PL204437B1 - Pochodna pirolotriazyny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie - Google Patents

Pochodna pirolotriazyny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie

Info

Publication number
PL204437B1
PL204437B1 PL351720A PL35172000A PL204437B1 PL 204437 B1 PL204437 B1 PL 204437B1 PL 351720 A PL351720 A PL 351720A PL 35172000 A PL35172000 A PL 35172000A PL 204437 B1 PL204437 B1 PL 204437B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pyrrolo
triazine
methyl
amino
carboxylic acid
Prior art date
Application number
PL351720A
Other languages
English (en)
Other versions
PL351720A1 (en
Inventor
John T. Hunt
Rajeev S. Bhide
Robert M. Borzilleri
Ligang Qian
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of PL351720A1 publication Critical patent/PL351720A1/xx
Publication of PL204437B1 publication Critical patent/PL204437B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna pirolotriazyny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie. Nowe związki inhibitują aktywność kinazy tyrozynowej receptorów czynnika wzrostowego, takiego jak VEGFR-2, FGFR-1, PDGFR, HER1 i HER2, przez co stają się one użyteczne jako środki przeciwrakowe. Związki te są użyteczne także w leczeniu chorób innych niż rak, które są związane ze szlakami przetwarzania sygnałów działającymi przez receptory czynnika wzrostowego, takiego jak VEGFR-2.
Prawidłowy rozwój naczyń odgrywa ważną rolę w różnorodnych procesach, w tym w rozwoju embrionalnym, gojeniu się ran, otyłości i wielu składników kobiecej funkcji rozrodczych. Niepożądany lub patologiczny rozwój naczyń jest związany ze stanami chorobowymi, w tym retynopatią cukrzycową, łuszczycą, rakiem, reumatoidalnym zapaleniem stawów, ogniskiem miażdżycowym, mięsakiem Kaposiego i naczyniakiem krwionośnym (Fan i wsp., 1995, Trend Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Poucza się, że zmiana przepuszczalności naczyniowej odgrywa rolę zarówno w prawidłowych jak i fizjopatologicznych procesach (Cullinan-Bove i wsp., 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger i wsp., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324).
Receptorowe kinazy tyrozynowe (RTKs) odgrywają istotne znaczenie w przenoszeniu sygnałów biochemicznych przez błonę komórkową komórek. Te przezbłonowe cząstki charakterystycznie składają się z pozakomórkowej domeny wiążącej ligand związanej przez segment w błonie komórkowej z wewnątrzkomórkową domeną kinazy tyrozynowej. Wiązanie ligandu z receptorem powoduje stymulowanie związanej z receptorem aktywności kinazy tyrozynowej, która prowadzi do fosforylowania reszt tyrozynowych zarówno na receptor jak i inne wewnątrzkomórkowe białka, prowadząc do różnorodnych odpowiedzi komórkowych. Do chwili obecnej, zidentyfikowano co najmniej dziewiętnaście różnych podrodzin RTK na podstawie homologów sekwencji aminokwasów. Jedna z tych podrodzin zawiera fms-podobny receptor kinazy tyrozynowej, Flt lub Flt1 (VEGFR-1), receptor domeny zawierającej wstawioną kinazy, KDR (określoną także jako Flk-1 lub VEGFR-2) i inny fms-podobny receptor kinazy tyrozynowej, Flt-4 (VEGFR-3). Wykazano, że dwa z tych powyższych receptorów RTK, Flt i KDR wiąże się z duży powinowactwem z śródbłonkowym naczyniowym czynnikiem wzrostowym (VEGF) (De Vries i współ., 1992, 187: 1579-1586). Wiązanie VEGF z tymi receptorami wyrażone w heterologicznych komórkach było zwią zane ze zmianami w stanie fosforylowania tyrozyny białek komórkowych i strumieni wapnia. VEGF, razem z kwaśnym lub zasadowym czynnikiem wzrostowym fibroblastów (aFGF i bFGF) został zidentyfikowany jako wykazujący in vitro działanie wzmagające śródbłonkowy wzrost komórek. Na podstawie ograniczonej ekspresji jego receptorów, aktywność czynnika wzrostowego VEGF, w przeciwieństwie do FGF, jest relatywnie specyficzny wobec komórek śródbłonkowych. Ostatnie badania wykazały, że VEGF jest ważnym stymulatorem zarówno prawidłowego jak i patologicznego rozwoju naczyń (Jakeman i wsp., Endocrinology, 133: 848-859; Kolch i wsp., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155) oraz przepuszczalności naczyniowej (Connolly i wsp., 1989, J. Biol. Chem., 264: 20017-20024).
U dorosł ych, komórki ś ródbł onka mają niski indeks proliferacji, z wyją tkiem przypadków przebudowy tkanki, takich jak gojenie rany i żeńskiego cyklu rozrodczego, wytwarzania się lub odkładania tłuszczu. Jednakże, w stanach patologicznych, takich jak rak, naczyniowe choroby dziedziczne, endometrioza, łuszczyca, zapalenie stawów, retynopatia i miażdżyca tętnic, komórki śródbłonka aktywnie rozrastają się przez podział i organizują w naczyniach. Po wystawieniu na naczyniotwórczy bodziec czynników wzrostowych, takich jak VEGF i bFGF, komórki śródbłonka ponownie otwierają cykl komórkowy, proliferują się, migrują i organizują w trójwymiarową sieć. Zdolność nowotworów do rozszerzania się i przerzutu jest zależna od formowania się tej sieci naczyniowej.
Wiązanie się VEGF lub bFGF do odpowiadającego mu receptora kończy się dimeryzacją, autofosforyllacją na resztach tyrozynowych i enzymatyczną aktywacją. Te reszty fosforotyrozynowe służą jako miejsca „dokujące dla specyficznych kierunkowych cząstek sygnalnych i aktywacji enzymatycznej w proliferacji komórek śródbłonka. Przerwanie tych szlaków powinno także wpływać na proliferację komórek nowotworowych ponieważ kinaza aktywuje się w wielu rodzajach nowotworów oprócz proliferowania komórek śródbłonka. Na zakończenia, ostatnie doniesienia sugerują także, że przerwanie sygnalnego VEGF hamuje migrację komórek śródbłonka, krytyczny proces w formowaniu się sieci naczyniowej.
Nadekspresja i aktywacja VEGFR-2 i FGFFR-1 w związanym z nowotworem układem naczyniowym sugeruje rolę tych cząsteczek w nowotworowym rozwoju naczyń. Rozwój naczyń, po którym
PL 204 437 B1 następuje wzrost nowotworu, jest hamowany przez przeciwciała wymierzone przeciwko ligandom VEGF i receptorom VEGF, oraz przez obcięte prostopadle do powierzchni (brakująca przezbłonowa sekwencja i cytoplazmatyczna domena kinazy) rozpuszczalne receptory VEGFR-2. Dominujące mutacje wprowadzone do VEGFR-2 albo FGFR-1, które powodują utratę aktywności enzymatycznej hamują wzrost nowotworu in vitro. Celowanie antysensowe tych receptorów lub ich pokrewnych ligandów także hamuje rozwój naczyń lub nowotworu. Ostatnie doniesienia wyjaśniają, częściowo, częściowe wymagania dla tych receptorów we wzroście raka. Wydaje się, że sygnalizujące VEGF jest krytyczne we wczesnym wzroście nowotworu, a bFGF jest bardziej istotne w późniejszym czasie związanym z rozszerzaniem się nowotworu.
Inne receptorowe kinazy tyrozynowe RTK, takie jak HER1 i HER2 uczestniczą w proliferacji komórek i są związane z chorobami, takimi jak łuszczyca i rak. Rozerwanie przetwarzania sygnału przez hamowanie tych kinaz miałoby antyproliferacyjny i terapeutyczny skutek.
Tak więc, niniejszy wynalazek zapewnia pochodną pirolotriazyny o wzorze (I)
SO2NR24R25, w którym
X i Y są niezależnie od siebie wybrane z grupy obejmującej O, OCO, S, SO, SO2, CO, CO2,
NR10, NR11CO, NR12CONR13, NR14CO2, NR15SO2, NR16SO2NR17, SO2NR18, CONR19, atom chlorowca, grupę nitrową, grupę cyjanową lub X albo Y są nieobecne;
Z jest wybrany spośród O, S, N lub CR20;
R1 oznacza atom wodoru, CH3, OH, OCH3, SH, SCH3, OCOR21, SOR22, SO2R2 , SO2N CO2R26, CONR27R28, NH2, NR29SO2NR30R31, NR32SO2R33, NR34COR35, NR36CO2R37, NR38CONR39R40, atom chlorowca, grupę nitrową lub grupę cyjanową;
R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, C1-6-alkil, podstawiony C1-6-alkil, C2-6-alkenyl, podstawiony C2-6-alkenyl, C2-6-alkinyl, podstawiony C2-6-alkinyl, fenyl, podstawiony fenyl, heterocyklil, podstawiony heterocyklil, fenyloC2-6-alkil, podstawiony fenyloC2-6-alkil, heterocykloalkil lub podstawiony heterocykloalkil, albo gdy X oznacza atom chlorowca, grupę nitrową względnie grupę cyjanową, R2 jest nieobecne albo gdy Y oznacza atom chlorowca, grupę nitrową lub grupę cyjanową R3 jest nieobecne;
R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, C1-6-alkil, podstawiony C1-6-alkil, fenyl, podstawiony fenyl, heterocyklil, podstawiony heterocyklil, fenyloC1-6alkil, podstawiony fenyloC1-6-alkil lub R4 i R5 mogą razem tworzyć ewentualnie podstawiony monocykliczny 5-7-członowy nasycony lub nienasyconowy karbocykliczny lub heterocykliczny pierścień albo ewentualnie podstawiony bicykliczny 7-11 członowy nasycony lub nienasycony, karbocykliczny względnie heterocykliczny pierścień, z wyjątkiem, że gdy Z oznacza O lub S, R5 jest nieobecne, albo gdy Z oznacza atom azotu, obydwa R4 i R5 razem nie oznaczają atomów wodoru;
R6 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, podstawiony C1-6-alkil, podstawiony fenyl, heterocyklil, podstawiony heterocyklil, NR7R8, OR9 albo atom chlorowca;
R 7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R21, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R34, R35,
38 39 40
R36, R38, R39 i R40 niezależnie od siebie są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C1-6-alkil, podstawiony C1-6-alkil, fenyl, podstawiony fenyl, heterocyklil albo substituted heterocyklil; R22, R23, R33, R37 niezależnie od siebie są wybrane z grupy obejmującej C1-6-alkil, podstawiony
C1-6-alkil, fenyl, podstawiony fenyl, heterocyklil lub podstawiony heterocyklil; i R20 jest wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C1-6-alkil lub podstawiony C1-6-alkil, względnie R20 jest nieobecne jeśli atom węgla do którego jest on przyłączony jest częścią pierścienia fenylowego lub heteroarylowego; z wyłączeniem kwasu trimetylo-2,4-bis(dimetyloamino)pirolo[2,1-f]-1,2,4-triazyno-5,6,7-trikarboksylowego i 2-dimetyloamino-pirolo[2,1-f]-1,2,4-triazyny podstawionej w pozycji 4 grupą piperydyno, morfolino, 4-benzylopiperazyno i N-4'-acetylofenylopiperazyno, butyloamino, etoksy, fenoksy, OH, SH lub SCH3; i z tym, że:
PL 204 437 B1
a. jeśli X oznacza SO, SO2, NR13CO2 lub NR14SO2, to wówczas R2 nie może oznaczać atomu wodoru;
b. jeśli Y oznacza SO, SO2, NR13CO2 lub NR14SO2, to wówczas R3 nie może oznaczać atomu wodoru;
przy czym podstawiony C1-6-alkil oznacza grupę alkilową podstawioną przez jeden do czterech podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, C1-6-alkoksyl, okso, C1-6-alkanoil, fenoksy, C1-6-alkanoiloksy, amino, C1-6-alkiloamino, fenyloamino, fenyloC1-6-alkiloamino, dipodstawione aminy, C1-6-alkanoiloamino, fenoiloamino, fenyloC1-6-alkanoiloamino, podstawione C1-6-alkanoiloamino, podstawione fenyloamino, podstawione fenyloC1-6-alkanoiloamino, tiol, C1-6-alkilotio, fenylotio, fenyloC1-6-alkilotio, C1-6-alkilotiono, fenylotiono, fenyloC1-6-alkilotiono, C1-6-alkilosulfonylo, fenylosulfonylo, fenoilosulfonylo, sulfonoamido, podstawione sulfonoamido, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę karboksy, karbamoil, podstwiony karbamoil, C1-6-alkoksylokarbonyl, fenyl, podstawiony fenyl, grupę guanidyno i heterocykle;
określenie podstawiony fenyl odnosi się do grupy fenylowej podstawionej przez jeden do czterech podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-6-alkil, podstawiony C1-6-alkil, atom chlorowca, trifluorometoksyl, trifluorometyl, hydroksyl, C1-6-alkoksyl, C1-6-alkanoil, C1-6-alkanoiloksy, amino, C1-6-alkiloamino, diC1-6-alkiloamino, C1-6-alkanoiloamino, tiol, C1-6-alkilotio, ureido, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę karboksy, karboksyC1-6-alkil, karbamoil, C1-6-alkoksylo-karbonyl, C1-6-alkilotiono, fenylotiono, fenylosulfonyloamino, kwas sulfonowy, C1-6-alkilosulfonyl, sulfonamido, fenoksy;
określenie podstawiony C2-6-alkenyl odnosi się do podstawionej grupy alkenylowej podstawionej przez jeden do dwóch podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, C1-6-alkoksyl, C1-6-alkanoil, C1-6-alkanoilooksyl, amino, C1-6-alkiloamino, diC1-6-alkiloamino, C1-6-alkanoiloamino, tiol, C1-6-alkilotio, C1-6-alkilotiono, C1-6-alkilosulfonyl, sulfonoamido, grupę nitrową, grupę cyjanową, karboksyl, karbamoil, podstawiony karbamoil, guanidyno, indolil, imidazolil, furyl, tienyl, tiazolil, pirolidyl, pirydyl, pirymidyl;
określenie podstawiony C2-6alkinyl odnosi się do grupy alkinylowej podstawionej przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, C1-6-alkoksyl, C1-6-alkanoil, C1-6-alkanoilooksyl, amino, C1-6-alkiloamino, di-C1-6-alkiloamino, C1-6-alkanoiloamino, tiol, C1-6-alkilotio, C1-6-alkilotiono, C1-6-alkilosulfonyl, sulfonoamido, grupę nitrową, grupę cyjanową, karboksyl, karbamoil, podstawiony karbamoil, guanidyno i heterocykl;
określenie heterocykl oznacza ewentualnie podstawioną, całkowicie nasyconą lub nienasyconą, aromatyczną lub niearomatyczną grupę cykliczną, która jest 4-7-mioczłonową grupą monocykliczną, 7-11-stoczłonową grupą bicykliczną, lub 10-15-stoczłonową grupą tricykliczną, która zawiera co najmniej jeden atom węgla w pierścieniu lub mniejszą ilość heterocykli wybranych spośród epoksydów i azyrydyn; natomiast podstawniki heterocykli obejmują jeden lub wiele podstawników C1-6-alkilowych, fenyloC1-6-alkilowych albo jeden lub wiele podstawników opisanych wyżej dla grupy C1-6-alkilowej.
Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku wybrany z grupy obejmującej
N-(4-chlorofenylo)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-4-aminę;
2-metylo-5-{pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-yloamino)-fenol;
7-bromo-N-(4-chlorofenylo)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-4-aminę;
N-(4-chloro-2-fluorofenylo)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-4-aminę;
2-metylo-5-[(6-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo)amino]fenol;
N-(4-bromo-2-fluorofenylo)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-4-aminę;
2-metylo-5-[(5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo)amino]fenol;
5-[[2-(dimetyloamino)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo]amino]-2-metylofenol;
5-[(5,7-dimetylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo)-amino]-2-metylofenol;
5-[(6-etylo-5,7-dimetylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo)amino]-2-metylofenol;
5-[(5,6-dimetylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo)-amino]-2-metylofenol;
2-metylo-5-[(7-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo)amino]fenol;
N-(4-bromo-2-fluorofenylo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-4-aminę;
N-(4-bromo-2-fluorofenylo)-7-metylopirolo[2,1,-f][1,2,4]triazyno-4-aminę;
1-[2,3-dihydro-6-(pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-yloamino)-1H-indol-1-ilo]etanon;
N-[4-bromo-2-fluorofenylo)6-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-4-aminę;
5-[(5-etylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo)amino]-2-metylofenol;
ester metylowy kwasu 4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
PL 204 437 B1
4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)-amino]-5-metylopirolo-[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-metanol;
kwas 4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]-5-metylo-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowy;
1-[[4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]-5-metylo-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-ylo]karbonylo]-4-metylo-piperazynę;
4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]-5-metylo-N-[2-(1-pirolidynylo)etylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
ester etylowy kwasu 4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]-5-fenylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(3-metoksy-4-metylofenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
2-metylo-5-[5-metylo-6-(1H-1,2,4-triazol-1-ylometylo)-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-4-ylo]amino]fenol; ester metylowy kwasu 4-[(3-cyjanofenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(3-karboksyfenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[3-(acetylamino)fenylo]amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(3-fluoro-4-metylofenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 5-metylo-4-[(4-metylo-3-nitro-fenylo)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 5-metylo-4-[[4-metylo-3-[(metylo-sulfonylo)amino]fenylo]amino]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(3-cyjano-4-metylofenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(1-acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-ilo)amino]-5-metylo-pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-1H-indol-1-ilo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(3-amino-4-metylofenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(4-bromo-2-fluorofenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(2,3-dihydro-1H-indol-6-ilo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 5-metylo-4-(5-chinolinyloamino)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(3,4-dimetylofenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[[5-(hydroksymetylo)-2-metylofenylo]amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-(1H-indazol-6-iloamino)-5-metylo-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(4-bromo-3-metylofenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(4-chloro-3-nitrofenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-6-ylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 5-metylo-4-[(5-metylo-2-pirydynylo)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(1H-benzotriazol-5-ilo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
PL 204 437 B1 ester metylowy kwasu 5-metylo-4-[[2-metylo-5-[(metylosulfonylo)amino]fenylo]amino]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(1,2-dihydro-4-metylo-2-okso-7-chinolinylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)metyloamino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(3-hydroksyfenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[[2-(aminosulfonylo)fenylo]amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester fenylometylowy kwasu [4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)-amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyn-6-ylo]-karbaminowego;
ester metylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(3-hydroksy-4-metoksyfenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(3-hydroksy-2-metylofenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-(2-benzotiazoliloamino)-5-metylo-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[[3-hydoksy-4-[(fenylosulfonylo)amino]fenylo]amino]-5-metylopirolo[2,1-f]-[1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[[3-(aminosulfonylo)-4-metylofenylo]amino]-5-metylopirolo[2,1-f]-[1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(2,3-dihydro-1,3-diokso-1H-izoindol-5-ilo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[[3-(hydroksymetylo)fenylo]-amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-(1H-indol-6-iloamino)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
5-[(6-amino-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-4-ylo)-amino]-2-metylofenol;
ester metylowy kwas 4-[(3-karboksy-4-hydroksyfenylo)-amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-(3-hydroksyfenoksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego; ester metylowy kwasu 5-metylo-4-[(4-fenoksyfenylo)-amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 5-metylo-4-[(1,2,3,4-tetrahydro-1,4-diokso-6-ftalazynylo)amino]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[[3-(hydroksysulfonylo)-fenylo]amino]-5-metylopirolo[2,1-t][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[[3-[(butyloamino)sulfonylo]-fenylo]amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[[3-(aminosulfonylo)fenylo]-amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)-amino]-5-metoksypirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[[3-(hydrazynokarbonylo)fenylo]-amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 5-metylo-4-[[3-[(metylosulfonylo)amino]fenylo]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 5-etylo-4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 5-etylo-4-[(6-metoksy-3-pirydynylo)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-etylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
PL 204 437 B1 ester etylowy kwasu 4-[(4-bromo-2-fluorofenylo)amino]-5-metoksypirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
4-[(4-bromo-2-fluorofenylo)amino]-5-metoksy-N-[2-(1-pirolidynylo)etylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
4-[(4-bromo-2-fluorofenylo)amino]-5-metoksy-N-metylo-N-[2-(1-pirolidynylo)etylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
ester metylowy kwasu 4-[(6-metoksy-3-pirydynylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metoksypirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 5-metoksy-4-[(6-metoksy-3-pirydynylo)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6karboksylowego;
ester etylowy kwasu 5-etylo-4-[(4-metoksyfenylo)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 4-[(3-amino-4-metylofenylo)amino]-5-etylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6karboksylowego;
ester dietylowy kwasu 4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-5,6-dikarboksylowego;
ester etylowy kwasu 5-etylo-4-[[4-metylo-3-[(metylosulfonylo)amino]fenylo]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
kwas 5-etylo-4-[(6-metoksy-3-pirydynylo)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowy;
ester metylowy kwasu 5-etylo-4-[(6-metoksy-3-pirydynylo)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-benzimidazol-1-ilo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 5-metylo-4-(1,2,3,4-tetrahydro-3-okso-1-chinoksalinylo)pirolo[2,1-f]-[1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 5-metylo-4-[[1-(fenylometylo)-1H-indazol-5-ilo]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[[6-(acetyloamino)-3-pirydynylo]amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
5-etylo-4-[(6-metoksy-3-pirydynylo)amino]-N-[2-(1-pirolidynylo)etylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
5-etylo-4-[(6-metoksy-3-pirydynylo)amino]-N-metylo-N-[2-(1-pirolidynylo)etylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
ester etylowy kwasu 4-[(6-chloro-3-pirydynylo)amino]-5-etylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 5-etylo-4-(1H-indazol-6-iloamino)-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego; ester etylowy kwasu 4-[(6-metoksy-3-pirydynylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester fenylometylowy kwasu [4-[(6-metoksy-3-pirydynylo)amino]-5-etylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-ylo]karbaminowego;
kwas 4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowy;
ester etylowy kwasu 4-hydroksy-5-metoksypirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[2,3-dihydro-5-[(metylosulfonylo)amino]-2-okso-1H-indol-3-ilo]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 5-etylo-4-[(4-hydroksyfenylo)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 5-metylo-4-(1H-pirazol-3-iloamino)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(4-metoksyfenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(3,4-dimetoksyfenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
PL 204 437 B1 ester metylowy kwasu 5-metylo-4-[(5-metylo-1H-pirazol-3-ilo)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-3-okso-1H-indazol-2-ilo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-3-okso-1H-indazol-1-ilo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[6-fluoro-2-hydroksy-1H-indol-3 ilo]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,41triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[6-bromo-2-hydroksy-1H-indol-3 ilo]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[5-(aminosulfonylo)-2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo]-5-metylopirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[2,3-dihydro-5-[[[2-(4-morfolinylo)etylo]amino]sulfonylo]-2-okso-1H-indol-3-ilo]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[2,3-dihydro-2-okso-5-[[[2-(1-pirolidynylo)etylo]amino]sulfonylo]-1H-indol-3-ilo]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-(5-fluoro-2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[2,3-dihydro-2-okso-6-(trifluorometylo)-1H-indol-3-ilo]-5-metylopirolo-[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester dietylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-5,6-dikarboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[2,3-dihydro-6-(metylosulfonylo)-2-okso-1H-indol-3-ilo]-5-metylopirolo-[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[5-[(dimetyloamino)sulfonylo]-2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo]-5-metylopirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[5-(aminokarbonylo)-2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester fenylometylowy kwasu [4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyn-6-ylo]-karbaminowego;
ester metylowy kwasu 4-(5-cyjano-2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-6-metylo-2-okso-1H-pirazolo[2,3-d]pirymidyn-3-ylo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-pirazolo[2,3-b]pirydyn-3-ylo)-5-metylopirolo-[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-N,5-dimetylo-N-[2-(1-pirolidynylo)etylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-N-[2-(1-pirolidynylo)etylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-N-[3-(4-morfolinylo)propylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-N-[2-(4-morfolinylo)etylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
ester metylowy kwasu 4-[2,3-dihydro-5-[[(2-hydroksy-etylo)amino]sulfonylo]-2-okso-1H-indol-3-ilo]-5-metylopirolo-[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[2,3-dihydro-5-(4-morfolinylo-sulfonylo)-2-okso-1H-indol-3-ilo]-5-metylopirolo-[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[2,3-dihydro-5-[(metyloamino)-sulfonylo]-2-okso-1H-indol-3-ilo]-5-metylopirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 5-etylo-4-[(4-fenoksyfenylo)amino]-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 5-etylo-4-[[1-(fenylometylo)-1H-indazol-4-ilo]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-(6-cyjano-2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylopirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
PL 204 437 B1 ester metylowy kwasu 4-(2,5-dihydro-3-metylo-5-okso-1H-pirazol-1-ilo)-5-metylopirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
3-(6-amino-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on;
3-(6-amino-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-4-ylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on;
4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]-5-metylo-N-[3-(4-morfolinylo)propylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
N-[4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ylo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-ylo]-N'-[2-(4-morfolinylo)-etylo]mocznik;
N-[4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylopirolo-[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-ylo]-N'-[3-(4-morfolinylo)propylo]-mocznik;
N-[4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylopirolo-[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-ylo]-N'-[4-(4-morfolinylo)butylo]-mocznik;
5-etylo-4-[[1-(fenylometylo)-1H-indazol-5-ilo)amino]-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-metanol;
ester metylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
5-etylo-4-[(6-metoksy-3-pirydynylo)amino]-N-[2-(1-pirolidynylo)etylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
5-etylo-4-[(6-metoksy-3-pirydynylo)amino]-N-metylo-N-[2-(1-pirolidynylo)etylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
5-etylo-N-[3-(1H-imidazol-1-ilo)propylo]-4-[[1-(fenylo-metylo)-1H-indazol-5-ilo]amino]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-N-[3-(1-pirolidynylo)propylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-N-[3-(4-metylo-1-piperazynylo)propylo]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6 karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-N-[3-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)propylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-N-[3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)propylo]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-N-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)propylo]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-N-[3-(2-metylo-1H-imidazol-1-ilo)propylo]pirolo-[2,1-f]-[1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-N-(4-(4-morfolinylo)butylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-N,5-dimetylo-N-[3(4-morfolinylo)propylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
4-(6-fluoro-2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metyloN-[3-(4-morfolinylo)propylo]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
5-etylo-N-[2-(4-morfolinylo)etylo]-4-[[1-(fenylometylo)-1H-indazol-5-ilo)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
5-etylo-N-[6-(3-(1H-imidazol-1-ilo)propylo]-2-pirydynylo]-4-[[1-(fenylometylo)-1H-indazol-5-ilo]-amino]-pirolo-[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
4-(5-fluoro-2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-N-[3-(4-morfolinylo)propylo]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
4-(3-hydroksy-4-metoksyfenylo)-5-metylo-N-[3-(4-morfolinylo)propylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
ester etylowy kwasu 7-bromo-5-etylo-4-[[1-(fenylo-metylo)-1H-indazol-5-ilo]amino]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
7-bromo-5-etylo-4-[[1-(fenylometylo)-1H-indazol-5-ilo]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-metanol;
N-[4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-ylo]-4-morfolinobutanamid;
5-etylo-6-[[2-(4-morfolinylo)etoksy]metylo]-N-[1-(fenylometylo)-1H-indazol-5-ilo]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-4-amina;
7-bromo-5-etylo-N-[2-(4-morfolinylo)etylo]-4-[[1-(fenylometylo)-1H-indazol-5-ilo]amino]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
PL 204 437 B1
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-N,5-dimetylo-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metoksy-N-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)propylo]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metoksy-N-[3-(4-morfolinylo)propylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
4-[(4-bromofenylo)amino]-5-metylo-N-[3-(4-morfolinylo)-propylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
N-[4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-ylo]-2-metylopropanamid;
3-[6-(dimetyloamino)-7-(hydroksymetylo)-5-metylopirolo-[2,1-f][1,2,4]triazyno-4-ylo]-1,3-dihydro2H-indol-2-on;
N-[4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-ylo]metanosulfonamid;
3-(5,6-dimetoksypirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on;
N-[4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-ylo]-4-morfolinopropanosulfonamid;
ester fenylometylowy kwasu [4-(2,3-dibydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metoksypirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyn-6-ylo]-karbaminowego;
4-[5-(aminosulfonylo)-2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo]-5-metylo-N-[3-(4-morfolinylo)propylo]-pirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
1,3-dihydro-3-[5-metoksy-6-[[4-(4-metylo-1-piperazynylo)butylo]amino]pirolo[2,1-t][1,2,4]triazyno-4-ylo]-2H-indol-2-on;
3-(6-amino-5-metoksypirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-4-ylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on;
1,3-dihydro-3-[5-metoksy-6-[[4-(4-morfolinylo)butylo]-amino]pirolo[2,1-f][l,2,4]triazyn-4-ylo]-2H-indol-2-on;
ester metylowy kwasu 4-[(3-hydroksy-5-metylofenylo)-amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(4-etylo-3-hydroksyfenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
1,3-dihydro-3-[5-metylo-6-[2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-etoksy]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo)-2H-indol-2-on;
5-[(5,6-dimetoksypirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo)-amino]-2-metylofenol;
ester metylowy kwasu 4-[(4-bromo-3-hydroksyfenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[[3-hydroksy-4-(1-metyloetylo)fenylo]amino]-5-metylopirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-propanowego;
ester metylowy kwasu 4-[(4-hydroksy-2-naftalenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(4-karboksy-3-hydroksyfenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-5-etylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
1,3-dihydro-3-(6-metoksy-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyn-4-ylo)-2H-indol-2-on;
ester metylowy kwasu 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
4-[3-[4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-ylo]-1-oksopropylo]-morfolina;
1-[3-[4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-ylo]-1-oksopropylo]-4-metylo-piperazyna;
ester etylowy kwasu 4-[[1-(fenylometylo)-1H-indazol-5-ilo]amino]-5-etylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
PL 204 437 B1 ester etylowy kwasu 4-[[1-(fenylometylo)-1H-indazol-5-ilo]amino]-5-propylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 4-[(4-bromofenylo)amino]-5-etylo-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego; ester metylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5,6-dimetoksypirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-7-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(4-butylo-3-hydroksyfenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(3-hydroksy-4-propylofenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]-5-propylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-N-(2-metoksy-etylo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-N-(3-metoksy-propylo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-N-[(tetrahydro-2-furanylo)metylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
ester etylowy kwasu 5-etoksy-4-[(3-hydroksy-4-metylo-fenylo)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
4-[(4-etylo-3-hydroksyfenylo)amino]-5-metylo-N-[3-(4-morfolinylo)propylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
4-[(4-bromo-3-hydroksyfenylo)amino]-5-metylo-N-[3-(4-morfolinylo)propylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]-5-metylo-N-[3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)propylo]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
ester etylowy kwasu 5-etylo-4-(fenyloamino)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
kwas etylowy kwasu 5-etylo-4-(metylofenyloamino)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 5-etylo-4-(1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinylo)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]-N-(3-metoksy-propylo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]-5-metylo-N-[3-(4-metylo-1-piperazynylo)propylo]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]-N,5-dimetylopirolo-[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
N-[2-(dimetyloamino)etylo]-4-[(3-hydroksy-4-metylo-fenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
ester etylowy kwasu 5-etylo-4-(1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolinylo)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 5-etylo-4-[(fenylometylo)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego; ester etylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-etoksypirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]-5-metylo-N-[3-(1-pirolidynylo)propylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
ester etylowy kwasu 5-etylo-4-[(2-fenyloetylo)amino]-pirolo[2,1-f][1,2,4)triazyno-6-karboksylowego; N-[4-(dimetyloamino)butylo]-4-[(3-hydroksy-4-metylo-fenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
ester etylowy kwasu 4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)-amino]-5-(1-metyloetylo)pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]-5-metylo-N-[3-(metylosulfonylo)propylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
ester etylowy kwasu 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)metylo]-5-(1-metyloetylo)pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester fenylometylowy kwasu [4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-5-etylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-ylo]-karbaminowego;
ester etylowy kwasu 5-(1-metyloetylo)-4-[[1-(fenylometylo)-1-H-indazol-5-ilo]amino]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
PL 204 437 B1 ester etylowy kwasu 4-(butyloamino)-5-etylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 5-etylo-4-[(2-metoksyetylo)amino]-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 5-etylo-4-(4-morfolinylo)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 5-etylo-4-[[3-(1H-imidazol-1-ilo)-propylo]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
2-metylo-5-[[5-metylo-6-[3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)-propoksy)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo]amino]fenol;
1,3-dihydro-3-[5-metoksy-6-(fenylometoksy)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo]-2H-indol-2-on;
ester etylowy kwasu 5-etylo-4-[[(1S)-1-fenyloetylo]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 5-etylo-4-[[(1R)-1-fenyloetylo]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 5-etylo-4-[[2-(2-pirydynylo)etylo]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(4-cyjano-3-hydroksyfenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 4-[(cykloheksylometylo)amino]-5-etylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 4-[[(4-cyjanocykloheksylo)metylo]amino]-5-etylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-5-(fenylometylo)pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 5-(fenylometylo)-4-[[1-(fenylometylo)-lH-indazol-5-ilo]amino]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo) amino]-5-(fenylometylo)pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 4-[[(4-bromofenylo)metylo]amino]-5-etylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 5-etylo-4-[(trans-4-hydroksycykloheksylo)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
N-(3-bromofenylo)-5-metylo-6-[3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)propoksy]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-4-amina;
N-(4-bromo-2-fluorofenylo)-5-metylo-6-[3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)propoksy]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-4-amina;
1,3-dihydro-3-[5-metylo-6-[3-(2H-1,2,4-triazol-2-ilo)-propoksy]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo]-2H-indol-2-on;
ester etylowy kwasu 5-etylo-4-[[(1-hydroksycyklo-heksylo)metylo]amino]pirolo-[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 4-[[(3-bromofenylo)metylo]amino]-5-etylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 4-[[(2-bromofenylo)metylo]amino]-5-etylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
5-etylo-N,N-dimetylo-4-[[1-(fenylometylo)-1H-indazol-5-ilo]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]-N-[3-(4-morfolinylo)propylo]-5-propylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]-5-propylo-N-[3-(1-pirolidynylo)propylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
N-(3-bromofenylo)-5-metylo-6-[3-(4-morfolinylo)-propylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-4-amine; ester metylowy kwasu 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-5-[3-(fenylometoksy)propylo]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego; i
4-[[1-(fenylometylo)-1H-indazol-5-ilo]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego; oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków
Dalszym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną wyżej określony związek o wzorze (I).
PL 204 437 B1
Innym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonego związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do wywoływania przeciwnaczyniotwórczego efektu, a zwłaszcza do wywoływania efektu zmniejszonej przepuszczalności naczyniowej.
Dalszym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonego związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do inhibitowania aktywności kinazy białkowej receptorów czynnika wzrostu, a zwł aszcza do hamowania aktywnoś ci kinazy tyrozynowej receptorów czynnika wzrostu.
Dalszym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonej kompozycji farmaceutycznej do wytwarzania leku do leczenia chorób proliferacyjnych, a zwłaszcza do leczenia raka.
Innym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonej kompozycji farmaceutycznej do wytwarzania leku do leczenia zapalenia lub chorób chorób autoimmunologicznych.
Wynalazek dotyczy także zastosowania wyżej określonego związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia chorób związanych ze ścieżkami transdukcji sygnalnej operującymi przez receptory czynnika wzrostu.
Niżej podano definicje różnych określeń stosowanych do określania niniejszego wynalazku. Te definicje stosują się do określeń użytych w całym opisie, o ile nie ograniczono ich w poszczególnych przypadkach lub gdy są one częściami większej grupy.
Określenie alkil dotyczy prostołańcuchowych lub rozgałęzionych nie podstawionych grup węglowodorowych o 1 do 6 atomach węgla. Określenie niższy alkil dotyczy niepodstawionych grup alkilowych o 1 do 4 atomach węgla.
Określenie atom chlorowca chlorowiec dotyczy atomu fluoru, chloru, bromu i jodu. Określenie aryl dotyczy mono-cyklicznych lub bicyklicznych aromatycznych grup węglowodorowych o 6 do 12 atomach węgla w części pierścieniowej, takich grup jak fenyl, naftyl, bifenyl i difenyl, przy czym każda może być podstawiona.
Określenie alkenyl dotyczy prostołańcuchowych lub rozgałęzionych grup węglowodorowych o 2 do 6 atomach wę gla.
Określenie alkinyl dotyczy prostołańcuchowych lub rozgałęzionych grup węglowodorowych o 2 do 6 atomach węgla.
Określenie cykloalkil dotyczy ewentualnie podstawionego, nasyconych węglowodorowych pierścieniowych układów cyklicznych, korzystnie, zawierających 1 do 3 pierścieni i 3 do 7 atomów węgla na pierścień, który może być dalej skondensowany z nienasyconym pierścieniem C3-C7 karbocyklicznym. Przykładowe grupy obejmują cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cykloktyl, cyklodecyl, cyklododecyl i adamantyl. Przykładowe podstawniki obejmują jedną lub wiele wyżej opisanych grup alkilowych albo jedną lub wiele grup opisanych wyżej jako podstawniki alkilowe.
Określenia grupa heterocykliczna, heterocykliczny dotyczy ewentualnie podstawionej, w pełni nasyconej lub nienasyconej, aromatycznej lub niearomatycznej grupy cyklicznej, na przykład, która jest 4 do 7 członowym monocyklicznym układem pierścieniowym, 7 do 11 członowym bicyklicznym układem pierścieniowym lub 10 do 15 członowym tricyklicznym układem pierścieniowym, który zawiera co najmniej jeden heteroatom w pierścieniu zawierającym co najmniej jeden atom węgla. Każdy pierścień grupy heterocyklicznej zawierającej heteroatom może mieć 1, 2 lub 3 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej atomy azotu, atomy tlenu i atomy siarki, gdzie heteroatomy azotu lub siarki mogą być także ewentualnie utlenione, a heteroatomy azotu mogą ewentualnie być także czwartorzedowane. Grupa heterocykliczna może być przyłączona na dowolnym heteroatomie lub atomie węgla.
Przykładowe heterocykliczne grupy monocykliczne obejmują pirolidynyl, pirolil, indolil, pirazolil, oksetanyl, pirazolinyl, imidazolil, imidazolinyl, imidazolidynyl, oksazolil, oksazolidynyl, izoksazolinyl, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, tiazolidynyl, izotiazolil, izotiazolidynyl, furyl, tetrahydrofuryl, tienyl, oksadiazolil, piperydynyl, piperazynyl, 2-oksopiperazynyl, 2-oksopiperydynyl, 2-oksopirolidynyl, 2-oksazepinyl, azepinyl, 4-piperydonyl, pirydyl, N-okso-pirydyl, pirazynyl, pirymidynyl, pirydazynyl, tetrahydropiranyl, morfolinyl, tiamorfolinyl, sulfotlenek tiamorfolinylu, sulfon tiamorfolinylu, 1,3-dioksolan i tetrahydro-1,1-dioksotienyl, dioksanyl, izotiazolidynyl, tietanyl, tiiranyl, triazynyl i triazolil, itp.
Przykładowe heterocykliczne grupy bicykliczne obejmują 2,3-dihydro-2-okso-1H-indolil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzotienyl, chinuklidynyl, chinolinyl, N-tlenek chinolinylu, tetrahydroizochinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolil, benzopiranyl, indolizynyl, benzofuryl, chromonyl, kumarynyl, cynnolinyl, chinoksalinyl, indazolil, pirolopirydyl, furopirydynyl (taki jak furo[2,3-c]pirydynyl, furo[3,1-b]pirydynyl] lub furo[2,3-b]pirydynyl), dihydroizoindolil, dihydrochinazolinyl (taki jak 3,4-dihydro-4-okso-chinazolinyl), benzizotiazolil, benzizoksazolil, benzodiazynyl, benzofurazanyl, benzotiopiranyl, benzotriazolil, benzpirazolil, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzotienyl, dihydrobenzotiopiranyl, sulfon dihydrobenzotiopiranylu,
PL 204 437 B1 dihydrobenzopiranyl, indolinyl, izochromanyl, izoindolinyl, naftyrydynyl, ftalazynyl, piperonyl, purynyl, pirydopirydyl, chinazolinyl, tetrahydrochinolinyl, tienofuryl, tienopirydyl, itp.
Przykładowe podstawniki obejmują jedną lub wiele wyżej opisanych, jako podstawniki alkilowe, grup alkilowych lub aryloalkilowych. Obejmują także mniejsze grupy heterocykliczne, takie jak epoksydy i azyrydyny.
Określenie heteroatom obejmuje atom tlenu, siarki i azotu.
Związki o wzorze (I) mogą tworzyć sole, które są także objęte zakresem niniejszego wynalazku. Korzystne są farmaceutycznie dopuszczalne sole (tj. nietoksyczne, dopuszczalne fizjologicznie), chociaż inne sole są także użyteczne, np. do wyodrębniania i oczyszczania związków według wynalazku.
Związki o wzorze (I) mogą tworzyć sole z metalami alkalicznymi, takimi jak sód, potas i lit, z metalami ziem alkalicznych, takimi jak, wapń i magnez, z zasadami organicznymi, takimi jak dicykloheksyloaminą, tributyloaminą, pirydyną, i aminokwasami, takimi jak arginina, lizyna itp. Takie sole można tworzyć sposobami znanymi specjalistom w tej dziedzinie.
Związki o wzorze (I) mogą tworzyć sole z różnymi organicznymi i nieorganicznymi kwasami. Sole taki obejmują sole utworzone z chlorowodorem, bromowodorem, kwasem metanosulfonowym, kwasem siarkowym, kwasem octowym, kwasem trifluorooctowym, kwasem szczawiowym, kwasem maleinowym, kwasem benzenosulfonowym, kwasem toluenosulfonowym i różnymi innymi kwasami (np. azotany, fosforany, borany, winiany, cytryniany, bursztyniany, benzoesany, askorbiniany, salicylany itp.). Takie sole można tworzyć sposobami znanymi specjalistom w tej dziedzinie.
Ponadto mogą tworzyć jony dwubiegunowe („sole wewnętrzne).
Związki według wynalazku mogą też tworzyć stereoizomery zarówno w postaci mieszanki jak i w czystej lub zasadniczo czystej postaci. Szczególnie korzystne są postacie racemiczne i wyodrę bnione izomery optyczne wykazujące szczególną aktywność. Racemiczne postacie można rozdzielać metodami fizycznymi, takimi jak, krystalizacja frakcjonowana, wyodrębnianie lub krystalizacja pochodnych diastereomerycznych lub rozdzielanie metodą kolumnowej chromatografii chiralnej. Poszczególne izomery optyczne można otrzymywać z racematów powszechnie znanymi sposobami, takimi jak tworzenie soli z optycznie aktywnymi kwasami, a następnie za pomocą krystalizacji.
Związki o wzorze (I) mogą także tworzyć postacie proleków. Dowolny związek, który będzie przekształcony in vivo w celu zapewnienia bioaktywnego środka (tj. związku o wzorze (I)) jest prolekiem.
W stanie techniki, znane są róż ne postacie proleków.
Przykłady takich pochodnych proleków można znaleźć w publikacjach:
a) Design of Prodrugs, wyd. H. Bundgaard (Elsevier, 1985) i Methods in Enzymology, Vol. 42,
p.309-396, wyd. K. Widder i wsp., (Academic Press, 1985); b) A Textbook of DrugDesign and Development, wyd. Krosgaard-Larsen i H. Bundgaard,
Rozdział 5, „Design and Application of Prodrugs, H. Bundgaard, str. 113-191 (1991);
Związki według wynalazku mogą też tworzyć solwaty (np. hydraty). Sposoby solwatacji są ogólnie znane w stanie techniki.
Zastosowanie i użyteczność
Niniejszy wynalazek jest oparty na stwierdzeniu, że pewne pirolotriazyny są inhibitorami kinaz białkowych. Bardziej szczegółowo, inhibitują one efekty VEGF, która to cecha jest wartościowa w leczeniu stanów chorobowych związanych z rozwojem naczyń i/lub zwiększeniem przepuszczalności naczyń, takich jak rak. Wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek o wzorze (I) i farmaceutycznie dopuszczalny noś nik, do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych u ssaków. A zwłaszcza, oczekuje się, że wspomniana kompozycja farmaceutyczna hamuje wzrost tych pierwotnych i nawrotowych guzów litych, które są związane z VEGF, a zwłaszcza tych guzów, które są w istotny sposób zależne od VEGF, dla ich wzrostu i rozszerzania się, w tym, na przykład, rak pęcherza, rak łuskowato-komórkowy, rak głowy, zapalenie okrężnicy i odbytnicy, rak przełyku, rak ginekologiczny (taki jak jajnika), rak trzustki, rak sutka, rak stercza, rak płuc, rak sromu niewieściego, rak drogi płciowo-moczowej, rak układu limfatycznego (taki jak tarczycy), rak żołądka, rak krtani i rak płuc. W innym wykonaniu, związki według niniejszego wynalazku są także użyteczne do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń innych niż rak, takich jak cukrzyca, retynopatia cukrzycowa, łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów i kości, otyłość, mięsak Kaposiego, naczyniak krwionośny, ostra i przewlekła nefropatia (w tym proliferacyjne zapalenie kłębuszków nerkowych i wywołane cukrzycą choroby nerek), kaszak, nawrót zwężenia tętnic, choroby autoimmunologiczne, zapalenie ostre i choroby oczu z proliferacją naczyń siatkówkowych, retynopatia cukrzycowa, retynopatia wcześniactwa i zwyrodnienie plamki. Związki według wynalazku można stosować do zapobiegania
PL 204 437 B1 wszczepienia blastocytowego u ssaków, leczenia miażdżycy tętnic, ekscementozy, twardziny skórnej, rozrostu naczyń krwionośnych. Związki według niniejszego wynalazku wykazują dobrą aktywność wobec receptorowej kinazy tyrozynowej chociaż wykazują pewną aktywność wobec innych kinaz tyrozynowych.
Tak więc, zgodnie z dalszym aspektem wynalazku, zapewnia się zastosowanie związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do stosowania do wywołania efektu przeciwdziałającego rozwojowi naczyń i/lub zmniejszania przepuszczalności naczyń u zwierząt ciepłokrwistych, takich jak człowiek.
Związki według wynalazku służą do wywoływania efektu przeciwdziałającego rozwojowi naczyń i/lub zmniejszania przepuszczalności naczyń u zwierząt ciepłokrwistych, takich jak człowiek, potrzebujących takiego leczenia, który polega na tym, że zwierzęciu podaje się skuteczną ilość wyżej opisanego związku o wzorze (I) lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku.
Opisane w niniejszym opisie związki hamują inne receptorowe kinazy tyrozynowe, w tym HER1 i HER2 i w zwią zku z powyż szym są uż yteczne do leczenia zaburzeń proliferacyjnych, takich jak ł uszczyca i rak. Okazało się, że kinaza receptorowa HER1 jest wyrażona i aktywowana w wielu litych gazach w tym w raku pęcherzyków płucnych, zapaleniu okrężnicy i odbytnicy i raku sutka. Podobnie, kinaza receptorowa HER2 jest wyrażona w raku sutka, raku jajnika, raku płuc i raku żołądka. W badaniach przedklinicznych i klinicznych stwierdzono, że przeciwciała monoklonalne, które zmniejszają obfitość receptora HER2 lub hamują sygnalizację za pomocą receptora HER1 wykazują skuteczność przeciwrakową. W związku z powyższym oczekuje się, że inhibitory kinaz HER1 i HER2 będą wykazywały skuteczność w leczeniu nowotworów zależnych od sygnalizacji od jednego z dwóch receptorów. Zdolność tych związków do hamowania HER1 dodaje się do ich zastosowania jako środki działające przeciwko rozwojowi naczyń. Patrz, następujące dokumenty i odnośniki, które są tutaj cytowane: M. A. Cobleigh, CL. Vogel, D. Tripathy, N. J. Robert, S. Scholl, L. Ferenbacher, J. M. Wolter, V. Paton, S. Shak, G. Lieberman i D. J. Slamon „Multinational study of the efficacy i safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressiong metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for matastatic disease, J. of Clin. Oncol. 17(9), str. 2639-2648 (1999); J. Baselga, D. Pfister, M. R. Cooper, R. Cohen, B. Burtness, M. Bos, G. D'Andrea, A. Seid-man, L. Norton, K. Gunnett, J. Falcey, V. Anderson, H. Waksal i J. Mendelsohn, „Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin, J. Clin. Oncol. 18(4), str. 904-914 (2000).
Ponadto, związki o wzorze (I) według wynalazku mogą być użyteczne jako środki antykoncepcyjne.
Zdefiniowane wyżej leczenie antyproliferacyjne, antyangiogeniczne i/lub zmniejszające przepuszczalność naczyń może stosować terapię wyłączną i/lub można potęgować, przez dodanie do związku według wynalazku, jednego lub wielu innych substancji i/lub terapii. Takie skojarzone leczenie można osiągnąć za pomocą jednoczesnego, kolejnego lub oddzielnego podawania poszczególnych komponentów lub leczniczych zabiegów. Związki według wynalazku mogą także być użyteczne w połączeniu z innymi ś rodkami przeciwrakowymi i cytotoksycznymi oraz zabiegami leczniczymi, w tym naświetlaniem. Jeżeli sporządza się je jako ustaloną dawkę, takie łączone produkty wykorzystują związki według wynalazku w niżej opisanej ustalonej dawce wraz z innym farmaceutycznie aktywnym środkiem w jego ustalonej dopuszczalnej dawce. Związki o wzorze (I) mogą być używane kolejno ze znanymi środkami przeciwrakowymi lub cytotoksycznymi, w tym naświetlaniem gdy jest nieodpowiedni preparat łączony.
W dziedzinie medycyny onkologicznej, w leczeniu raka u każ dego pacjenta, normalną praktyką jest, że stosuje się połączenie różnych form terapii. W medycynie onkologicznej, innym związkiem (-ami) w takim leczeniu skojarzonym, dodatkowo do leczenia antyproliferacyjnego, antyangiogenicznego i/lub zmniejszającego przepuszczalność naczyń, mogą być: operacja chirurgiczna, radioterapia i chemioterapia. Taka chemioterapia może obejmować trzy główne kategorie terapeutycznego środka:
(i) środki przeciwdziałające rozrostowi naczyń (antyangiogeniczne), które mają inny mechanizm od opisanych wcześniej środków (na przykład, linomid, inhibitory działania integryny ανβ3, angiostatyna, razoksyna);
(ii) środki cytostatyczne, takie jak antyestrogeny (na przykład, tamoksyfen, toremifen, raloksyfen, droloksyfen, jodoksyfen), progesterony (na przykład, octan megestrolu), inhibitory aromatazy (na przykład, anastrozol, letrazol, borazol, eksemestan), antyhormony (na przykład, antyprogesterony, antyandrongeny (na przykład, fiutamid, nilutamid, bikulutamid, octan cyproteronu), agoniści i antagoniści LHRH (na przykład, octan gosereliny, luprolid), inhibitory 5a-dihydro-reduktazy testosteronu (na przykład, finasteryd, inhibitory transferazy farnezylowej (na przykład, środki anty-inwazyjne (na przykład,
PL 204 437 B1 inhibitory metalloproteinazo-podobne marimastat i inhibitory funkcji receptorowego aktywatora plazminogenu urokinazy) i inhibitory działania czynnika wzrostowego (takie czynniki wzrostowe obejmują, na przykład, EGF, FGF, czynnik wzrostowy pochodzący z płytki krwi i czynnik wzrostowy komórki wzrostowej wątroby, takie inhibitory obejmują przeciwciała czynnika wzrostowego, przeciwciała receptora czynnika wzrostowego, inhibitorykinazy tyrozynowej i inhibitory kinazy serynowej/treoinowej); i (iii) stosowane w medycynie onkologicznej leki anty-proliferacyjne/antyneoplastyczne i ich połączenia, takie jak antymetabolity (na przykład, antyfolaty, takie jak metotreksat, fluoropirymidyny, takie jak 5-fluorouracyl, puryna i analogi adenozyny, arabinozyd cytozyny); wtrąceniowe przeciwciała przeciwrakowe (na przykład, antracyklino-podobna doksorubicyna, daunomycyna, epirubicyna i idarubucyna, mitomycyna-C, daktynomycyna, mitramycyna); pochodne platyny (na przykład, cisplatyna, karboplatyna); środki alkilujące (na przykład, iperyt azotowy, melfalan, chlorambucyl, busulfan, cyklofosfamid, nitrozomoczniki ifosfamidowe, tiotefan); środki antymitotyczne (na przykład, podobna do alkaloidów winka winkrystyna i taksolo-podobne taksoidy, taksoter i nowsze środki mikrobtulowe, takie jak analogi epotilonu, analogi dislodermolidu i analogi eleuterobinu); inhibitory topoizomerazy (na przykład, podobne do epipodofilotoksyn etopozyd i tenipozyd, amsakryna, topotekan); inhibitory cyklu komórkowego (na przykład, flawopirydole); i modyfikatory odpowiedzi biologicznej.
Jak wyżej stwierdzono, związki o wzorze (I) według niniejszego wynalazku są interesujące z powodu ich antyangiogenicznych i/lub zmniejszających przepuszczalność naczyń skutków. Oczekuje się, że takie związki według wynalazku będą użyteczne w leczeniu szerokiego zakresu stanów chorobowych, w tym raka, cukrzycy, łuszczycy, reumatologicznego zapalenia stawów i kości, mięsaka Kaposiego, naczyniak krwionośny, otyłość, ostre i przewlekłe nefropatie, kaszak, nawrót zwężenia tętnic, choroby autoimmunologiczne, zapalenie ostre i choroby oczne związane z proliferacją naczyń siatkówkowych, takie jak retynopatia cukrzycowa.
Bardziej szczegółowo, związki o wzorze (I) są użyteczne w leczeniu różnych nowotworów, w tym (ale bez ograniczenia) nastę pują cych nowotworów:
- rak, w tym rak pęcherza, sutka, okrężnicy, nerek, wątroby, płuc, w tym pęcherzyków płucnych, przełyku, pęcherzyka żółciowego, jajnika, trzustki, żołądka, szyjki, tarczycy, stercza i skóry, w tym rak łuskowato-komórkowy
- guzy krwiotwórcze pochodzenia limfoidalnego, w tym bia ł aczka, ostra biał aczka limfocytowa, ostra białaczka limfoblastyczna, chłoniak B-komórkowy, chłoniak Hodgkins'a nieziarniczy chłoniak Hodgkins'a, białaczka kosmatokomórkowa i chłoniak Burkett'a;
- guzy krwiotwórcze pochodzenia szpikowego, w tym ostre i przewlekł e biał aczki mielogeniczne, zespół mielodysplastyczny i białaczka promielocytowa;
- guzy pochodzenia mezenchymalnego, w tym wł ókniakomię sak, i mię sakomięsak prążkowany;
- guzy oś rodkowego i obwodowego układu nerwowego, w tym gwiaź dziak, nerwiak niedojrzał y, glejak, nerwiaki; i
- inne guzy, w tym czerniak, nasieniak, potworniak zł oś liwy, kostniakomię sak, pigmentacja ksenodermiczna, rogowiak kolczystokomórkowy, pęcherzykowy rak tarczycy i mięsak Kaposi'ego.
Z powodzu kluczowej roli kinaz w regulacji proliferacji komórkowej w ogólnoś ci, inhibitory mogłyby działać jako odwracalne czynniki cytostatyczne, które mogą być użyteczne w leczeniu dowolnego procesu chorobowego, który charakteryzuje się nieprawidłową proliferacją komórkową; np. złośliwy rozrost stercza, rodzinna gruczakolowatość wewnątrzwydzielnicza, neurowłókniakowatość, miażdżyca tętnic, zwłóknienie płuc, zapalenie stawów i kości, łuszczyca, zapalenie kłębuszków nerkowych, nawrót zwężenia po angioplastyce lub operacji chirurgicznej naczyń, hipertroficzne tworzenie blizny, zapalenie jelita grubego, odrzucenie transplantacji, wstrząs endotoksyczny i zakażenie grzybicze.
Związki o wzorze (I) mogą wywoływać lub hamować apoptozę. Odpowiedź apoptotyczna jest odchyleniem od normy w wielu chorobach u ludzi. Związki o wzorze (I), jako modulatory apoptozy, będą użyteczne w leczeniu raka (w tym, ale bez ograniczenia, do tych wyżej wymienionych rodzajów), zakażeń wirusowych (w tym, ale bez ograniczenia do nich, wirusa opryszczki, wirusa ospy, wirusa Epstein-Barr'a, wirusa Sindbis'a i adenowirusa), zapobiegania rozwojowi AIDS u osobników zakażonych HIV, chorób autoimminologicznych (w tym, ale bez ograniczenia do nich, toczenia układowego, rumieniowatego liszaja układowego, autoimmunologicznie wywołane zapalenie kłębuszków nerkowych, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca, choroba zapalna jelita grubego i autoimmunologiczna cukrzyca typu II), choroby neurozwyrodnieniowe (w tym, ale bez ograniczenia do nich, Choroba Alzheimera, spowodowana AIDS demencja, choroba Parkinsona, stwardnienie zanikowe boczne, zapalenie siatkówki, zanik mięśni kręgosłupa i zwyrodnienie móżdżku), zespoły mielodysplastyczne,
PL 204 437 B1 niedokrwistość aplastyczna, uraz niedokrwienny związany z zawałem mięśnia sercowego, udar i uraz reperfuzyjny, arytmia, miażdżyca tętnic, choroby wątroby wywołane toksynami lub alkoholem, choroby hematologiczne (w tym, ale bez ograniczenia do nich, niedokrwienie przewlekłe i niedokrwienie aplastyczne), choroby zwyrodnieniowe układu mięśniowo-szkieletowego (w tym, ale bez ograniczenia do nich, osteoporoza i zapalenie stawów), wrażliwe na aspirynę zapalenie zatok, zwłóknienie torbielowate, stwardenienie rozsiane, choroby nerek i ból nowotworowy.
Związki o wzorze (I) są szczególnie użyteczne w leczeniu nowotworów które mają wysoką zakres aktywności kinazy tyrozynowej, takich jak rak okrężnicy, rak płuc i rak trzustki. Dzięki podawaniu kompozycji (lub kombinacji) związków według wynalazku zmniejsza się rozwój nowotworów u gospodarza, którym jest ssak.
Związki o wzorze (I) mogą być także użyteczne w leczeniu chorób innych niż rak, które mogą być związane ze szlakami przetwarzania sygnałów operującymi poprzez receptory czynnika wzrostowego, takich jak VEGFR-2.
Związki według wynalazku można sporządzać z farmaceutycznym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem w postać do podawania doustnego, dożylnego lub podskórnego. Farmaceutyczną kompozycję można sporządzać w klasyczny sposób z zastosowaniem stałych lub ciekłych nośników, rozcieńczalników i odpowiednich dodatków w zależności od drogi podawania. Doustnie, związki można podawać w postaci tabletek, kapsułek, granulek, proszków, itp. Związki można podawać w zakresie dawki od około 0,05 do 200 mg/kg/dzień, korzystnie co najwyżej 100 mg/kg/dzień w postaci pojedynczej dawki lub 2 do 4 podzielonych dawek.
Testy biologiczne
Testy kinazy VEGFR-2 i FGFR-1
Reagenty Stężenie końcowe
Roztwór podstawowy VEGFR-2 FGFR-1
Tris pH 7,0 20 Mn 20 mM
BSA 10 mg/ml 25 gg/ml 25 gg/ml
MnCl2 (1M) 1,5 mM 0,5 mM
MgCl2 (1M) --- 0,5 mM
DTT (1M) 0,5 mM 0,5 mM
Enzym podstawowy w 10% glicerynie (1 mg/ml) 5 ng/rxn 20 ng/rxn
Polyglu/tyr (10 mg/ml) 80 gg/ml 30 gg/ml
ATP (lmM) 2,5 gM 1,0 gM
γ-ATP (10 gCi/gl) 0,5 gCi/ml 0,5 g/Ci
Inkubację mieszanin przeprowadzono dla próby zawierającej syntetyczne podłoże polyGlu: Tyr, (4:1), ATP, ΑΤΡ-γ-33Ρ i bufor zawierający Mn++ i/lub Mg++, DTT, BSA i bufor Tris. Reakcję zapoczątkowano przez dodanie enzymu i po 60 minutach zakończono przez dodanie TCA do 30%. Inhibitory doprowadzono do stężenia 10 mM w 100% DMSO. Próbki sporządzono w 96-dołkowej płytce. Związki rozcieńcza się 1:500 w 100% DMSO i następnie 1:10 w wodzie dla osiągnięcia końcowego stężenia DMSO w wysokości 10%. Do rzędów B-H w 96-dołkowej płytce dodano 10 μl 10% DMSO. Do rzędu A dodano 20 μl związku o stężeniu 5 razy większym niż bieżące warunki. Za pomocą pipety, dziesięć μl fazy przeniesiono do każdego rzędu w celu wymieszania i w rzędzie F odrzucono 10 gl. Rząd G jest rzędem kontrolnym bez dodatku związek, a rząd H nie zawiera żadnego związku i żadnego kontrolnego enzymu. Enzym i podłoże podano z zastosowaniem urządzenia Tomtec Quadra.
Płytki pokryto lepkimi talerzowymi powłokami, inkubowano w 27°C przez 60 minut, a następnie kwasowo strącono za pomocą TCA przez 20 minut na lodzie. Osad przeniesiono do urządzenia UniFilter-96, mikropłytki GF/C stosując urządzenie do zbierania Tomtec lub Packard FilterMate. Aktywność oznaczono przez zliczanie inkorporowanej radioaktywności z zastosowaniem licznika Packard TopCount Microplate Scintillation Counter po czym do każdego wysuszonego dołka mikropłytek UniFilter dodano koktail Microscint-20.
Niniejsze związki hamowały kinazy VEGFR-2 i FGFR-1 przy wartościach IC50 wynoszących między 0,003-25 gM.
Testy kinazy HER1 lub HER2
Interesujące związki badano w buforze kinazy, który zawierał 20 mM Tris.HCl, pH 7,5, 10 mM MnCl2, 0,5 mM ditiotreitolu, albuminy surowicy bydlęcej przy 0,1 mg/ml, poly (glu/tyr, 4:1) przy 0,1 mg/ml, 1 gM ATP i 4 gCi/ml [y-33P]ATP. Poly(glu/tyr, 4:1) jest syntetycznym polimerem, który służy jako akceptor fosforylowy i jest sprzedawany przez firmę Sigma Chemicals. Reakcję kinazy zapoczątkowana przez
PL 204 437 B1 dodanie enzymu i mieszaninę reakcyjną inkubowano w 26°C przez 1 godzinę. Reakcję zakończono przez dodanie EDTA do 50 mM, a białka wytrąciły się przez dodanie kwasu trichlorooctowego do 5%. Wytrącone białka odzyskano przez filtrację na płytkach Packard Unifilter i ilość inkorporowanej radioaktywności zmierzono w scyntylacyjnym liczniku TopCount.
W celu wytworzenia rekombinacyjnego HER1, cytoplazmatyczną sekwencję receptora wyrażono w komórkachowada jako fuzyjne białko GST, które oczyszczono za pomocą chromatografii powinowactwa. Cytoplazmatyczną sekwencję HER2 subklonowano w wektorze ekspresji bakulowirusa pBlueBac4 (Invitrogen) i wyrażono jako nieznakowane białko w komórkach owada. Rekombinacyjne białko częściowo oczyszczono za pomocą chromatografii jonowymiennej.
Niniejsze związki hamowały kinazy HER-1 i HER-2 przy wartościach IC50 wynoszących między
0,003-25 μΜ.
Sposoby wytwarzania
Pewne związki o wzorze (I) można ogólnie wytwarzać zgodnie z następującymi schematami i wiedzą specjalistów w tej dziedzinie.
Schemat 1
Etap 1
Pierwszy etap wykonuje się za pomocą reakcji ewentualnie podstawionego 2-formylopirolu (produkt 1) ze środkiem aminującym, takim jak kwas hydroksyloamino-O-sulfonowy, w rozpuszczalniku wodnym, w temperaturze pokojowej, a następnie podczas chłodzenia, traktuje się zasadą, taką jak KOH. Związki 1 można otrzymywać z podstawionych piroli za pomocą formylowania, na przykład za pomocą reakcji z chlorkiem fosforylu DMF. Metylopirol można otrzymywać za pomocą redukcji fon pirolu, na przykład, za pomocą reakcji z wodorkiem litowoglinowym.
Etap 2
Produkt 2 poddaje się reakcji z wodnym roztworem zasady, takiej jak KOH w temperaturze pokojowej, z wytworzeniem produktu 3 ze schematu 1.
PL 204 437 B1
Etap 3
Związek 3 poddaje się reakcji ze środkiem acylującym, takim jak kwas mrówkowy, w wodnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem produktu 4 ze schematu 1.
Etap 4
Związek 4 poddaje się cyklizacji za pomocą zasady, takiej jak metanolan sodu, w metanolu, podczas ogrzewania, z wytworzeniem produktu 5 ze schematu 1.
Etap 5
Związek 5 chlorowcuje się, na przykład, za pomocą bromku fosforytu, w podwyższonej temperaturze, z wytworzeniem produktu 6 ze schematu 1.
Etap 6
Związek 6 poddaje się reakcji z aminą, taką jak anilina w rozpuszczalniku organicznym, takim jak acetonitryl, z wytworzeniem produktu 7 ze schematu 1.
Związek 7 ze schematu 1, w którym R1 = 7-atom chlorowca można wytwarzać ze związku 7, w którym R1 = atom wodoru, za pomocą reakcji ze środkiem chlorowcują cym, takim jak brom w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak kwas octowy.
E = grupa odcią gają ca elektron, taka jak ester, grupa nitrowa lub keton;
X1 = atom chlorowca
Etap 1
Anion izocyjanku tosylometylu (TosMIC) poddaje się reakcji z akceptorem Michael'a, takim jak krotonian, z wytworzeniem dipodstawionego pirolu 1. Anion TosMIC mógłby być wytworzony przez działanie na jego roztwór w dimetylosulfotlenku (DMSO) zasadą, taką jak wodorek sodu (NaH), w temperaturze pokojowej lub na jego roztwór w tetrahydrofuranie (THF) heksametylodisilazanem litu w -78°C.
Etap 2
Traktując pirol 1 środkiem acylującym, takim jak chlorek trichloroacetylu, w obecności kwasu Lewisa, takiego jak chlorek glinu, w temperaturze od temperatury pokojowej do 50°C, po czym poddając działaniu metanolanu sodu, można uzyskać tripodstawiony pirol 2. Alternatywnie, zgodnie z opublikowaną procedurą (M. Suzuki, M. Miyoshi, K. Matsumoto, J. Org. Chem., 1974, 39, 1980) związek 2
PL 204 437 B1 może być otrzymany przez ogrzewanie aldehydu, takiego jak aldehyd octowy, z 2 równoważnikami izocyjanooctanu etylu w obecności zasady, takiej jak DBU, w organicznym rozpuszczalniku, takim jak THF.
Etap 3
Pirol 2 można aminować za pomocą środka aminującego, takiego jak difenylofosforylohydroksyloamina, w obecności zasady, takiej jak wodorek sodu, w temperaturze pokojowej, w organicznych rozpuszczalnikach, takim jak dimetyloformamid (DMF).
Etap 4
N-Aminowany pirol 3, podczas ogrzewania w temperaturze 120 do 195°C z formamidem mógłby ulegać cyklizacji z wytworzeniem 1,2,4-triazyny 4.
Etap 5
Związek 4 podczas ogrzewania ze środkiem chlorowcującym, takim jak bromek fosforylu, w temperaturze od 60 do 115°C, w obecności lub braku ko-rozpuszczalnika, takiego jak 1,2-di-chloroetan, można otrzymać związek 5.
Etap 6
Związek 5 poddaje się reakcji z aminami, takimi jak aniliny, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak DMF, z wytworzeniem związku 6. Alternatywnie, związek 5 poddaje się działaniu anionu związku heterocyklicznego, takiego jak oksindol, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak THF.
Etap 1
Odpowiednio N-zabezpieczony ester glicyny, taką grupą jak grupa benzylowa, można dodawać do metylenomalonianu dietylu, w temperaturze od temperatury pokojowej do 80°C i otrzymuje się związek 1.
Etap 2
Związek 1 może ulegać cyklizacji, z wytworzeniem pirolu 2 podczas traktowania silna zasadą, taką jak heksametylodisilazan litu, w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak THF.
PL 204 437 B1
Etap 3
Związek 2 można alkilować traktując go środkiem alkilującym, takim jak jodometan lub siarczan dimetylu, w obecności zasady, takiej jak węglan potasu, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak aceton lub DMF.
Etap 4
Usuwanie grupy zabezpieczającej ze związku 3 można osiągnąć, gdy jest ewentualnie zabezpieczony grupami, takimi jak benzyl, za pomocą uwodornienia nad katalizatorem, takim jak pallad, w obecnoś ci mrówczanu amonu.
Etap 5
W analogiczny sposób do sposobu opisanego na schemacie 2, związek 4 moż na przekształcać w zwią zek 5.
Etap 6
Hydrolizę grupy estrowej w związku 5 można uzyskać traktując go zasadą, taką jak wodny roztwór wodorotlenku potasu. Otrzymany kwas można sprzęgać z aminą w obecności środka sprzęgającego, takiego jak DCC lub PyBrop.
w którym X = NR10, NR11CO, NR12CONR13, NR14COO, NR15SO2, NR16SO2NR17, jak wyżej opisano
Etap 1
Związek 5 ze schematu 3 można przekształcać w kwas karboksylowy traktując go zasadą, taką jak wodny roztwór wodorotlenku potasu. Kwas ten może ulegać przegrupowaniu Curtis'a podczas traktowania go azydkiem difenylofosforylu, w obecności alkoholu, takiego jak alkohol benzylowy, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak 1,4-dioksan, i uzyskuje się zwią zek 1.
Etap 2
Odbezpieczanie grupy karbaminianowej można osiągnąć, gdy jest ona ewentualnie zabezpieczona grupami, takimi jak karbobenzyloksyl, poddając ją uwodornieniu nad katalizatorem, takim jak pallad.
Etap 3
Grupę aminową związku 2 można acylować, na przykład, przez traktowanie kwasem karboksylową, w obecności środka sprzęgającego, takiego jak DCC lub można sulfonylować, na przykład, przez traktowanie chlorkiem sulfonylu. Alternatywnie, grupę aminową związku 2 można alkilować za pomocą halogenku sulfonylu albo poddawać redukcyjnemu aminowaniu z aldehydami, w obecności środka redukującego, takiego jak cyjanoborowodorek sodowy.
PL 204 437 B1
w którym Ra = XR2; Rc, Rd = R6; i R1 = H lub COOR26 jak opisano wyżej
Etap 1
Odpowiednio zabezpieczony związek 1 (iminodikarboksylan) można cyklizować przez poddanie go działaniu szczawianu dialkilu w obecności zasady, takiej jak matanolanu sodu, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol.
Etap 2
Związek 2 podczas selektywnego usuwania grup, za pomocą kwasu trifluorooctowego (TFA), gdy jest zabezpieczony za pomocą tert-butylowego estru, podlega dekarboksylowaniu do związku 3, w którym R1 = H. Etap 2 pomija się z wytworzeniem związku 3, w którym R1 = COOR26.
Etap 3
Grupę hydroksylową związku 3 można eteryfikować za pomocą reakcji środkiem alkilującym, takim jak siarczan dimetylu.
Etap 4
Związek 4 można odbezpieczać za pomocą uwodornienia, gdy jest on ewentualnie zabezpieczony grupą benzylową, i otrzymuje się związek 5.
Etap 5
Związek 5 można następnie przekształcać w związek 6 w analogiczny sposób to sposobu opisanego w etapie 4 schematu 3, po czym prowadzi się etapy 3 do 6 ze schematu 2.
PL 204 437 B1
Re = R6, jak opisano wyżej
Etap 1
Związek 5 ze schematu 2 można eteryfikować w pozycji 4, na przykład, przez poddanie działaniu anionu fenoksydowego.
Etap 2
Redukując środkiem redukującym, takim jak DIBAL, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak toluen, można otrzymać alkohol 2.
Etap 3
Utlenianie alkoholu można osiągnąć przez traktowanie związku 2, na przykład, MnO2 w podwyższonej temperaturze, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak toluen.
Etap 4
Traktowanie związku 3 środkiem utleniającym, takim jak kwas m-chloronadbenzoesowy (m-CPBA) w rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan, po czym hydroliza za pomocą zasady, takiej jak wodorowęglan potasu, może prowadzić do hydroksy-związku 4.
Etap 5
Alkilowanie grupy fenolowej w związku 4 za pomocą środka, takiego jak jodometan, w obecności zasady, takiej jak NaH, w temperaturze od temperatury pokojowej do 100°C może prowadzić do związku 5.
PL 204 437 B1
Etap 6
Hydrolizę związku 5 można osiągnąć przez traktowanie go kwasem, takim jak wodny roztwór HCl, w podwyższonej temperaturze, i otrzymuje się związek 6.
Etap 7
Związek 6 można przekształcać w związek 7 z zastosowaniem procedur analogicznych do pro-
Etap 1
Związek 3 ze schematu 6 może ulegać reakcji Wittiga, na przykład, z fosfonianami, takimi jak fosfonooctan dietylu, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichloroetan, w obecności zasady, takiej jak NaH, z wytworzeniem związku 1.
Etap 2
Podwójne wiązanie można uwodornić przez poddanie działaniu wodoru w obecności katalizatora, takiego jak pallad.
Etap 3
Związek 2 można przekształcać w związek 3 za pomocą procedur opisanych na schemacie 2.
Etap 4
Hydroliza estru, jak wyżej opisano, a następnie sprzęganie otrzymanego kwasu z aminą w obecnoś ci ś rodka sprzę gają cego, takiego jak DCC, moż e prowadzić do otrzymania zwią zku 4.
Ponadto, inne związki o wzorze (I) można wytwarzać z zastosowaniem procedur ogólnie znanych przez specjalistów w tej dziedzinie. W szczególności, następujące przykłady zapewnią dodatkowe sposoby wytwarzania związków według wynalazku.
Wynalazek będzie obecnie opisany następującym (-i) przykładem (-ami), które stanowią korzystne wykonania wynalazku. Wszystkie temperatury, o ile nie podano inaczej, podano w stopniach Celsjusza (°C). Oczyszczanie HPLC wykonano w kolumnach C18 z odwróconą fazą (RP) stosując mieszaniny wody, metanolu i kwasu trifluorooctowego jako roztworu buforowego. Przykłady stanowią raczej ilustrację niż ograniczenie i należy rozumieć, że mogą istnieć inne wykonania, które będą
PL 204 437 B1 objęte ideą i zakresem wynalazku jak został zdefiniowany w zastrzeżeniach załączonych do niniejszego opisu.
N-(4-Chlorofenylo)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-4-amina
A. 4-Bromo-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyna
W atmosferze argonu, mieszaninę 50 mg (0,37 mmol) pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4(3H)-onu [wytworzonego w sposób opisany w publikacji S. A. Patil, B. A. Otter i R. S. Klein, J. Het. Chem., 31, 781-786 (1994)] i 0,5 g bromku fosforylu ogrzewano w 60°C przez 20 minut. Początkowo otrzymano jasny pomarańczowy stop, który podczas ciągłego ogrzewania zestalił w postać żółtej substancji stałej. Do substancji stałej, podczas energicznego mieszania dodano lód. Mieszaninę wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono (MgSO4), rozpuszczalnik usunięto i otrzymano 63 mg surowego związku A w postaci pomarańczowego oleju, który wykrystalizował podczas stania. (M+H)+ = 198+, 200+
B. 4-(4-Chlorofenyloamino)-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyna
W atmosferze argonu, roztwór 60 mg (0,3 mmola) zwią zku A i 38 mg (0,3 mmola) p-chloroaniliny w 1,5 ml acetonitrylu mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Otrzymano białyosad, który usunięto przez przesączanie. Placek filtracyjny przeprowadzono w stan zawiesiny w octanie etylu i dodano nasycony roztwór NaHCO3 i cał o ść mieszano aż do otrzymania roztworu. Warstwę organiczną wyodrębniono i przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto i otrzymano 23 mg (0,094 mmola, 31%) związku z przykładu 1 w postaci białej substancji stałej. (M+H)+ = 245+
2-Metylo-5-(pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-yloamino)fenol
Związek z przykładu 2 wytworzono w postaci białej substancji stałej z 49% wydajnością ze związku ze związku A z przykładu 1 i 3-hydroksy-4-metyloaniliny, w sposób opisany w przykładzie 1, związek B. (M+H)+ = 241+
N-(4-Chloro-2-fluorofenylo)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-amina
PL 204 437 B1
Związek z przykładu 3 wytworzono w postaci białej substancji stałej z wydajnością 40% ze związku A z przykładu 1 i 2-fluoro-4-chloroaniliny w sposób opisany dla związku B z przykładu 1.
(M+H)+ = 263+
7-Bromo-N-(4-chlorofenylo)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-4-amina
Do roztworu 26 mg (0,11 mmola) z przykładu 1 w 1 ml kwasu octowego dodano kroplami roztwór 19 mg bromu w 100 ml kwasu octowego. Podczas dodawania otrzymano biały osad. W atmosferze argonu, mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Mieszaninę odparowano do suchości i pozostałość rozieńczono octanem etylu i poddano działaniu nasyconego roztworu NaHCO3. Klarowną bezbarwną warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto, co dało pozostałość w postaci substancji białej. Substancję tę poddano chromatografii rzutowej w kolumnie o pojemności 15 cm z żelem krzemionkowym. Elucja chloroforem (100%) dała 18 mg (0,06 mmola, 50%) związku z przykładu 4 w postaci białej substancji stałej. (M+H)+ = 323, 325+
2-Metylo-5-[(6-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo)-amino]fenol
A. 2-Formylo-3-metylopirol/2-formylo-4-metylopirol
W atmosferze argonu, do 3,15 ml (41 mmoli) DMF w 0°C dodano kroplami 3,81 ml (41 mmoli) chlorku fosforytu. Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszanie kontynuowano przez 15 minut. Roztwór rozcieńczono 9 ml 1,2-dichloroetanu i ponownie ochłodzono do 0°C. Kroplami dodano roztwór 3,0 g (37 mmoli) 3-metylopirolu w 9 ml 1,2-dichloroetanu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 15 minut, ochłodzono do 0°C i, podczas energicznego mieszania, dodano roztwór 16,2 g (203 mmoli) octanu sodu w 45 ml wody. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20 minut i pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Warstwę wodną wyodrębniono i dwukrotnie wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 aż do uzyskania pH 7, wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto otrzymując ciemną oleistą substancję stałą, którą oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (10% EtOAc:heksan) i otrzymano 3,6 g (89%) mieszaniny 4:1 2-formylo-3-metylopirolu i 2-formylo-4-metylopirolu w postaci jasnożółtej substancji stałej.
B. 1-Amino-2-aminokarbonylo-4-metylo-pirol Związek A w postaci izomerycznej mieszaniny aminowano w sposób opisany w publikacji S. A. Patil, B. A. Otter i R. S. Klein, J. Het. Chem., 31, 781-786 (1994), z wytworzeniem mieszaniny 2:1 1-amino-2-cyjano-3-metylopirolu i 1-amino-2-cyjano-4-metylopirolu o łącznej wydajności 20%. Mieszaninę nitryli poddano hydrolizie w sposób opisany w odnośniku, z wytworzeniem związku B, a także nieprzereagowanego 1-amino-2-cyjano-3-metylopirolu, który rozdzielono metodą chromatografii rzutowej (10% EtOAc:heksan).
C. 6-Metylo-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4(3H)-on
Związek C wytworzono ze związku B w sposób opisany w publikacji S. A. Patii, B. A. Otter i R. S. Klein, J. Het. Chem., 31, 781-786 (1994).
PL 204 437 B1
D. 4-(3-Hydroksy-4-metylo-fenyloamino)-6-metylopirolo-[2,1-f][1,2,4]triazyna
Związek z przykładu 5 wytworzono ze związku C stosując dwuetapową sekwencję reakcji dla związku A z przykładu 1 i związek B z przykładu 1, stosując 3-hydroksy-4-metyloanilinę. (M+H)+ = 255.
N-(4-Bromo-2-fluorofenylo)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-amina
Tytułowy związek wytworzono w postaci białej substancji stałej z wydajnością 57% ze związku A z przykładu 1 i 2-fluoro-4-bromoaniliny w sposób opisany dla związku B z przykładu 1. (M+H)+ = 307, 309. P r z y k ł a d 7
2-Metylo-5-[(5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo)-amino]fenol
A. 1-Amino-2-aminokarbonylo-3-metylo-pirol
Roztwór 290 mg (2,4 mmola) 1-amino-2-cyjano-3-metylo-pirolu (wytworzonego w sposób opisany dla związku B z przykładu 5) i 3,5 g (62 mmoli) wodorotlenku potasu w 2 ml wody i 28 ml etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Mieszaninę odparowano prawie do suchości, pozostałość rozcieńczono dodatkową ilością wody, i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3x). Połączone ekstrakty przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto otrzymując 274 mg (82%) związku A w postaci białej substancji stałej.
B. 4-(3-Hydroksy-4-metylo-fenyloamino)-5-metylopirolo-[2,1-f][1,2,4]triazyna
Związek z przykładu 7 wytworzono ze związku A w sposób opisany dla związków C i D z przykładu 5. (M+H)+ = 255.
P r z y k ł a d 8
N-(4-Bromo-2-fluorofenylo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-4-amina
Związek z przykładu 8 wytworzono w postaci białej substancji stałej z całkowitą wydajnością
29% z 5-metylopirolo [2,1-f][1,2,4] triazyn-4 (3H)-onu stosując dwuetapową sekwencję reakcji dla związków A i B z przykładu 1, stosując 2-fluoro-4-bromo-anilinę. (M+H)+ = 321, 323.
PL 204 437 B1
N-(4-Bromo-2-fluorofenylo)-6-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-4-amina
Związek z przykładu 9 wytworzono w postaci białej substancji stałej z całkowitą wydajnością
20% ze związku C z przykładu 5 stosując dwuetapową sekwencję reakcji dla związku A i związku B z przykładu 1, stosując 2-fluoro-4-bromo-anilinę. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym za pomocą układu 10% octan etylu/heksany. (M+H)+ = 321, 323.
1-[2,3-Dihydro-6-(pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo-amino)-1H-indol-1-ilo]etanon
Związek z przykładu 10 wytworzono w postaci białej substancji stałej z 4% wydajnością ze związku A z przykładu 1 i 1-acetylo-6-aminoindoliny w sposób opisany dla związku B z przykładu 1, stosując do ekstrakcji układ 10% izopropanol/chlorek metylenu, i oczyszczając metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z octanem etylu. (M+H)+ = 294.
2-Metylo-5-[(7-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo)-amino]fenol
A. 2-Metylopirol
W atmosferze argonu, do 80 ml 1M roztworu wodorku litowo-glinowego w eterze (80 mmoli), w temperaturze pokojowej dodano kroplami roztwór 4,0 g (40 mmoli) 2-formylopirolu z taką prędkością, przy czym utrzymywano łagodne ogrzewanie z powrotem skroplin. Ogrzewanie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin kontynuowano przez 6 godzin. Nadmiar wodorku poddano hydrolizie za pomocą sekwencyjnego wkroplenia 3 ml wody (z chłodzeniem), 3 ml 15% roztworu wodorotlenku sodu i 9 ml wody. Otrzymane substancje stałe usunięto przez przesączanie i placek filtracyjny dokładnie przemyto dodatkową ilością eteru. Przesącz odparowano do suchości i pozostałość w postaci ciemnego oleju rozcieńczono chlorkiem metylenu, wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto. Otrzymany ciemny olej oddestylowano (kugelrohr, 700 mm, 100°C) i otrzymano 1,13 g (35%) związku A w postaci klarownego bezbarwnego oleju.
B. 2-Formylo-5-metylo-pirol
Do 0,54 ml DMF, z chłodzeniem lodem w atmosferze argonu, dodano kroplami 0,64 ml POCI3. Reakcję, podczas dodawania następowało zestalenie, łagodnie ogrzewano na łaźni z ciepłą wodą
PL 204 437 B1 i klarowny bezbarwny roztwór mieszano przez dodatkowe 20 minut po zakończeniu dodawania. Mieszaninę rozcieńczono 3 ml 1,2-dichloroetanu i, podczas chłodzenia dodano kroplami roztwór 510 mg (6,3 mmola) związku A. Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 15 minut, ochłodzono lodem i, podczas energicznego mieszania, dodano roztwór 2,6 g (31,5 mmola) octanu sodu. Mieszaninę ogrzewano w 80°C przez 20 minut, ochłodzono do temperatury pokojowej i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakty przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto co dało pozostałość w postaci oleju. Substancję tę poddano chromatografii rzutowej na krzemionce, eluując układem 10% EtOAc:heksan i otrzymano 126 mg (18%) związku B w postaci jasnobrązowej substancji stałej.
C. 1-Amino-2-cyjano-5-metylo-pirol
W atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej, do roztworu 290 mg (1,35 mmola) MSH (O-mezytylenosulfonylohydroksyloamina) w 2 ml chlorku metylenu szybko wkroplono roztwór 140 mg (1,28 mmola) związku B w 2 ml chlorku metylenu. Otrzymano roztwór w kolorze głębokiej czerwieni, który mieszano przez dodatkowe 0,5 godziny. Mieszaninę przemyto dwukrotnie nasyconym roztworem NaHCO3, wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto co dało olej w kolorze głębokiej czerwnieni. W atmosferze argonu i temperaturze pokojowej, do zawiesiny 102 mg (2,56 mmola) wodorku sodu w 5 ml DMF, dodano kroplami roztwór tej substancji w 5 ml DMF. Czerwony kolor zniknął i mieszanina reakcyjna uzyskała ciemnożółty kolor. Mieszanie kontynuowano przez dodatkowe 0,5 godziny. Mieszaninę ochłodzono lodem i dodano roztwór 385 mg (1,8 mmola) MSH w 5 ml of DMF. Podczas chłodzenia, mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Ciemny roztwór rozcieńczono octanem etylu i przemyto jeden raz wodą. Warstwę wodną wyekstraktowano jeden raz octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4) i usunięto rozpuszczalniki. Otrzymany ciemno czerwony olej poddano chromatografii rzutowej na krzemionce za pomocą układu 20% EtOAc:heksan i otrzymano 100 mg (65%) związku C w postaci żółtej substancji stałej.
D. 1-Amino-2-aminokarbonylo-5-metylo-pirol
Do roztworu 1,1 g (20 mmoli) KOH w 2,5 ml wody dodano 100 mg (0,82 mmola) związku C. Zawiesinę mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej i ogrzewano w 50°C przez 4 godziny. Otrzymany osad wyodrębniono przez przesączanie. Placek filtracyjny rozpuszczono w octanie etylu, roztwór wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto, co dało 58 mg, związku D w postaci żółtej substancji stałej. Wodny przesącz wyekstrahowano 3x octanem etylu. Połączone ekstrakty wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto, co dało dodatkową ilość związku 11 mg związku D w postaci żółtej substancji stałej (całkowia ilość 69 mg, 60%).
E. 7-metylo-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn4(3H)-on
Roztwór 65 mg (0,47 mmola) związku D w 0,5 ml kwasu mrówkowego ogrzewano w 100°C przez 4 godziny. Po usunięciu rozpuszczalnika, pozostałość poddano chromatografii rzutowej na krzemionce za pomocą układu 50% EtOAc:heksan i otrzymano 53 mg (76%) związku E w postaci białej substancji stałej.
F. 4-(3-Hydroksy-4-metylo-fenyloamino)-7-metylo-pirolo-[2,1-f][1,2,4]triazyna
Związek z przykładu 11 wytworzono w postaci białej substancji stałej z całkowitą wydajnością 30% ze związku E stosując dwuetapową sekwencję dla związku A z przykładu 1 i związku B z przykładu 1, stosując 3-hydroksy-4-metyloanilinę. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na krzemionce za pomocą układu 25% octan etylu/heksany. (M+H)+ 255.
N-(4-Bromo-2-fluorofenylo)-7-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-4-amina
Związek z przykładu 12 wytworzono w postaci białej substancji stałej z całkowitą wydajnością
33% ze związku E z przykładu 11 stosując dwuetapową sekwencję reakcji dla związku A z przykładu 1
PL 204 437 B1 i związku B z przykładu 1, stosując 2-fluoro-4-bromoanilinę. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na krzemionce za pomocą układu 10% octan etylu/heksany. (M+H)+ = 321, 323.
P r z y k ł a d 13
5-[(5,7-Dimetylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo)-amino]-2-metylofenol
A. 2-formylo-3,5-dimetylopirol
W atmosferze argonu i 0°C, do dimetyloformamidu (4,5 ml, 57,8 mmola) dodano kroplami chlorek fosforytu (57,8 mmola) w ciągu 5 minut. Łaźnię chłodzącą usunięto i po 15 minutach dodano 1,2-dichloroetan (15 ml). Mieszaninę reakcyjną ponownie ochłodzono do 0°C i kroplami dodano roztwór 2,4-dimetylo-pirolu (52,6 mmola) w 1,2-dichloroetanie (15 ml) w ciągu 15 minut. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 15 minut, i następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej powoli dodano roztwór octanu sodu (24 g) w wodzie (75 ml) i otrzymaną mieszaninę ponownie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20 minut. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej rozcieńczono ją CH2CI2, i fazę wodną przemyto CH2Cl2 (2 x 50 ml). Połączone frakcje organiczne przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wysuszono (Na2SO4), i zatężono w próżni. Surową substancję oczyszczono metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym eluując układem 10% octan etylu w heksanie co zapewniło 5,2 g (80%) pożądanego związku 2-formylo-3,5-dimetylopirolu. [M+H]+ = 124,1, [M-H]- = 122,0
B. 5,7-dimetylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4(3H)-on
Związek B wytworzono ze związku A w sposób opisany w publikacji [S. A. Patil, B. A. Otter i R. S. Klein, J.Het.Chem., 31, 781-786 (1994)]. Thak więc, usunięcie kwasu mrówkowego po reakcji dało 5 mg (95%) związku B. 1H NMR (CD3OD): δ 7,40 (s, 1H), 2,15 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,19 (s, 3H)
C. 5,7-Dimetylo-4-(3-hydroksy-4-metylofenyloamino)-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyna
Tytułowy związek wytworzono przez poddanie związku B działaniu 3-hydroksy-4-metyloaniliny w sposób opisany dla związku B z przykładu 1. Tak więc, po oczyszczeniu za pomocą preparatywnej HPLC, otrzymano 14 mg (25%) 5,7-dimetylo-4-(3-hydroksy-4-metylofenyloamino)-pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyny w postaci białej substancji stałej. MS: [M+H]+ = 269,2. ESI [M-H]- = 267,0; 1H NNM (CDCI3): δ 8,20 (br s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,06 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,69 (dd, J=8,0, 5,7 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).
5-[(6-Etylo-5,7-dimetylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo)amino]-2-metylofenol
Tytułowy związek wytworzono z 2,4-dimetylo-3-etylopirolu w podobny sposób do wytwarzania związku z przykładu 13 z 3,5-dimetylopirolu. Tak więc, po oczyszczaniu metodą preparatywnej HPLC otrzymano 19 mg (21%) 5,7-dimetylo-6-etylo-4-(3-hydroksy-4-metylofenyloamino)-pirolo[2,1-f]-[1,2,4]-triazyny w postaci białej substancji stałej. MS: [M+H]+ = 297,3, [M-H]- = 295,1; 1H NMR (CDCI3): δ 9,67 (br s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,10 (d, J=8,4 Hz, 1H); 6,90 (br s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,64 (dd, J=8,3, 5,8 Hz, 1H), 2,64 (g, J=7,5, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,13 (t, J=7,5, 3H).
PL 204 437 B1
P r z y k ł a d 15
Ν
OH
5-[(5,6-Dimetylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo)-amino]-2-metylofenol
A. Wytwarzanie 3,4-dimetylopirolu
Do kolby zawierającej bezwodny eter etylowy (160 ml) powoli dodano roztwór LiAlH4 w THF (1M, 71,01 mmola). Całość mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej i doroztworu porcjami dodano 3,4-pirolodikarboksylan dietylu (5,0 g, 23,67 mmola) w postaci stałej w ciągu 15 minut. Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewano w 45°C (refluks) przez całą noc. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i powoli dodano Na2SO4^10 H2O (15 g). Mieszaninę mieszano przez 30 minut i powoli dodano 15 ml 10% wodnego roztworu NH4CI, mieszaninę mieszano przez dodatkowe 15 minut. Mieszaninę przesączono i pozostałość przemyto octanem etylu (3 x 20 ml). Przesącz wysuszono nad Na2SO4 i oczyszczono metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym eluując układem z gradientem 10-20% octan etylu w heksanach, co zapewniło 540 mg (24%) 3,4-dimetylopirol. MS: [M-H]- = 94,0
B. 5,6-Dimetylo-4-(3-hydroksy-4-metylofenyloamino)-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyna.
Związek A przekształcono w tytułowy związek w podobny sposób do wytwarzania z przykładu 13 z 3,5-dimetylopirolu. Tak więc, po oczyszczaniu metodą preparatywnej HPLC otrzymano 19 mg (21%) 5,6-dimetylo-4-(3-hydroksy-4-metylofenyloamino)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyny w postaci białej substancji stałej. [M+H]+ = 269,2. [M-H]- = 267,0; 1H NMR (CDCl3): δ 8,30 (br s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,14 (s, 1H),
OH
5-[(5-Etylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo)amino]-2-metylofenol
A. Wytwarzanie 2-formylo-3-etylopirolu
3-Etylopirol przekształcono w mieszaninę związku A i 2-formylo-4-etylopirolu w sposób opisany w wytwarzaniu związku A z przykładu 5. [M+H]+ = 124,1
B. Wytwarzanie 5-etylo-4-(3-hydroksy-4-metylofenyloamino)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyny
Wyżej otrzymaną mieszaninę przekształcono w tytułowy związek w podobny sposób do wytwarzania związku z przykładu 5 ze związku B z przykładu 5. Tak więc, po oczyszczaniu metodą preparatywnej HPLC otrzymano 22 mg (26%) 5-etylo-4-(3-hydroksy-4-metylofenyloamino)-pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyny w postaci białej substancji stałej. MS: [M+H]+ =269,2. [M-H]- = 267,1; 1H NMR (CDCl3): δ 8,80 (br s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6, 99-6, 89 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,55 (d, J=2,7 Hz, 1H), 2,45 (s, 1H),
2,87 (q, J=7,5 Hz, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,31 (t, J=7,5 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 17
OH
PL 204 437 B1
5-[[2-(Dimetyloamino)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo]amino]-2-metylofenol W atmosferze argonu, do roztworu 4-chloro-2-dimetylo-aminopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-2-aminy (50 mg, 0,26 mmola) (Tetrahedron, 3037, 52, 1996, Jose Ma. Quintela, Maria J. Moreira i Carlos Peinador) w etanolu (2,5 ml) dodano 5-amino-o-krezol (35 mg, 0,28 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez całą noc w 75°C. Po ochłodzeniu, stały osad, który wytrącił się, przekrystalizowano z gorącego etanolu co zapewniło 52 mg (72%) tytułowego związku w postaci białej substancji stałej. MS: [M+H]+ = 284, 2. ESI [M-H]- = 282,1; 1H NMR (CDCl3): δ 7,52 (s, 1H), 7,13-6,98 (m, 4H), 6,58 (s, 1H), 3,15 (s, 6H), 2,19 (s, 3H).
P r z y k ł a d 18
Ester etylowy kwasu 4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)-amino]-5-fenylopirolo[2,1-t][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
A. 3-karboetoksy-4-fenylopirol
Do 1,0 M roztworu heksametylodisilazydku litu w THF (41 ml, 41 mmol) w -78°C dodano kroplami roztwór izocyjanek tosylometylu (8,1 g, 41 mmola) w THF w ciągu 45 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez dodatkowe 45 minut i dodano roztwór trans-cynamonianu etylu (7,3 g, 41 mmoli) w THF (40 ml) w ciągu 40 minut. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 25°C i mieszano przez 5 godziny. Reakcję rozcieńczono octanem etylu i przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3. Warstwę wodną wyekstrahowano trzy razy octanem etylu, wysuszono (Na2SO4), zatężono i oczyszczono metodą chromatografii na ż elu krzemionkowym eluują c ukł adem z gradientem 20-30% octan etylu w heksanach co zapewniło 3,4 g (41%) 3-karboetoksy-4-fenylopirolu w postaci prawie biełej substancji stałej. 1H NMR (CDCl3): δ 8,62 (br s, 1H), 7,57-7,12 (m, 6H), 6,73 (s, 1H), 4,19 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,23 (t, J=7,1 Hz, 3H).
B. 3-karboetoksy-4-fenylo-5-formylopirol
Związek A przekształcono w tytułowy związek (wydajność 74%) w podobny sposób do wytwarzania związku A z przykładu 5 z 3-metylopirolu. [M-H]- = 242.
C. 3-karboetoksy-4-fenylo-5-cyjanopirol
W atmosferze argonu, do roztworu zwią zku B (0,55 g, 2,4 mmola) w pirydynie (10 ml) w temperaturze pokojowej dodano chlorowodorek hydroksyloaminy (0,18 g, 2,6 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Dodano bezwodnik octowy (0,25 ml, 2,6 mmola) i mieszaninę ogrzewano w 95°C przez 6 godzin. Dodano wodę i octan etylu w celu ugaszenia reakcji i mieszaninę wyekstrahowano (3 X) octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4) i oczyszczono metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym eluując układem z gradientem 25-50% octan etylu w heksanach, co zapewniło 0,1 g (17%) związku C w postaci stałej. 1H NMR (CDCl3): δ 9,92 (br s, 1H), 7,52-7,30 (m, 6H), 4,24 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,23 (t, J=7,l Hz, 3H)
D. 1-amino-3-karboetoksy-4-fenylo-5-cyjanopirol
W 0°C, do zawiesiny NaH (60% w oleju, 33 mg, 0,83 mmola) w DMF (5 ml) dodano zwią zek C (0,1 g, 0,42 mmola) w DMF (3 ml). W 0°C, po 10 minutach dodano czystą difenylofosforylohydroksylaminę (0,19 g, 0,83 mmola), następnie DMF (3 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w 25°C i następnie ugaszono buforem forsforanowym o pH 7 (15 ml). Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (4 x 20 ml). Połączone ekstrakty wysuszono (Na2S04) i oczyszczono metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym eluując układem 25-50% octan etylu w heksanach, co zapewniło 94 mg (85%) związku D. 1H NMR (CDCl3): δ 10,2 (br s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,47-7,35 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 4,27 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,22 (t, J=7,l Hz, 3H).
E. 5-Fenylo-6-karboetoksy-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4(3H)-on
Do roztworu związku D (94 mg, 0,4 mmola) w metanolu (2 ml) i wodzie (2 ml) dodano tetrahydrat peroksoboranu sodu (0,28 g, 2 mmole). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 50°C przez 15 godzin i następnie ugaszono wodą (5 ml). Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 x 10 ml).
PL 204 437 B1
Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (10 ml), wysuszono (Na2SO4), i zatężono w próż ni. Pozostał ość ogrzewano z kwasem mrówkowym w 60°C przez 5 godzin. Kwas mrówkowy usunięto i surową substancję oczyszczono metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym eluując układem z gradientem 2-5% metanol w chloroformie, co dało 26 mg (26%) związku E. [M-H]- = 282,
F. 5-Fenylo-6-karboetoksy-4-(3-hydroksy-4-metylofenylo-amino)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyna Bromek fosforytu (130 mg, 5 równoważników) połączono ze związkiem E (26 mg, 0,092 mmola) i ogrzewano do 60°C przez 45 minut. Stop wlano do wody z lodem i wyekstrahowano octanem etylu (4 x 5 ml). Ekstrakty przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wysuszono (Na2SO4) i zatężono w próż ni. Pozostał o ść rozpuszczono w CH3CN (1,0 ml) i DMF (0,2 ml) i dodano 5-amino-o -krezol (16 mg, 0,13 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez całą noc w atmosferze argonu w 25°C. Rozpuszczalnik usunięto w próżni, i surową substancję oczyszczono najpierw metodą chromatografii krążkowej (bibułowej) na 1 mm płytce żelu krzemionkowego eluując układem z gradientem 2-5% metanol w chloroformie, a następnie metodą preparatywnej TLC (żel krzemionkowy, 2% metanol w chloroformie), co zapewniło 6 mg (17%) tytułowego związku w postaci żółtawej substancji stałej. [M+H]+ = 389; 1H NMR (CDCl3): δ 8,05 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,47-7,44 (m, 5H), 7,14 (s, 1H), 6,88 (d, J=8,2 Hz, 1H),
6,87 (s, 1H), 6,28 (dd, J=8,2, 1,6 Hz, 1H), 5,47 (br s, 1H), 4,11 (q, J=7,1 Hz, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,10 (t, J=7,1 Hz, 3 H).
Ester metylowy kwasu 4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)-amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
A. Ester dimetylowy kwasu 3-metylopirolo-2,4-di-karboksylowego W atmosferze azotu, do zawiesiny chlorku glinu (106,4 g, 798 mmoli) w dichloroetanu (700 ml) w -40°C dodano kroplami chlorek trichloroacetylu (89 ml, 798 mmoli). Dodano roztwór estru metylowego 4-metylopirolo-3-karboksylowego (37 g, 266 mmoli, wytworzonego za pomocą analogicznej procedury do sposobu wytwarzania związku A z przykładu 18 stosując krotonian metylu) w dichloroetanie (200 ml) i mieszaninę reakcyjną stopniowo ogrzewano do temperatury pokojowej i mieszano przez cały weekend (65 godziny). Do mieszaniny reakcyjnej dodano zimny i wstępnie przygotowany chlorek glinu (53,2 g) i chlorek trichloroacetylu (44,6 g) w dichloroetan (450 ml). Po dodatkowych 24 godzinach, mieszaninę ostrożnie wlano do łaźni lodowo-wodnej (2 l), a pH roztworu doprowadzono do wartości 2,0. Warstwę organiczną wyodrębniono, i warstwę wodną wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 3N HCl, solanką, a następnie wysuszono (NaSO4), i zatężono w próżni co dało ciemny olej . W atmosferze azotu, olej ten rozpuszczono w metanolu (400 ml), i otrzymany roztwór ochłodzono do 0°C. Do tego roztworu dodano metanolan sodu (25% w metanolu) aż pH roztworu doprowadzono do wartości 10. Po 1 godziny, mieszaninę zatężono i następnie rozcieńczono wodą z lodem (1 l) i pH mieszaniny doprowadzono do wartości 6. Mieszaninę wyekstrahowano dichlorometan (3 x 1 l). Połączone ekstrakty przemyto NaHCO3, solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężono w próżni. Otrzymaną brązową substancję stałą oczyszczono metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym eluując octanem etylu w heksanach co zapewniło 44,3 g (84%) związku A. MS: [M+H]+ = 196.
B. Ester dimetylowy kwasu 1-amino-3-metylopirolo-2,4-dikarboksylowego
Związek B wytworzono ze związku A (46 g, 213 mmoli) w podobny sposób do wytwarzania związku D z przykładu 18, z tym wyjątkiem, że większość rozpuszczalnika usunięto przed dodaniem wody. Tak więc, po oczyszczaniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując układem 25-30% octan etylu w heksanach, otrzymano 38 g (84%) związku B w postaci białej substancji stałej. ESI [M+H]+ = 213,1.
C. Ester metylowy kwasu 5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyn-4(3H)-ono-6-karboksylowego
PL 204 437 B1
Związek B (38 g, 179 mmoli) połączono z formamidem (400 ml) i ogrzewano do 165°C przez 6 godzin. Reakcję rozcieńczono wodą (5 ml), wyekstrahowano octanem etylu (3 x 10 ml), wysuszono (Na2SO4) i zatężono. Surową substancję oczyszczono przez przemywanie układem eter/heksany (7/3), co zapewniło 33,4 g (90%) związku C w postaci białej substancji stałej. ESI MS: [M-H]- = 206,0.
D. Ester metylowy kwasu 4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)-amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób do wytwarzania związku F z przykładu 18. Tak więc, po oczyszczaniu metodą preparatywnej HPLC, otrzymano 13,5 mg (42%) tytułowego związku w postaci żółtawej substancji stałej. ESI [M+H]+ = 313,2; 1H NMR δ (CDCl3): δ 7,97 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,12 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,1Hz, 1H), 3,86 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
Kwas 4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]-5-metylo-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowy W 0°C, do zwią zku z przykł adu 19 (26 mg, 0,083 mmola) w mieszaninie THF (0,6 ml), metanolu (0,2 ml) i wody (0,2 ml) dodano 1,0 M wodny roztwór LiOH (0,16 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 25°C i mieszano przez 2 godziny. Dodano dodatkową ilość roztworu LiOH (0,5 ml) i reakcję ogrzewano do 50°C przez 1,25 godziny. Mieszaninę reakcyjną doprowadzono do pH 7 za pomocą 5% wodnego roztworu HCl i wyekstrahowano octanem etylu (4 x 7 ml). Ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4) i zatężono w próżni, co zapewniło 16 mg (67%) tytułowego związku w postaci prawie białej substancji stałej. MS: [M+H]+ = 299,2; 1H NMR (CD3OD): δ 7,87 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,99 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).
1-[[4-[(3-Hydroksy-4-metylofenylo)amino]-5-metylopirolo-[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-ylokarbonylo]-4-metylopiperazyna
W 25°C, do roztworu zwią zku z przykładu 20 (7 mg, 0,023 mmola) w DMF (0,4 ml) dodano
N-metylopiperazynę (3,5 pl, 0,03 mmola), 1-hydroksybenzotriazol (3 mg, 0,023 mmola) i chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (7 mg, 0,05 mmola). Po 24 godzinach, mieszaninę zatężono, rozcieńczono wodą (2 ml), i wyekstrahowano octanem etylu (5 x 2 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodnym nasyconym roztworem NaHCO3 (2 x 5 ml). Surową substancję oczyszczono metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym eluując układem z gradientem 5-10% metanol w chloroformie co zapewniło 6,23 mg (70%) tytułowego związku w postaci białej substancji stałej. MS: [M+H]+ = 381,3; 1H NMR (CDCl3): δ 7,76 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,02 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,69 (d, J=8,2 Hz, 1H), 3,82-3,44 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,53-2,28 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
PL 204 437 B1
4-[(3-Hydroksy-4-metylofenylo)amino]-5-metylo-N-[2-(1-pirolidynylo)etylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid
Związek z przykładu 20 (7 mg, 0,023 mmola) przekształcono w 6 mg (65%) tytułowego związku w postaci biał ej substancji stał ej w podobny sposób do wytwarzania zwią zku z przykł adu 21 ze związku z przykładu 20. MS: [M+H]+ = 395,3; 1H NMR (DMF-d7): δ 9,56 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,42 (br s, 1H), 7,10-7,05 (m, 2H), 3,49-3,47 (m, 12H), 2,49 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 4-[(3-metoksy-4-metylofenylo)-amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Do roztworu związku z przykładu 19 (10,8 mg, 0,04 mmola) w CH3CN (0,5 ml) i metanolu (0,1 ml) dodano trimetylosililo-diazometan (21 μΐ 2,0 M roztworu w THF). Po 24 godzinach TLC wskazało, że nie zaszła żadna reakcja. Dodano DMF (0,2 ml) i dodatkową ilość trimetylosililodiazometanu (0,1 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez dodatkowe 24 godziny. Po dodaniu dodatkowego 1,1 równoważnika trimetylosililo-diazo-metanu, LC/MS wykazała zniknięcie wyjściowego alkoholu. Dodano kwas octowy (2 krople) i mieszaninę reakcyjną zatężono w próżni. Surową substancję oczyszczono najpierw metodą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując układem z gradientem 2-5% metanol w chloroformie i następnie za pomocą preparatywnej HPLC, co zapewniło 2,8 mg (25%) z przykładu 23 w postaci białej substancji stałej. [M+H]+ = 327,2; 1H NMR (CDCl3): δ 7,92 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,07 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,91 (d, J=8,1 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,15 (s. 3H).
4-[(3-Hydroksy-4-metylofenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-metanol W atmosferze argonu i -78°C, do zawiesiny związku z przykładu 19 (23 mg, 0,08 mmola) w CH2CI2 (1 ml) dodano wodorek diizobutyloglinu (1,0 M w toluenie, 0,15 ml). Mieszaninę reakcyjną stopniowo ogrzewano to 0°C w ciągu 45 minut. TLC wykazała, że substancja wyjściowa pozostała i w 0°C dodano dodatkowy 1 równoważnik wodorku diizobutyloglinu. Po 20 minutach, mieszaninę reakcyjną wlano do wodnego roztworu winianu sodowo-potasowego i mieszano przez 30 minut. Mieszaninę wyekstrahowano CH2CI2 (4 x 5 ml), wysuszono (Na2SO4) i oczyszczono metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym eluując układem z gradientem 5-10% metanol w chloroformie, co zapewniło 8 mg (38%) związku z przykładu 24 w postaci stałej. MS: [M+H]+ = 285,2; 1H NMR (CD3OD): δ 7,70 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,08 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
PL 204 437 B1
Ester metylowy kwasu 4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)-metyloamino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego
A. 5-metylo-6-karbometoksy-4-(3-tert-butylodimetylo-sililoksy-4-metylofenyloamino)-pirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyne
W atmosferze argonu, i 25°C, do roztworu zwią zku z przykł adem 19 (31 mg, 0,1 mmola) w DMF (1 ml) dodano chlorek t-butylodimetylosililu (19 mg, 0,13 mmola) i imidazol (11 mg, 0,15 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano 5 godzin w temperaturze otoczenia i następnie przechowywano w -40°C przez całą noc. Dodano wodę i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 x 5 ml). Ekstrakty organiczne przemyto solanką (10 ml), wysuszono (Na2SO4), i oczyszczono metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym eluując układem 25% octanem etylu w heksanach, co zapewniło 42 mg (100%) związku z przykładu A. MS: (M+H)+ = 427,4.
B. 5-Metylo-6-karbometoksy-4-(3-methoksy-4-metylofenylo-N-metyloamino)-pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyna
Do roztworu związku A (29 mg, 68 gmol) w THF (0,7 ml) w 0°C dodano NaH (5,5 mg, 0,14 mmol). Po mieszaniu przez 10 minut dodano jodek metylu (17 gl, 0,27 mmola), a następnie DMF (80 gl) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do 25°C w ciągu 1 godzinu. Po ochłodzeniu do 0°C reakcję ugaszono buforem fosforanowym o pH 7 (1 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 2 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (Na2SO4) i oczyszczono metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym eluując układem z gradientem 25-50% octan etylu w heksanach. Pozostałość roztworzono w THF (1 ml) i ochłodzono do 0°C. Dodano fluorek tetrabutylamoniowy (0,1 ml) i mieszaninę reakcyjna mieszano w atmosferze argonu w 0°C przez 45 minut. Mieszaninę reakcyjną ugaszono buforem fosforanowym o pH 7 i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 2 ml). Ekstrakty organiczne wysuszono (Na2SO4) i oczyszczono metodą chromatografii bibułowej na krążkach żelu krzemionkowego 1 mm eluując układem 2% metanol w chloroformie co zapewniło 10 mg (50%) tytułowego związku w postaci białej substancji stałej. MS: [M+H]+ = 327,3; 1H NMR (CD3OD): δ 7,58 (s, 1H), 7,51 (s, 1H),
6,87 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 6,22 (d, J=7,7 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,79 (s, 3H).
2-Metylo-5-[5-metylo-6-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn4-ylo]amino]fenol
A. 5-metylo-6-hydroksymetylo-4-(3-tert-butylodimetylo-sililoksy-4-metylofenyloamino)pirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyna
W atmosferze argonu i -78°C, do roztworu zwią zku A z przykł adu 24 (42 mg, 0,1 mmola) w CH2CI2 (1 ml) dodano wodorek diizobutyloglinu (1,0 M w toluenie, 0,30 ml). Po 45 minutach mieszaninę reakcyjną wlano do wodnego roztworu winianu potasowo-sodowego i mieszano przez 40 minut w 25°C. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 x 5 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (10 ml), wysuszono (Na2SO4) i zatężono, co zapewniło związek A, który zastosowano bezpośrednio w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
B. 5-(1,2,4-pirazolo)metylo-6-hydroksy-4-(3-metoksy-4-metylofenyloamino)-pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyna
PL 204 437 B1
Do roztworu związku A (20 mg, 50 μmol) w CH2CI2 (1 ml), w 0°C, dodano trietyloaminę (75 μmoli) i chlorek metano-sulfonylu (55 μmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 25°C i mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę zatężono w próżni. W atmosferze argonu i 0°C, w oddzielnej probówce, do NaH (6 mg, 0,15 mmola) w DMF (1 mL) dodano 1, 2, 4-triazol (10 mg, 0,15 mmola). Mieszaninę tę ogrzewano do 25°C i mieszano przez 15 minut, a następnie ponownie ochłodzono do 0°C. Mesylan rozpuszczono w 0,5 ml DMF i dodano do drugiej probówki. Reakcję ogrzewano do 25°C i mieszano przez 3 godziny. Dodano wodę (2 ml) i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 x 5 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (Na2SO4), i oczyszczono metodą preparatywnej TLC na 1 mm krążku żelu krzemionkowego eluując układem 5% metanol w chloroformie. Otrzymaną substancję rozpuszczono w THF i ochłodzono do 0°C. Dodano fluorek tetrabutyloammoniowy (2,0 równoważniki) i mieszaninę mieszano w atmosferze argonu i 0°C przez 30 minut. Materiał ten zatężono i oczyszczono bezpośrednio metodą preparatywnej TLC na 1 mm krążku żelu krzemionkowego eluując dwukrotnie układem 5% metanol w chloroformie co zapewniło 2,1 mg (10%) tytułowego związku. MS: [M+H]+ = 336,2; 1H NMR (CD3OD): δ 8,36 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,07 (5, 1H), 6,96 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J=7,9 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
4-Chloro-5-metyło-6-karbometoksypirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyna
Chlorek fosforytu (2,5 ml) połączono ze związkiem C z przykładu 19 (100 mg, 0,483 mmola) i ogrzewano w 100°C przez całą noc. Stop pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i rozpuszczono w octanie etylu. Mieszaninę zobojętniono wodnym roztworem NaHCO3 i wyekstrahowano dwukrotnie
octanem etylu. Połączone organiczne przemywki wysuszono (Na2SO4) i zatężono co zapewniło 101 mg (93%) związku z przykładu 27. MS: (M+H)+ = 226,6.
Ester metylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-1H-indol-1-ilo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Mieszaninę związku z przykładu 27 (20 mg, 0,09 mmola) i indoliny (21 mg, 0,177 mmola) w CH3CN (1 ml) wstrząsano przez 4 godziny. Dodano DMF (0,2 ml), i surową mieszaninę oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, co zapewniło 12,2 mg (45%) związku z przykładu 28 w postaci białej substancji stałej. [M+H]+ = 309,2; 1H NMR (CDCl3): δ 8,06 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,93-6,91 (m, 2H), 4,15 (t, J=7,8 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,09 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H).
PL 204 437 B1
Ester metylowy kwasu 4-[(3-karboksyfenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Mieszaninę związku z przykładu 27 (20 mg, 0,09 mmola), trietyloaminy (0,1 ml) i kwasu
3-aminobenzoesowego (24 mg, 0,177 mmola) w CH3CN (1 ml) wstrząsano przez 4 godziny. Mieszaninę przesączono, przemyto CH3CN i surową substancję oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, co dało związek o z przykładu 29, w postaci stałej substancji stałej. [M+H]+ = 327,1; 1H NMR (CDCl3): δ (br s, 1H), 8,11 (s, 1H), (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,73-7,58 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 2,83 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 4-(1H-Indazol-6-iloamino)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Mieszaninę związku z przykładu 27 (20 mg, 0,09 mmola) i 6-aminoindazolu (18 mg, 0,13 mmola) w CH3CN (1 ml) i DMSO (0,5 ml) wstrząsano przez 4 godziny. Mieszaninę przesączono, przemyto CH3CN, i surowa substancje oczyszczono metoda preparatywnej BPLC, co zapewniło związek z przykładu 30 w postaci białej substancji stałej (13 mg, 45%). [M+H]+ = 323,1; 1H NMR (CDCl3): δ 8,37 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,94 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J=4,2 Hz, 1H), 7,00 (dd, J=7,4, 4,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2, 91 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 4-[[3-hydroksy-4-[(fenylosulfonylo)amino]fenylo]amino]-5-metylopirolo-[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego
Mieszaninę związku z przykładu 27 (20 mg, 0, 09 mmola) i 4'-amino-2'-hydroksybenzenosulfonanilidu (18 mg, 0,13 mmola) w DMF (1 ml) wstrząsano przez 4 godziny. Mieszaninę oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, co zapewniło związek z przykładu 31 w postaci stałej (7 mg, 18%).
[M+H]+ = 454,2; 1H NMR (CDCl3): δ 7,92 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,69 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,51-7,40 (m, 6H), 6,85 (m, 2H), 6,37 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2, 82 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 4-(2-benzotiazoliloamino)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
PL 204 437 B1
W 0°C, do mieszaniny NaH (60%, 5 mg, 0,106 mmola) w DMF (0,5 ml) dodano 2-aminobenzotiazolu (16 mg, 0,106 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut w 0°C. Dodano związek z przykładu 27 (20 mg, 0,09 mmola) w DMF (1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 minut w 25°C i następnie ugaszono buforem fosforanowym o pH 7. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty wysuszono (Na2SO4) i oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, co dało związek z przykładu 32 w postaci substancji stałej (12 mg, 40%). [M+H]+ = 340,2; 1H NMR (CDCl3): δ 8,41 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,28 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,57 (d, J=7,2 Hz, 1H),
3,82 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 5-metylo-4-[[3-[(metylosulfonylo)-amino]fenylo]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego
Chlorek fosforytu połączono ze związkiem z przykładu 19 (30 mg, 0,14 mmola) i ogrzewano do 100°C przez 15 godzin. Stop ochłodzono i zatężono w celu usunięcia nadmiaru reagenta, następnie wyekstrahowano octanem etylu (20 ml). Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, (10 ml) wysuszono nad MgSO4 i zatężono w próżni, co dało chlorowany związek z przykładu 27. Pozostałość rozpuszczono w DMF (2 ml) i dodano 3-(metylosulfonyloamino)anilinę (54 mg, 0,3 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w atmosferze argonu w 25°C. Surową mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą preparatywnej HPLC. Otrzymana substancja okazała się być solą pożądanego związku. Substancję rozpuszczono w octanie etylu i przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3. Odparowanie rozpuszczalnika dało 24 mg (40%) związku z przykładu 33. MS: [M+H]+ = 376,2; 1H NMR (d-DMSO): δ 8,89 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,34-7,32 (m, 2H), 7,01 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,82 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 4-[[3-(hydroksysulfonylo)-fenylo]-amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego
Związek z przykładu 27 (20 mg, 0,09 mmola) rozpuszczono w DMF (1 ml) i dodano kwas 3-aminobenzenosulfonowy (23 mg, 0,13 mmola). Po 5 godzinach w temperaturze pokojowej, surową mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą preparatywnej HPLC. Otrzymana substancja okazała się być solą pożądanego związku. Substancje rozpuszczono w octanie etylu i przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3. Odparowanie rozpuszczalnika dało 9,7 mg (30%) z przykładu 34. MS: [M+H]+ = 363,2; 1H NMR (CDCl3/CD3OD): δ 8,04 (s, 1H), 7,82 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,52-7,42 (m, 1H), 7,31-7,26 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,75 (s, 3H).
PL 204 437 B1
Ester metylowy kwasu 4-[[3-(hydrazynokarbonylo)fenylo]-amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego
Związek z przykładu 35 wytworzono ze związku z 3-amino-benzhydrazydu (30 mg, 0,2 mmola) i zwią zku z przykł adu 27 (30 mg, 1 mmol) w podobny sposób do wytwarzania zwią zku z przykł adu 28; co zapewniło 6 mg (18%) substancji stałej. MS: [M+H]+ = 341,2; 1H NMR (d-DMSO): δ 7,79 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,11-7,05 (m, 3H), 6,72 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,23 (br s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,67 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 4-[[3-(aminosulfonylo)fenylo]-amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Związek z przykładu 27 (20 mg, 0,09 mmola) poddano działaniu 3-aminobenzenosulfonamidu (23 mg, 0,13 mmola) w podobny sposób do sposobu opisanego dla związku z przykładu 31. Odparowanie ekstrakcyjnego rozpuszczalnika dało 18,6 mg (58%) substancji stałej. MS: [M+H]+ = 362; 1H NMR (d-DMSO): δ 9,08 (s, 1H), 8,18 (s, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,91-7,89 (m, 1H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,42 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,84 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 4-[[3-[(butyloamino)sulfonylo]-fenylo]amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego
Związek z przykładu 27 (20 mg, 0,09 mmola) poddano działaniu N-butylo-3-amino-benzenosulfonoamidu (30 mg, 0,13 mmola) w podobny sposób do sposobu opisanego 31. Odparowanie ekstrakcyjnego rozpuszczalnika dało 31 mg (89%) substancji stałej. MS: [M+H]+ = 418,2; 1H NMR (CDCl3): δ 8,07 (s, 1H), 1,91 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,84-7,82 (m, 1H), 7,58 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,49-7,45 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,93-2,89 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 1,44-1,18 (m, 4H), 0,84 (t, J=7,4 Hz, 3H)
PL 204 437 B1
Ester etylowy kwasu 4-[(6-metoksy-3-pirydynylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Związek z przykładu 27 (20 mg, 0,09 mmola) rozpuszczono w DMF (1 ml) i dodano 5-amino-2-metoksypirydynę (16 mg, 0,13 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2,5 godziny w atmosferze argonu i w 25°C. Surową mieszaninę reakcyjną zatężono i oczyszczono bezpośrednio metodą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując układem z gradientem 25-50% octan etylu w heksanach. Otrzymaną substancję rozpuszczono w etanolu (2 ml) i dodano etanolan sodu (20%, 0,3 g, 10 równoważników). Mieszaninę mieszano w 75°C przez 3 godziny. Surową substancję bezpośrednio oczyszczono metodą chromatograficznej HPLC, co dało 4,3 mg (15%) prawie białej substancji stałej. MS: [M+H]+ = 314,2; 1H NMR (CDCl3): δ 8,25 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,8 Hz, 1H),
7,82 (s, 1H), 7,09 (br s, 1H), 6,74 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,86 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 4-[(3-cyjanofenylo)amino]-5-metylo-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono ze związku ze związku z przykładu 27 (20 mg, 0,09 mmola) i 3-aminobenzonitrylu (21 mg, 0,177 mmola) za pomocą analogicznego sposobu do sposobu wytwarzania związku z przykładu 28. MS: [M+H]+ = 308,2; 1H NMR δ 8,23 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,75 (d, J=6,3 Hz, 1H), 7,46-7,36 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,89 (s, 3H)
Ester metylowy kwasu 4-[3-(acetyloamino)fenylo]amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 27 (20 mg, 0,09 mmola) i 3'-aminoacetanilidu (27 mg, 0,177 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 28. MS: [M+H]+ = 340,2; 1H NMR (CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,20-7,07 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 1,90 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 4-[(3-fluoro-4-metylofenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 27 (20 mg, 0,09 mmola) i 3-fluoro-4-metyloaniliny (17 mg, 0,13 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 28. MS: [M+H]+ = 315,2; 1H NMR (CDCl3): δ 7,92 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,57 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,19-7,09 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
PL 204 437 B1
Ester metylowy kwasu 5-metylo-4-[(4-metylo-3-nitro-fenylo)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 27 (20 mg, 0,09 mmola) i 3-nitro-4-metyloaniliny (20 mg, 0,13 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 28. MS: [M+H]+ = 342,2; 1H NMR (CDCl3): δ 8,39 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,30 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J=6, 5 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,54 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 4-[(3-cyjano-4-metylofenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 27 (20 mg, 0,09 mmola) i 3-cyjano-4-metyloaniliny (18 mg, 0,13 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 28. MS: [M+H]+ = 323,2; 1H NMR (CDCI3): δ 8,08 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,61 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 4-[(1-acetylo-2,3-dihydro-1H-indol-6-ilo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 27 (20 mg, 0,09 mmola) i 1-acetylo-6-aminoindoliny (23 mg, 0,13 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 28. MS: [M+H]+ = 366,2; 1H NMR (CDCI3): δ 8,14 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,12 (d, J=8,6 Hz, 1H), 4,03 (t, J=7,8 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,18 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
PL 204 437 B1
Ester metylowy 4-[(3-amino-4-metylofenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 27 (20 mg, 0,09 mmola) i 3-amino-4-metyloaniliny (16 mg, 0,13 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 28. MS: [M+H]+ = 312,2; 1H NMR (CDCI3): δ 7,92 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,96 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J=8,2 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,85 (s, 2H), 2,18 (s, 3H)
Ester metylowy kwasu 4-[(4-bromo-2-fluorofenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 27 (20 mg, 0,09 mmola) i 2-fluoro-4-bromoaniliny (25,1 mg, 0,13 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 28. MS: [M+H]+ = 379,1; 1H NMR (CDCI3): δ 8,52 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,60 (br s, 1H), 7,30 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,86 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 4-(5-izochinolinyloamino)-5-metylo-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 27 (20 mg, 0,09 mmola) i 5-aminoizochinoliny (19 mg, 0,13 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 28. MS: [M+H]+ = 334,2; 1H NMR (CDCI3): δ 8,12 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,10 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,70 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,59 (dd, J=7,7, 4,2 Hz, 1H), 6,01 (d, J=8,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,71 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 4-[(3,4-dimetylofenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 27 (20 mg, 0,09 mmola) i 3,4-dimetyloaniliny (16 mg, 0,13 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 28. MS: [M+H]+ = 310,2; 1H NMR (CDCI3): δ 7,90 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,20 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J=8,1 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,18 (s, 3H)
PL 204 437 B1
Ester metylowy kwasu 4-[[5-(hydroksymetylo)-2-metylo-fenylo]amino]-5-metylopirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 27 (20 mg, 0,09 mmola) i 3-amino-5-(hydroksymetylo)-2-metyloaniliny (18 mg, 0,13 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 28. MS: [M+H]+ = 327,2; 1H NMR (CDCI3): δ 7,93 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,36-7,21 (m, 3H), 4,65 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 4-[(4-bromo-3-metylofenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 27 (20 mg, 0,09 mmola) i 4-bromo-3-metyloaniliny (25 mg, 0,13 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 28. MS: [M+H]+ = 376,2; 1H NMR (CDCI3): δ 7,91 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 4-[(4-chloro-3-nitrofenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 27 (20 mg, 0,09 mmola) i 4-chloro-3-nitroaniliny (23 mg, 0,13 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 28. MS: [M+H]+ = 362,7; 1H NMR (CDCI3): δ 8,48 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,75 (dd, J=8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,89 (s, 3H).
PL 204 437 B1
Ester metylowy kwasu 4-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-6-ylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f]-[1,2,4)triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 27 (20 mg, 0,09 mmola) i (2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-6-ylo)aminy (20 mg, 0,13 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 28. MS: [M+H]+ = 340,3; 1H NMR (CDCI3): δ 7,90 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,91 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,81 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 4,20 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 2,83 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 5-metylo-4-[[2-metylo-5-[(metylo-sulfonylo)amino]fenyto]amino]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 27 (90 mg, 0,09 mmola) i 2-metylo-5-(metylosulfonylo)aniliny (27 mg, 0,13 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 28. MS: [M+H]+ = 390,2; 1H NMR (CDCI3): δ 8,04 (br s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,09-6, 99 (m, 2H),
3,82 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 5-metylo-4-[[4-metylo-3-[(metylosulfonylo)amino]fenylo]amino]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
W 0°C, do roztworu związku z przykładu 53 (16 mg, 51 gmoli) w pirydynie (1 ml) dodano 4-metylo-3-[(metylosulfonylo)anilinę (4,4 gl, 87 umoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w 0°C i następnie ogrzewano do 25°C i mieszano przez 4 godzin. Dodano wodę (5 ml) dodano i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 x 5 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (10 ml) i solanką (10 ml) i wysuszono (Na2SO4). Surową substancję oczyszczono metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym eluując układem z gradientem 2% metanol w chloroformie, co dało 6,9 mg (30%) substancji stałej. MS: [M+H]+ = 390,2; 1H NMR (CDCI3): δ 7,93 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,35 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,18 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 4-[(3-hydroksyfenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
PL 204 437 B1
Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 27 (20 mg, 0,09 mmola) i 3-hydroksyaniliny (14 mg, 0,13 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 28. MS: [M+H]+ = 299,1; 1H NMR (CDCI3): δ 7,93 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,30 (br s, 1H), 6,97 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,60 (dd, J=8,4, 2,3 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,68 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 4-[[2-(aminosulfonylo)fenylo]-amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 27 (20 mg, 0,09 mmola) i 3-(aminosulfonylo)aniliny (23 mg, 0,13 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 28. MS: [M+H]+ = 362,1; 1H NMR (CDCI3): δ 8,97 (s, 1H), 8,10 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,92 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,56 (t, J=8,2 Hz, 1H), 7,52 (t, J=8,2 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,73 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 4-[(3-hydroksy-4-metoksyfenylo)-amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 27 (28 mg, 0,124 mmola) i 5-amino-2-metoksyfenolu (20 mg, 0,148 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 28. MS: [M+H]+ = 329,2; 1H NMR (CDCI3): δ 7,90 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,19 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,02 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,84 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 4-[(3-hydroksy-2-metylofenylo)-amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 27 (28 mg, 0,124 mmola) i 3-amino-2-metylofenolu (18 mg, 0,148 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykład 28. MS: [M+H]+ =
313,2; 1H NMR (CD3OD): δ 7,90 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 6,97 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J=7,4 Hz, 1H),
6,68 (d, J=7,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
PL 204 437 B1
Ester metylowy kwasu 4-[(2,3-dihydro-1H-indol-6-ilo)-amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 27 (20 mg, 0,09 mmola) i (2,3-dihydro-1H-indol-6-ilo)aminy (27 mg, 0,13 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 29. MS: [M+H]+ = 324,2; 1HNMR (CDCI3): δ 8,05 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,97 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,23 (d, J=7,8 Hz, 1H), 4,22 (t, J=7,7 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,84 (t, J=7,7 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 5-metylo-4-[(5-metylo-2-pirydynylo)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 27 (20 mg, 0,09 mmola) i (5-metylo-2-pirydynylo) aminy (14 mg, 0,13 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 30. MS: [M+H]+ = 298,2; 1H NMR (CDCI3): δ 8,33 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 6,75 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,37 (d, J=8,7 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,92 (s, 3H).
P r z y k ł a d 61
Ester metylowy kwasu 4-[(1H-benzotriazol-5-ilo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 27 (20 mg, 0,09 mmola) i (1H-benzotriazol-5-ilo)aminy (14 mg, 0,13 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 30. MS: [M+H]+ = 324,2; 1H NMR (CDCI3): δ 8,61 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,46 (d, J=8,1 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,49 (s, 3H).
PL 204 437 B1
Ester metylowy kwasu 4-[(1,2-dihydro-4-metylo-2-okso-7-chinolinylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 27 (20 mg, 0,09 mmola) i (1,2-dihydro-4-metylo-2-okso-7-chinolinylo)aminy (14 mg, 0,13 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 30. MS: [M+H]+ = 314,2; 1H NMR (d-DMSO): δ 8,09 (brs, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 4-[[3-(aminosulfonylo)-4-metylo-fenylo]amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 27 (20 mg, 0,09 mmola) i [3-(aminosulfonylo)-4-metylofenylo]-aminy (14 mg, 0,13 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 31. MS: [M+H]+ = 376,2; 1H NMR (CDCI3): δ 8,05 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,97 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,23 (d, J=7,8 Hz, 1H), 4,22 (t, J=7,7 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,84 (t, J=7,7 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 4-[(2,3-dihydro-1,3-diokso-1H-izo-indol-5-ilo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 27 (20 mg, 0,09 mmola) i (2, 3-dihydro-1,3-diokso-1H-izoindol-5-ilo)aminy (16 mg, 0,1 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 31. MS: [M+H]+ = 352,1; 1H NMR (CDCI3): δ 8,38 (s, 1H), 8,18-8,04 (m, 3H), 7,94 (d, J=7,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,84 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 4-[[3-(hydroksymetylo)fenylo]-amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 27 (18 mg, 0,08 mmola) i [3-(hydroksymetylo)fenylo]aminy (12 mg, 0,1 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 31. MS:
[M+H]+ = 313,1; 1H NMR (CDCI3): δ 7,91 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,53 (d, J=7,9 Hz, 1H),
7,32 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J=7,9 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,88 (s, 3H).
PL 204 437 B1
Ester metylowy kwasu 4-(1H-indol-6-iloamino)-5-metylo-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 27 (18 mg, 0,08 mmola) i 1H-indol-6-iloaminy (13 mg, 0,1 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 31. MS: [M+H]+ = 322,1; 1H NMR (CD3OD): δ 8,00 (s, 1H), 7,76 (d, J=3,0 Hz, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,59 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,29 (d, J=3,0 Hz, 1H), 6,48 (d, J=8,4 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,72 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 4-[(3-karboksy-4-hydroksyfenylo)-amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 27 (22 mg, 0,1 mmola), kwasu 5-aminosalicylowego (23 mg, 0,15 mmola) i 1 kropli trietyloaminy za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 31. MS: [M+H]+ = 343,1; 1H NMR (d-DMSO): δ 8,80 (s, 1H), 8,10-8,03 (m, 3H), 7,90 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 6,90 (d, J=8,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,82 (s, 3H).
P r z y k ł a d 68
Ester metylowy kwasu 5-metylo-4-[(4-fenoksyfenylo)-amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 27 (22 mg, 0,1 mmola) i kwasu 5-aminosalicylowego (28 mg, 0,15 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 31. MS: [M+H]+ = 322,1; 1H NMR (CDCI3): δ 7,92 (s, 1H), 7,86 (s, 2H), 7,53 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,31-7,26 (m, 3H), 7,19-6,95 (m, 5H), 3,82 (s, 3H), 2,85 (s, 3H).
PL 204 437 B1
Ester metylowy kwasu 5-metylo-4-[(1,2,3,4-tetrahydro-1,4-diokso-6-ftalazynylo)amino]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 27 (22 mg, 0,1 mmola) i (1,2,3,4-tetrahydro-1,4-diokso-6-ftalazynylo)aminy (27 mg, 0,15 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 31. MS: (M-H)- = 365.
Ester metylowy kwasu 4-[(6-metoksy-3-pirydynylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 27 (22 mg, 0,1 mmola) i (1,2,3,4-tetrahydro-1,4-diokso-6-ftalazynylo)aminy (19 mg, 0,15 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 31. MS: [M+H]+ = 342,2; 1H NMR (CDCI3): δ 8,25 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,85 (dd, J=8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,79 (d, J=8,9 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3, 82 (s, 3H), 2, 84 (s, 3H).
P r z y k ł a d 71
Ester metylowy kwasu 5-metylo-4-[[1-(fenylometylo)-1H-indazol-5-ilo]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 27 (10 mg, 0,044 mmola) i [1-(fenylometylo)-1H-indazol-5-ilo]-aminy (20 mg) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 31 co dało 9,1 mg (50%) substancji stałej. MS: [M+H]+ = 413,2; 1H NMR (CDCI3): δ 8,00 (m, 3H), 7,92 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,35-7,25 (m, 7H), 5,54 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,80 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 4-[[6-(acetyloamino)-3-pirydynylo]-amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 27 (10 mg, 0,044 mmola) i [6-(acetyloamino)-3-pirydynylo]aminy (14 mg, 0,09 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 31.
MS: [M+H]+ = 341,2; 1H NMR (d-DMSO): δ 10,51 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,14-8,01 (m, 3H),
7,93 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
PL 204 437 B1
Ester metylowy kwasu 5-metylo-4-(1H-pirazol-3-iloamino)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 27 (10 mg, 0, 044 mmola) i 1H-pirazol-3-iloaminy (7 mg, 0,09 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 31. MS: [M+H]+ = 273,2; 1H NMR (CDCI3): δ 7,94 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,45 (br s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,85 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 4-[(4-metoksyfenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 27 (10 mg, 0,044 mmola) i 4-metoksyaniliny (11 mg, 0,09 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 31. MS: [M+H]+ = 313,2; 1H NMR (CDCI3): δ 7,91 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,44 (d, J=6,9 Hz, 2H), 6,89 (d, J=7,6 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 4-[(3,4-dimetoksyfenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 27 (10 mg, 0, 044 mmola) i 3,4-dimetoksyaniliny (14 mg, 0,09 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 31. MS: [M+H]+ = 343,2; 1H NMR (CDCI3): δ 7,91 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,00 (dd, J=8,6, 2,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J=8,6 Hz, 1H), 3,84-3,82 (3 s, 9H), 2,88 (s, 3H).
P r z y k ł a d 76
PL 204 437 B1
Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 27 (23 mg, 0,10 mmola) i 1,3-dihydroksybenzenu (17 mg, 0,15 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 32. MS: [M+H]+ = 300; 1H NMR (CD3OD): δ 8,38 (s, 1H), 7,92 (s, 2H), 7,28 (t, J=8,2 Hz, 1H), 6,78-6,70 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,82 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Z roztworu oksindolu (5,32 g, 40 mmoli) w THF (150 ml) i DMF (35 ml) usunię to tlen przez przedmuchanie argonem. Do tej mieszaniny w łaźni lodowej dodano wodorek sodowy (60% w oleju, 1,7 g, 42 mmola). Po 30 minutach, dodano związek z przykładu 27 (3,38 g, 15 mmoli). Po 1 godzinie w temperaturze pokojowej, otrzymaną mieszaninę zobojętniono kwasem octowym. Rozpuszczalnik usunięto w próż ni. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, przemyto solanką i wysuszono (MgSO4). Roztwór zatężono do uzyskania substancji stałej pozostałości, którą roztarto z dichlorometanem i eterem etylowym do uzyskania tytułowego związku w postaci pomarańczowej substancji stałej (3,5 g, 72%). MS: [M+H]+ = 323,1; 1H NMR (CDCI3): δ 7,86 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,19 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,11 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,10 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J=7,6 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono, w postaci żółtej substancji stałej, ze związku z przykładu 27 (22 mg, 0,10 mmola) i N-metylooksindolu (22 mg, 0,15 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 32. MS: [M+H]+ = 337,2; 1H NMR (CDCI3): δ 7,90 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,02 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J=7,6 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-benzimidazol-1-ilo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono, w postaci jasnożółtej substancji stałej, (12 mg, 37%) ze związku z przykładu 27 (23 mg, 0,1 mmola) i 2,3-dihydro-2-okso-1H-benzimidazolu (40,2 mg, 0,3 mmola)
PL 204 437 B1 za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 32. 1H NMR (CDCI3): δ 8,37 (s, 1H), 8,32 (s, 1H),
7,95 (br, s, 1H), 7,21-7,10 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 5-metylo-4-(1,2,3,4-tetrahydro-3-okso-1-chinoksalinylo)pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego
Związek z przykładu 27 (23 mg, 0,1 mmola) mieszano z 1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-2-onem (44,4 mg, 0,3 mmola) w DMF (0,5 ml) przez 1 godzinę w 50°C. Dodano wodę i zebrano otrzymaną substancję stałą, przemyto ją wodą i wysuszono. Substancję tę roztarto z metanolem, przesączono, i ponownie wysuszono, co dało 20 mg (59%) białej substancji stałej. 1H NMR (d-DMSO): δ 8,30-8,25 (m, 2H), 7,12-7,03 (m, 2H), 6,83 (br s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,72 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 4-[2,3-dihydro-5-[(metylosulfonylo)amino]-2-okso-1H-indol-3-ilo]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 27 (24 mg, 0,1 mmola) i (metylosulfonylo)-amino]-2-okso-1H-indolu (90 mg, 0,4 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 32. Bezpośrednio po oczyszczeniu metodą preparatywnej HPLC zebrano pożądaną substancję, zatężono, zobojętniono wodnym roztworem NaHCO3. Substancję stałą zebrano i wysuszono, co dało żółtą substancję stałą (6 mg, 14%). 1H NMR (CD3OD): δ 7,99 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,04-7,02 (m, 2H), 6,92 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
Ester etylowy kwasu 4-chloro-5-etylopirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
A. Ester etylowy kwasu 4-etylopirolo-3-karboksylowego Związek A wytworzono z trans-2-pentenianu etylu za pomocą sposobu wytwarzania analogicznego do wytwarzania związku A z przykładu 18.
B. Ester etylowy kwasu 5-etylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazin-4(3H)-ono-6-karboksylowego Wytworzono ze powyższego związku A za pomocą sposobu analogicznego do wytwarzania związku C z przykładu 19 ze związku A z przykładu 19.
C. Ester etylowy kwasu 4-chloro-5-etylopirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego Wytworzono ze związku B za pomocą sposobu analogicznego do wytwarzania związku z przykładu 27. MS: (M+H)+ = 254,6.
PL 204 437 B1
P r z y k ł a d 83
Ester etylowy kwasu 5-etylo-4-[(6-metoksy-3-pirydynylo)-amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek (369 mg, 88%) otrzymano ze związku z przykładu 82 (290 mg, 1,23 mmola) i 5-amino-2-metoksy-pirydyny (229 mg, 1,85 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 31. MS: [M+H]+ = 342,2; 1H NMR (CDCI3): δ 8,26 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,87 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,80 (d, J=8,9 Hz, 1H), 4,28 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,25 (q, J=7,6 Hz, 2H), 1,32 (s, 6H).
P r z y k ł a d 84
Kwas 5-etylo-4-[(6-metoksy-3-pirydynyto)amino]pirolo-[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowy Do roztworu związku z przykładu 83 (7 mg, 0,02 mmola) w metanolu (2 ml) dodano 2,0 M wodny roztwór wodorotlenku sodowego (0,2 ml, 0,4 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 70°C i mieszano przez 3 godziny. W próżni usunięto metanol i pozostałość doprowadzono do pH 1 za pomocą 1N wodnego roztworu HCl. Mieszaninę wyekstrahowano CH2CI2. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (Na2SO4) i zatężono w próżni, co dało 4 mg (65%) białej substancji stałej. MS: [M+H]+ = 314,1; 1H NMR (CDCI3): δ 8,05 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 6,88 (d, J=8,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 1H),
3,26 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,28 (t, J=7,2 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 85
Ester metylowy kwasu 5-etylo-4-[(6-metoksy-3-pirydynylo)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Do roztworu związku z przykładu 84 (3 mg, 0,01 mmola) w metanolu (0,3 ml) i toluenie (0,7 ml) dodano trimetylosililodiazometan (100 μl 2,0 M roztworu w THF). Po 30 minutach dodano kwas octowy i metanol, i mieszaninę reakcyjną zatężono w próżni. Surowy produkt oczyszczoną metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym eluując układem 20% octan etylu w heksanach, co dało 3 mg białej substancji stałej. MS: [M+H]+ = 328,1; 1H NMR (CDCI3): δ 8,30 (s, 1H), 7,94-7,90 (m, 3H), 7,01 (s, 1H), 6,81 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,32 (q, J=7,6 Hz, 2H), 1,56 (t, J= 7,6 Hz, 3H).
PL 204 437 B1
P r z y k ł a d 86
Ester fenylometylowy kwasu [4-[(6-metoksy-3-pirydynylo)-amino]-5-etylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazin-6-ylo]karbaminowego
W atmosferze argonu, do zawiesiny związku z przykładu 84 (36 mg, 0,12 mmola) w 1,4-dioksanie (1,4 ml) ze sproszkowanymi sitami molekularnymi 4 A dodano trietyloaminę (19 pl, 0,14 mmola, 1,2 równoważnika) i azydek difenylofosforylu (30 pl, 0,14 mmola). Mieszaninę ogrzewano w 85°C przez 1 godzinę i następnie dodano alkohol benzylowy (24 pl, 0,23 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 85°C przez 15 godzin. Mieszaninę przesączono, zatężono w próżni, i bezpośrednio oczyszczono metodą chromatografii bibułowej bezpośrednio na 1 mm krążkach żelu krzemionkowego eluując układem 2% metanol w chloroformie, co dało 29 mg (60%) żółtego oleju. MS: [M+H]+ = 419,2; 1H NMR (CDCI3): δ 8,27 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,95 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,43-7,35 (m, 5H), 6,81 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,46 (br s, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,82 (q, J=7,7 Hz, 2H), 1,34 (t, J=7,7 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 87
Ester etylowy kwasu 5-etylo-4-[(3-hydroksy-4-metylo-fenylo)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek otrzymano, w postaci substancji stałej, ze związku z przykładu 82 (24 mg, 0,095 mmola) i 3-hydroksy-4-metyloaniliny (17 mg, 0,14 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 31. MS: [M+H]+ = 339,1; 1H NMR (CDCI3): δ 8,00 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,88 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,52 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,33 (q, J=7,6 Hz, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,34 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,11 (t, J=7,4 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 88
Ester etylowy kwasu 5-etylo-4-[(4-metoksyfenylo)-amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek otrzymano w postaci substancji stałej ze związku z przykładu 82 (15 mg, 0,06 mmola) i 4-metoksyaniliny (11 mg, 0,09 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 31. MS: [M+H]+ = 341,2; 1H NMR (CDCI3): δ 8,02 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,32 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,91 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,30 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 1,33 (q, J=7,1 Hz, 3H), 1,26 (m, 3H).
PL 204 437 B1
P r z y k ł a d 89
Ester etylowy kwasu 4-[(3-amino-4-metylofenylo)amino]-5-etylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek otrzymano w postaci substancji stałej ze związku z przykładu 82 (15 mg, 0,06 mmola) i 1,3-diamino-4-metylobenzenu (19 mg, 0,09 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 31. MS: [M+H]+ = 340,2; 1H NMR (CDCI3): δ 7,93 (br s, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,00 (d, J=6,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J=6,4 Hz, 1H), 4,30 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,20 (q, J=7,6 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1, 32-1, 23 (m, 6H)
Ester etylowy kwasu 4-[(6-chloro-3-pirydynylo)amino]-5-etylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek otrzymano w postaci substancji stałej ze związku z przykładu 82 (10 mg, 0,044 mmola) i 5-amino-2-chloro-pirydyny (12 mg, 0,088 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 31. MS: ESI [M+H]+ = 346,3; 1H NMR (CDCI3): δ 8,47 (s, 1H), 8,25 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,31 (d, J=8,2 Hz, 1H), 4,28 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,28 (q, J=7,6 Hz, 2H), 1,31-1,15 (m, 6H).
P r z y k ł a d 91
Ester etylowy kwasu 5-etylo-4-(1H-indazol-6-iloamino)-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego Tytułowy związek otrzymano w postaci substancji stałej ze związku z przykładu 82 (10 mg,
0,044 mmola) i 6-aminoindazolu (10 mg, 0,088 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 31. MS: [M+H]+ = 351,2; 1H NMR (CDCI3) δ 8,39 (s, 1H), 7,97 (m, 3H), 7,68 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,98 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 4,29 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,30 (q, J=7,6 Hz, 2H), 1,34 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,31 (t, J=7,6 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 92
PL 204 437 B1
Ester etylowy kwasu 5-etylo-4-[(4-hydroksyfenylo)amino]-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek otrzymano w postaci substancji stałej ze związku z przykładu 82 (10 mg, 0,04 mmola) i 4-aminofenolu mg, 0,08 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 31. MS: [M+H]+ = 327,2; 1H NMR (CDCI3): δ 7,93 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,77 (m, 2H), 4,24 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,22 (q, J=7,6 Hz, 2H), 1,34-1,25 (m, 6H).
P r z y k ł a d 93
Ester etylowy kwasu 5-etylo-4-[[4-metylo-3-[(metylo-sulfonylo)amino]fenylo]amino]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Do roztworu związku z przykładu 89 (12 mg, 0,035 mmola) w pirydynie (0,35 ml) i CH2CI2 (0,7 ml) w 0°C dodano chlorek metanosulfonylu (4,8 mg, 0,04 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 25°C i mieszano przez 4 godziny. Dodano CH2CI2 i mieszaninę reakcyjną przemyto wodnym roztworem NaHCO3 i wysuszono (Na2SO4). Surowy produkt oczyszczoną metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym eluując układem z gradientem 30-50% octan etylu w heksanach, co dało substancję stałą. MS: [M+H]+ = 318,2; 1H NMR (CDCI3): δ 8,03 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,91 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,28 (dd, J=8,0, 2,8 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,31 (q, J=7,4 Hz, 3H), 3,38 (q, J=7,6 Hz, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,40 (m, 6H).
Ester etylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-etylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek otrzymano w postaci żółtej substancji stałej ze związku z przykładu 82 (24 mg, 0,1 mmola), który poddano reakcji z oksindolem (17 mg, 0,14 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do sposobu z przykładu 77. etap F. MS: [M+H]+ = 351,2; 1H NMR (CDCI3): δ 9,05 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,53 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 4,39 (q, J=7,6 Hz, 2H), 2,81 (m, 2H), 1,45 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,00 (t, J=7,5 Hz, 3H).
Kwas 4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowy
Do roztworu związku z przykładu 77 (3,3 g, 10,2 mmola) w metanolem (600 ml) dodano wodorotlenek potasowy (1N wodny roztwór, 200 ml) i z mieszaniny usunięto tlen przez przedmuchanie
PL 204 437 B1 argonem. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 60°C przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zatężono do około 50 ml i pozosta łość zakwaszono stężonym HCl do pH 4. Zebrano żółtą substancję stałą, przemyto wodą, i wysuszono w próżni, co dało tytułowy związek (2,9 g, 92%). MS: [M+H]+ = 307,1; 1H NMR (CD3OD): δ 7,94 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,18-7,10 (m, 2H), 6,94-6,86 (m, 2H), 2,45 (s, 3H).
Ester etylowy kwasu 4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)-amino]-5-metoksypirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
A. Ester dietylowy kwasu [[(2-etoksy-2-oksoetylo)-(fenylometylo)amino]metyleno]propanodiowego Ester etylowy N-benzyloglicyny (5,79 g, 30 mmoli) połączono z etoksymetylenomalonianem dietylu (6,48 g, 30 mmoli) i mieszano w 120°C przez 1 godzinę. Surowy produkt użyto bezpośrednio w nastę pnej reakcji.
B. Ester dietylowy kwasu 1-fenylometylo-3-hydroksy-pirolo-2,4-dikarboksylowego W 50°C, do zawiesiny NaH (60% w oleju, przemytego heksanami, 500 mg, 12,5 mmola) w toluenie (10 ml) dodano kroplami związek A (3,63 g, 10 mmoli) w toluenie (30 ml). Po 2 godzinach mieszaninę wlano do wody z lodem, i zakwaszono 1N wodnym roztworem HCl. Mieszaninę wyekstrahowano trzy razy octanem etylu, połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4) i zatężono w próż ni. Surowy produkt oczyszczoną metodą chromatograficzn ą na ż elu krzemionkowym eluują c układem 50% octan etylu w heksanach, co dało 2,70 g (85%) związku B w postaci różowego oleju.
C. Ester dietylowy kwasu 1-fenylometylo-3-metoksy-pirolo-2,4-dikarboksylowego
Związek B (634 mg, 2 mmole) mieszano w acetonie przez 10 godzin w temperaturze pokojowej z jodkiem metylu (300 mg, 2,1 mmola) i wę glanem potasu (500 mg). Mieszaninę przesączono, zatę żono, i oczyszczono metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym eluując układem 33% octan etylu w heksanach, co dało 470 mg (71%) związku C w postaci żelu.
D. Ester dietylowy kwasu 3-metoksypirolo-2,4-dikarboksylowego
Związek C (27 g, 81,5 mmola) w etanolu (1 l) mieszano z palladem na węglu (10%, 4 g) i mrówczanem amonu (28 g) i uwodorniano pod ciśnieniem 40 psi w 90°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i zatężono. Surowy produkt (brązowy olej) oczyszczono metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym eluując układem 25% octan etylu w heksanach, co dał o 13 g (66%) w postaci brą zowawej substancji stał ej.
E. Ester dietylowy kwasu 1-amino-3-metoksypirolo-2,4-dikarboksylowego W atmosferze azotu, do poddawanej mieszaniu zawiesiny NaH (60% w oleju, 1,76 g, 70 mmoli) w DMF (350 ml) w 0° C dodano kroplami roztwór związku D (13 g, 54 mmoli) w DMF (200 ml). Po 30 minutach, mieszaninę rozcieńczono DMF (750 ml) i dodano jedną porcję hydroksylaminy difenylofosforylu (15,7 g, 67,4 mmola), mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się temperatury pokojowej. Po 6 godzinach, mieszaninę zatężono i pozostałość rozcieńczono wodą (1 l), wyekstrahowano octanem etylu (3 x 1 l). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4), zatężono i oczyszczono metodą chromatograficzną na ż elu krzemionkowym eluując układem 20% octan etylu w heksanach, co dał o 13 g (93%) substancji stałej.
F. Ester etylowy kwasu 4-hydroksy-5-metoksypirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego Związek E (100 mg, 0,39 mmola) połączono z formamidem (1 ml) i ogrzewano w 180°C przez godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, i rozcieńczono wodą (5 ml). Substancję stałą, która utworzyła się zebrano, przemyto i wysuszono, co dało 70 mg (76%) związku F.
G. Ester etylowy kwasu 4-chloro-5-metoksypirolo[2,1-t]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego Chlorek fosforytu (1 ml) połączono ze związkiem F (23,7 mg, 0,1 mmola) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Stopowi pozwolono na ogrzanie się do temperatury pokojowej i chlorek fosforytu usunięto w wyparce obrotowej. Surowy produkt użyto bezpośrednio w reakcjach sprzęgania.
PL 204 437 B1
H. Ester etylowy kwasu 4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)-amino]-5-metoksypirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Do roztworu związku G (0,1 mmola, surowy) w acetonitrylu (2 ml) dodano 5-amino-o-krezol (24,6 mg, 0,2 mmola) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Otrzymaną gęstą zawiesinę rozpuszczono w metanolu i oczyszczono metodą preparatywnej HPLC. Pożądane frakcje zebrano, zatężono, zobojętniono wodnym roztworem NaHCO3. Otrzymaną substancję stałą zebrano i wysuszono, co dało 11,0 mg (32%) tytułowego związku. MS: [M+H]+ = 343; 1H NMR (CD3OD): δ 7,84 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,07 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,36 (q, J=7,0 Hz, 2H), 4,13 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,38 (t, J=7,0 Hz, 3H).
Ester etylowy kwasu 4-[(4-bromo-2-fluorofenylo)amino]-5-metoksypirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono ze związku G z przykładu 96 (0,2 mmola) i 4-bromo-2-fluoro-aniliny (76 mg, 0,3 mola) za pomocą sposobu analogicznego do wytwarzania związku H z przykładu 96. Tak więc, gdy zakończyła się reakcja, całość zatężono i przemyto 1N wodnym roztworem HCl, co dało substancję stałą, którą roztarto z wodnym roztworem NaHCO3 i wodą i następnie wysuszono, co dało 58 mg (70,9%) białej substancji stałej. MS: [M+H]+ = 409,411 (1:1); 1H NMR (d-DMSO): δ 8,83 (s, 1H), 7,97-7,93 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,66 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,24 (q, J=7,5 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 1,26 (t, J=7,0 Hz, 3H).
4-[(4-Bromo-2-fluorofenylo)amino]-5-metoksy-N-[2-(1-pirolidynylo)etylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid
A. Kwas 4-[(4-bromo-2-fluorofenylo)amino]-5-metoksy-N-[2-(1-pirolidynylo)etylolpirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowy
Związek z przykładu 97 (40,9 mg, 0,1 mola) w metanolu (2 ml) mieszano 72 godziny z 2N wodnym roztworem NaOH (1 ml). Mieszaninę następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę zatężono, zakwaszono 1N wodnym roztworem HCl, i otrzymaną substancję stałą przemyto wodą i wysuszono, co dało 38 mg (100%) substancji stałej.
B. 4-[(4-Bromo-2-fluorofenylo)amino]-5-metoksy-N-[2-(1-pirolidynylo)etylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid
Do roztworu związku A (14 mg, 0, 037 mola) w DMF (0,2 ml) w 25°C dodano 1-(2-aminoetylo)-pirolidynę (10 mg, 0,088 mmola), 1-hydroksybenzotriazol (10 mg, 0, 063 mola) i chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (20 mg, 0,105 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano 24 godziny. Surową substancje oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, produkt zebrano i przekształcono w jego sól HCl i liofilizowano, co dało 9,5 mg (50%) tytułowego związku. MS: [M+H]+ = 477,479 (1:1); 1H NMR (CD3OD): δ 8,33 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,73 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7,65-7,57 (m, 2H), 4,18 (s, 3H), 3,84-3,78 (m, 4H), 3,48-3,45 (m, 2H), 3,19-3,13 (m, 2H), 2,21-2,05 (m, 4H).
PL 204 437 B1
4-[(4-Bromo-2-fluorofenylo)amino]-5-metoksy-N-metylo-N-[2-(1-pirolidynylo)etylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid
Do roztworu związku A z przykładu 98 (20 mg, 0,052 mmola) w DMF (1 ml) dodano 1-(2-metyloaminoetylo)-pirolidynę (10 mg, 0,078 mmola) i heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksy-tris-(dmietyloamino)phosfoniowy (25 mg, 0,056 mmola). Po 1 godzinie w 25°C, mieszaninę bezpośrednio oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, produkt zebrano, przekształcono w jego sól HCl i liofilizowano, co dało 22 mg (80%) tytułowego związku. MS: [M+H]+ = 491,493 (1:1); 1H NMR (CD3OD): δ 8,27 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,73 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,65-7,55 (m, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,99-3,96 (m, 4H), 3,85 (br s, 2H), 3,58-3,51 (m, 2H), 3,29-3,15 (m, 5H), 2,19-2,07 (m, 4H).
Ester etylowy kwasu 5-metoksy-4-[(6-metoksy-3-pirydynylo)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Związek G z przykładu 96 (0,1 mmola) i 5-amino-2-metoksypirydynę (62 mg, 0,5 mmola) w CH3CN (0,5 ml) mieszano przez 2 godziny. Surową mieszaninę oczyszczono metodą preparatywnej HPLC. Zebrano pożądaną substancję, zatężono, zobojętniono wodnym roztworem NaHCO3. Substancję stałą zebrano, przemyto wodą, i wysuszono, co dało 12,5 mg (36%) czerwonej substancji stałej. MS: [M+H]+ = 344; 1H NMR (CDCI3): δ 8,30 (s, 1H), 7,95 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J=7,9 Hz, 2H), 6,77 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,30 (q, J=7,0 Hz, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 1,33 (t, J=7,0 Hz, 3H).
Ester etylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metoksypirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Do zawiesiny NaH (60%, 44 mg, 1,1 mmola) w THF (1 ml) dodano oksindol (133 mg, 1 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut w temperaturze pokojowej. Dodano związek G z przykładu 96 (0,1 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w 25°C. Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, po czym metodą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując układem octan etylu, co dało 5,5 mg (16%) żółtej substancji stałej. MS: [M+H]+ = 353; 1HNMR (CDCI3): δ 8,42 (s, 0,4H), 8,10 (s, 0, 6H), 7,79 (s, 1H), 7,75-6,88 (m, 4H), 4,33 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 1,37 (m, 3H).
PL 204 437 B1
Ester metylowy kwasu 4-[5-(aminokarbonylo)-2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo]-5-metylopirolo-[2,1-f][1,2,4-triazyno-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 27 (10 mg, 0,05 mmola) i 5-aminokarbonyloindoliny (23 mg, 0,14 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 73. MS: [M+H]+ = 366,2; 1H NMR (CDCI3/CD3OD): 7,92 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,48 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,05 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 5-metylo-4-[(5-metylo-1H-pirazol-3-ilo)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono w postaci białej substancji stałej (2,5 mg, 18%) ze związku z przykładu 27 (11 mg, 0,05 mmola) i 3-amino-5-metylopirazolu (7 mg, 0,07 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 31. MS: [M+H]+ = 287,2; 1H NMR (CDCI3 z 1 kroplą CD3OD): δ 7,92 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-3-okso-1H-indazol-2-ilo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono w postaci białej substancji stałej (4,6 mg, 26%) ze związku z przykładu 27 (13 mg, 0,06 mmola) i 3-indazolinonu (12 mg, 0,09 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 31. MS: [M+H]+ = 324,2; 1H NMR (CDCI3): δ 9,65 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,48 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,14-7,12 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,84 (s, 3H).
PL 204 437 B1
P r z y k ł a d 105
Ester metylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-3-okso-1H-indazol-1-ilo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono w postaci białej substancji stałej (4,1 mg, 20%) ze związku z przykładu 27 (16 mg, 0,07 mmola) i 3-indazolinonu (14 mg, 0,11 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 77. [M+H]+ = 324; 1H NMR (CDCI3): δ 8,16 (s, 1H), 8,02-7,99 (m, 2H), 7,83-7,81 (m, 1H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,66 (s, 3H).
Ester dietylowy kwasu 4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)-aminojpirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-5,6-dikarboksylowy
Tytułowy związek wytworzono z estru dietylowego kwasu pirolo-3,4-dikarboksylowego w analogiczny sposób do wytwarzania z przykładu 13 z 2,4-dimetylopirolu. MS: [M+H]+ = 404,2; 1H NMR (CDCI3): δ 8,03 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,08 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,34-4,28 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 1,32 (t, J=7,1 Hz, 6H).
Ester dietylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-5,6-dikarboksylowego
Tytułowy związek wytworzono z estru dietylowego kwasu pirolo-3,4-dikarboksylowego w analogiczny sposób do wytwarzania z przykładu 106, z tym wyjątkiem, że ostatni etap przeprowadzono w sposób opisany w przykładzie 77 w mieszaninie THF i DMF jako rozpuszczalniku. MS: [M+H]+ =
395,2; 1H NMR (CD3OD): δ 7,83 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,55 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,18-7,16 (m, 1H), 7,01-6,76 (m, 2H), 4,24 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,50 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,30 (t, J=7,1 Hz, 3H), 0,86 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
PL 204 437 B1
Ester fenylometylowy kwasu [4-[(3-hydroksy-4-metylo-fenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazin-6-ylo]karbaminowego
A. Kwas 5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-ylo]-karbaminowy
W atmosferze argonu, do roztworu związku z przykładu 20 (11,5 mg, 60 μmoli) w 1,4-dioksanie (0,6 ml) ze sproszkowanych sitach molekularnych 4 A dodano trietyloaminę (10 μ( 71 μmoli), azydek difenylofosforylu (15 μ!, 71 μmoli) i alkohol benzylowy (12 μ!, 0,12 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 50°C przez 15 godzin. Mieszaninę zatężono w próżni i bezpośrednio chromatografowano na żelu krzemionkowym eluując układem z gradientem 2-5% metanol w chloroformie, co dało 8 mg (50%) białej substancji stałej. (M+H)+ = 299,2
B. Ester fenylometylowy kwasu [4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazin-6-ylo]karbaminowego
Bromek fosforylu (5 równoważników) połączono ze związkiem A (16 mg, 0,054 mmola) i ogrzewano w 60°C przez 20 minut. Stop wlano do wody z lodem i wyekstrahowano octanem etylu (4 x 5 ml). Ekstrakty przemyto wodnym roztworem NaHCO3, wysuszono (Na2SO4) i zatężono w próżni. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie CH3CN (0,5 ml) i DMF (0,1 ml) i dodano 5-amino-o-krezol (10 mg, 0,081 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano całą noc w atmosferze argonu w 25°C. Rozpuszczalnik usunięto w próżni, i surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii bibułowej na 1 mm krążkach żelu krzemionkowego eluując układem 2% metanol w chloroformie, co dało 3,8 mg (20%) białej substancji stałej. MS: [M+H]+ = 404,2; 1H NMR (CD3OD): δ 7,79 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,44-7,31 (m, 5H), 7,16 (s, 1H), 7,05 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).
P r z y k ł a d 109
Ester fenylometylowy kwasu [4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazin-6-ylo]-karbaminowego
Związek z przykładu 95 (29 mg, 0,09 mmola) przekształcono w tytułowy związek w analogiczny sposób do wytwarzania z przykładu 108 i otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego oleju (5 mg, 13%). MS: [M+H]+ = 414; 1H NMR (CDCl3): δ 7,94 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,41-7,34 (m, 5H), 7,17-7,14 (m, 1H), 7,04-7,02 (m, 1H), 6,93-6,90 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 2,12 (s, 3H).
PL 204 437 B1
Ester metylowy kwasu 4-(5-fluoro-2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono w postaci żółtej substancji stałej (9 mg, 28%) ze związku z przykładu 27 (20 mg, 0,09 mmola) i 5-flurooksindolu (27 mg, 0,18 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 32. MS: [M+H]+ = 341,2; 1H NMR (CDCI3): δ 7,99 (s, 1H), 7,92 (br s, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,87 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 4-[5-(aminosulfonylo)-2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo]-5-metylopirolo-[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono w postaci żółtej substancji stałej (10 mg, 28%) ze związku z przykładu 27 (20 mg, 0,09 mmola) i 5-aminosulfonyloksindolu (38 mg, 0,18 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 32. MS: [M-H]- = 400,1; 1H NMR (CD3OD): δ 8,05 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J=8,3 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 4-[2,3-dihydro-5-[[[2-(4-morfolinylo)etylo]amino]sulfonylo]-2-okso-1H-indol-3-ilo]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono w postaci żółtej substancji stałej (8 mg, 10%) ze związku z przykładu 27 (20 mg, 0,09 mmola) i 5-(2-morfolinyloetyloamino) sulfonyloksindolu (59 mg, 0,18 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 32. MS: [M+H]+ = 515,2; 1H NMR (CD3OD): δ 8,07 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,14 (d, J=8,2 Hz, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 3,30-3,12 (m, 8H), 2,30 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 4-[2,3-dihydro-2-okso-5-[[[2-(1-pirolidynylo)etylo]amino]sulfonylo]-1H-indol-3-ilo]-5-metylo-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono w postaci żółtej substancji stałej (12 mg, 52%) ze związku z przykładu 27 (10 mg, 0,05 mmola) i 5-(2-pirolidynyloetyloamino)sulfonyloksindolu (27 mg, 0,09 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 32. MS: [M+H]+ = 499,2; 1H NMR (CD3OD): δ 8,06
PL 204 437 B1 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,14 (d, J=8,1 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,74 (m, 2H), 3,33 (m, 4H),
3,30 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,17-2,24 (m, 4H).
Ester metylowy kwasu 4-[2,3-dihydro-5-(4-morfolinylo-sulfonylo)-2-okso-1H-indol-3-ilo]-5-metylo-pirolo[2,1-f]-[1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono w postaci żółtej substancji stałej (10 mg, 47%) ze związku z przykładu 27 (10 mg, 0,05 mmol) i 5-morfolinylosulfonyloksyindolu (26 mg, 0,09 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 32. MS: [M+H]+ = 472,2; 1H NMR (CD3OD): δ 8,04 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,66 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J=7,9 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,74-3,70 (m, 4H), 3,36-3,30 (m, 4H), 2,41 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 4-[2,3-dihydro-5-[[(2-hydroksy-etylo)amino]sulfonylo]-2-okso-1H-indol-3-ilo]-5-metylo-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono w postaci żółtej substancji stałej (14 mg, wyd. całkowita 60%) ze związku z przykładu 27 (10 mg, 0,05 mmola) i 5-(2-tert-butylodimetylosililoksy-etylo)sulfonyloksindolu (34 mg, 0,1 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 32, po czym usunięto grupę sililową fluorkiem tetrabutyloammoniowym. MS: [M+H]+ = 446,2; 1H NMR (CDCI3/CD3OH): δ 7,84 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,28 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,78 (d, J=8,6 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,60 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,77 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 4-[5-[(dimetyloamino)sulfonylo]-2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo]-5-metylopirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono w postaci żółtej substancji stałej (9 mg, 47%) ze związku z przykładu 27 (10 mg, 0,05 mmola) i 5-dimetyloaminosulfonylooksindolu (22 mg, 0,09 mmola) za pomocą sposobu analogicznego do przykładu 32. MS: [M+H]+ = 430, 1H NMR (CDCI3): δ 9,56 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,65-7,54 (m, 3H), 7,15 (d, J=8,2 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,73 (s, 6H), 2,43 (3H, s).
PL 204 437 B1
Ester metylowy kwasu 4-[2,3-dihydro-5-[(metyloamino)-sulfonylo]-2-okso-1H-indol-3-ilo]-5-metylopirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono w postaci żółtej substancji stałej (2 mg, 10%) ze związku z przykładu 27 (10 mg, 0,05 mmola) i 5-metyloaminosulfonylooksindolu (22 mg, 0,09 mmola) za pomocą analogicznego sposobu do przykładu 32. MS: [M-H]- = 414. 1H NMR (CDCI3/CD3OH): δ 7,98 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,31 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J=7,6 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 4-(5-cyjano-2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono w postaci żółtej substancji stałej (10 mg, 65%) ze związku z przykładu 27 (10 mg, 0,05 mmola) i 5-cyjanooksindolu (16 mg, 0,1 mmola) za pomocą analogicznego sposobu do przykładu 32. ESI [M+H]+ = 348,2; 1H NMR (d-DMSO): δ 8,20 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,48 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,02 (d, J=8,1 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
Ester metylowy kwasu 4-(2,3-Dihydro-6-metylo-2-okso-1H-pirazolo[2,3-d]-pirymidyn-3-ylo)-5-metylopirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
A) 6-metylo-5,7-diazaoksindol
Do roztworu (4-amino-2-metylopirymidyn-5-ylo)octanu etylu (WO 99/10349, 0,975 g, 5 mmoli) w THF (30 ml), powoli dodano t-butanolan potasu (1M w THF, 5 ml). Po jednej godzinie, mieszaninę zobojętniono kwasem octowym do pH 5. Części lotne usunięto w próżni i pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 5-8% MeOH w dichlorometanie) i otrzymano żółtą substancję stałą (680 mg, 91%).
B) Ester metylowy kwasu metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego
Do roztworu 6-metylo-5,7-diazaoksindolu (67 mg, 0,45 mmola) w DMF (2 ml) i THF (1 ml) dodano wodorek sodu (60% w oleju, 20 mg, 0,5 mmola). Po mieszaniu przez 20 minut, dodano związek
PL 204 437 B1 z przykładu 27 (34 mg, 0,15 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Mieszaninę zobojętniono kwasem octowym. Do mieszaniny dodano dichlorometan (10 ml), otrzymany osad zebrano i przemyto małą ilością dichlorometanu, wodą, i wysuszono w próżni otrzymując pomarańczową substancję stałą (32 mg, 63%). MS: (M+H) = 359
Ester metylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-pirazolo[2,3-b]pirydyn-3-ylo)-5-metylopirolo-[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego
Do roztworu 7-azaoksindolu (Tetrahedron. Lett. 1987, 28, 4027) (60 mg, 0,45 mmola) w DMF (2 ml) i THF (1 ml) dodano wodorek sodu (60% w oleju, 20 mg, 0,5 mmola). Po mieszaniu przez 20 min, dodano związek z przykładu 27 (34 mg, 0,15 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Roztwór zobojętniono kwasem octowym i do mieszaniny dodano dichlorometan (10 ml). Zebrano otrzymaną substancję stałą, przemyto małą ilością dichlorometanu i wodą, i wysuszono w próżni otrzymując żółtą substancję stałą (35 mg, 72%). LC-MS: (M+H)+ = 324.
Ester metylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
A) 4-Chloro-6-karbometoksypirolo[2,1-f][1,2,4]triazyna
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykład 27, z wyjątkiem stosowania 2-metoksykarbonylopirolu jako wyjściowego pirolu.
B) Ester metylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Związek A przekształcono w tytułowy związek stosując podobny sposób do sposobu stosowanego do wytwarzania związku z przykładu 120.
Przykłady 122 - 125 wytworzono analogicznym sposobem do wytwarzania z przykładu 120 stosując odpowiednie znane z literatury reagenty (WO 97/42187).
PL 204 437 B1
Ester metylowy kwasu 4-[6-fluoro-2-hydroksy-1H-indol-3-ilo]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Ester metylowy kwasu 4-[6-bromo-2-hydroksy-1H-indol-3-ilo]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Ester metylowy kwasu 4-[2,4-dihydro-2-okso-6-(trifluorometylo)-1H-indol-3-ilo]-5-metylopirolo-[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Ester metylowy kwasu 4-[2,3-dihydro-6-(metylosulfonylo)-2-okso-1H-indol-3-ilo]-5-metylopirolo-[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
4-(2,3-Dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-N-[3-(1-pirolidynylo)propylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid
PL 204 437 B1
Do roztworu związku z przykładu 95 (50 mg, 0,16 mmola) w DMF (1 ml), dichlorometanu (0,5 ml) dodano PyBrop (113 mg, 0,24 mmola) i diizopropyloetyloaminy (0,08 ml, 0,5 ml). Po 10 minutach dodano 1-(3-aminopropylo)pirolidynę (61 mg, 0,48 mmola). Po 15 godzinach, mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą preparatywnej RP HPLC. Otrzymany żółty olej przekształcono w sól z HCl i poddano liofilizacji otrzymując czerwono-pomarańczową substncję stałą (25 mg, 34%). MS: (M+H)+ = 419.
Związki wyszczególnione w przykładzie 127 wytworzono ze związku z przykładu 95 i odpowiednich amin stosując sposób opisany w przykładzie 126.
P r z y k ł a d 127
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-N,5-dimetylo-N-[2-(1-pirolidynylo)etylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-N-[2-(1-pirolidynylo)etylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-N-[3-(4-morfolinyto)propylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-N-(2-(4-morfolinyto)etylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-N-[3-(4-metylo-1-piperazynylo)propylo]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-N-[3-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)propylo]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-N-[3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)propylo]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-N-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)propylo]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-N-[3-(2-metylo-1H-imidazol-1-ilo)propylo]pirolo-[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-N-[4-(4-morfolinylo)butylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-N,5-dimetylo-N-[3-(4-morfolinylo)propylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylopirolo-[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-N,5-dimetylo-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-Dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metoksy-N-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)propylo]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksyamid
A) Kwas 4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metoksy-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Związek z przykładu 101 poddano hydrolizie traktując wodnym 1N roztworem KOH w metanolu w 55°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną doprowadzono do pH = 3 przez dodanie wodnego roztworu HCl. Częściowe zatężenie w próżni spowodowało wytrącenie się żółtej substancji stałej, którą przesączono i roztarto z wodą, a następnie z eterem i otrzymano kwas (wydajność 80%). MS: (M+H)+ = 325.
B) 4-(2,3-Dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metoksy-N-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)propylo]pirolo-[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksyamid
Ten sam sposób postępowania co w przykładzie 126 z tym wyjątkiem, że zastosowano N-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-propyloaminę. MS: (M+H)+ = 433.
PL 204 437 B1
P r z y k ł a d 129
4-(2,3-Dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metoksy-N-[3-(4-morfolinyto)propylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid
Związek A z przykładu 128 przekształcono w tytułowy związek za pomocą tej samej procedury co w przykładzie 126 z tym wyjątkiem, że zastosowano N-[3-(4-morfolinylo)propylo-aminę. MS: (M+H)+ = 451.
1,3-Dihydro-3-[5-metylo-6-[2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-etoksy]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo]-2H-indol-2-on
A) 4-Fenoksy-5-metylo-6-karbometoksypirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyna
Do roztworu fenolu (705 mg, 7,5 mmola) w mieszaninie THF (10 ml) i DM F (10 ml) dodano NaH (60% w oleju, 300 mg, 7,5 mmola). Po 30 minutach dodano związek z przykładu 27 (675 mg, 3,0 mmola). Po 1 godzinie, usunięto rozpuszczalnik i pozostałość wlano do 5% wodnego roztworu K2CO3. Zebrano osad, przemyto go wodą, wysuszono w próżni i otrzymano związek A w postaci białej substancji stałej (800 mg, 94%). MS: (M+H)+ = 284.
B) 4-Fenoksy-5-metylo-6-hydroksymetylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyna W -60°C, do roztworu zwią zku A (700 mg, 2,47 mmola) w toluenie (20 ml) dodano DIBAL (1,5 M w toluenie, 6 mmoli). Po mieszaniu w 0°C przez 1 godzinę dodano wodny roztwór HCl (30 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Następnie mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem (DCM). Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 2% MeOH w DCM) i otrzymano związek B w postaci substancji stał ej (610 mg, 96%). MS: (M+H)+ = 256.
C) 4-Fenoksy-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karbosyaldehyd
Mieszaninę związku B (500 mg, 1,96 mmola) i MnCO2 (3,0 g) w toluenie (30 ml) ogrzewano w 60°C przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę przesączono przez warstwę żelu krzemionkowego i przemyto octanem etylu.
Po zatężeniu w próżni otrzymano związek C w postaci białej substancji stałej (420 mg, 85%). MS: (M+H)+ = 254.
D) 4-Fenoksy-5-metylo-6-hydroksypirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyna
Mieszaninę związku C (708 mg, 2,8 mmola) i m-CPBA (czystość 55-85%, 800 mg) w dichloroetanie (50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Dodano inną porcję m-CPBA (250 mg). Po 4 godzinach, mieszaninę rozcieńczono DCM i przemyto wodnym roztworem
NaHCO3. Warstwę organiczną zatężono i pozostałość rozcieńczono MeOH i mieszano z K2CO3 (250 mg) przez 1 godzinę. Mieszaninę zatężono i pozostałość rozcieńczono DCM, przemyto 2% wodnym roztworem kwasu cytrynowego, wysuszono (MgSO4). Produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromaPL 204 437 B1 tografii rzutowej (4% MeOH w DCM) i otrzymano związek D (245 mg, 36%) w postaci białej substancji stałej oraz odzyskano związek C (300 mg, 42%). MS: (M+H)+ = 242.
E) 4-Fenoksy-5-metylo-6-[2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)etoksy]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyna
Roztwór związku D (40 mg, 0,16 mmola) w mieszaninie DMF (2 ml) i THF (1 ml) poddano działaniu NaH (60 % w oleju, 0,18 mmol). Po 20 minutach dodano mesylan 2-(1H-1,2,-triazol-1-ilo)etylu (80 mg, 0,27 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc przez 1 godzinę i w 80°C przez 2 godziny. Następnie, mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono DCM, przemyto wodnym roztworem NaH2PO4, wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 100% DCM do 5% MeOH w DCM) i otrzymano związek E (17 mg, 32%) w postaci białej substancji stałej. MS: (M+H)+ = 337.
F) 5-Metylo-6-[2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)etoksy]pirolo-[2,1-f][1,2,4]triazyn-4(3H)-on
Mieszaninę związku E (15 mg, 0,045 mmola) w etanolu (10 ml) i HCl (1N, 5 ml) ogrzewano w 80°C w szczelnie zamkniętej rurze przez 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono i części lotne usunięto w próżni. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (5% MeOH w DCM) otrzymując białą substancję stałą (10 mg, 86%). MS: (M+H)+ = 261.
G) 4-Chloro-5-metylo-6-[2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-etoksy]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyna
Mieszaninę związku F (10 mg, 0,04 mmola), POCI3 i DIPEA (8 ml) ogrzewano w 90°C w szczelnie zamkniętej rurze przez 1 godzinę. Części lotne usunięto w próżni. Pozostałość rozcieńczono DCM, przemyto lodowato zimnym wodnym roztworem NaHCO3, wysuszono (MgSO4) i zatężono. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano związek G w postaci żółtej substancji stałej 10 (10 mg, 100%). Użyto go bez dalszego oczyszczania.
H) 1,3-Dihydro-3-[5-metylo-6-[2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)etoksy]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-yo]-2H-indol-2-on
Roztwór oksindolu (65 mg, 0,5 mmola) w DMF (2 ml) przedmuchano argonem. Do mieszaniny reakcyjnej dodano NaH (60% w oleju, 20 mg, 0,5 mmola), a następnie związek G (10 mg, 0,04 mmola). Po 2 godzinach dodano kwas octowy (50 ml) w celu ugaszenia reakcji. Części lotne usunięto w próżni i pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 5% MeOH w DCM) otrzymując tytułowy związek w postaci pomarańczowej substancji stałej (6 mg, 42%). MS: (M+H)+ = 376.
Zastosowano procedurę opisaną w przykładzie 130 z wyjątkiem, że w etapie E zastosowano jodometan i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej. MS: (M+H)+ = 295.
4-(3-Hydroksy-4-metoksyfenylo)-5-metylo-N-[3-(4-morfolinyto)propylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid
A) Kwas 5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4(3H)-ono-6-karboksylowy
PL 204 437 B1
Do roztworu związku C z przykładu 19 (1,035 g, 5,00 mmola) w mieszaninie tetrahydrofuran/metanol/woda (50 ml, 3:1:1) dodano wodorotlenek litu (2,062 g, 49,1 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 55°C przez 12 godzin, następnie ochłodzono do 0°C i zobojętniono za pomocą 3N HCl. Usunięto organiczne rozpuszczalniki i wodny roztwór doprowadzono do pH 4 za pomocą 1N HCl. Otrzymany osad przesączono, przemyto zimną wodą, i wysuszono powietrzem i otrzymano związek A w postaci prawie białej substancji stałej (0,965 g, 100%).
B) 4-Chloro-5-metylo-N-[3-(4-morfolinylo)propylo]pirolo-[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid
Zawiesinę związku A (2,00 g, 10,4 mmola) w chlorku fosforylu (8 ml) mieszano w 100°C przez godziny. Rozpuszczalnik usunięto w próżni stosując toluen jako środek pomocniczy podczas tego usuwania. Wytworzoną zieloną substancję stałą przeprowadzono w stan zawiesiny w acetonitrylu (20 ml) w 0°C i poddano działaniu wystarczającej ilości trietyloaminy (5 ml) w celu doprowadzenia roztworu do pH 10. Dodano 4-(3-aminopropylo)morfolinę (1,5 ml, 10,3 mmola) i roztwór poddawano mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), części lotne usunięto w próżni i otrzymano związek B w postaci żółtej substancji stałej (1,75 g, 50%). Użyto go bez dalszego oczyszczania.
C) 4-(3-Hydroksy-4-metoksyfenylo)-5-metylo-N-[3-(4-morfolinylo)propylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid
Do roztworu związku B (25,5 mg, 0, 075 mmola) w DMF (1 ml) dodano 5-amino-2-metoksyfenol (21 mg, 0,15 mmola). Po 4 godzinach w temperaturze pokojowej usunięto części lotne w próżni. Chromatografia na żelu krzemionkowym eluując gradientem 2 - 10% metanol w dichlorometanie dała białą substancję stałą. Substancję tę przeprowadzono w stan zawiesiny w acetonitrylu (1 ml) i dichlorometanie (1 ml) i poddano reakcji 1N chlorowodoru w eterze etylowym otrzymując sól HCl tytułowego związku w postaci szarej substancji stałej (21 mg, 58%). MS: (M+H)+ = 441.
P r z y k ł a d 133
Następujące dwa związki wytworzono przez poddanie związku B z przykładu 132 działaniu odpowiedniej aminy, stosując postępowanie opisane dla syntezy związku z przykładu 132.
4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]-5-metylo-N-[3-(4-morfolinylo)propylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
4-[(4-bromofenylo)amino]-5-metylo-N-[3-(4-morfolinylo)propylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid.
P r z y k ł a d 134
4-(5-Fluoro-2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-N-[3-(4-morfolinylo)propylo]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksyamid
Do roztworu 5-fluorooksindolu (36 mg, 0,24 mmola) w DMF (1 ml) dodano NaH (5,9 mg, 0,23 mmola). Po 30 minutach utrzymywania w temperaturze pokojowej dodano roztwór związku B z przykładu 132 (24 mg, 0,072 mmola) w DMF (1 ml) otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 1 godziny. W próżni usunięto rozpuszczalnik i mieszaninę oczyszczono metodą RP HPLC. Z pożądanych frakcji HPLC w próżni usunięto metanol i otrzymany wodny roztwór zobojętniono stosując nasycony roztwór wodorowęglanu sodu, po czym wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i części lotne usunięto w próżni. Otrzymaną substancję stałą rozpuszczono w układzie acetonitryl/MeOH i poddano działaniu 1N HCl w eterze dietylowym. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę i rozpuszczalniki usunięto w próżni. Otrzymano sól HCl tytułowego związku w postaci pomarańczowej substancji stałej (18 mg, 51%). MS: (M+H)+ = 453.
PL 204 437 B1
P r z y k ł a d 135
Poddając związek B z przykładu 132 działaniu odpowiednio podstawionego oksindolu i stosując sposób postępowania opisany dla syntezy z przykładu 134 wytworzono następujące dwa związki:
4-(6-fluoro-2,3-dibydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-N-[3-(4-morfolinyto)propylo]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
4-[5-(aminosulfonylo)-2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo]-5-metylo-N-[3-(4-morfotinylo)propylo]-pirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksyamid.
Ester metylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-propanowego
A) Ester metylowy kwasu 4-fenoksy-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-propenowego
Do roztworu związku C z przykładu 130 (600 mg, 2,37 mmola) i dietylofosfonooctanu metylu (1,74 ml, 9,49 mmola) w 1,2-dichloroetanie (20 ml) dodano DBU (1,42 ml, 9,49 mmola). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez całą noc, mieszaninę reakcyjną rozcień czono dichlorometanem i przemyto wodnym 2% roztworem kwasu cytrynowego, solank ą, wysuszono (MgSO4) i zatężono. Organiczny ekstrakt zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym i eluowano układem 20% octan etylu(EtOAc)/DCM otrzymując białą substancję stałą (710 mg, 97%). MS: (M+H) = 310.
B) Ester metylowy kwasu 4-hydroksy-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-propanowego
Do roztworu związku A (710 mg, 2,30 mmola) w mieszaninie rozpuszczalników EtOAc/-MeOH/THF/AcOH (100 ml/ 100 ml/ 20 ml/ 2 ml) dodano Pd/C (10%, 70 mg). Zawiesinę mieszano w atmosferze wodoru przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przepuszczono przez celit, po czym celit przemyto MeOH i przesącz zatężono w próżni otrzymując surowy produkt. Roztarcie w heksanach dało związek B w postaci białej substancji stałej (430 mg, 88%). MS: (M+H)+ = 236.
C) Ester metylowy kwasu 4-chloro-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-propanowego
Mieszaninę diizopropyloetyloaminy (0,24 ml, 1,4 mmola), związku B (220 mg, 0,94 mmola) i POCI3 (3 ml) ogrzewano w szczelnie zamknię tej butelce w 80°C. Po 2 godzinach, mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono w próżni otrzymując pozostałość. Pozostałość rozdzielono między DCM i wodny roztwór NaHCO3. Warstwę DCM wyodrębniono, wysuszono (MgSO4) i zatężono w próżni otrzymując ciemnozieloną substancję stałą. Oczyszczono metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym i eluowano układem 20% EtOAc/DCM otrzymując żółtą substancję stałą (220 mg, 92%). MS: (M+H)+ = 254.
D) Ester metylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-propanowego
W atmosferze argonu, do roztworu oksindolu (94 mg, 0,71 mmola) w DMF (2 ml) dodano NaH (60% w oleju, 28 mg, 0,71 mmola), mieszaninę mieszano przez 10 minut. Do roztworu dodano związek C (60 mg, 0,24 mmola). Po 1 godzinie w temperaturze pokojowej, reakcję ugaszono przez dodanie kwasu octowego i rozcieńczono DCM. Organiczny roztwór przemyto wodą, wysuszono (MgSO4) i zatężono w próż ni otrzymując surowy produkt. Oczyszczono metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym i eluowano układem 20% EtOAc/DCM otrzymując tytułowy związek w postaci czystej żółtej substancji stałej (78 mg, 94%). MS: (M+H)+ = 351.
PL 204 437 B1
1,3-Dihydro-3-[5-metoksy-6-(fenylometoksy)pirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyn-4-ylo]-2H-indol-2-on
A) 4-Hydroksy-5-metoksypirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-metanol
Związek F z przykładu 96 (3,56 g, 15 mmoli) połączono z tri-tert-butoksyglinowodorkiem litu (roztwór 1M w THF, 60 ml, 60 mmoli) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temparatury pokojowej i reakcję ugaszono 1N wodnym roztworem HCl. Mieszaninę zatężono do usunięcia części lotnych, pozostałą substancję połączono z 100 g żelu krzemionkowego i wprowadzono do kolumny rzutowej z żelem krzemionkowym, którą eluowano octanem etylu, co dało 2,65 g (90%) związku A. MS: [M+H]+ = 196.
B) Ester [6-(hydroksymetylo)-5-metoksy-4-oksopirolo-[2,1-f][1,2,4]triazyn-3(4H)-ylo]metylowy kwasu 2,2-dimetylo-propanowego
Związek A (195 mg, 1 mmol) rozpuszczono w 1,5 ml N,N-dimetyloformamidu. Dodano wodorek sodu (60% w oleju, 48 mg, 1,2 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny. Dodano piwalinian chlorometylu (181 mg, 1,2 mmola) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Dodano wodę i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 x 10 ml). Połączone ekstrakty wysuszono (Na2SO4), zatężono w próżni i oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując układem 33% octan etylu w heksanach i otrzymano 260 mg (84%) związku B w postaci substancji stałej. MS: [M+H]+ = 310.
C) Ester [6-formylo-5-metoksy-4-oksopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-3(4H)-ylo]metylowy kwasu 2,2-dimetylopropanowego
Związek B (740 mg, 2,39 mmola) przeprowadzono w stan zawiesiny w toluenie (10 ml) z dwutlenkiem manganu (835 mg, 9, 6 mmola) i ogrzewano w 100°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i osad was przemyto octanem etylu. Przesącz zatężono w próżni co dało 660 mg (90%) związku C w postaci substancji stałej. MS: [M+H]+ = 308.
D) Ester [6-formyloksy-5-metoksy-4-oksopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-3(4H)-ylo]metylowy kwasu 2,2-dimetylopropanowego
Związek C (660 mg, 2,15 mmola) rozpuszczono w CH2CI2 (10 ml) i dodano kwas m-chloroperoksybenzoesowy (57%, 745 mg, 2,46 mmola) z MgSO4 (2,0 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w przez 5 godzin. Mieszaninę przesączono i przesącz przemyto dwukrotnie wodnym roztworem NaHCO3, wysuszono (MgSO4) i zatężono, co dało 680 mg (98%) związku D w postaci substancji stałej. MS: [M+H]+ = 324.
E) Ester [5-metoksy-4-okso-6-(fenylometoksy)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-3(4H)-ylo]metylowy kwasu-2,2-dimetylopropanowego
Związek D (680 mg, 2,10 mmola, 1 równoważnik) rozpuszczono w acetonie (10 ml), po czym dodano bromebenzylum (430 mg, 2,5 mmola) i K2CO3 (1,0 g, 7,25 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 60°C przez 10 godzin, ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono. Przesącz zatężono i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując układem 25% octan etylu w heksanach co dało 485 mg (60%) związku E w postaci żelu. MS: [M+H]+ = 386;
F) 5-Metoksy-6-(fenylometoksy)pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyn-4(3H)-on
PL 204 437 B1
Związek E (65 mg, 0,17 mmola) mieszano w temperaturze pokojowej w mieszaninie metanolu (1 ml) i wodorotlenku amonowego (0,2 ml) przez 6 godzin. Mieszaninę zatężono w próżni, rozpuszczono w CH2CI2, i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując układem 33% octan etylu w heksanach co dało 45 mg (97%) związku F w postaci substancji stałej. MS: [M+H]+ = 272.
G) 4-Chloro-5-metoksy-6-(fenylometoksy)pirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyna
Związek F (44 mg, 0,16 mmola) mieszano z POCI3 (0,5 ml) w 60°C przez 3 godziny. Mieszaninę zatężono w próżni, rozpuszczono w CH2CI2 (2 ml) i mieszano ze stałym NaHCO3 przez 10 minut. Mieszaninę przesączono i zatężono co dało 46 mg (99%) związku G w postaci substancji stałej. MS: [M+H]+ = 286 (zastąpienie Cl przez OCH3 podczas stania w metanolu); czas retencji = 3,265 minuty (kolumna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10-90% wodny roztwór metanolu w ciągu 4 minut zawierający 0,2% kwasu fosforowego, 4 ml/minutę, monitorowano przy 220 nm); 1H NMR (CDCI3): δ 8,01 (s, 1H), 7,45-7,30 (m, 6H), 5,15 (s, 2H), 4,03 (s, 3H).
H) 1,3-Dihydro-3-[5-metoksy-6-(fenylometoksy)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo]-2H-indol-2-on
Do zawiesiny NaH (60% w oleju, 19,2 mg, 0,48 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (0,5 ml) dodano oksindol (63,4 mg, 0,48 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Dodano związek G (38 mg, 0,16 mmola, 1 równoważnik) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę więcej. Mieszaninę rozcieńczono wodą i przesączono. Otrzymaną substancję stałą roztarto z metanolem i wysuszono co dało 38 mg (62%) tytułowego związku. MS: [M+H]+ = 387; 1H NMR (d-DMSO): δ 12,83 (br s, 1H), 10,64 (br s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,50-7,31 (m, 6H), 7,02-6,94 (m, 1H), 6,89-6,82 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,55 (s, 3H).
P r z y k ł ad 138
Ester etylowy kwasu 4-[[1-(fenylometylo)-1H-indazol-5-ilo]amino]-5-propylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego
A) Ester dietylowy kwasu 3-propylopirolo-2,4-dikarboksylowego
Izocyjanooctan etylu (4,52 g, 40,0 mmoli) połączono z 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (6,09 g, 40,0 mmoli) w THF (120 ml). Mieszaninę ogrzano do 45°C i dodano aldehyd masłowy (1,44 g, 20,0 mmoli) w THF (120 ml) w ciągu 30 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 50°C przez 1,5 godziny, a następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia przez całą noc. Rozpuszczalnik usunięto w próżni i wytworzony brązowy osad rozpuszczono w octanie etylu (100 ml) i przemyto wodą (75 ml). Warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto 0,1N wodnym roztworem HCl (2 x 100 ml) i wodą (75 ml), wysuszono (Na2SO4) i zatężono w próżni co dało 4,270 g (84%) związku A w postaci brązowego oleju, który zastosowano bez dalszego oczyszczanie. 1H NMR (CDCI3): δ 9,17 (br s, 1H), 7,47 (s, 1H), 4,33 (q, J=7,1 Hz, 2H), 4,27 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,07-3,04 (m, 2H), 1,85-1,78 (m, 2H), 1,39-1,26 (m, 6H), 0,98-0,95 (m, 3H).
B) Ester dietylowy kwasu 1-amino-3-propylopirolo-2,4-dikarboksylowego
Do zawiesiny NaH (60% w oleju, 0,96 g, 24 mmoli) w N,N-dimetyloformamidzie (100 ml) dodano związek A (3,06 g, 12 mmola). Po 20 min w temperaturze pokojowej dodano difenylofosforylohydroksyaminę (5,56 g, 24 mmoli) i mieszaninę mieszano przez dodatkowe 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto w próżni i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto buforem fosforanowycm o pH 7. Organiczne ekstrakty wysuszono (Na2SO4) i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując układem 20% octan etylu w heksanach, co dało 2 g (63%) związku B. MS: [M+H]+ = 269,2.
PL 204 437 B1
C) Ester etylowy kwasu 5-propylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4(3H)-ono-6-karboksylowego
Związek B (2 g, 7 mmol) połączono z formamidem (4,53 g, 100 mmoli) i mieszano w 160°C przez 7 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Do mieszaniny dodano lód i otrzymany osad przesączono, wysuszono i otrzymano 1,6 g (86%) związku C. MS: [M-H]- = 247,9.
D) Ester etylowy kwasu 4-[[1-(fenylometylo)-1H-indazol-5-ito]amino]-5-propylopirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
W atmosferze argonu, związek C (19 mg, 0,076 mmola) mieszano z POCI3 (0,5 ml) w 100°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono w próżni. Dodano CH3CN (2,50 ml), a następnie 5-amino-1-benzylo-1H-indazol (25 mg, 0,114 mmola). Po 16 godzinach w temperaturze pokojowej, mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (50 ml) i przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3. Połączone organiczne przemywki wysuszono (Na2SO4), zatężono w próżni i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując układem 40% octan etylu w heksanach, co dało 20 mg (58%) tytułowego związku w postaci żółto-brązowego oleju. MS: [M+H]+ = 455,2; 1H NMR (CDCI3): δ 8,11 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,45-7,19 (m, 7H), 5,61 (s, 2H), 4,35 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,29 (t, J=8,2 Hz, 2H), 1,85-1,78 (m, 2H), 1,39 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,11 (t, J=7,2 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 139
Ester etylowy kwasu 4-[(4-bromofenylo)amino]-5-etylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
A) Ester dietylowy kwasu 3-etylopirolo-2,4-dikarboksylowego
Izocyjanooctan etylu (50,67 g, 0,448 mola, 2 równoważniki) połączono z 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (68,2 g, 0,45 mola) w 1,0 1 tetrahydrofuranu. Mieszaninę ogrzewano do 50°C i dodano propanal (13 g, 0,224 mola, 1 równoważnik) w 250 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 50°C przez 2 godziny. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i mieszano przez całą noc. Rozpuszczalnik usunięto w próżni. Wytworzony brązowy osad wykrystalizował podczas stania. Substancję tę roztarto z eterem, otrzymaną substancję stałą zebrano przez przesączanie i wysuszono co dało (14,0 g, 26%) związku A w postaci brązowej substancji stałej. Dodatkową substancję (18,3 g, 34%) otrzymano przez zatężenie roztworu macierzystego. MS: [M+H]+ = 240.
B) Ester etylowy kwasu 5-etylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyn-4(3H)-ono-6-karboksylowego
Związek A (13,8 g, 57,8 mmola) przekształcono w związek B (8 g, 58%), w postaci jasnożółtej substancji stałej, stosując sposób postępowania opisany dla wytwarzania związku C ze związku A z przykładu 138. MS: [M+H]+ = 235,0
C) Ester etylowy kwasu 4-[(4-bromofenylo)amino]-5-etylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
W atmosferze argonu, związek B (210 mg, 0,893 mmola) mieszano z POCI3 (5 ml) w 100°C przez 5,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono w próżni. Do pozostałości dodano toluen (5 ml) i następnie usunięto go w próżni. Następnie dodano CH3CN (5 ml), po czym dodano 4-bromoanilinę (460 mg, 2,68 mmola). Po 14 godzinach w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 75 ml). Połączone organiczne przemywki wysuszono (Na2SO4), zatężono w próżni i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując układem 40% octan etylu w heksanach, co dało 320 mg (92%) tytułowego związku w postaci białej krystalicznej substancji stałej. MS: [M+H]+ = 389,1; 1H NMR (CDCI3): δ 7,99 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,58 (d, J=8, 8 Hz, 1H), 7,49 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,35 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,29 (t, J=7,9 Hz, 2H), 1,41-1,37 (m, 6H).
PL 204 437 B1
Ester etylowy kwasu 4-[[1-(fenylometylo)-1H-indazol-5-ilo]amino]-5-etylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Tytułowy związek wytworzono ze związku B z przykładu 139 stosując sposób opisany dla wytwarzania z przykładu 139, z wyjątkiem użycia 5-amino-1-benzylo-1H-indazolu dodanego do chloroimidanu. MS: (M+H)+ = 441,24
Ester metylowy kwasu 5-etylo-4-[[1-(fenylometylo)-1H-indazol-5-ilo]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
W atmosferze argonu, metksylan sodu wytworzono przez dodanie NaH (0,163 g, 6,8 mmola) do bezwodnego metanolu (15 ml) w 0°C. Mieszaninę mieszano w 0°C przez 20 minut. Związek z przykładu 140 (30 mg, 0,068 mmola) dodano w jednej porcji i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do 50 ml buforu fosforanowego o pH 7. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2 x 75 ml). Połączone organiczne przemywki wysuszono (Na2SO4), zatężono w próżni i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując układem 40% octan etylu w heksanach, co dało 17,8 mg (61%) tytułowego związku w postaci białej substancji stałej. MS: [M+H]+ = 427,2; 1H NMR (CDCI3): δ 8,09 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,46-7,19 (m, 7H), 5,61 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,33 (q, J=7,7 Hz, 2H), 1,42 (t, J=7,7 Hz, 6H).
N,5-Dietylo-4-[[1-(fenylometylo)-1H-indazol-5-ilo]-amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid
A. Kwas 5-etylo-4-[[1-(fenylometylo)-1H-indazol-5-ilo]-amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowy
Związek z przykładu 140 (320 mg, 0,726 mmola) rozpuszczono w mieszaninie THF (6 ml), metanolu (2 ml) i wody (2 ml). Dodano LiOH (305 mg, 7,26 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w 50°C przez 24 godziny. Mieszaninę wlano do 125 ml buforu fosforanowego o pH 4 i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 125 ml). Połączone organiczne przemywki wysuszono (Na2SO4) i zatężono w próżni, co dało związek A z ilościową wydajnością w postaci białej substancji stałej. MS: [M+H]+ = 413.
B. N,5-Dietylo-4-[[1-(fenylometylo)-1H-indazol-5-ilo]-amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid
W atmosferze argonu, zwią zek A (31 mg, 0,075 mmola) rozpuszczono w mieszaninie N,N-dimetyloformamidu (1,5 ml) i CH3CN (1,5 ml). Dodano etyloaminę (2,0 M w THF, 38 μ|, 0,075 mmola) i chlorowodorek 1-[3-dimetyloamino)propylo]-3-etylo-karbodiimidu (14 mg, 0,075 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę wlano do 50 ml wody i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 75 ml). Połączone organiczne przemywki wysuszono (Na2SO4), zatężono w próżni i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując układem 75% octan etylu w heksanach, co dało 11 mg (33%) tytułowego związku w postaci powłoki.
PL 204 437 B1
MS: [M+H]+ = 440,2; 1H NMR (CDCI3): δ 8,10 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,46-7,19 (m, 7H), 5,87 (br s, 1H), 5,61 (s, 2H), 3,52-3,45 (m, 2H), 3,30 (q, J=7,5 Hz, 2H), 1,44 (t, J=7,5 Hz, 3H),
1,25 (t, J=7,5 Hz, 3H).

Claims (13)

1. Pochodna pirolotriazyny, związek o wzorze (I) w którym
X i Y są niezależnie od siebie wybrane z grupy obejmującej O, OCO, S, SO, SO2, CO, CO2, NR10, NR11CO, NR12CONR13, NR14CO2, NR15SO2, NR16SO2NR17, SO2NR18, CONR19, atom chlorowca, grupę nitrową, grupę cyjanową lub X albo Y są nieobecne;
Z jest wybrany spośród O, S, N lub CR20;
R1 oznacza atom wodoru, CH3, OH, OCH3, SH, SCH3, OCOR21, SOR22, SO2R23, SO2NR24R25,
CO2R26, CONR27R28, NH2, NR29SO2NR30R31, NR32SO2R33, NR34COR35, NR36CO2R37, NR38CONR39R40, atom chlorowca, grupę nitrową lub grupę cyjanową;
R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, C1-6-alkil, podstawiony C1-6-alkil, C2-6-alkenyl, podstawiony C2-6-alkenyl, C2-6-alkinyl, podstawiony C2-6-alkinyl, fenyl, podstawiony fenyl, heterocyklil, podstawiony heterocyklil, fenyloC2-6-alkil, podstawiony fenyloC2-6-alkil, heterocykloalkil lub podstawiony heterocykloalkil, albo gdy X oznacza atom chlorowca, grupę nitrową względnie grupę cyjanową, R2 jest nieobecne albo gdy Y oznacza atom chlorowca, grupę nitrową lub grupę cyjanową R3 jest nieobecne;
R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, C1-6-alkil, podstawiony C1-6-alkil, fenyl, podstawiony fenyl, heterocyklil, podstawiony heterocyklil, fenyloC1-6alkil, podstawiony fenyloC1-6-alkil lub R4 i R5 mogą razem tworzyć ewentualnie podstawiony monocykliczny 5-7-członowy nasycony lub nienasyconowy karbocykliczny lub heterocykliczny pierścień albo ewentualnie podstawiony bicykliczny 7-11 członowy nasycony lub nienasycony, karbocykliczny względnie heterocykliczny pierścień, z wyjątkiem, że gdy Z oznacza O lub S, R5 jest nieobecne, albo gdy Z oznacza atom azotu, obydwa R4 i R5 razem nie oznaczają atomów wodoru;
R6 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, podstawiony C1-6-alkil, podstawiony fenyl, heterocyklil, podstawiony heterocyklil, NR7R8, OR9 albo atom chlorowca;
R 7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R21, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30,
R31, R32, R34, R35, R36, R38, R39 i R40 niezależnie od siebie są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C1-6-alkil, podstawiony C1-6-alkil, fenyl, podstawiony fenyl, heterocyklil albo substituted heterocyklil;
R22, R23, R33, R37 niezależnie od siebie są wybrane z grupy obejmującej C1-6-alkil, podstawiony C1-6-alkil, fenyl, podstawiony fenyl, heterocyklil lub podstawiony heterocyklil; i
R20 jest wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C1-6-alkil lub podstawiony C1-6-alkil, względnie R20 jest nieobecne jeśli atom węgla do którego jest on przyłączony jest częścią pierścienia fenylowego lub heteroarylowego; z wyłączeniem kwasu trimetylo-2,4-bis(dimetyloamino)pirolo[2,1-f]-1,2,4-triazyno-5,6,7-trikarboksylowego i 2-dimetyloamino-pirolo[2,1-f]-1,2,4-triazyny podstawionej w pozycji 4 grupą piperydyno, morfolino, 4-benzylopiperazyno i N-4'-acetylofenylopiperazyno, butyloamino, etoksy, fenoksy, OH, SH lub SCH3; i z tym, że:
a. jeśli X oznacza SO, SO2, NR13CO2 lub NR14SO2, to wówczas R2 nie może oznaczać atomu wodoru;
b. jeśli Y oznacza SO, SO2, NR13CO2 lub NR14SO2, to wówczas R3 nie może oznaczać atomu wodoru;
przy czym podstawiony C1-6-alkil oznacza grupę alkilową podstawioną przez jeden do czterech podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, C1-6-alkoksyl, okso, C1-6-alkanoil,
PL 204 437 B1 fenoksy, C1-6-alkanoiloksy, amino, C1-6-alkiloamino, fenyloamino, fenyloC1-6-alkiloamino, dipodstawione aminy, C1-6-alkanoiloamino, fenoiloamino, fenyloC1-6-alkanoiloamino, podstawione C1-6-alkanoiloamino, podstawione fenyloamino, podstawione fenyloC1-6-alkanoiloamino, tiol, C1-6-alkilotio, fenylotio, fenyloC1-6-alkilotio, C1-6-alkilotiono, fenylotiono, fenyloC1-6-alkilotiono, C1-6-alkilosulfonylo, fenylosulfonylo, fenoilosulfonylo, sulfonoamido, podstawione sulfonoamido, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę karboksy, karbamoil, podstwiony karbamoil, C1-6-alkoksylokarbonyl, fenyl, podstawiony fenyl, grupę guanidyno i heterocykle;
określenie podstawiony fenyl odnosi się do grupy fenylowej podstawionej przez jeden do czterech podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-6-alkil, podstawiony C1-6-alkil, atom chlorowca, trifluorometoksyl, trifluorometyl, hydroksyl, C1-6-alkoksyl, C1-6-alkanoil, C1-6-alkanoiloksy, amino, C1-6-alkiloamino, diC1-6-alkiloamino, C1-6-alkanoiloamino, tiol, C1-6-alkilotio, ureido, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę karboksy, karboksyC1-6-alkil, karbamoil, C1-6-alkoksylo-karbonyl, C1-6-alkilotiono, fenylotiono, fenylosulfonyloamino, kwas sulfonowy, C1-6-alkilosulfonyl, sulfonamido, fenoksy;
określenie podstawiony C2-6-alkenyl odnosi się do podstawionej grupy alkenylowej podstawionej przez jeden do dwóch podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, C1-6-alkoksyl, C1-6-alkanoil, C1-6-alkanoilooksyl, amino, C1-6-alkiloamino, diC1-6-alkiloamino, C1-6-alkanoiloamino, tiol, C1-6-alkilotio, C1-6-alkilotiono, C1-6-alkilosulfonyl, sulfonoamido, grupę nitrową, grupę cyjanową, karboksyl, karbamoil, podstawiony karbamoil, guanidyno, indolil, imidazolil, furyl, tienyl, tiazolil, pirolidyl, pirydyl, pirymidyl;
określenie podstawiony C2-6alkinyl odnosi się do grupy alkinylowej podstawionej przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, C1-6-alkoksyl, C1-6-alkanoil, C1-6-alkanoilooksyl, amino, C1-6-alkiloamino, di-C1-6-alkiloamino, C1-6-alkanoiloamino, tiol, C1-6-alkilotio, C1-6-alkilotiono, C1-6-alkilosulfonyl, sulfonoamido, grupę nitrową, grupę cyjanową, karboksyl, karbamoil, podstawiony karbamoil, guanidyno i heterocykl;
określenie heterocykl oznacza ewentualnie podstawioną, całkowicie nasyconą lub nienasyconą, aromatyczną lub niearomatyczną grupę cykliczną, która jest 4-7-mioczłonową grupą monocykliczną, 7-11-stoczłonową grupą bicykliczną, lub 10-15-stoczłonową grupą tricykliczną, która zawiera co najmniej jeden atom węgla w pierścieniu lub mniejszą ilość heterocykli wybranych spośród epoksydów i azyrydyn; natomiast podstawniki heterocykli obejmują jeden lub wiele podstawników C1-6-alkilowych, fenyloC1-6-alkilowych albo jeden lub wiele podstawników opisanych wyżej dla grupy C1-6-alkilowej.
2. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej:
N-(4-chlorofenylo)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-4-aminę;
2-metylo-5-{pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-yloamino)-fenol;
7-bromo-N-(4-chlorofenylo)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-4-aminę;
N-(4-chloro-2-fluorofenylo)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-4-aminę;
3. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej:
2-metylo-5-[(6-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo)amino]fenol;
N-(4-bromo-2-fluorofenylo)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-4-aminę;
2-metylo-5-[(5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo)amino]fenol;
5-[[2-(dimetyloamino)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo]amino]-2-metylofenol;
5-[(5,7-dimetylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo)-amino]-2-metylofenol;
5-[(6-etylo-5,7-dimetylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo)amino]-2-metylofenol;
5-[(5,6-dimetylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo)-amino]-2-metylofenol;
2-metylo-5-[(7-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo)amino]fenol;
N-(4-bromo-2-fluorofenylo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-4-aminę;
N-(4-bromo-2-fluorofenylo)-7-metylopirolo[2,1,-f][1,2,4]triazyno-4-aminę;
1-[2,3-dihydro-6-(pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-yloamino)-1H-indol-1-ilo]etanon;
N-[4-bromo-2-fluorofenylo)6-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-4-aminę;
5-[(5-etylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo)amino]-2-metylofenol;
ester metylowy kwasu 4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)-amino]-5-metylopirolo-[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-metanol;
kwas 4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]-5-metylo-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowy;
1-[[4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]-5-metylo-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-ylo]karbonylo]-4-metylo-piperazynę;
PL 204 437 B1
4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]-5-metylo-N-[2-(1-pirolidynylo)etylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
ester etylowy kwasu 4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]-5-fenylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(3-metoksy-4-metylofenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
2-metylo-5-[5-metylo-6-(1H-1,2,4-triazol-1-ylometylo)-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-4-ylo]amino]fenol; ester metylowy kwasu 4-[(3-cyjanofenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(3-karboksyfenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[3-(acetylamino)fenylo]amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(3-fluoro-4-metylofenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 5-metylo-4-[(4-metylo-3-nitro-fenylo)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 5-metylo-4-[[4-metylo-3-[(metylo-sulfonylo)amino]fenylo]amino]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(3-cyjano-4-metylofenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(1-acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-ilo)amino]-5-metylo-pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-1H-indol-1-ilo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(3-amino-4-metylofenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(4-bromo-2-fluorofenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(2,3-dihydro-1H-indol-6-ilo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 5-metylo-4-(5-chinolinyloamino)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(3,4-dimetylofenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[[5-(hydroksymetylo)-2-metylofenylo]amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-(1H-indazol-6-iloamino)-5-metylo-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(4-bromo-3-metylofenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(4-chloro-3-nitrofenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-6-ylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 5-metylo-4-[(5-metylo-2-pirydynylo)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(1H-benzotriazol-5-ilo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 5-metylo-4-[[2-metylo-5-[(metylosulfonylo)amino]fenylo]amino]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(1,2-dihydro-4-metylo-2-okso-7-chinolinylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
PL 204 437 B1 ester metylowy kwasu 4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)metyloamino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(3-hydroksyfenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[[2-(aminosulfonylo)fenylo]amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester fenylometylowy kwasu [4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)-amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyn-6-ylo]-karbaminowego;
ester metylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(3-hydroksy-4-metoksyfenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(3-hydroksy-2-metylofenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-(2-benzotiazoliloamino)-5-metylo-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[[3-hydoksy-4-[(fenylosulfonylo)amino]fenylo]amino]-5-metylopirolo[2,1-f]-[1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[[3-(aminosulfonylo)-4-metylofenylo]amino]-5-metylopirolo[2,1-f]-[1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(2,3-dihydro-1,3-diokso-1H-izoindol-5-ilo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[[3-(hydroksymetylo)fenylo]-amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-(1H-indol-6-iloamino)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
5-[(6-amino-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-4-ylo)-amino]-2-metylofenol;
ester metylowy kwas 4-[(3-karboksy-4-hydroksyfenylo)-amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-(3-hydroksyfenoksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego; ester metylowy kwasu 5-metylo-4-[(4-fenoksyfenylo)-amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 5-metylo-4-[(1,2,3,4-tetrahydro-1,4-diokso-6-ftalazynylo)amino]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[[3-(hydroksysulfonylo)-fenylo]amino]-5-metylopirolo[2,1-t][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[[3-[(butyloamino)sulfonylo]-fenylo]amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[[3-(aminosulfonylo)fenylo]-amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)-amino]-5-metoksypirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[[3-(hydrazynokarbonylo)fenylo]-amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 5-metylo-4-[[3-[(metylosulfonylo)amino]fenylo]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 5-etylo-4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 5-etylo-4-[(6-metoksy-3-pirydynylo)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-etylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 4-[(4-bromo-2-fluorofenylo)amino]-5-metoksypirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
4-[(4-bromo-2-fluorofenylo)amino]-5-metoksy-N-[2-(1-pirolidynylo)etylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
PL 204 437 B1
4- [(4-bromo-2-fluorofenylo)amino]-5-metoksy-N-metylo-N-[2-(1-pirolidynylo)etylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
ester metylowy kwasu 4-[(6-metoksy-3-pirydynylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metoksypirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 5-metoksy-4-[(6-metoksy-3-pirydynylo)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6karboksylowego;
ester etylowy kwasu 5-etylo-4-[(4-metoksyfenylo)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 4-[(3-amino-4-metylofenylo)amino]-5-etylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6karboksylowego;
ester dietylowy kwasu 4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-5,6-dikarboksylowego;
ester etylowy kwasu 5-etylo-4-[[4-metylo-3-[(metylosulfonylo)amino]fenylo]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
kwas 5-etylo-4-[(6-metoksy-3-pirydynylo)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowy; ester metylowy kwasu 5-etylo-4-[(6-metoksy-3-pirydynylo)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-benzimidazol-1-ilo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 5-metylo-4-(1,2,3,4-tetrahydro-3-okso-1-chinoksalinylo)pirolo[2,1-f]-[1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 5-metylo-4-[[1-(fenylometylo)-1H-indazol-5-ilo]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[[6-(acetyloamino)-3-pirydynylo]amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
5- etylo-4-[(6-metoksy-3-pirydynylo)amino]-N-[2-(1-pirolidynylo)etylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
5-etylo-4-[(6-metoksy-3-pirydynylo)amino]-N-metylo-N-[2-(1-pirolidynylo)etylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
ester etylowy kwasu 4-[(6-chloro-3-pirydynylo)amino]-5-etylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 5-etylo-4-(1H-indazol-6-iloamino)-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego; ester etylowy kwasu 4-[(6-metoksy-3-pirydynylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester fenylometylowy kwasu [4-[(6-metoksy-3-pirydynylo)amino]-5-etylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-ylo]karbaminowego;
kwas 4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowy; ester etylowy kwasu 4-hydroksy-5-metoksypirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego; ester metylowy kwasu 4-[2,3-dihydro-5-[(metylosulfonylo)amino]-2-okso-1H-indol-3-ilo]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 5-etylo-4-[(4-hydroksyfenylo)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 5-metylo-4-(1H-pirazol-3-iloamino)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(4-metoksyfenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(3,4-dimetoksyfenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 5-metylo-4-[(5-metylo-1H-pirazol-3-ilo)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-3-okso-1H-indazol-2-ilo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
PL 204 437 B1 ester metylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-3-okso-1H-indazol-1-ilo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[6-fluoro-2-hydroksy-1H-indol-3 ilo]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,41triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[6-bromo-2-hydroksy-1H-indol-3 ilo]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[5-(aminosulfonylo)-2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo]-5-metylopirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[2,3-dihydro-5-[[[2-(4-morfolinylo)etylo]amino]sulfonylo]-2-okso-1H-indol-3-ilo]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[2,3-dihydro-2-okso-5-[[[2-(1-pirolidynylo)etylo]amino]sulfonylo]-1H-indol-3-ilo]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-(5-fluoro-2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[2,3-dihydro-2-okso-6-(trifluorometylo)-1H-indol-3-ilo]-5-metylopirolo-[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester dietylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-5,6-dikarboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[2,3-dihydro-6-(metylosulfonylo)-2-okso-1H-indol-3-ilo]-5-metylopirolo-[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[5-[(dimetyloamino)sulfonylo]-2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo]-5-metylopirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[5-(aminokarbonylo)-2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester fenylometylowy kwasu [4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyn-6-ylo]-karbaminowego;
ester metylowy kwasu 4-(5-cyjano-2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-6-metylo-2-okso-1H-pirazolo[2,3-d]pirymidyn-3-ylo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-pirazolo[2,3-b]pirydyn-3-ylo)-5-metylopirolo-[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-N,5-dimetylo-N-[2-(1-pirolidynylo)etylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-N-[2-(1-pirolidynylo)etylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-N-[3-(4-morfolinylo)propylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-N-[2-(4-morfolinylo)etylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
ester metylowy kwasu 4-[2,3-dihydro-5-[[(2-hydroksy-etylo)amino]sulfonylo]-2-okso-1H-indol-3-ilo]-5-metylopirolo-[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[2,3-dihydro-5-(4-morfolinylo-sulfonylo)-2-okso-1H-indol-3-ilo]-5-metylopirolo-[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[2,3-dihydro-5-[(metyloamino)-sulfonylo]-2-okso-1H-indol-3-ilo]-5-metylopirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 5-etylo-4-[(4-fenoksyfenylo)amino]-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 5-etylo-4-[[1-(fenylometylo)-1H-indazol-4-ilo]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-(6-cyjano-2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylopirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-(2,5-dihydro-3-metylo-5-okso-1H-pirazol-1-ilo)-5-metylopirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
3-(6-amino-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on;
3-(6-amino-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-4-ylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on;
PL 204 437 B1
4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]-5-metylo-N-[3-(4-morfolinylo)propylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
N-[4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ylo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-ylo]-N'-[2-(4-morfolinylo)-etylo]mocznik;
N-[4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylopirolo-[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-ylo]-N'-[3-(4-morfolinylo)propylo]-mocznik;
N-[4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylopirolo-[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-ylo]-N'-[4-(4-morfolinylo)butylo]-mocznik;
5-etylo-4-[[1-(fenylometylo)-1H-indazol-5-ilo)amino]-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-metanol;
ester metylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
5-etylo-4-[(6-metoksy-3-pirydynylo)amino]-N-[2-(1-pirolidynylo)etylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
5-etylo-4-[(6-metoksy-3-pirydynylo)amino]-N-metylo-N-[2-(1-pirolidynylo)etylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
5-etylo-N-[3-(1H-imidazol-1-ilo)propylo]-4-[[1-(fenylo-metylo)-1H-indazol-5-ilo]amino]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-N-[3-(1-pirolidynylo)propylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-N-[3-(4-metylo-1-piperazynylo)propylo]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6 karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-N-[3-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)propylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-N-[3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)propylo]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-N-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)propylo]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-N-[3-(2-metylo-1H-imidazol-1-ilo)propylo]pirolo-[2,1-f]-[1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-N-(4-(4-morfolinylo)butylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-N,5-dimetylo-N-[3(4-morfolinylo)propylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
4-(6-fluoro-2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metyloN-[3-(4-morfolinylo)propylo]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
5-etylo-N-[2-(4-morfolinylo)etylo]-4-[[1-(fenylometylo)-1H-indazol-5-ilo)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
5-etylo-N-[6-(3-(1H-imidazol-1-ilo)propylo]-2-pirydynylo]-4-[[1-(fenylometylo)-1H-indazol-5-ilo]-amino]-pirolo-[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
4-(5-fluoro-2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-N-[3-(4-morfolinylo)propylo]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
4-(3-hydroksy-4-metoksyfenylo)-5-metylo-N-[3-(4-morfolinylo)propylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
ester etylowy kwasu 7-bromo-5-etylo-4-[[1-(fenylo-metylo)-1H-indazol-5-ilo]amino]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
7-bromo-5-etylo-4-[[1-(fenylometylo)-1H-indazol-5-ilo]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-metanol;
N-[4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-ylo]-4-morfolinobutanamid;
5-etylo-6-[[2-(4-morfolinylo)etoksy]metylo]-N-[1-(fenylometylo)-1H-indazol-5-ilo]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-4-amina;
7-bromo-5-etylo-N-[2-(4-morfolinylo)etylo]-4-[[1-(fenylometylo)-1H-indazol-5-ilo]amino]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-N,5-dimetylo-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metoksy-N-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)propylo]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
PL 204 437 B1
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metoksy-N-[3-(4-morfolinylo)propylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
4-[(4-bromofenylo)amino]-5-metylo-N-[3-(4-morfolinylo)-propylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
N-[4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-ylo]-2-metylopropanamid;
3-[6-(dimetyloamino)-7-(hydroksymetylo)-5-metylopirolo-[2,1-f][1,2,4]triazyno-4-ylo]-1,3-dihydro2H-indol-2-on;
N-[4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-ylo]metanosulfonamid;
3- (5,6-dimetoksypirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on; N-[4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-ylo]-4-morfolinopropanosulfonamid;
ester fenylometylowy kwasu [4-(2,3-dibydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metoksypirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyn-6-ylo]-karbaminowego;
4- [5-(aminosulfonylo)-2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo]-5-metylo-N-[3-(4-morfolinylo)propylo]-pirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
1.3- dihydro-3-[5-metoksy-6-[[4-(4-metylo-1-piperazynylo)butylo]amino]pirolo[2,1-t][1,2,4]triazyno-4-ylo]-2H-indol-2-on;
3- (6-amino-5-metoksypirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-4-ylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on;
1.3- dihydro-3-[5-metoksy-6-[[4-(4-morfolinylo)butylo]-amino]pirolo[2,1-f][l,2,4]triazyn-4-ylo]-2H-indol-2-on;
ester metylowy kwasu 4-[(3-hydroksy-5-metylofenylo)-amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(4-etylo-3-hydroksyfenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
1.3- dihydro-3-[5-metylo-6-[2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-etoksy]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo)-2H-indol-2-on;
5- [(5,6-dimetoksypirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo)-amino]-2-metylofenol;
ester metylowy kwasu 4-[(4-bromo-3-hydroksyfenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[[3-hydroksy-4-(1-metyloetylo)fenylo]amino]-5-metylopirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-propanowego;
ester metylowy kwasu 4-[(4-hydroksy-2-naftalenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(4-karboksy-3-hydroksyfenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-5-etylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
1.3- dihydro-3-(6-metoksy-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyn-4-ylo)-2H-indol-2-on;
ester metylowy kwasu 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
4- [3-[4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-ylo]-1-oksopropylo]-morfolina;
1-[3-[4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-ylo]-1-oksopropylo]-4-metylo-piperazyna;
ester etylowy kwasu 4-[[1-(fenylometylo)-1H-indazol-5-ilo]amino]-5-etylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 4-[[1-(fenylometylo)-1H-indazol-5-ilo]amino]-5-propylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 4-[(4-bromofenylo)amino]-5-etylo-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego; ester metylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5,6-dimetoksypirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-7-karboksylowego;
PL 204 437 B1 ester metylowy kwasu 4-[(4-butylo-3-hydroksyfenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(3-hydroksy-4-propylofenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]-5-propylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-N-(2-metoksyetylo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-N-(3-metoksypropylo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-metylo-N-[(tetrahydro-2-furanylo)metylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
ester etylowy kwasu 5-etoksy-4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
4-[(4-etylo-3-hydroksyfenylo)amino]-5-metylo-N-[3-(4-morfolinylo)propylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
4-[(4-bromo-3-hydroksyfenylo)amino]-5-metylo-N-[3-(4-morfolinylo)propylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]-5-metylo-N-[3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)propylo]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
ester etylowy kwasu 5-etylo-4-(fenyloamino)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
kwas etylowy kwasu 5-etylo-4-(metylofenyloamino)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 5-etylo-4-(1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinylo)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]-N-(3-metoksy-propylo)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]-5-metylo-N-[3-(4-metylo-1-piperazynylo)propylo]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]-N,5-dimetylopirolo-[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
N-[2-(dimetyloamino)etylo]-4-[(3-hydroksy-4-metylo-fenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
ester etylowy kwasu 5-etylo-4-(1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolinylo)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 5-etylo-4-[(fenylometylo)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego; ester etylowy kwasu 4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-3-ilo)-5-etoksypirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]-5-metylo-N-[3-(1-pirolidynylo)propylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
ester etylowy kwasu 5-etylo-4-[(2-fenyloetylo)amino]-pirolo[2,1-f][1,2,4)triazyno-6-karboksylowego; N-[4-(dimetyloamino)butylo]-4-[(3-hydroksy-4-metylo-fenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
ester etylowy kwasu 4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]-5-(1-metyloetylo)pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]-5-metylo-N-[3-(metylosulfonylo)propylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
ester etylowy kwasu 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)metylo]-5-(1-metyloetylo)pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester fenylometylowy kwasu [4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-5-etylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-ylo]-karbaminowego;
ester etylowy kwasu 5-(1-metyloetylo)-4-[[1-(fenylometylo)-1-H-indazol-5-ilo]amino]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 4-(butyloamino)-5-etylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 5-etylo-4-[(2-metoksyetylo)amino]-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 5-etylo-4-(4-morfolinylo)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 5-etylo-4-[[3-(1H-imidazol-1-ilo)-propylo]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
PL 204 437 B1
2-metylo-5-[[5-metylo-6-[3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)-propoksy)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo]amino]fenol;
1.3- dihydro-3-[5-metoksy-6-(fenylometoksy)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo]-2H-indol-2-on; ester etylowy kwasu 5-etylo-4-[[(1S)-1-fenyloetylo]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 5-etylo-4-[[(1R)-1-fenyloetylo]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 5-etylo-4-[[2-(2-pirydynylo)etylo]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[(4-cyjano-3-hydroksyfenylo)amino]-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 4-[(cykloheksylometylo)amino]-5-etylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 4-[[(4-cyjanocykloheksylo)metylo]amino]-5-etylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-5-(fenylometylo)pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 5-(fenylometylo)-4-[[1-(fenylometylo)-lH-indazol-5-ilo]amino]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]-5-(fenylometylo)pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 4-[[(4-bromofenylo)metylo]amino]-5-etylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 5-etylo-4-[(trans-4-hydroksycykloheksylo)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
N-(3-bromofenylo)-5-metylo-6-[3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)propoksy]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-4-amina;
N-(4-bromo-2-fluorofenylo)-5-metylo-6-[3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)propoksy]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-4-amina;
1.3- dihydro-3-[5-metylo-6-[3-(2H-1,2,4-triazol-2-ilo)-propoksy]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo]-2H-indol-2-on;
ester etylowy kwasu 5-etylo-4-[[(1-hydroksycyklo-heksylo)metylo]amino]pirolo-[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 4-[[(3-bromofenylo)metylo]amino]-5-etylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 4-[[(2-bromofenylo)metylo]amino]-5-etylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego;
5-etylo-N,N-dimetylo-4-[[1-(fenylometylo)-1H-indazol-5-ilo]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyamid;
4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]-N-[3-(4-morfolinylo)propylo]-5-propylopirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]-5-propylo-N-[3-(1-pirolidynylo)propylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksyamid;
N-(3-bromofenylo)-5-metylo-6-[3-(4-morfolinylo)-propylo]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-4-amine; ester metylowy kwasu 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-5-[3-(fenylometoksy)propylo]pirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyno-6-karboksylowego; i
4-[[1-(fenylometylo)-1H-indazol-5-ilo]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego; oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków
4. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną związek o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1 albo zastrz. 2 albo 3.
5. Zastosowanie związku jak określono w zastrz. 1 albo 2 albo 3 do wytwarzania leku do wywoływania przeciwnaczynio-twórczego efektu.
6. Zastosowanie związku jak określono w zastrz. 1 albo 2 albo 3, do wytwarzania leku do wywoływania efektu zmniejszonej przepuszczalności naczyniowej.
7. Zastosowanie związku jak określono w zastrz. 1 albo 2 albo 3, do wytwarzania leku do inhibitowania aktywności kinazy białkowej receptorów czynnika wzrostu.
PL 204 437 B1
8. Zastosowanie związku jak określono w zastrz. 1 albo 2 albo 3, do wytwarzania leku do hamowania aktywności kinazy tyrozynowej receptorów czynnika wzrostu.
9. Zastosowanie kompozycji jak określono w zastrz. 4, do wytwarzania leku do leczenia chorób proliferacyjnych.
10. Zastosowanie kompozycji jak określono w zastrz. 4, do wytwarzania leku do leczenia raka.
11. Zastosowanie kompozycji jak określono w zastrz. 4, do wytwarzania leku do leczenia zapalenia.
12. Zastosowanie kompozycji jak określono w zastrz. 4, do wytwarzania leku do leczenia chorób autoimmunologicznych.
13. Zastosowanie związku jak określono w zastrz. 1 albo 2 albo 3, do wytwarzania leku do leczenia chorób związanych ze ścieżkami transdukcji sygnalnej operującymi przez receptory czynnika wzrostu.
PL351720A 1999-05-21 2000-05-16 Pochodna pirolotriazyny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie PL204437B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13526599P 1999-05-21 1999-05-21
US19372700P 2000-03-31 2000-03-31
PCT/US2000/013420 WO2000071129A1 (en) 1999-05-21 2000-05-16 Pyrrolotriazine inhibitors of kinases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL351720A1 PL351720A1 (en) 2003-06-02
PL204437B1 true PL204437B1 (pl) 2010-01-29

Family

ID=26833147

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL351720A PL204437B1 (pl) 1999-05-21 2000-05-16 Pochodna pirolotriazyny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP1183033B1 (pl)
JP (2) JP4649046B2 (pl)
KR (1) KR100666514B1 (pl)
CN (1) CN1351498B (pl)
AR (1) AR043087A1 (pl)
AT (1) ATE318603T1 (pl)
AU (1) AU770377B2 (pl)
BR (1) BR0010482A (pl)
CA (1) CA2373990C (pl)
CZ (1) CZ303660B6 (pl)
DE (2) DE60042620D1 (pl)
DK (1) DK1183033T3 (pl)
EG (1) EG24027A (pl)
ES (2) ES2258459T3 (pl)
HK (1) HK1041599B (pl)
HU (1) HUP0301005A3 (pl)
IL (2) IL144977A0 (pl)
MX (1) MXPA01011832A (pl)
MY (1) MY128370A (pl)
NO (1) NO322214B1 (pl)
NZ (1) NZ516292A (pl)
PE (1) PE20010126A1 (pl)
PL (1) PL204437B1 (pl)
RU (1) RU2331640C2 (pl)
TR (1) TR200103352T2 (pl)
TW (1) TWI238163B (pl)
UY (1) UY26150A1 (pl)
WO (1) WO2000071129A1 (pl)

Families Citing this family (185)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4649046B2 (ja) * 1999-05-21 2011-03-09 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー キナーゼのピロロトリアジン阻害剤
US6787545B1 (en) * 1999-08-23 2004-09-07 Shiongi & Co., Ltd. Pyrrolotriazine derivatives having spla2-inhibitory activities
WO2002012227A2 (en) * 2000-08-09 2002-02-14 Astrazeneca Ab Indole, azaindole and indazole derivatives having vegf inhibiting activity
ATE448226T1 (de) 2000-09-01 2009-11-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Aza heterocyclische derivate und ihre therapeutische verwendung
US20030028018A1 (en) * 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
DE60115069T2 (de) 2000-09-11 2006-08-03 Chiron Corp., Emeryville Chinolinonderivate als tyrosin-kinase inhibitoren
US6670357B2 (en) * 2000-11-17 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US6867300B2 (en) 2000-11-17 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
GEP20063915B (en) * 2000-11-17 2006-09-11 Bristol Myers Squibb Co PYRROLOTRIAZINE COMPOUNDS USEFUL AS KINASE INHIBITORS AND USE THEREOF FOR TREATING p38 KINASE-ASSOCIATED CONDITIONS
US6699890B2 (en) 2000-12-22 2004-03-02 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7153871B2 (en) 2001-01-22 2006-12-26 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs
KR100856622B1 (ko) * 2001-01-22 2008-09-03 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 포스포디에스테라제 4 억제제
US7205320B2 (en) 2001-01-22 2007-04-17 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
NZ528207A (en) * 2001-03-13 2006-02-24 Bristol Myers Squibb Pharma Co 4-(2-butylamino)-2,7-dimethyl-8-(2-methyl-6-methoxypyrid-3-yl) pyrazolo-[1,5-A]-1,3,5-triazine, its enantiomers and pharmaceutically acceptable salts as corticotropin releasing factor receptor ligands
TW200300350A (en) * 2001-11-14 2003-06-01 Bristol Myers Squibb Co C-5 modified indazolylpyrrolotriazines
US6900208B2 (en) 2002-03-28 2005-05-31 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolopyridazine compounds and methods of use thereof for the treatment of proliferative disorders
SE0302546D0 (sv) 2003-09-24 2003-09-24 Astrazeneca Ab New compounds
SE0200979D0 (sv) * 2002-03-28 2002-03-28 Astrazeneca Ab New compounds
FR2838123B1 (fr) * 2002-04-04 2005-06-10 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives d'indolozine-1,2,3 substituee, inhibiteurs selectifs du b-fgf
US7388009B2 (en) 2002-04-23 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl-substituted pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors
PT1497019E (pt) * 2002-04-23 2015-09-10 Bristol Myers Squibb Co Compostos de pirrolotriazina anilina úteis como inibidores de quinase
TW200306841A (en) * 2002-04-23 2003-12-01 Bristol Myers Squibb Co Aryl ketone pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors
TW200400034A (en) 2002-05-20 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors
WO2004003179A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 The University Of Queensland Differentiation modulating agents and uses therefor
TWI272271B (en) * 2002-07-19 2007-02-01 Bristol Myers Squibb Co Process for preparing certain pyrrolotriazine compounds
DE60325984D1 (de) 2002-07-19 2009-03-12 Memory Pharmaceutical Corp 4-aminobenzofuranverbindungen als phosphodiesterase-4-inhibitoren
AU2003256616B2 (en) 2002-07-19 2009-08-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including N-substituted aniline and diphenylamine analogs
KR100869417B1 (ko) * 2002-07-19 2008-11-21 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 신규한 키나제 억제제
TWI329112B (en) * 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
EP1388541A1 (en) 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
EP1539754A4 (en) 2002-08-23 2009-02-25 Novartis Vaccines & Diagnostic BENZIMIDAZOCHINOLINONE AND ITS USE
CA2506297A1 (en) 2002-11-19 2004-06-03 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyridine n-oxide compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
TW200420565A (en) * 2002-12-13 2004-10-16 Bristol Myers Squibb Co C-6 modified indazolylpyrrolotriazines
JP2006516653A (ja) 2003-02-05 2006-07-06 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー キナーゼ阻害剤ピロロトリアジンの製造方法
US7102001B2 (en) 2003-12-12 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine
US7064203B2 (en) 2003-12-29 2006-06-20 Bristol Myers Squibb Company Di-substituted pyrrolotriazine compounds
MY145634A (en) * 2003-12-29 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazine compounds as kinase inhibitors
EP2168968B1 (en) 2004-04-02 2017-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
TW200538453A (en) 2004-04-26 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors
UY28931A1 (es) * 2004-06-03 2005-12-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de pirrolotriazina utiles para tratar trastornos hiper-proliferativos y enfermedades asociadas con angiogenesis
US7102002B2 (en) * 2004-06-16 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7432373B2 (en) 2004-06-28 2008-10-07 Bristol-Meyers Squibb Company Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors
US7173031B2 (en) 2004-06-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7439246B2 (en) 2004-06-28 2008-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors
TW200600513A (en) 2004-06-30 2006-01-01 Bristol Myers Squibb Co A method for preparing pyrrolotriazine compounds
US7102003B2 (en) 2004-07-01 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds
TW200613306A (en) 2004-07-20 2006-05-01 Osi Pharm Inc Imidazotriazines as protein kinase inhibitors
US7504521B2 (en) 2004-08-05 2009-03-17 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds
TW200618803A (en) 2004-08-12 2006-06-16 Bristol Myers Squibb Co Process for preparing pyrrolotriazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
EP1812439B2 (en) † 2004-10-15 2017-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US7151176B2 (en) * 2004-10-21 2006-12-19 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds
US7759337B2 (en) 2005-03-03 2010-07-20 Amgen Inc. Phthalazine compounds and methods of use
US7534882B2 (en) 2005-04-06 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Method for preparing pyrrolotriazine compounds via in situ amination of pyrroles
AR053710A1 (es) 2005-04-11 2007-05-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiroheterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos
AR056968A1 (es) 2005-04-11 2007-11-07 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiro-oxindol y composiciones farmacéuticas
KR100695700B1 (ko) * 2005-04-20 2007-03-15 김세중 조립식 경량벽체 패널과 그 조립구조
KR100672087B1 (ko) * 2005-04-25 2007-01-19 재단법인 포항산업과학연구원 폐단형 스터드부재 및 이를 이용한 단열 벽체 시스템
EP2465857B1 (en) 2005-05-17 2014-06-04 Novartis AG Methods for synthesizing heterocyclic compounds
US7576082B2 (en) 2005-06-24 2009-08-18 Hoffman-La Roche Inc. Oxindole derivatives
US7405213B2 (en) 2005-07-01 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith
US7402582B2 (en) 2005-07-01 2008-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith
ATE543914T1 (de) 2005-09-01 2012-02-15 Bristol Myers Squibb Co Biomarker und verfahren zur bestimmung der empfindlichkeit gegen vegfr2 modulator.
US7880004B2 (en) 2005-09-15 2011-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
CA2623125A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US7547782B2 (en) 2005-09-30 2009-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
JP5116687B2 (ja) 2005-11-02 2013-01-09 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト がんおよび他の過剰増殖性疾患の処置のためのピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤
US7514435B2 (en) 2005-11-18 2009-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7348325B2 (en) 2005-11-30 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
PE20070855A1 (es) 2005-12-02 2007-10-14 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas
AR057960A1 (es) 2005-12-02 2007-12-26 Osi Pharm Inc Inhibidores de proteina quinasa biciclicos
WO2007064931A2 (en) 2005-12-02 2007-06-07 Bayer Healthcare Llc Substituted 4-amino-pyrrolotriazine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
US8063208B2 (en) 2006-02-16 2011-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of (3R,4R)-4-amino-1-[[4-[(3-methoxyphenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-yl]methyl]piperidin-3-ol
WO2008005469A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Schering Corporation Igfbp2 biomarker
HRP20140688T1 (hr) 2006-07-07 2014-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitori piroltriazin kinaze
WO2008021859A1 (en) 2006-08-09 2008-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7531539B2 (en) 2006-08-09 2009-05-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
WO2008060789A2 (en) 2006-10-12 2008-05-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of spiro-oxindole compounds as therapeutic agents
US8268998B2 (en) 2006-11-03 2012-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7982033B2 (en) 2006-11-03 2011-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7851500B2 (en) * 2007-01-05 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Aminopyrazole kinase inhibitors
US20100234381A1 (en) 2007-04-13 2010-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to vascular endothelial growth factor receptor-2 modulators
EP2134716A1 (en) 2007-04-18 2009-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
CA2700489A1 (en) 2007-09-25 2009-04-02 Bayer Healthcare Llc Pyrrolotriazine derivatives useful for treating cancer through inhibition of aurora kinase
WO2009046141A2 (en) 2007-10-01 2009-04-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 4 expression
JP2011500086A (ja) 2007-10-22 2011-01-06 シェーリング コーポレイション 完全ヒト抗ｖｅｇｆ抗体および使用方法
EP2247596A2 (en) 2008-01-11 2010-11-10 Natco Pharma Limited Novel pyrazolo [3, 4 -d] pyrimidine derivatives as anti -cancer agents
CA2716856C (en) 2008-03-20 2013-02-19 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
US9126935B2 (en) 2008-08-14 2015-09-08 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and methods of use
CN102245610B (zh) * 2008-10-08 2014-04-30 百时美施贵宝公司 吡咯并三嗪激酶抑制剂
US8772481B2 (en) 2008-10-10 2014-07-08 Amgen Inc. Aza- and diaza-phthalazine compounds as P38 map kinase modulators and methods of use thereof
US8497269B2 (en) 2008-10-10 2013-07-30 Amgen Inc. Phthalazine compounds as p38 map kinase modulators and methods of use thereof
JO3032B1 (ar) 2008-10-17 2016-09-05 Xenon Pharmaceuticals Inc مركبات سبيرو – اوكسندول وإستعمالاتها كعوامل علاجية.
CA2741024A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
EP2349235A1 (en) 2008-11-07 2011-08-03 Triact Therapeutics, Inc. Use of catecholic butane derivatives in cancer therapy
ES2539620T3 (es) 2008-12-19 2015-07-02 Cephalon, Inc. Pirrolotriazina como inhibidor de ALK y de JAK2
US8273754B2 (en) 2008-12-30 2012-09-25 Arqule, Inc. Substituted 1H-pyrazolo[3,4-D]pyrimidine-6-amine compounds
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099364A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8765754B2 (en) 2009-04-29 2014-07-01 Locus Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolotriazine compounds
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
CN105037355B (zh) 2009-08-10 2017-06-06 萨穆梅德有限公司 Wnt信号传导途径的吲唑抑制剂及其治疗用途
KR20120099429A (ko) 2009-10-14 2012-09-10 제논 파마슈티칼스 인크. 스피로-옥스인돌 화합물의 합성 방법
US8088815B2 (en) 2009-12-02 2012-01-03 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
LT3001903T (lt) 2009-12-21 2018-01-10 Samumed, Llc 1h-pirazolo[3,4-b]piridinai ir jų terapinis panaudojimas
US8288431B2 (en) 2010-02-17 2012-10-16 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted spiroindolinones
WO2011106729A2 (en) 2010-02-26 2011-09-01 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions of spiro-oxindole compound for topical administration and their use as therapeutic agents
WO2011109572A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
CA2783665A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2544672A1 (en) 2010-03-09 2013-01-16 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8217044B2 (en) 2010-04-28 2012-07-10 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
MX2012013824A (es) * 2010-05-28 2013-03-12 Biocryst Pharm Inc Compuestos heterociclicos como inhibidores de cinasa janus.
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
AU2012232670A1 (en) 2011-03-23 2013-09-12 Ariel-University Research And Development Company Ltd. Treatment of proliferative disorders with a chemiluminescent agent
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
JP6043347B2 (ja) 2011-06-16 2016-12-14 アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッドＩｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 線維芽細胞増殖因子受容体４の発現のアンチセンス調節
SG195100A1 (en) 2011-07-01 2013-12-30 Bayer Ip Gmbh Hydroxymethylaryl-substituted pyrrolotriazines as alk1 inhibitors
IN2014CN02646A (pl) 2011-09-14 2015-08-07 Samumed Llc
CN104159900B (zh) * 2011-12-15 2016-08-24 拜耳知识产权有限责任公司 取代的苯并噻吩基-吡咯并三嗪及其在癌症治疗中的用途
UY34484A (es) * 2011-12-15 2013-07-31 Bayer Ip Gmbh Benzotienilo-pirrolotriazinas disustituidas y sus usos
JP6082033B2 (ja) * 2012-02-23 2017-02-15 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 置換ベンゾチエニル−ピロロトリアジンおよびその使用
PH12017500997A1 (en) 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
CN102675323B (zh) * 2012-06-01 2014-04-09 南京药石药物研发有限公司 吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物及其抗肿瘤用途
WO2014082230A1 (zh) * 2012-11-28 2014-06-05 上海希迈医药科技有限公司 吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP2943198B1 (en) 2013-01-08 2019-07-17 Samumed, LLC 3-(benzoimidazol-2-yl)-indazole inhibitors of the wnt signaling pathway and therapeutic uses thereof
US9447105B2 (en) 2013-01-24 2016-09-20 Council Of Scientific & Industrial Research Triazine compounds and a process for preparation thereof
US9834575B2 (en) 2013-02-26 2017-12-05 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
US9050345B2 (en) * 2013-03-11 2015-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors
JP6386527B2 (ja) * 2013-03-11 2018-09-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ カリウムイオンチャネル阻害剤としてのピロロピリダジン
WO2014143606A1 (en) * 2013-03-11 2014-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors
WO2014160521A1 (en) 2013-03-15 2014-10-02 Blueprint Medicines Corporation Piperazine derivatives and their use as kit modulators
WO2015035410A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Triact Therapeutic, Inc. Cancer therapy
SI3057969T1 (sl) 2013-10-17 2018-10-30 Blueprint Medicines Corporation Sestavki, uporabni za zdravljenje motenj, povezanih s KIT
WO2015058129A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
WO2015081783A1 (zh) * 2013-12-06 2015-06-11 江苏奥赛康药业股份有限公司 吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪类衍生物及其制备方法和用途
CN104725381B (zh) * 2013-12-19 2018-04-10 南京圣和药业股份有限公司 生长因子受体抑制剂及其应用
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
US9688680B2 (en) 2014-08-04 2017-06-27 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
WO2016040185A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040184A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040181A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040190A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040180A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040188A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040193A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040182A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016127068A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Methods of treating postherpetic neuralgia with a topical formulation of a spiro-oxindole compound
CN104876935B (zh) * 2015-05-18 2017-04-19 南方医科大学 2‑氨基吡咯并[1,2‑f][1,2,4]三嗪类化合物、合成方法及应用
CN108026102A (zh) 2015-07-24 2018-05-11 蓝印药品公司 可用于治疗与kit和pdgfr相关的病症的化合物
US10166218B2 (en) 2015-08-03 2019-01-01 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023980A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023972A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023988A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10226453B2 (en) 2015-08-03 2019-03-12 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023987A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10463651B2 (en) 2015-08-03 2019-11-05 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017023989A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024003A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10383861B2 (en) 2015-08-03 2019-08-20 Sammumed, LLC 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10329309B2 (en) 2015-08-03 2019-06-25 Samumed, Llc 3-(3H-imidazo[4,5-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024004A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10350199B2 (en) 2015-08-03 2019-07-16 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
US10519169B2 (en) 2015-08-03 2019-12-31 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023996A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023986A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-indol-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017023984A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
MX380092B (es) 2015-11-06 2025-03-11 Samumed Llc Tratamiento de la osteoartritis.
AR108325A1 (es) 2016-04-27 2018-08-08 Samumed Llc Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas
US10577382B2 (en) * 2016-04-28 2020-03-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
MX390577B (es) 2016-06-01 2025-03-20 Samumed Llc Proceso de preparación de n-(5-(3-(7-(3-fluorofenil)-3h-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1h-indazol-5-il)piridin-3-il)-3-metilbutanamida.
JP2019535672A (ja) 2016-10-21 2019-12-12 サミュメッド リミテッド ライアビリティ カンパニー インダゾール−３−カルボキサミドの使用方法およびｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達経路阻害剤としてのそれらの使用
MA46696A (fr) 2016-11-07 2019-09-11 Samumed Llc Formulations injectables à dose unique prêtes à l'emploi
KR102398659B1 (ko) * 2017-03-17 2022-05-16 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 피롤로트리아진 유도체
US11040979B2 (en) 2017-03-31 2021-06-22 Blueprint Medicines Corporation Substituted pyrrolo[1,2-b]pyridazines for treating disorders related to KIT and PDGFR
CN109970745B (zh) * 2018-04-16 2020-12-08 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的吡咯并三嗪类化合物及其药物组合物及其用途
BR112021020441A2 (pt) * 2019-04-12 2021-12-14 Blueprint Medicines Corp Derivados de pirrolotriazina para tratar doenças mediadas por kit e pdgfra
ES2966512T3 (es) 2019-04-12 2024-04-22 Blueprint Medicines Corp Formas cristalinas de (S)-1-(4-fluorofenil)-1-(2-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)piperazinil)-pirimidin-5-il)etan-1-amina y métodos de elaboración
WO2021094209A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
IL315733A (en) 2022-04-08 2024-11-01 SHY Therapeutics LLC Compounds that Interact with RAS Superfamily Proteins for the Treatment of Cancer, Inflammatory, Basoplastic, and Fibrotic Diseases
WO2026019977A1 (en) * 2024-07-19 2026-01-22 Merck Sharp & Dohme Llc Pyrrolopyridazine vegfr inhibitors
CN119285594A (zh) * 2024-09-25 2025-01-10 浙江大学金华研究院 7-氨基苯并吡喃酮或7-氨基喹啉酮类化合物及其应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2057754C1 (ru) * 1989-06-05 1996-04-10 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Гетероциклические соединения или их кислотно-аддитивные соли
RU2097384C1 (ru) * 1989-10-31 1997-11-27 Биокрист Фармасьютикалз Инк. Производные 2-амино-7-(chr2r3)-3н,5н-пирроло[3,2-d]-пиримидин-4-она, способы их получения и способ селективного ингибирования пролиферации т-лимфоцитов млекопитающего и не оказывающий воздействия на b-лимфоциты
ATE229020T1 (de) * 1994-01-19 2002-12-15 Sankyo Co Pyrrolopyridazin-derivate
DE59500788D1 (de) * 1994-05-03 1997-11-20 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
GB9604361D0 (en) * 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
JP4649046B2 (ja) * 1999-05-21 2011-03-09 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー キナーゼのピロロトリアジン阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
NO322214B1 (no) 2006-08-28
MXPA01011832A (es) 2002-06-21
CN1351498A (zh) 2002-05-29
EG24027A (en) 2008-03-26
PE20010126A1 (es) 2001-04-22
CZ20014169A3 (cs) 2002-10-16
IL144977A0 (en) 2002-06-30
IL144977A (en) 2006-12-10
AU770377B2 (en) 2004-02-19
TWI238163B (en) 2005-08-21
HK1041599A1 (en) 2002-07-12
MY128370A (en) 2007-01-31
JP2011037878A (ja) 2011-02-24
JP4649046B2 (ja) 2011-03-09
HUP0301005A3 (en) 2006-05-29
PL351720A1 (en) 2003-06-02
HUP0301005A2 (hu) 2003-07-28
CN1351498B (zh) 2012-08-15
EP1183033B1 (en) 2006-03-01
HK1041599B (en) 2006-09-15
DE60042620D1 (de) 2009-09-03
NO20015650D0 (no) 2001-11-20
UY26150A1 (es) 2000-12-29
CZ303660B6 (cs) 2013-02-13
ES2258459T3 (es) 2006-09-01
ATE318603T1 (de) 2006-03-15
DE60026297T2 (de) 2006-11-02
NO20015650L (no) 2001-11-20
EP1183033A1 (en) 2002-03-06
AU4852400A (en) 2000-12-12
ES2328269T3 (es) 2009-11-11
BR0010482A (pt) 2002-04-23
DE60026297D1 (de) 2006-04-27
NZ516292A (en) 2004-01-30
RU2331640C2 (ru) 2008-08-20
KR20020015041A (ko) 2002-02-27
AR043087A1 (es) 2005-07-20
JP2003500359A (ja) 2003-01-07
WO2000071129A1 (en) 2000-11-30
CA2373990C (en) 2007-05-08
CA2373990A1 (en) 2000-11-30
TR200103352T2 (tr) 2005-03-21
KR100666514B1 (ko) 2007-02-28
DK1183033T3 (da) 2006-06-06
EP1183033A4 (en) 2002-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL204437B1 (pl) Pochodna pirolotriazyny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie
US7244733B2 (en) Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
CN1681508B (zh) 新型激酶抑制剂
ES2370709T3 (es) Indazolilpirrolotrizinas con c5 modificadas.
EP1669071B1 (en) Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
HK1092073A (en) Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
KR100869417B1 (ko) 신규한 키나제 억제제
ZA200109577B (en) Pyrrolotriazine inhibitors of kinases.
HK1072545B (en) Novel inhibitors of kinases