PL204465B1 - Sposób wytwarzania granulatów lub proszków zawierających substancje czynne, granulaty lub proszek wytwarzane tym sposobem oraz zastosowanie tych granulatów lub proszków - Google Patents
Sposób wytwarzania granulatów lub proszków zawierających substancje czynne, granulaty lub proszek wytwarzane tym sposobem oraz zastosowanie tych granulatów lub proszkówInfo
- Publication number
- PL204465B1 PL204465B1 PL370426A PL37042603A PL204465B1 PL 204465 B1 PL204465 B1 PL 204465B1 PL 370426 A PL370426 A PL 370426A PL 37042603 A PL37042603 A PL 37042603A PL 204465 B1 PL204465 B1 PL 204465B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydrochloride
- weight
- sulfate
- erythromycin
- water
- Prior art date
Links
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 58
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 25
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 title claims description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 59
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 40
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 37
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 22
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical group C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 claims description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 claims description 14
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 claims description 8
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 8
- ZEUUPKVZFKBXPW-TWDWGCDDSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-4-amino-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,5s,6r)-3-amino-6-(aminomethyl)-5-hydroxyoxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,5-diol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N ZEUUPKVZFKBXPW-TWDWGCDDSA-N 0.000 claims description 7
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 claims description 7
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 claims description 7
- 229960004477 tobramycin sulfate Drugs 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- CFJMRBQWBDQYMK-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1-cyclopentanecarboxylic acid 2-[2-(diethylamino)ethoxy]ethyl ester Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCCOCCN(CC)CC)CCCC1 CFJMRBQWBDQYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960003436 pentoxyverine Drugs 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OGQYJDHTHFAPRN-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1C#N OGQYJDHTHFAPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960003185 chlortetracycline hydrochloride Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003203 erythromycin estolate Drugs 0.000 claims description 4
- AWMFUEJKWXESNL-JZBHMOKNSA-N erythromycin estolate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(=O)CC)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AWMFUEJKWXESNL-JZBHMOKNSA-N 0.000 claims description 4
- PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N framycetin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)N)O[C@@H]1CO PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- CFUQBFQTFMOZBK-QUCCMNQESA-N ibazocine Chemical compound C12=CC(O)=CC=C2C[C@H]2N(CC=C(C)C)CC[C@]1(C)C2(C)C CFUQBFQTFMOZBK-QUCCMNQESA-N 0.000 claims description 4
- 229940053050 neomycin sulfate Drugs 0.000 claims description 4
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005065 paromomycin sulfate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 4
- ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 claims description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 4
- CGTZMJIMMUNLQD-STYNFMPRSA-N (2r)-2-[(r)-(2-ethoxyphenoxy)-phenylmethyl]morpholine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CGTZMJIMMUNLQD-STYNFMPRSA-N 0.000 claims description 3
- ZXBDZLHAHGPXIG-VTXLJDRKSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,11r,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecane-2,10-dione;(2r,3 Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ZXBDZLHAHGPXIG-VTXLJDRKSA-N 0.000 claims description 3
- NNRXCKZMQLFUPL-WBMZRJHASA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,11r,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecane-2,10-dione;(2r,3 Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 NNRXCKZMQLFUPL-WBMZRJHASA-N 0.000 claims description 3
- PTNZGHXUZDHMIQ-CVHRZJFOSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O PTNZGHXUZDHMIQ-CVHRZJFOSA-N 0.000 claims description 3
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 claims description 3
- ZIDGEHZBXVXPFQ-VJAUXQICSA-N (s)-[(2r,4s,5r)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)CN1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 ZIDGEHZBXVXPFQ-VJAUXQICSA-N 0.000 claims description 3
- BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloro-1,2-difluoroethane Chemical compound FC(Cl)C(F)(Cl)Cl BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NUBQKPWHXMGDLP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-benzyl-2-hydroxy-5-[(2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CN(CC(O)CC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC2C3=CC=CC=C3CC2O)C(C(=O)NC(C)(C)C)CN1CC1=CC=CN=C1 NUBQKPWHXMGDLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IEPMBYOIQGCVHO-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methyl-7-(3-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1CNC(C)CN1C(C(=C1C)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 IEPMBYOIQGCVHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GJHKWLSRHNWTAN-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-4-(4-pentylcyclohexyl)benzene Chemical compound C1CC(CCCCC)CCC1C1=CC=C(OCC)C=C1 GJHKWLSRHNWTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(C(O)=O)C(Cl)=N1 CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ONDRRTIAGBDDKP-PPHPATTJSA-N 294662-18-3 Chemical compound CC(O)C(O)=O.C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 ONDRRTIAGBDDKP-PPHPATTJSA-N 0.000 claims description 3
- GLQPTZAAUROJMO-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 GLQPTZAAUROJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WJLVQTJZDCGNJN-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 WJLVQTJZDCGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YAVZHCFFUATPRK-YZPBMOCRSA-N Erythromycin stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 YAVZHCFFUATPRK-YZPBMOCRSA-N 0.000 claims description 3
- RRJFVPUCXDGFJB-UHFFFAOYSA-N Fexofenadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RRJFVPUCXDGFJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GHUUBYQTCDQWRA-UHFFFAOYSA-N Pioglitazone hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 GHUUBYQTCDQWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims description 3
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 claims description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 claims description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 3
- XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N chembl454950 Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H]([NH+](C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002152 chlorhexidine acetate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003333 chlorhexidine gluconate Drugs 0.000 claims description 3
- YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N chlorhexidine gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N 0.000 claims description 3
- QJHCNBWLPSXHBL-UHFFFAOYSA-N cimetidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].N#C/N=C(/NC)NCCSCC=1N=CNC=1C QJHCNBWLPSXHBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002908 cimetidine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001229 ciprofloxacin hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 claims description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001583 diphenhydramine citrate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000525 diphenhydramine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003135 donepezil hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N donepezil hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 3
- TYQXKHPOXXXCTP-CSLYCKPJSA-N erythromycin A 2'-propanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(=O)CC)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 TYQXKHPOXXXCTP-CSLYCKPJSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000741 erythromycin ethylsuccinate Drugs 0.000 claims description 3
- NSYZCCDSJNWWJL-YXOIYICCSA-N erythromycin ethylsuccinate Chemical compound O1[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@@H](OC(=O)CCC(=O)OCC)[C@@H]1O[C@H]1[C@@](O)(C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)[C@@H](CC)OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(OC)C2)[C@@H]1C NSYZCCDSJNWWJL-YXOIYICCSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004213 erythromycin lactobionate Drugs 0.000 claims description 3
- 229950001028 erythromycin propionate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004142 erythromycin stearate Drugs 0.000 claims description 3
- MUWDJVKYGSDUSH-KALLACGZSA-N ethyl (1s,2r)-2-(dimethylamino)-1-phenylcyclohex-3-ene-1-carboxylate;hydron;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C MUWDJVKYGSDUSH-KALLACGZSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000354 fexofenadine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003607 granisetron hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003984 grepafloxacin hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 229950011479 hyclate Drugs 0.000 claims description 3
- QYZRTBKYBJRGJB-UHFFFAOYSA-N hydron;1-methyl-n-(9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)indazole-3-carboxamide;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(=O)NC3CC4CCCC(C3)N4C)=NN(C)C2=C1 QYZRTBKYBJRGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004243 indinavir sulfate Drugs 0.000 claims description 3
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004329 metformin hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Natural products CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 claims description 3
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IRQVJPHZDYMXNW-UHFFFAOYSA-N metoclopramide dihydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].[Cl-].CC[NH+](CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C([NH3+])C=C1OC IRQVJPHZDYMXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000923 metoclopramide hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 claims description 3
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000006082 mold release agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960005112 moxifloxacin hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- IDIIJJHBXUESQI-DFIJPDEKSA-N moxifloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 IDIIJJHBXUESQI-DFIJPDEKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002441 nefazodone hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- DYCKFEBIOUQECE-UHFFFAOYSA-N nefazodone hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 DYCKFEBIOUQECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N nelfinavir mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005230 nelfinavir mesylate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003617 oxycodone hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004368 oxytetracycline hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxypropiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960002827 pioglitazone hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002244 promethazine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- XXPDBLUZJRXNNZ-UHFFFAOYSA-N promethazine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 XXPDBLUZJRXNNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N propyl propionate Chemical compound CCCOC(=O)CC MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003447 pseudoephedrine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N pseudoephedrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001003 psychopharmacologic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 3
- 229960004482 quinidine sulfate Drugs 0.000 claims description 3
- SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N rosiglitazone maleate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003271 rosiglitazone maleate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003660 sertraline hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002639 sildenafil citrate Drugs 0.000 claims description 3
- DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N sildenafil citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims description 3
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 claims description 3
- 229960004989 tetracycline hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960001502 tilidine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RZPZLFIUFMNCLY-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(propan-2-ylamino)-3-[4-(2-propan-2-yloxyethoxymethyl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 RZPZLFIUFMNCLY-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims description 2
- BRIPGNJWPCKDQZ-WXXKFALUSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 BRIPGNJWPCKDQZ-WXXKFALUSA-N 0.000 claims description 2
- BICSXHHXUZPOLW-UHFFFAOYSA-M 2-[3-[(4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-4-methyl-1,3-thiazol-3-ium-5-yl]ethanol bromide hydrobromide Chemical compound Br.[Br-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=C(N)N=C(C)N=C1 BICSXHHXUZPOLW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- UXBPQRGCVJOTNT-COBSGTNCSA-N Levomethadyl acetate hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(C[C@H](C)N(C)C)([C@@H](OC(C)=O)CC)C1=CC=CC=C1 UXBPQRGCVJOTNT-COBSGTNCSA-N 0.000 claims description 2
- YCXARMXCESBEDS-UHFFFAOYSA-N Promethazine teoclate Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Cl)=N2.C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 YCXARMXCESBEDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 2
- 229960005400 bisoprolol fumarate Drugs 0.000 claims description 2
- 229950007610 erythromycin acistrate Drugs 0.000 claims description 2
- CVBHEIRZLPKMSH-SNWVVRALSA-N erythromycin acistrate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(C)=O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 CVBHEIRZLPKMSH-SNWVVRALSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002005 metoprolol fumarate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001300 metoprolol tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 claims description 2
- 229950006030 promethazine teoclate Drugs 0.000 claims description 2
- XHKUDCCTVQUHJQ-LCYSNFERSA-N quinidine D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 XHKUDCCTVQUHJQ-LCYSNFERSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002454 quinidine gluconate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003770 reboxetine Drugs 0.000 claims description 2
- WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(trifluoromethylsulfonyloxy)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC1 WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000344 thiamine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000019190 thiamine hydrochloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011747 thiamine hydrochloride Substances 0.000 claims description 2
- UIERGBJEBXXIGO-UHFFFAOYSA-N thiamine mononitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N UIERGBJEBXXIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2-(carboxymethyl)-2-hydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- VOYNIHWZMLJQHF-GIPYJWDTSA-N 7-[(1s,5r)-6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1C([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F VOYNIHWZMLJQHF-GIPYJWDTSA-N 0.000 claims 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 claims 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 claims 1
- 229960001200 clindamycin hydrochloride Drugs 0.000 claims 1
- 229950005327 laninamivir octanoate hydrate Drugs 0.000 claims 1
- UKTIJASCFRNWCB-RMIBSVFLSA-N laninamivir octanoate hydrate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H]1OC(C(O)=O)=C[C@H](N=C(N)N)[C@H]1NC(C)=O UKTIJASCFRNWCB-RMIBSVFLSA-N 0.000 claims 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 claims 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 abstract description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 abstract description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 24
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 19
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 13
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 13
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 6
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 5
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- -1 psychopharmacology Substances 0.000 description 4
- MYVIATVLJGTBFV-UHFFFAOYSA-M thiamine(1+) chloride Chemical compound [Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N MYVIATVLJGTBFV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 3
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 3
- GFEGEDUIIYDMOX-BMJUYKDLSA-N n-[(4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-n-[(z)-3-[[(z)-2-[(4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl-formylamino]-5-hydroxypent-2-en-3-yl]disulfanyl]-5-hydroxypent-2-en-2-yl]formamide Chemical compound C=1N=C(C)N=C(N)C=1CN(C=O)C(\C)=C(CCO)/SSC(/CCO)=C(/C)N(C=O)CC1=CN=C(C)N=C1N GFEGEDUIIYDMOX-BMJUYKDLSA-N 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 229960001520 ranitidine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N ranitidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N 0.000 description 3
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229960001385 thiamine disulfide Drugs 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-[(2-methyl-1H-indol-4-yl)oxy]propan-2-yl benzoate Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1OCC(CNC(C)(C)C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZTMYLWJKCAXMZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chloroquinazolin-4-yl)amino]ethanol Chemical compound C1=CC=C2C(NCCO)=NC(Cl)=NC2=C1 VZTMYLWJKCAXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMTZFNFIKUPEJC-UHFFFAOYSA-N Roxane Chemical compound CC(=O)OCC(=O)NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 SMTZFNFIKUPEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRHXGOXEBNJUSN-YOXDLBRISA-N Saquinavir mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 IRHXGOXEBNJUSN-YOXDLBRISA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229960001035 bopindolol Drugs 0.000 description 2
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229960001015 esmolol hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAOOISJXWZMLBN-PPHPATTJSA-N htn0d03vrz Chemical compound Cl.C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 CAOOISJXWZMLBN-PPHPATTJSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N octan-1-olate;titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-] KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229960003287 roxatidine acetate Drugs 0.000 description 2
- 229960003542 saquinavir mesylate Drugs 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 2
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 2
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 2
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 2
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 2
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTKNGOHFNXIVOS-UHFFFAOYSA-N ticlopidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 MTKNGOHFNXIVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002961 ticlopidine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- 229960005021 trovafloxacin mesylate Drugs 0.000 description 2
- DYNZICQDCVYXFW-AHZSKCOESA-N trovafloxacin mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1[C@@H]([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F DYNZICQDCVYXFW-AHZSKCOESA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002818 (Hydroxyethyl)methacrylate Polymers 0.000 description 1
- JWEXHQAEWHKGCW-VCVZPGOSSA-N (S,R,R,R)-nebivolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC2=CC(F)=CC=C2O[C@H]1[C@H](O)C[NH2+]C[C@@H](O)[C@H]1OC2=CC=C(F)C=C2CC1 JWEXHQAEWHKGCW-VCVZPGOSSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZANOGSGRGNFPB-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione;n,n-dimethyl-3-phenothiazin-10-ylpropan-1-amine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Cl)=N2.C1=CC=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 CZANOGSGRGNFPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229950010850 acistrate Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004347 betaxolol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000007720 emulsion polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=C SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012768 molten material Substances 0.000 description 1
- 239000012170 montan wax Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068174 nebivolol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N o-dicarboxybenzene Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098695 palmitic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000019809 paraffin wax Nutrition 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000007793 ph indicator Substances 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 229960000755 quinidine polygalacturonate Drugs 0.000 description 1
- 239000009847 quinidine polygalacturonate Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229960003269 reboxetine mesylate Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 description 1
- 238000010557 suspension polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania granulatów lub proszków zawierających substancje czynne, granulaty lub proszek wytwarzane tym sposobem oraz zastosowanie tych granulatów lub proszków. Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania granulatów lub proszków pozbawionych smaku, a zawierających substancje czynne, poprzez stapianie mieszaniny kopolimeru (met)akrylanu obejmującego grupy anionowe oraz farmaceutycznej substancji czynnej, wytłaczanie mieszaniny oraz rozdrabnianie produktu wytłaczania z uzyskaniem granulatu lub proszku.
W publikacji EP-A 0 417 588 opisano sposób wytwarzania kompleksowego leku z jonotwórczej substancji czynnej poprzez reakcję substancji czynnej z uzupełniającym jonotwórczym polimerem cząsteczkowym w obecności wody w ilości wystarczającej do nawilżenia mieszaniny. W przypadku soli zawierających substancje czynne konieczne jest dodanie do mieszaniny kwasu lub zasady w celu zobojętnienia przeciwjonu substancji czynnej. W przypadku reakcji soli zawierających substancje czynne, takich jak propranolol-HCI, werapamil-HCI lub metoklopramid-HCI, z anionowymi kopolimerami (met)akrylanu, takimi jak EUDRAGIT® L lub EUDRAGIT® L 100-55 do mieszaniny dodaje się przykładowo węglan sodu. Poprzez reakcję substancji czynnej z uzupełniającym polimerem jonotwórczym doprowadzić można do wyeliminowania gorzkiego smaku substancji czynnych.
WO 01/43935 opisuje z kolei sposób wytwarzania kształtek z zastosowaniem procesu wtryskiwania poprzez roztapianie mieszaniny obejmującej kopolimer (met)akrylanu, jaki stanowią w 40 do 100% wagowo poddane polimeryzacji rodnikowej estry alkilowe C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego oraz w ilości od 0 do 60% wagowo monomery (met)akrylanu obejmujące grupę anionową w grupie alkilowej, a która zawiera z kolei 0,1 do 3% wagowo ś rodka antyadhezyjnego, przy czym ewentualnie w mieszaninie zawarte być może 0 do 50% wagowo środka osuszającego, 0 do 30% wagowo zmiękczacza, 0 do 100% wagowo dodatków lub substancji pomocniczych, 0 do 100% wagowo farmaceutycznego środka czynnego, 0 do 20% wagowo kolejnego polimeru lub kopolimeru, przy czym przed przystąpieniem do roztapiania w skład mieszaniny wchodzą składniki niskowrzące przy ciśnieniu pary na poziomie przynajmniej 190 kPa w temperaturze 120°C w ilości powyżej 0,5% wagowo.
W kolejnym etapie dochodzi do odgazowania mieszaniny będącej w stanie termoplastycznym przy temperaturze na poziomie minimum 120°C, w wyniku czego zawartość składników niskowrzących przy ciśnieniu pary na poziomie przynajmniej 190 kPa w temperaturze 120°C zostaje obniżona do wartości najwyżej 0,5% wagowo. Następnie dochodzi do wtryskiwania stopionej i odgazowanej mieszaniny do wnętrza formy we wtryskarce, przy czym forma charakteryzuje się temperaturą o przynajmniej 10°C niższą niż temperatura zeszklenia kopolimeru (met)akrylanu, po czym przeprowadzane jest schładzanie stopionej mieszaniny oraz usuwanie uzyskanej bryły z formy. Sposób ten znajduje zastosowanie w procesie obróbki wielu różnych substancji, takich jak werapamil, oraz ich soli dopuszczalnych farmaceutycznie.
EP 0 704 207 A2 opisuje termoplastyczne tworzywa sztuczne stosowane jako osłonki leków odporne na działanie soku jelitowego. Mowa tu o kopolimerach obejmujących 16 do 40% wagowo kwasu akrylowego lub metakrylowego, 30 do 80% wagowo metakrylanu oraz 0 do 40% wagowo, innych estrów alkilowych kwasu akrylowego i/lub kwasu metakrylowego.
Najniższa temperatura powstawania błony (MFT zgodnie z normą DIN 53 778) wynosi w zakresie 0 do 25°C, co oznacza możliwość dalszej obróbki w temperaturze pokojowej bez zastosowania dodatku zmiękczającego. Wydłużenie w wyniku rozciągania błony, zgodnie z normą DIN 53 455, wynosi z reguły przy zawartości trietylocytrynianu do 10% wagowo na poziomie 50% lub więcej. Kopolimery poddawać można obróbce w procesie wytłaczania stopionych substancji z uzyskaniem przykładowo błon, które można następnie stosować jako osłonkę rdzeni leków. Nie przewiduje się możliwości wprowadzania substancji czynnych bezpośredniego w trakcie procesu wytłaczania.
Z zasady podczas wytwarzania leków dąży się do tego, aby liczba stosowanych substancji był a możliwie niewielka. To samo dotyczy ilości substancji pomocniczych, takich jak środki zmiękczające lub antyadhezyjne, gdzie również dąży się do ograniczenia ich ilości lub w ogóle wyeliminowania ich ze składu. W ten sposób uniknąć można ewentualnych problemów z przyswajalnością leku, jak również niepożądanego wzajemnego oddziaływania lub innych niekorzystnych zjawisk. Z tych względów korzystne jest zastosowanie sposobu opisywanego w publikacji EP-A 0 417 588, jako że przedstawione tam leki zawierają z reguły jedynie substancję czynną oraz uzupełniający go polimer jonotwórczy.
Zgodnie z EP-A 0 417 588 gorzki smak substancji czynnych można wyeliminować poprzez reakcję substancji czynnej z uzupełniającym jonotwórczym polimerem cząsteczkowym w obecności
PL 204 465 B1 wody w ilości wystarczającej do nawilżenia mieszaniny. Uzyskane w ten sposób masy ziarniste poddawane są obróbce poprzez suszenie z uzyskaniem proszków lub past zawierających substancje czynne. Dodanie kolejnych farmaceutycznych substancji pomocniczych jest przy tym z reguły zbędne - z wyją tkiem takiej sytuacji, gdy do zawartych w mieszaninie soli zawierających substancje czynne należy dodać kwas lub zasadę w celu zobojętnienia przeciwjonu substancji czynnej.
Jako niekorzystny efekt uboczny w przypadku soli zasadowych zawierających substancje czynne, obejmujących kwasowy przeciwjon (przykładowo werapamil-HCI), uznać należy nieznacznie alkaliczną wartość pH uzyskiwaną w wyniku zobojętniania z zastosowaniem zasady, co z kolei wiąże się z uzyskaniem niekorzystnego - mydlanego - smaku. Co więcej, odczyn alkaliczny prowadzić moż ne z czasem do tego, ż e dojdzie do niekorzystnych wzajemnych oddziaływań z substancją czynną, co niekorzystnie wpłynie na możliwość długotrwałego przechowywania leku.
W zwią zku z powyż szym, celem niniejszego wynalazku jest opracowanie sposobu maskowania smaku w przypadku zasadowych substancji czynnych, w przypadku którego uniknąć można zasadniczo dodawania substancji pomocniczych, a w szczególności substancji o właściwościach zasadowych. Proces wytwarzania odpowiedniej substancji należałoby przy tym uprościć w zestawieniu z rozwiązaniem przedstawionym w EP-A 0 417 588. Uzyskiwane kompozycje substancji czynnych o maskowanym w ten sposób smaku winny się przy tym odznaczać korzystniejszym terminem przydatności.
Sposób według WO 01/43935 nie znajduje tym samym zastosowania, jako że w przypadku obróbki z zastosowaniem procesu wtryskiwania wymagany jest dodatek środków antyadhezyjnych. Z kolei w przypadku obróbki kopolimerów (met)akrylanu o wyższej zawartoś ci grup anionowych, jakie uznaje się za niezbędne do przeprowadzenia kompleksowania substancji czynnych, nieunikniony jest również dodatek substancji zmiękczających.
Przedstawiony wyżej cel zrealizowano w następujący sposób.
Według wynalazku zaproponowano sposób wytwarzania granulatów lub proszków zawierających substancje czynne, obejmujący następujące etapy:
a) topi się mieszaninę farmaceutyczną substancji czynnej oraz kopolimeru (met)akrylanu, jaki obejmuje 40 do 75% wagowo poddanych polimeryzacji rodnikowej estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego oraz 25 do 60% wagowo monomerów (met)akrylanu zawierających grupę anionową w grupie alkilowej;
b) wytłacza się mieszaniny otrzymując wytłoczyny;
c) rozdrabnia się substancję uzyskaną w wyniku wytłaczania uzyskując granulat lub proszek, przy czym sposób charakteryzuje się tym, że etapy a) i b) procesu przeprowadza się w temperaturze wyższej od temperatury zeszklenia Tmg kopolimeru (met)akrylanu o od 0 do 100°C, którą określa się bez dodatku plastyfikatora zgodnie z ISO 11357-2, poz. 3.3.3, przy czym substancję czynną stanowi sól substancji zasadowej, zaś wartość pH, mierzona w 1% zawiesinie uzyskanego proszku lub granulatu w oczyszczonej wodzie w temperaturze pokojowej wynosi 7,0 lub mniej niż 7,0.
Korzystnie do mieszaniny nie dodaje się w ogóle albo dodaje się poniżej 0,1% wagowo środka ułatwiającego wyjęcie z formy.
Korzystniej do mieszaniny nie dodaje się w ogóle albo dodaje się poniżej 0,5% wagowo środka zmiękczającego.
Stosunek zawartości czynnej do kopolimeru (met)akrylanu wynosi korzystnie 10 : 1 do 1 : 10 w odniesieniu do części wagowych.
Temperatura procesu etapów a) i b) wynosi korzystnie od 50 do 200°C.
Korzystne jest, gdy substancja czynna, którą stanowi sól substancji bazowej, należy do klasy substancji czynnych leków przeciwbólowych, przeciwreumatycznych, psychofarmakologicznych, antybiotyków, betablokerów, preparatów przeciwcukrzycowych, leków przeciwhistaminowych H1, leków przeciwhistaminowych H2 i/lub witamin.
Najkorzystniej sól zawierającą substancję czynną stanowi werapamil-HCI, chlorowodorek lewacetylometadolu, chlorowodorek oksykodonu, chlorowodorek oksykodonu-3-woda, chlorowodorek tramadolu, chlorowodorek tylidyny, embonian prometazyny; chlorowodorek prometazyny, teoklan prometazyny, chlorowodorek donepezylu, chlorowodorek nefazodonu, mesylan reboksetyny, chlorowodorek sertraliny, acistran erytromycyny, estolan erytromycyny, etylobursztynian erytromycyny, glukoheptonian erytromycyny, laktobionian erytromycyny, propionian erytromycyny, stearynian erytromycyny, stinopran erytromycyny, chlorowodorek grepafloksacyny, chlorowodorek cyprofloksacyny-1-woda, chlorowodorek lewofloksacyny, mleczan lewofloksacyny, mesylan trowafloksacyny, chlorowodorek
PL 204 465 B1 newirapiny, octan chloroheksydyny, dioctanohydrat chloroheksydyny, dichlorowodorek chloroheksydyny, diglukonian chloroheksydyny, glukonian chloroheksydyny, benzoesan metronidazolu, chlorowodorek tetracykliny, fosforan tetracykliny, chlorowodorek chlorotetracykliny, chlorowodorek oksytetracykliny, hyklan doksycyliny, chlorowodorek minocyklinyhydrat, siarczan neomycyny, siarczan tobramycyny, chlorowodorek klindamycyny, chlorowodorek moksyfloksacyny, siarczan indinawiru, mesylan sakwinawiru, mesylan nelfinawiru, chlorowodorek amatydyny, siarczan streptomycyny, wodorosiarczan bis-amikacyny, siarczan paromomycyny, siarczan tobramycyny, chlorowodorek propanololu, winian metoprololu, fumaran metoprololu, fumaran bisoprololu, chlorowodorek nebiwololu, chlorowodorek betaksololu, chlorowodorek tetratololu, malonian bopindololu, chlorowodorek esmololu, chlorowodorek oksprenololu, chlorowodorek metforminy, chlorowodorek pioglitazonu, maleinian rosiglitazonu, acefilynian difenhydraminy, cytrynian difenhydraminy, chlorowodorek difenhydraminy, mesylan difenhydraminy, chlorowodorek feksofenadyny, chlorowodorek cimetydyny, chlorowodorek tiklopidyny, chlorowodorek ranitydyny, octan roksatydyny, disiarczek tiaminy, disiarczek tiaminy-0,0-dinikotynian, bromowodorek tiaminy, chlorowodorek tiaminy, azotan tiaminy, glukonian chinidyny; wodorosiarczan-4-woda; mleczan chinidyny; azotyn chinidyny; poligalakturanian chinidyny, siarczan chinidyny; siarczan chinidyny-2-woda, amilopriloza, chlorowodorek pseudoefedryny, cytrynian sildenafilu, chlorowodorek granisetronu, siarczan chininy-2-woda; monochlorowodorek chininy-2-woda, dichlorowodorek metoklopramidu-1-woda; chlorowodorek metoklopramidu, diwodorocytrynian pentoksywerynu; chlorowodorek pentoksywerynu.
Korzystnie pH granulatu lub proszku w zawiesinie wodnej wynosi pH 2,3 do 5,0.
Według wynalazku granulaty lub proszki zawierające substancje czynne, wytwarzane są powyżej określonym sposobem.
Granulaty lub proszki zawierające substancje czynne i wytwarzane powyżej określonym sposobem stosuje się w procesie wytwarzania postaci leków, poszczególnych elementów lub wstępnych postaci leków.
Stwierdzono, że sól substancji zasadowej można poddawać obróbce z uzyskaniem granulatów lub proszków pozbawionych smaku w procesie sporządzania substancji stopionej poprzez wytłaczanie z zastosowaniem mieszaniny z kopolimerem (met)akrylanu obejmują cym grupy anionowe bez dodatku substancji zasadowych. W ten sposób wartość pH uzyskanego proszku lub granulatu może wynosić 7,0 lub mniej niż 7,0, co pozwala stworzyć korzystniejsze warunki w czasie przechowywania.
Zarazem można tu zrezygnować z zastosowania znaczących ilości dalszych dodatków, przykładowo substancji zmiękczających lub środków antyadhezyjnych, jakie wymagane są typowo na potrzeby przeprowadzenia procesu wtryskiwania.
Kopolimery (met)akrylanu obejmujące grupy anionowe
Kopolimer (met)akrylanu obejmuje 40 do 80, korzystnie 45 do 75, zaś w szczególności 55 do 65% wagowo poddanych polimeryzacji rodnikowej estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego oraz 20 do 60, korzystnie 25 do 58, a w szczególności 45 do 55% wagowo monomerów (met)akrylanu zawierających grupę anionową w grupie alkilowej.
Z reguły wartości te dają łącznie 100% wagowo, niemniej możliwe jest również zastosowanie co nie spowoduje niekorzystnych zjawisk, ani też nie doprowadzi do zmiany istotnych właściwości substancji - niewielkich ilości w zakresie 0 do 10, przykładowo 1 do 5% wagowo dalszych monomerów kopolimeryzowanych przy udziale winylu.
Estry alkilowe C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego stanowi w szczególności metakrylan metylu, metakrylan etylu, metakrylan butylu, akrylan metylu, akrylan etylu oraz akrylan butylu.
Monomer (met)akrylanu z grupą anionową w grupie alkilowej stanowić może przykładowo kwas akrylowy, a korzystnie kwas metakrylowy.
EUDRAGIT® L oraz EUDRAGIT® L 100-55
Zastosowanie znajdują tu anionowe kopolimery (met)akrylanu obejmujące 40 do 60% wagowo kwasu metakrylowego oraz 60 do 40% wagowo metakrylanu metylu lub 60 do 40% wagowo akrylanu etylu (EUDRAGIT® L (50% wagowo metakrylanu metylu oraz 50% wagowo kwasu metakrylowego) lub EUDRAGIT® L 100-55 (50% wagowo akrylanu etylu oraz 50% wagowo kwasu metakrylowego)).
EUDRAGIT® S
Zastosowanie znajdują tu anionowe kopolimery (met)akrylanu obejmujące 20 do 40% wagowo kwasu metakrylowego oraz 80 do 60% wagowo metakrylanu metylowego (EUDRAGIT® S).
PL 204 465 B1
EUDRAGIT® o średniej zawartości kwasu metakrylowego
Zastosowanie znajdują również anionowe kopolimery (met)akrylanu obejmujące 20 do 34% wagowo kwasu metakrylowego i/lub kwasu akrylowego, 20 do 69% wagowo akrylanu metylu oraz 0 do 40% wagowo akrylanu etylu oraz ewentualnie 0 do 10% wagowo innych monomerów kopolimeryzowanych przy udziale winylu, z zastrzeżeniem, że temperatura zeszklenia kopolimeru zgodnie z ISO 11357-2, p. 3.3.3, wynosi najwyżej 60°C.
Kopolimer zawiera w szczególności następujące składniki poddane polimeryzacji rodnikowej:
do 34, korzystnie 25 do 33, zaś szczególnie korzystnie 28 do 32% wagowo kwasu metakrylowego lub kwasu akrylowego, przy czym korzystne jest tutaj zastosowanie kwasu metakrylowego;
do 69, korzystnie 35 do 65, zaś szczególnie korzystnie 35 do 55% wagowo akrylanu metylu oraz ewentualnie do 40, korzystnie 5 do 35, zaś szczególnie korzystnie 15 do 35% wagowo akrylanu etylu, z zastrzeżeniem, że temperatura zeszklenia kopolimeru (bez dodatku zmiękczającego) zgodnie z ISO 11357-2, p. 3.3.3, wynosi najwyżej 60, korzystnie 40 do 60, zaś szczególnie korzystnie 45 do 55°C.
Kopolimer zawiera korzystnie w głównej mierze, albo wyłącznie, monomery, to jest kwas metakrylowy, akrylan metylu oraz akrylan etylu w podanych wyżej ilościach. Z reguły podane ilości dają razem 100% wagowo, możliwe jest jednak zastosowanie dodatkowo - bez ryzyka, że doprowadzi to do niekorzystnych zjawisk lub do zmiany zasadniczych właściwości - niewielkich ilości w zakresie 0 do 10, przykładowo 1 do 5% wagowo innych monomerów kopolimeryzowanych przy udziale winylu, przykładowo metakrylanu metylu, metakrylanu butylu, akrylanu butylu lub metakrylanu hydroksyetylu.
Wytwarzanie kopolimerów (met)akrylanu
Kopolimery (met)akrylanu uzyskiwane są w znany sposób na drodze polimeryzacji rodnikowej w masie, w roztworze, względnie polimeryzacji perełkowej lub emulsyjnej. Przed przystąpieniem do dalszej obróbki kopolimery te należy poddać odpowiednim procesom mielenia, suszenia lub rozpylania przy uwzględnieniu pożądanego zakresu wielkości cząstek. Obróbka tego rodzaju odbywać się może poprzez zwykłe łamanie wytłaczanych i schłodzonych żył granulatu lub poprzez ścinanie na gorąco.
W szczególności w przypadku mieszanin z innymi proszkami lub cieczami korzystne może się okazać zastosowanie proszków. Urządzenia znajdujące zastosowanie w procesie wytwarzania proszku znane są specjalistom, przykładowo: młyny strumieniowe, dezyntegratory, młyny wentylatorowe. W procesie tego rodzaju można ewentualnie uwzględnić etap przesiewania. Odpowiedni młyn dla zastosowań przemysłowych stanowi przykładowo młyn strumieniowy przeciwbieżny (Multi Nr. 4200), jaki obsługiwany jest przy nadciśnieniu na poziomie około 600 kPa.
Sole zasadowe zawierające substancje czynne
Sól zasadową zawierającą substancje czynne stanowić może przykładowo werapamil-HCI. Korzystnie wartość pH granulatu lub proszku zawierającego werapamil wynosi 2,3 do 4,5.
Sposób obróbki na drodze wytłaczania stopionego materiału
Proces wytwarzania granulatów lub proszków zawierających substancje czynne obejmuje następujące etapy:
a) stapianie mieszaniny farmaceutycznych substancji czynnych oraz kopolimeru (met)akrylanu, jaki obejmuje 40 do 75% wagowo poddanych polimeryzacji rodnikowej estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego, a który może ponadto obejmować 25 do 60% wagowo monomerów (met)akrylanu zawierających grupę anionową w grupie alkilowej;
b) wytłaczanie mieszaniny, korzystnie wewnątrz wytłaczarki, przykładowo wytłaczarki dwuślimakowej współbieżnej lub przeciwbieżnej;
c) rozdrabnianie substancji uzyskanej w wyniku wytłaczania z uzyskaniem granulatu lub proszku, przykładowo na drodze ścinania na gorąco stopionego materiału, względnie mielenia granulatu.
Proporcje wagowe
Stosunek zawartości substancji czynnej do kopolimeru (met)akrylanu może wynosić przykładowo 10 : 1 do 1 : 10, korzystnie 10 : 2 do 2 : 10, zaś szczególnie korzystnie 10 : 3 do 3 : 10 (z uwzględnieniem części wagowych).
Substancje pomocnicze
Sposób według wynalazku pozwala ograniczyć lub w ogóle wyeliminować liczbę oraz ilość stosowanych powszechnie farmaceutycznych substancji pomocniczych. O ile w ogóle wymagane jest zastosowanie substancji pomocniczych, można je dodać do mieszaniny (w etapie a)) przed lub po jej roztopieniu, względnie w trakcie procesu wytłaczania (etap b)) wewnątrz wytłaczarki.
PL 204 465 B1
Środki antyadhezyjne (środki umożliwiające wyjęcie z formy)
Korzystnie środków antyadhezyjnych można do mieszaniny nie dodawać w ogóle lub dodawać jedynie w ilości poniżej 0,1% wagowo.
Przykładowe środki antyadhezyjne (środki umożliwiające wyjęcie z formy) stanowią: estry kwasów tłuszczowych lub amidy kwasów tłuszczowych, alifatyczne, długołańcuchowe kwasy węglowe, alkohole tłuszczowe oraz ich estry, woski montanowe lub parafinowe oraz mydła metali, przy czym w szczególności należy wymienić monostearynian gliceryny, alkohol stearylowy, estry gliceryny i kwasu behenowego, alkohol cetylowy, kwas palmitynowy, wosk kanauba, wosk pszczeli.
Środki zmiękczające
Korzystnie środków zmiękczających można do mieszaniny nie dodawać w ogóle lub dodawać jedynie w ilości poniżej 0,5% wagowo.
Substancje znajdujące zastosowanie jako środki zmiękczające charakteryzują się z reguły ciężarem cząsteczkowym w przedziale 100 do 20000, przy czym zawierają one jedną lub więcej grup hydrofilowych w cząsteczce, przykładowo grup hydroksylowych, estrowych lub aminowych. Zastosowanie znajdują tu cytryniany, ftalany, sebacyniany, olej rycynowy. Przykładowe środki zmiękczające stanowią: ester alkilowy kwasu cytrynowego, glikol propylenowy, ester glicerynowy, ester alkilowy kwasu ftalowego, ester alkilowy kwasu sebacynowego, estry sacharozy, estry sorbitanu, sebacynian dietylu, sebacynian dibutylu oraz poliglikole etylenowe 4000 do 20000. Korzystne środki zmiękczające stanowią cytrynian tributylu, cytrynian trietylu, cytrynian acetylotrietylu, sebacynian dibutylu oraz sebacynian dietylu.
Środki osuszające (środki antyadhezyjne)
Korzystnie środków osuszających (środków antyadhezyjnych) można do mieszaniny nie dodawać w ogóle lub dodawać jedynie w ilości poniżej 0,1% wagowo.
Środki osuszające charakteryzują się następującymi właściwościami: znaczna powierzchnia właściwa, chemicznie obojętne, lejące, drobnocząsteczkowe. Dzięki takim właśnie właściwościom można je bez trudu równomiernie rozprowadzić w stopionym materiale, a przy tym obniżają one lepkość polimerów, które charakteryzować się mogą znaczącą lepkością ze względu na wyższą zawartość grup anionowych.
Przykładowe środki osuszające stanowią: tlenek glinu, tlenek magnezu, kaolin, talk, kwas krzemowy (Aerosil), siarczan baru, sadza i celuloza.
Inne powszechnie stosowane farmaceutyczne substancje pomocnicze
Korzystnie innych powszechnie stosowanych farmaceutycznych substancji pomocniczych, takich jak stabilizatory, barwniki, przeciwutleniacze, środki sieciujące, pigmenty oraz środki nabłyszczające, można do mieszaniny nie dodawać w ogóle lub dodawać jedynie w ilości poniżej 10% wagowo, a korzystnie poniż ej 2% wagowo.
Temperatury obróbki
Temperatura obróbki na etapie a) i b) wynosić może w zakresie od 50 do 200°C, a korzystnie od 80 do 180°C. W zależności od zastosowanego kopolimeru temperatura obróbki wynosi od 0 do 100°C, a szczególnie korzystnie 10 do 50°C powyżej wartości temperatury zeszklenia Tmg (bez dodatku środka zmiękczającego, zgodnie z ISO 11357-2, p. 3.3.3). W przypadku substancji czynnych, pod wpływem których dochodzi do znaczącego zmiękczenia, przykładowo w przypadku maleinianu chlorfenyraminy, temperatura obróbki wynosić może do 50°C poniżej temperatury zeszklenia.
Granulaty i proszki
Zgodnie ze sposobem według wynalazku wytwarzane są granulaty lub proszki zawierające substancje czynne, jakie zawierają zasadową substancję czynną w postaci kompleksowanej. Dokładny mechanizm cząsteczkowy procesu kompleksowania, względnie dokładna budowa kompleksów nie są znane.
W suchym produkcie wytwarzanym w sposób według wynalazku zawarta w nim substancja czynna występuje z reguły w ilości powyżej 90%, a korzystnie powyżej 95%, zaś szczególnie korzystnie powyżej 97% w postaci kompleksu z polimerem. Ilość substancji czynnej nie związanej w kompleksie można ocenić, umieszczając produkt w wodzie, filtrując go, a następnie badając zawartość substancji czynnej w przesączu. Substancję, która nie weszła w skład kompleksów, można w razie potrzeby usunąć w podobny sposób z uzyskanego produktu.
Granulaty lub proszki obejmujące substancję czynną nie zawierają środków ułatwiających usunięcie z formy w ogóle lub zawierają je w ilości poniżej 0,1% wagowo.
PL 204 465 B1
Granulaty lub proszki obejmujące substancję czynną nie zawierają środków zmiękczających w ogóle lub zawierają je w iloś ci poniż ej 0,5% wagowo.
Granulaty lub proszki obejmujące substancję czynną nie zawierają środków wysuszających (środków antyadhezyjnych) w ogóle lub zawierają je w ilości poniżej 0,1% wagowo.
Granulaty lub proszki obejmujące substancję czynną nie zawierają innych powszechnie stosowanych farmaceutycznych substancji pomocniczych, takich jak stabilizatory, barwniki, przeciwutleniacze, środki sieciujące, pigmenty oraz środki nabłyszczające w ogóle lub zawierają je w ilości poniżej 10% wagowo.
Granulaty otrzymywać można przykładowo na drodze ścinania na gorąco wytłaczanych żył. Średnia wielkość cząstki granulatu wynosi korzystnie w zakresie od 1 do 5 mm.
Proszki otrzymywać można na drodze mielenia granulatu, przykładowo z zastosowaniem dezyntegratorów. Średnia wielkość cząstki proszku wynosi korzystnie w zakresie od 1 do 1000 μm.
Wartości pH
Wartość pH otrzymanych proszków lub granulatów wynosi 7,0 lub poniżej 7,0, a korzystnie 2,5 do 6,0, zaś szczególnie korzystnie 3 do 5.
Wówczas, gdy jako sól zawierająca substancje czynne stosowany jest werapamil-HCI, wartość pH granulatu lub proszku winna wynosić korzystnie 2,3 do 4,5, a szczególnie korzystnie 2,5 do 3,5.
Wartości pH przykładowo w zawiesinie 1% w oczyszczonej wodzie w temperaturze pokojowej zmierzyć można z pomocą wskaźnika pH lub elektrody do pomiarów pH.
Oznaczenie gorzkości
Wartość gorzkości można ustalić w oparciu o metodę DAB 1999 2.8.N8 (oznaczenie gorzkości). Wartości gorzkości zmierzone w przypadku proszków i granulatów wynoszą w zakresie 1000 do 2000, a korzystnie poniżej 1000.
Maskowanie nieprzyjemnego, w szczególności gorzkiego smaku substancji czynnej, stanowi jeden z zasadniczych celów niniejszego wynalazku. Jako wskaźnik intensywności gorzkiego smaku posłużyć może wartość gorzkości mierzona metodą DAB 1999 2.8.N8 (oznaczenie gorzkości). Ograniczenie gorzkiego posmaku odbywa się w przybliżeniu proporcjonalnie względem ilości związanej substancji; podczas gdy czysty werapamil-HCI odznacza się wartością gorzkości powyżej 100000, wartość ta dla kompleksu, gdzie 90% substancji czynnej została związana, wynosi poniżej 5000, a przy 97% związanej substancji czynnej wynosi poniżej 1000. Wartość gorzkości na poziomie 1000 jest zasadniczo wystarczająco niska dla celów farmaceutycznych. Wymagany zakres kompleksowania uzależniony jest od wartości gorzkości czystej substancji czynnej oraz od jej stężenia w podawanym preparacie.
Substancje czynne
Substancje czynne stosowane według wynalazku stanowią sole substancji zasadowych. Korzystnie niniejszy wynalazek znajduje zastosowanie w przypadku wymienionych niżej substancji zasadowych w postaci soli, korzystnie w przypadku tych, które charakteryzują się gorzkim smakiem, to jest wartością gorzkości na poziomie minimum 100, korzystnie 1000, a w szczególności 5000 dla czystej substancji czynnej.
Substancje czynne stosowane według wynalazku, będące solami substancji zasadowych, należą przykładowo do klasy leków przeciwbólowych, przeciwreumatycznych, psychofarmakologicznych, antybiotyków, betablokerów, preparatów przeciwcukrzycowych, leków przeciwhistaminowych H1, leków przeciwhistaminowych H2 i/lub witaminy.
Wśród wymienionych klas substancji czynnych należy w szczególności wspomnieć o następujących substancjach czynnych:
Leki przeciwbólowe i przeciwreumatyczne
Chlorowodorek lewacetylometadolu, chlorowodorek oksykodonu, chlorowodorek oksykodonu-3-woda, chlorowodorek tramadolu, chlorowodorek tylidyny
Leki psychofarmakologiczne
Embonian prometazyny; chlorowodorek prometazyny, teoklan prometazyny, chlorowodorek donepezylu, chlorowodorek nefazodonu, mesylan reboksetyny, chlorowodorek sertraliny.
Antybiotyki
Acistran erytromycyny, estolan erytromycyny, etylobursztynian erytromycyny, glukoheptonian erytromycyny, laktobionian erytromycyny, propionian erytromycyny, stearynian erytromycyny, stinopran erytromycyny, chlorowodorek grepafloksacyny, chlorowodorek cyprofloksacyny-1-woda, chlorowodorek lewofloksacyny, mleczan lewofloksacyny, mesylan trowafloksacyny, chlorowodorek newirapi8
PL 204 465 B1 ny, octan chloroheksydyny, dioctanohydrat chloroheksydyny, dichlorowodorek chloroheksydyny, diglukonian chloroheksydyny, glukonian chloroheksydyny, benzoesan metronidazolu, chlorowodorek tetracykliny, fosforan tetracykliny, chlorowodorek chlorotetracykliny, chlorowodorek oksytetracykliny, hyklan doksycyliny, chlorowodorek minocyklinyhydrat, siarczan neomycyny, siarczan tobramycyny, chlorowodorek klindamycyny, chlorowodorek moksyfloksacyny, siarczan indinawiru, mesylan sakwinawiru, mesylan nelfinawiru, chlorowodorek amatydyny, siarczan streptomycyny, wodorosiarczan bisamikacyny, siarczan paromomycyny, siarczan tobramycyny
Betablokery
Chlorowodorek propanololu, winian metoprololu, fumaran metoprololu, fumaran bisoprololu, chlorowodorek nebiwololu, chlorowodorek betaksololu, chlorowodorek tetratololu, malonian bopindololu, chlorowodorek esmololu, chlorowodorek oksprenololu
Preparaty przeciwcukrzycowe
Chlorowodorek metforminy, chlorowodorek pioglitazonu, maleinian rosiglitazonu
Leki przeciwhistaminowe H1
Acefilynian difenhydraminy, cytrynian difenhydraminy, chlorowodorek difenhydraminy, mesylan difenhydraminy, chlorowodorek feksofenadyny
Leki przeciwhistaminowe H2
Chlorowodorek cimetydyny, chlorowodorek tiklopidyny, chlorowodorek ranitydyny, octan roksatydyny
Witaminy
Disiarczek tiaminy, disiarczek tiaminy-0,0-dinikotynian, bromowodorek tiaminy, chlorowodorek tiaminy, azotan tiaminy
Inne
Glukonian chinidyny; wodorosiarczan-4-woda; mleczan chinidyny; azotyn chinidyny; poligalakturonian chinidyny, siarczan chinidyny; siarczan chinidyny-2-woda, amilopriloza, chlorowodorek pseudoefedryny, cytrynian sildenafilu, chlorowodorek granisetronu, siarczan chininy-2-woda, monochlorowodorek chininy-2-woda, dichlorowodorek metoklopramidu-1-woda; chlorowodorek metoklopramidu, diwodorocytrynian pentoksywerynu; chlorowodorek pentoksywerynu.
Przykłady gorzkich substancji czynnych, jakie w środowisku od pH zasadowego do lekko zasadowego (pH powyżej 7) charakteryzują się niestabilnością:
estolan erytromycyny, chlorowodorek chlorotetracykliny, chlorowodorek ranitydyny, siarczan streptomycyny, wodorosiarczan bis-amikacyny, siarczan neomycyny, siarczan paromomycyny, siarczan tobramycyny
Zastosowanie
Granulaty lub proszki zawierające substancje czynne, wytwarzane w sposób według wynalazku, mogą być stosowane w procesie wytwarzania postaci leków, korzystnie w celu wyeliminowania niekorzystnego smaku.
Przykładowe postaci leków stanowią: pigułki, tabletki lub saszetki umożliwiające - lub nie - kontrolowany sposób uwalniania substancji czynnych, płynne postaci leków, przykładowo syropy, krople, zawiesiny. Wymienione postaci leków obejmować mogą inne powszechnie stosowane substancje pomocnicze, które należy jednak dobrać w taki sposób, aby wykluczyć niepożądane reakcje jonowe z udziałem proszku lub granulatu według wynalazku, jako że mogą one doprowadzić do zwiększenia intensywności gorzkości już w samej postaci leku, przykładowo podczas przechowywania.
Przykłady
W procesie wytwarzania związku topionego na gorąco stosowana jest współbieżna wytłaczarka dwuślimakowa 18 mm o długości konstrukcyjnej 40 D (typ Micro 18 GL-40D Pharma, producent: Leistritz Extrusionstechnik GmbH, Norymbergia). Doprowadzanie poszczególnych sproszkowanych surowców odbywa się niezależnie z zastosowaniem grawimetrycznych urządzeń dozujących. Średnica dysz wynosi 1,5 mm. Wytłaczarka obejmuje 9 cylindrów o niezależnych systemach kontroli temperatury. Cylinder wlotowy jest starannie schładzany, w wyniku czego temperatura utrzymuje się na poziomie poniżej 10°C. W czwartym cylindrze znajduje się otwór doprowadzający, jaki wykorzystywany jest korzystnie w celu podawania cieczy, o ile ich zastosowanie jest konieczne. Zasadniczo rozmieszczenie cylindrów jest dowolne. Uzyskiwane żyły schładzane są powietrzem na taśmie wylotowej, po czym są rozdrabniane z zastosowaniem granulatora (typ RCP-2.0, producent: Randcastle Extrusions Systems Inc., Cedar Grove, NY, USA) z uzyskaniem cylindrycznych ziaren granulatu o średnicy około 1,5 mm oraz długości 2-3 mm.
PL 204 465 B1
Mielenie granulatu odbywa się w młynie analitycznym (typ A10, IKA-Labortechnik, Janke &
Kunkel GmbH & Co. KG, Staufen, Niemcy) w czasie około 1 minuty. Następnie cząstki wielkości poniżej 315 μm zostają oddzielone i stosowane na potrzeby dalszych testów.
Wartość gorzkości ustalana jest zgodnie z DAB 1999, 2.8.N8 (oznaczanie gorzkości) bez uwzględnienia współczynnika korekcji.
Wytrzymałość tabletek na rozciąganie: urządzenie testujące wytrzymałość na rozciąganie (producent: Pharmatest)
Rozpad tabletek: DAB 2000
Uwalnianie substancji czynnych zgodnie z USP 24 NF 19 przy 50 rpm w HCI.
P r z y k ł a d 1: Maskowanie smaku kationowej soli zawierającej substancję czynną przy stosunku molowym grup funkcyjnych w polimerze do werapamilu na poziomie 1 mol do 0,38 mola
Z 50 części wagowych werapamilu-HCI oraz 50 części wagowych EUDRAGIT® L 100-55 (kopolimer obejmujący 50% wagowo akrylanu etylu oraz 50% wagowo kwasu metakrylowego) wytwarzany jest związek topiony na gorąco. Temperatura w cylindrach wytłaczarki utrzymuje się w przedziale 120-130°C. Liczba obrotów ślimaków wyniosła 300/min., zaś przerób około 700 g/h. Średni czas przebywania materiału w wytłaczarce wyniósł około 4 minut. Granulat uzyskiwany w procesie wytłaczania odznacza się nieznacznie żółtym zabarwieniem, będąc przejrzysty lub nieznacznie mętny. 10 ziaren granulatu po upływie 30 sekund pozostawia w ustach zaledwie nieznaczny gorzki posmak. W przypadku zmielonego proszku wartość gorzkości wynosi poniżej 10, co odpowiada ograniczeniu wartości gorzkości w stosunku do czystego werapamilu-HCI o 1 rząd wielkości.
Po zmieszaniu zmielonego proszku 800 mg w 50 ml w pełni zdemineralizowanej wody (co odpowiada 8 mg werapamilu w 1 mililitrze wody) uzyskano wartość pH 3.
P r z y k ł a d 2: Wytwarzanie tabletek werapamilu o obojętnym smaku
160 g zmielonego związku wytapianego na gorąco, a przedstawionego w Przykładzie 1, 230 g laktozy D20, 180 g Avicel PH 102, 30 g Explotab® mieszano przez 15 minut w mieszalniku dwustożkowym przy liczbie obrotów około 30/min., po czym materiał przesiano przez sito o wielkości oczka 1 mm. Następnie dodano 3 g stearynianu magnezu i mieszano przez kolejne 5 minut.
Mieszaninę proszków sprasowano z zastosowaniem prasy mimośrodowej z pojedynczym stemplem (typ EKO, producent: Korsch, Berlin) przy ciśnieniu na poziomie około 155 MPa z uzyskaniem tabletek (35 tabletek/min). Ciężar zadany ustalany jest na poziomie 603 mg (co odpowiada 80 mg werapamilu HCI).
Właściwości tabletki:
Średnica 11,1 mm 2
Wytrzymałość na rozciąganie: około 2,37 N/mm2
Ciężar: 600 mg (s: 3 mg)
Uzyskane tabletki po upływie 10 sekund zwilżania śliną nie pozostawiają w ustach gorzkiego posmaku. Ilość uwolnionej substancji czynnej po około 30 minutach wyniosła około 28%, zaś po 60 minutach około 54%.
P r z y k ł a d 3: Maskowanie smaku kationowej soli zawierającej substancję czynną przy stosunku molowym grup funkcyjnych w polimerze do werapamilu na poziomie 1 mol do 0,3 mola
Z 30 części wagowych werapamilu-HCI oraz 70 części wagowych kopolimeru obejmującego 40% wagowo akrylanu metylu, 30% wagowo akrylanu etylu oraz 30% wagowo kwasu metakrylowego wytwarzany jest związek topiony na gorąco. Temperatura w cylindrach wytłaczarki utrzymuje się w przedziale 140-150°C. Liczba obrotów ślimaków wyniosła 136/min., zaś przerób około 600 g/h. Średni czas przebywania materiału w wytłaczarce wyniósł około 4,5 minuty. Granulat uzyskiwany w procesie wytłaczania odznacza się brakiem zabarwienia lub nieznacznie żółtym zabarwieniem, będąc przejrzysty. 10 ziaren granulatu po upływie 30 sekund pozostawia w ustach smak obojętny. W przypadku zmielonego proszku wartość gorzkości wynosi poniżej 0,1, co odpowiada ograniczeniu wartości gorzkości w stosunku do czystego werapamilu-HCI o 3 rzędy wielkości.
P r z y k ł a d 4: Wytwarzanie tabletek werapamilu-HCI o obojętnym smaku
266,66 g zmielonego związku wytapianego na gorąco, a przedstawionego w Przykładzie 5, 123,34 g laktozy D20, 180 g Avicel PH 102, 30 g Explotab® mieszano przez 15 minut w mieszalniku dwustożkowym przy liczbie obrotów około 30/min., po czym materiał przesiano przez sito o wielkości oczka 1 mm. Następnie dodano 3 g stearynianu magnezu i mieszano przez kolejne 5 minut.
Mieszaninę proszków sprasowano z zastosowaniem prasy mimośrodowej z pojedynczym stemplem (typ EKO, producent: Korsch, Berlin) przy ciśnieniu na poziomie około 155 MPa z uzyskaniem
PL 204 465 B1 tabletek (35 tabletek/min). Ciężar zadany ustalany jest na poziomie 603 mg (co odpowiada 80 mg werapamilu HCI).
Właściwości tabletki:
Średnica 11,1 mm 2
Wytrzymałość na rozciąganie: około 1,14 N/mm2
Ciężar: 595 mg (s: 5 mg)
Uzyskane tabletki po upływie 10 sekund zwilżania śliną pozostawiają w ustach obojętny posmak. Ilość uwolnionej substancji czynnej po około 30 minutach wyniosła około 36%, zaś po 60 minutach około 55%.
P r z y k ł a d 5: Maskowanie smaku kationowej soli zawierającej substancję czynną przy stosunku molowym grup funkcyjnych w polimerze do werapamilu na poziomie 1 mol do 0,42 mola
Z 40 części wagowych werapamilu-HCI oraz 60 części wagowych kopolimeru obejmującego 40% wagowo akrylanu metylu, 30% wagowo akrylanu etylu oraz 30% wagowo kwasu metakrylowego wytwarzany jest związek topiony na gorąco. Temperatura w cylindrach wytłaczarki utrzymuje się w przedziale 140-150°C. Liczba obrotów ślimaków wyniosła 150/min., zaś przerób około 600 g/h. Średni czas przebywania materiału w wytłaczarce wyniósł około 4,5 minuty. Granulat uzyskiwany w procesie wytłaczania odznacza się brakiem zabarwienia lub nieznacznie żółtym zabarwieniem, będąc przejrzysty. 10 ziaren granulatu po upływie 30 sekund pozostawia w ustach smak obojętny. W przypadku zmielonego proszku wartość gorzkości wynosi poniżej 10, co odpowiada ograniczeniu wartości gorzkości w stosunku do czystego werapamilu-HCI o 1 rząd wielkości.
Po zmieszaniu zmielonego proszku 800 mg w 50 ml w pełni zdemineralizowanej wody (co odpowiada 8 mg werapamilu-HCI w 1 mililitrze wody) uzyskano wartość pH 3,8.
P r z y k ł ad 6: Wytwarzanie tabletek werapamilu o obojętnym smaku
200 g zmielonego związku wytapianego na gorąco, a przedstawionego w Przykładzie 7, 190 g laktozy D20, 180 g Avicel PH 102, 30 g Explotab® mieszano przez 15 minut w mieszalniku dwustożkowym przy liczbie obrotów około 30/min., po czym materiał przesiano przez sito o wielkości oczka 1 mm. Następnie dodano 3 g stearynianu magnezu i mieszano przez kolejne 5 minut.
Mieszaninę proszków sprasowano z zastosowaniem prasy mimośrodowej z pojedynczym stemplem (typ EKO, producent: Korsch, Berlin) przy ciśnieniu na poziomie około 155 MPa z uzyskaniem tabletek (35 tabletek/min). Ciężar zadany ustalany jest na poziomie 603 mg (co odpowiada 80 mg werapamilu-HCI).
Właściwości tabletki:
Średnica 11,1 mm 2
Wytrzymałość na rozciąganie: około 1,26 N/mm2
Ciężar: 586 mg (s: 4 mg)
Uzyskane tabletki po upływie 10 sekund zwilżania śliną pozostawiają w ustach obojętny posmak. Ilość uwolnionej substancji czynnej po około 30 minutach wyniosła około 38%, zaś po 60 minutach około 59%.
P r z y k ł a d 7: Maskowanie smaku kationowej soli zawierającej substancję czynną przy stosunku molowym grup funkcyjnych w polimerze do werapamilu na poziomie 1 mol do 0,63 mola
Z 50 części wagowych werapamilu-HCI oraz 50 części wagowych kopolimeru obejmującego 40% wagowo akrylanu metylu, 30% wagowo akrylanu etylu oraz 30% wagowo kwasu metakrylowego wytwarzany jest związek topiony na gorąco. Temperatura w cylindrach wytłaczarki utrzymuje się w przedziale 140-150°C. Liczba obrotów ślimaków wyniosła 150/min., zaś przerób około 600 g/h. Średni czas przebywania materiału w wytłaczarce wyniósł około 4,5 minuty. Granulat uzyskiwany w procesie wytłaczania odznacza się brakiem zabarwienia lub nieznacznie żółtym zabarwieniem, będąc przejrzysty. 10 ziaren granulatu po upływie 30 sekund pozostawia w ustach smak obojętny. W przypadku zmielonego proszku wartość gorzkości wynosi poniżej 10, co odpowiada ograniczeniu wartości gorzkości w stosunku do czystego werapamilu-HCI o 1 rząd wielkości.
Po zmieszaniu zmielonego proszku 800 mg w 50 ml w pełni zdemineralizowanej wody (co odpowiada 8 mg werapamilu w 1 mililitrze wody) uzyskano wartość pH 4.
P r z y k ł a d 8: Wytwarzanie tabletek werapamilu o obojętnym smaku
160 g zmielonego związku wytapianego na gorąco, a przedstawionego w Przykładzie 9, 230 g laktozy D20, 180 g Avicel PH 102, 30 g Explotab® mieszano przez 15 minut w mieszalniku dwustożkowym przy liczbie obrotów około 30/min., po czym materiał przesiano przez sito o wielkości oczka mm. Następnie dodano 3 g stearynianu magnezu i mieszano przez kolejne 5 minut.
PL 204 465 B1
Mieszaninę proszków sprasowano z zastosowaniem prasy mimośrodowej z pojedynczym stemplem (typ EKO, producent: Korsch, Berlin) przy ciśnieniu na poziomie około 190 MPa z uzyskaniem tabletek (35 tabletek/min). Ciężar zadany ustalany jest na poziomie 603 mg (co odpowiada 80 mg werapamilu-HCI).
Właściwości tabletki:
Średnica 11,1 mm
Ciśnienie: około 190 MPa 2
Wytrzymałość na rozciąganie: około 2,83 N/mm2
Ciężar: 590 mg (s: 4 mg)
Uzyskane tabletki po upływie 10 sekund zwilżania śliną pozostawiają w ustach obojętny posmak. Ilość uwolnionej substancji czynnej po około 30 minutach wyniosła około 38%, zaś po 60 minutach około 59%.
P r z y k ł a d 9: Maskowanie smaku kationowej soli zawierającej substancję czynną przy stosunku molowym grup funkcyjnych w polimerze do werapamilu na poziomie 1 mol do 0,95 mola
Z 60 części wagowych werapamilu-HCI oraz 40 części wagowych kopolimeru obejmującego 40% wagowo akrylanu metylu, 30% wagowo akrylanu etylu oraz 30% wagowo kwasu metakrylowego wytwarzany jest związek topiony na gorąco. Temperatura w cylindrach wytłaczarki utrzymuje się w przedziale 140-150°C. Liczba obrotów ślimaków wyniosła 150/min., zaś przerób około 600 g/h. Średni czas przebywania materiału w wytłaczarce wyniósł około 4,5 minuty. Granulat uzyskiwany w procesie wytłaczania odznacza się brakiem zabarwienia lub nieznacznie żółtym zabarwieniem, będąc przejrzysty. 10 ziaren granulatu po upływie 30 sekund pozostawia w ustach nieznacznie gorzki posmak. W przypadku zmielonego proszku wartość gorzkości wynosi poniżej 10, co odpowiada ograniczeniu wartości gorzkości w stosunku do czystego werapamilu-HCI o 1 rząd wielkości.
Po zmieszaniu zmielonego proszku 800 mg w 50 ml w pełni zdemineralizowanej wody (co odpowiada 8 mg werapamilu w 1 mililitrze wody) uzyskano wartość pH 4.
P r z y k ł a d 10: Wytwarzanie tabletek werapamilu o obojętnym smaku
133,32 g zmielonego związku wytapianego na gorąco, a przedstawionego w Przykładzie 11, 256,68 g laktozy D20, 180 g Avicel PH 102, 30 g Explotab® mieszano przez 15 minut w mieszalniku dwustożkowym przy liczbie obrotów około 30/min., po czym materiał przesiano przez sito o wielkości oczka 1 mm. Następnie dodano 3 g stearynianu magnezu i mieszano przez kolejne 5 minut.
Mieszaninę proszków sprasowano z zastosowaniem prasy mimośrodowej z pojedynczym stemplem (typ EKO, producent: Korsch, Berlin) przy ciśnieniu na poziomie około 155 MPa z uzyskaniem tabletek (35 tabletek/min). Ciężar zadany ustalany jest na poziomie 603 mg (co odpowiada 80 mg werapamilu-HCI).
Właściwości tabletki:
Średnica 11,1 mm 2
Wytrzymałość na rozciąganie: około 1,65 N/mm2
Ciężar: 595 mg (s: 3 mg)
Uzyskane tabletki po upływie 10 sekund zwilżania śliną pozostawiają w ustach nieznacznie gorzki posmak. Ilość uwolnionej substancji czynnej po około 30 minutach wyniosła około 56%, zaś po 60 minutach około 77%.
P r z y k ł a d 11: Maskowanie smaku kationowej soli zawierającej substancję czynną przy stosunku molowym grup funkcyjnych w polimerze do werapamilu na poziomie 1 mol do 1,47 mola
Z 70 części wagowych werapamilu-HCI oraz 30 części wagowych kopolimeru obejmującego 40% wagowo akrylanu metylu, 30% wagowo akrylanu etylu oraz 30% wagowo kwasu metakrylowego wytwarzany jest związek topiony na gorąco. Temperatura w cylindrach wytłaczarki utrzymuje się w przedziale 140-150°C. Liczba obrotów ślimaków wyniosła 140/min., zaś przerób około 600 g/h. Średni czas przebywania materiału w wytłaczarce wyniósł około 4,5 minuty. Granulat uzyskiwany w procesie wytłaczania odznacza się brakiem zabarwienia lub nieznacznie żółtym zabarwieniem, będąc przejrzysty. 10 ziaren granulatu po upływie 30 sekund pozostawia w ustach nieznacznie gorzki posmak. W przypadku zmielonego proszku wartość gorzkości wynosi poniżej 10, co odpowiada ograniczeniu wartości gorzkości w stosunku do czystego werapamilu-HCI o 1 rząd wielkości.
Po zmieszaniu zmielonego proszku 800 mg w 50 ml w pełni zdemineralizowanej wody (co odpowiada 8 mg werapamilu w 1 mililitrze wody) uzyskano wartość pH 4.
PL 204 465 B1
P r z y k ł a d 12: Wytwarzanie tabletek werapamilu o obojętnym smaku
114,28 g zmielonego związku wytapianego na gorąco, a przedstawionego w Przykładzie 13, 275,72 g laktozy D20, 180 g Avicel PH 102, 30 g Explotab® mieszano przez 15 minut w mieszalniku dwustożkowym przy liczbie obrotów około 30/min., po czym materiał przesiano przez sito o wielkości oczka 1 mm. Następnie dodano 3 g stearynianu magnezu i mieszano przez kolejne 5 minut.
Mieszaninę proszków sprasowano z zastosowaniem prasy mimośrodowej z pojedynczym stemplem (typ EKO, producent: Korsch, Berlin) przy ciśnieniu na poziomie około 155 MPa z uzyskaniem tabletek (35 tabletek/min). Ciężar zadany ustalany jest na poziomie 603 mg (co odpowiada 80 mg werapamilu-HCI).
Właściwości tabletki:
Średnica 11,1 mm 2
Wytrzymałość na rozciąganie: około 2,54 N/mm2
Ciężar: 602 mg (s: 3 mg)
Uzyskane tabletki po upływie 10 sekund zwilżania śliną pozostawiają w ustach wyraźnie gorzki posmak. Ilość uwolnionej substancji czynnej po około 30 minutach wyniosła około 52%, zaś po 60 minutach około 84%.
P r z y k ł a d 13: Wytwarzanie syropu werapamilu o obojętnym smaku
W mieszalniku podgrzewano 1279,0 g sacharozy z 1139,9 g wody do temperatury około 50°C, po czym mieszano powoli do całkowitego rozpuszczenia. Po schłodzeniu do temperatury około 20°C dodano 37,6 g zmielonego związku, opisanego w Przykładzie 9, a następnie całość homogenizowano przez około 10 minut. Do zawiesiny dodano, mieszając zawartość, 27,3 g mieszaniny mikrokrystalicznej celulozy oraz NA-karboksymetylocelulozy (Avicel RC 591®) oraz 2,8 g Keltrol®F (polisacharyd B 1459), po czym całość homogenizowano przez około 15 minut.
Uzyskany w ten sposób syrop stanowi jednorodną, białą ciecz o słodkim smaku. Zadana zawartość substancji czynnej wynosi 8 mg/l.
Claims (10)
1. Sposób wytwarzania granulatów lub proszków zawierających substancje czynne, obejmujący następujące etapy:
a) topi się mieszaninę farmaceutyczną substancji czynnej oraz kopolimeru (met)akrylanu, jaki obejmuje 40 do 75% wagowo poddanych polimeryzacji rodnikowej estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego oraz 25 do 60% wagowo monomerów (met)akrylanu zawierających grupę anionową w grupie alkilowej;
b) wytłacza się mieszaniny otrzymując wytłoczyny;
c) rozdrabnia się substancję uzyskaną w wyniku wytłaczania uzyskując granulat lub proszek, znamienny tym, że etapy a) i b) procesu przeprowadza się w temperaturze wyższej od temperatury zeszklenia Tmg kopolimeru (met)akrylanu o od 0 do 100°C, którą określa się bez dodatku plastyfikatora zgodnie z ISO 11357-2, poz. 3.3.3, przy czym substancję czynną stanowi sól substancji zasadowej, zaś wartość pH, mierzona w 1% zawiesinie uzyskanego proszku lub granulatu w oczyszczonej wodzie w temperaturze pokojowej wynosi 7,0 lub mniej niż 7,0.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że do mieszaniny nie dodaje się w ogóle albo dodaje się poniżej 0,1% wagowo środka ułatwiającego wyjęcie z formy.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że do mieszaniny nie dodaje się w ogóle albo dodaje się poniżej 0,5% wagowo środka zmiękczającego.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek zawartości czynnej do kopolimeru (met)akrylanu wynosi 10:1 do 1:10 w odniesieniu do części wagowych.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że temperatura procesu etapów a) i b) wynosi od 50 do 200°C.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że substancja czynna, którą stanowi sól substancji zasadowej, należy do klasy substancji czynnych leków przeciwbólowych, przeciwreumatycznych, psychofarmakologicznych, antybiotyków, betablokerów, preparatów przeciwcukrzycowych, leków przeciwhistaminowych H1, leków przeciwhistaminowych H2 i/lub witamin.
PL 204 465 B1
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że sól zawierającą substancję czynną stanowi werapamil-HCI, chlorowodorek lewacetylometadolu, chlorowodorek oksykodonu, chlorowodorek oksykodonu-3-woda, chlorowodorek tramadolu, chlorowodorek tylidyny, embonian prometazyny; chlorowodorek prometazyny, teoklan prometazyny, chlorowodorek donepezylu, chlorowodorek nefazodonu, mesylan reboksetyny, chlorowodorek sertraliny, acistran erytromycyny, estolan erytromycyny, etylobursztynian erytromycyny, glukoheptonian erytromycyny, laktobionian erytromycyny, propionian erytromycyny, stearynian erytromycyny, stinopran erytromycyny, chlorowodorek grepafloksacyny, chlorowodorek cyprofloksacyny-1-woda, chlorowodorek lewofloksacyny, mleczan lewofloksacyny, mesylan trowafloksacyny, chlorowodorek newirapiny, octan chloroheksydyny, dioctanohydrat chloroheksydyny, dichlorowodorek chloroheksydyny, diglukonian chloroheksydyny, glukonian chloroheksydyny, benzoesan metronidazolu, chlorowodorek tetracykliny, fosforan tetracykliny, chlorowodorek chlorotetracykliny, chlorowodorek oksytetracykliny, hyklan doksycyliny, chlorowodorek minocyklinyhydrat, siarczan neomycyny, siarczan tobramycyny, chlorowodorek klindamycyny, chlorowodorek moksyfloksacyny, siarczan indinawiru, mesylan sakwinawiru, mesylan nelfinawiru, chlorowodorek amatydyny, siarczan streptomycyny, wodorosiarczan bis-amikacyny, siarczan paromomycyny, siarczan tobramycyny, chlorowodorek propanololu, winian metoprololu, fumaran metoprololu, fumaran bisoprololu, chlorowodorek nebiwololu, chlorowodorek betaksololu, chlorowodorek tetratololu, malonian bopindololu, chlorowodorek esmololu, chlorowodorek oksprenololu, chlorowodorek metforminy, chlorowodorek pioglitazonu, maleinian rosiglitazonu, acefilynian difenhydraminy, cytrynian difenhydraminy, chlorowodorek difenhydraminy, mesylan difenhydraminy, chlorowodorek feksofenadyny, chlorowodorek cimetydyny, chlorowodorek tiklopidyny, chlorowodorek ranitydyny, octan roksatydyny, disiarczek tiaminy, disiarczek tiaminy-0,0-dinikotynian, bromowodorek tiaminy, chlorowodorek tiaminy, azotan tiaminy, glukonian chinidyny; wodorosiarczan-4-woda; mleczan chinidyny; azotyn chinidyny; poligalakturanian chinidyny, siarczan chinidyny; siarczan chinidyny-2-woda, amilopriloza, chlorowodorek pseudoefedryny, cytrynian sildenafilu, chlorowodorek granisetronu, siarczan chininy-2-woda; monochlorowodorek chininy-2-woda, dichlorowodorek metoklopramidu-1-woda; chlorowodorek metoklopramidu, diwodorocytrynian pentoksywerynu; chlorowodorek pentoksywerynu.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że pH granulatu lub proszku w zawiesinie wodnej wynosi pH 2,3 do 5,0.
9. Granulaty lub proszki zawierające substancje czynne i wytwarzane sposobem określonym zastrzeżeniami 1-8.
10. Zastosowanie granulatów lub proszków zawierających substancje czynne, określonych zastrzeżeniem 9 w procesie wytwarzania postaci leków, poszczególnych elementów lub wstępnych postaci leków.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10208344A DE10208344A1 (de) | 2002-02-27 | 2002-02-27 | Schmelzextrusion von Wirkstoffsalzen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL370426A1 PL370426A1 (pl) | 2005-05-30 |
| PL204465B1 true PL204465B1 (pl) | 2010-01-29 |
Family
ID=27675020
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL370426A PL204465B1 (pl) | 2002-02-27 | 2003-01-30 | Sposób wytwarzania granulatów lub proszków zawierających substancje czynne, granulaty lub proszek wytwarzane tym sposobem oraz zastosowanie tych granulatów lub proszków |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8642089B2 (pl) |
| EP (1) | EP1478344B1 (pl) |
| JP (1) | JP5054278B2 (pl) |
| KR (1) | KR100707712B1 (pl) |
| AT (1) | ATE362754T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003210196A1 (pl) |
| BR (1) | BRPI0307995B8 (pl) |
| CA (1) | CA2474691C (pl) |
| DE (2) | DE10208344A1 (pl) |
| ES (1) | ES2286447T3 (pl) |
| IL (2) | IL162082A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA04008345A (pl) |
| PL (1) | PL204465B1 (pl) |
| WO (1) | WO2003072083A2 (pl) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10239999A1 (de) * | 2002-08-27 | 2004-03-04 | Röhm GmbH & Co. KG | Granulat oder Pulver zur Herstellung von Überzugs- und Bindemitteln für Arzneiformen |
| DE10304403A1 (de) * | 2003-01-28 | 2004-08-05 | Röhm GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung einer oralen Arzneiform mit unmittelbarem Zerfall und Wirkstofffreisetzung |
| US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| US8377952B2 (en) | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
| JP2006028028A (ja) * | 2004-07-12 | 2006-02-02 | Teikoku Medix Kk | 経口医薬組成物 |
| MX2007007836A (es) | 2004-12-27 | 2007-08-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | Metodo para estabilizar un farmaco anti-demencia. |
| PT1962808E (pt) * | 2005-12-14 | 2010-10-29 | Hoffmann La Roche | Formulação de precursor de fármaco para o hcv |
| US20100172989A1 (en) * | 2006-01-21 | 2010-07-08 | Abbott Laboratories | Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction |
| US20090317355A1 (en) * | 2006-01-21 | 2009-12-24 | Abbott Gmbh & Co. Kg, | Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction |
| DE102007009242A1 (de) | 2007-02-22 | 2008-09-18 | Evonik Röhm Gmbh | Pellets mit magensaftresistenter Wirkstoff-Matix |
| DE102007026550A1 (de) * | 2007-06-08 | 2008-12-11 | Bayer Healthcare Ag | Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung |
| WO2009087410A2 (en) * | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Cipla Limited | Solid pharmaceutical dosage form |
| TW200950776A (en) * | 2008-01-24 | 2009-12-16 | Abbott Gmbh & Co Kg | Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction |
| US9226907B2 (en) | 2008-02-01 | 2016-01-05 | Abbvie Inc. | Extended release hydrocodone acetaminophen and related methods and uses thereof |
| KR101753222B1 (ko) | 2014-12-12 | 2017-07-04 | 강원대학교산학협력단 | 용융압출하여 제조된 당귀-고체분산체 및 그 제조방법 |
| WO2018111459A1 (en) * | 2016-12-14 | 2018-06-21 | Dow Global Technologies Llc | Method for generating salts of pharmaceutical active ingredients |
| EP3803866A4 (en) | 2018-05-24 | 2022-03-16 | Nureva Inc. | METHOD, APPARATUS, AND COMPUTER READABLE MATERIALS FOR MANAGING SEMI-CONSTANT (PERSISTENT) SOUND SOURCES IN MICROPHONE CATCH/HOME AREAS |
| MX2020012459A (es) | 2018-05-24 | 2021-04-28 | Celanese Eva Performance Polymers Llc | Dispositivo implantable para liberacion sostenida de un compuesto de farmaco macromolecular. |
| KR20260007295A (ko) | 2018-05-24 | 2026-01-13 | 셀라니즈 이브이에이 퍼포먼스 폴리머스 엘엘씨 | 거대 분자 약물 화합물의 지속적인 방출을 위한 이식가능 장치 |
| BR112023022439A2 (pt) | 2021-04-26 | 2023-12-26 | Celanese Eva Performance Polymers Llc | Dispositivo implantável para liberação sustentada de um composto de fármaco macromolecular |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH668553A5 (de) * | 1987-02-02 | 1989-01-13 | Mepha Ag | Arzneimittel mit verzoegerter wirkstofffreisetzung. |
| US5084278A (en) * | 1989-06-02 | 1992-01-28 | Nortec Development Associates, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| WO1993007859A1 (en) * | 1991-10-23 | 1993-04-29 | Warner-Lambert Company | Novel pharmaceutical pellets and process for their production |
| US5965161A (en) * | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| US5695781A (en) * | 1995-03-01 | 1997-12-09 | Hallmark Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulation containing three different types of polymers |
| AU3404997A (en) | 1996-05-31 | 1998-01-05 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release oxycodone formulations with no fed/fast effect |
| US6673367B1 (en) * | 1998-12-17 | 2004-01-06 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled/modified release oral methylphenidate formulations |
| DE19958007A1 (de) | 1999-12-02 | 2001-06-07 | Roehm Gmbh | Spritzgußverfahren für (Meth)acrylat-Copolymere mit teritiären Ammoniumgruppen |
| JP4938204B2 (ja) | 2001-02-27 | 2012-05-23 | エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 貯蔵安定性を改良するための、医薬品配合物用被覆材料および結合材料 |
| DE10239999A1 (de) | 2002-08-27 | 2004-03-04 | Röhm GmbH & Co. KG | Granulat oder Pulver zur Herstellung von Überzugs- und Bindemitteln für Arzneiformen |
-
2002
- 2002-02-27 DE DE10208344A patent/DE10208344A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-01-30 US US10/498,829 patent/US8642089B2/en active Active
- 2003-01-30 KR KR1020047013278A patent/KR100707712B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-30 JP JP2003570829A patent/JP5054278B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-30 AU AU2003210196A patent/AU2003210196A1/en not_active Abandoned
- 2003-01-30 PL PL370426A patent/PL204465B1/pl unknown
- 2003-01-30 MX MXPA04008345A patent/MXPA04008345A/es active IP Right Grant
- 2003-01-30 DE DE50307321T patent/DE50307321D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-30 IL IL16208203A patent/IL162082A0/xx unknown
- 2003-01-30 ES ES03742925T patent/ES2286447T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-30 EP EP03742925A patent/EP1478344B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-30 CA CA2474691A patent/CA2474691C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-30 BR BRPI0307995A patent/BRPI0307995B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-01-30 AT AT03742925T patent/ATE362754T1/de active
- 2003-01-30 WO PCT/EP2003/000935 patent/WO2003072083A2/de not_active Ceased
-
2004
- 2004-05-20 IL IL162082A patent/IL162082A/en active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2474691A1 (en) | 2003-09-04 |
| AU2003210196A1 (en) | 2003-09-09 |
| JP5054278B2 (ja) | 2012-10-24 |
| EP1478344A2 (de) | 2004-11-24 |
| US20040253314A1 (en) | 2004-12-16 |
| DE50307321D1 (de) | 2007-07-05 |
| KR100707712B1 (ko) | 2007-04-16 |
| ATE362754T1 (de) | 2007-06-15 |
| WO2003072083A2 (de) | 2003-09-04 |
| ES2286447T3 (es) | 2007-12-01 |
| WO2003072083A3 (de) | 2004-04-08 |
| CA2474691C (en) | 2011-04-19 |
| EP1478344B1 (de) | 2007-05-23 |
| MXPA04008345A (es) | 2004-11-26 |
| BR0307995A (pt) | 2004-12-07 |
| IL162082A0 (en) | 2005-11-20 |
| BRPI0307995B1 (pt) | 2019-02-26 |
| IL162082A (en) | 2009-11-18 |
| JP2005526731A (ja) | 2005-09-08 |
| PL370426A1 (pl) | 2005-05-30 |
| US8642089B2 (en) | 2014-02-04 |
| KR20040084936A (ko) | 2004-10-06 |
| DE10208344A1 (de) | 2003-09-04 |
| BRPI0307995B8 (pt) | 2021-05-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL204465B1 (pl) | Sposób wytwarzania granulatów lub proszków zawierających substancje czynne, granulaty lub proszek wytwarzane tym sposobem oraz zastosowanie tych granulatów lub proszków | |
| KR100371885B1 (ko) | 서방성매트릭스펠릿제및이들의제조방법 | |
| CN1178650C (zh) | 搅动非依赖性多元缓释药物制剂及其制备方法 | |
| ZA200410386B (en) | Medicinal composition for regulating release and process for producing the same | |
| CA2707282A1 (en) | Salts of active ingredients with polymeric counterions | |
| JP2004002419A (ja) | 安定化された徐放性トラマドール製剤 | |
| CN1237104A (zh) | 可迅速崩解的小药丸 | |
| JPH0764756B2 (ja) | フイルム形成性の医薬用被覆剤水性分散液およびその製造法 | |
| CN102176901A (zh) | 生产可控释放口服剂型的方法 | |
| US20060251724A1 (en) | Method for preparing thermoformed compositions containing acrylic polymer binders, pharmaceutical dosage forms and methods of preparing the same | |
| WO2003039527A1 (en) | Controlled release tablets of metformin | |
| SK9422003A3 (en) | Thermoformable solid pharmaceutical composition for controlled release of ivabradine | |
| CN112603900A (zh) | 含[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸的固体制剂 | |
| KR20230098278A (ko) | 난용성 활성 약학 성분의 용해도를 향상시키기 위한 약학 조성물 및 방법 | |
| CN116850153B (zh) | 一种普瑞巴林药物组合物及其制备方法 | |
| CN113476420A (zh) | 一种盐酸二甲双胍缓释片剂及其制备方法 | |
| JP6831645B2 (ja) | ガランタミン含有医薬組成物、医薬組成物におけるガランタミンの安定化方法、及びガランタミンの安定化剤 | |
| JP2002534443A (ja) | 十分に水溶性の作用物質を含有している制御された放出を有する剤形 | |
| KR20120091748A (ko) | 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제 및 이의 제조 방법 | |
| CN117815194A (zh) | 一种丙戊酸钠缓释片及其制备方法 | |
| KR102065090B1 (ko) | 레베티라세탐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 서방성 제제 및 이의 제조방법 | |
| CN116390717A (zh) | 制备用于稳定活性药物成分的无定形固体分散体和药物组合物的方法 | |
| SK2182003A3 (sk) | Perorálny liečivý prípravok s postupným uvoľňovaním alfuzosin hydrochloridu a spôsob jeho prípravy | |
| CZ2001984A3 (cs) | Retardované farmaceutické vícesložkové přípravky nezávislé na míchání a způsob jejich výroby | |
| SK2262003A3 (sk) | Perorálny liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním bupropion hydrochloridu a spôsob jeho prípravy |