PL204745B1

PL204745B1 - Kompozycja kombinowana do zapobiegania i/lub leczenia chorób spowodowanych niewłaściwym metabolizmem lipidów, zawierająca propionylo- L-karnitynę i chitosan

Info

Publication number: PL204745B1
Application number: PL356183A
Authority: PL
Inventors: Claudio Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Healthscience Spa
Priority date: 1999-11-18
Filing date: 2000-11-14
Publication date: 2010-02-26
Also published as: TNSN00216A1; DE60002607T2; IT1307278B1; EP1233788B1; IL149619A0; EP1233788A2; NO20022288D0; WO2001035944A3; AU1885101A; HU229365B1; AU782178B2; CA2391625A1; DE60002607D1; CA2391625C; NO20022288L; ES2197890T3; SK6982002A3; ITRM990707A1; ATE239504T1; US20050020538A1

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji kombinowanej nadającej się do zapobiegania i/lub leczenia chorób spowodowanych niewłaściwym metabolizmem lipidów, takich jak hipercholesterolemia, miażdżyca tętnic, hiperlipidemia i otyłość, zawierającej jako znamienne składniki aktywne propionylo-L-karnitynę lub jej sól dopuszczoną do stosowania w farmacji oraz chitosan.

Niniejsza kompozycja może więc mieć postać i wykazywać aktywność jako dodatek do pokarmu lub jako faktyczny lek, zależnie od nośnika lub działania zapobiegawczego albo wyraźnie leczniczego, które w związku z przeznaczeniem ma wywierać, zależnie od poszczególnych przypadków, w których ma być stosowana.

Ogólnie działanie karnityn, a propionylo-L-karnityny w szczególności, na metabolizm lipidów jest dobrze znane, podobnie jak ich działanie przeciw miażdżycy tętnic i przeciw chorobom związanym z metabolizmem lipidów.

Karnityny aktywują procesy β-oksydacji wewnątrz mitochondrialnych kwasów tłuszczowych i oksydacji aminokwasów o rozgałęzionych łańcuchach, jak również regulację aktywności insuliny. Zwłaszcza propionylo-L-karnityna zdolna jest do stabilizacji błon fosfolipidowych i deformacji erytrocytów, jak również do wpływu na zjawisko nadoksydacji lipidów.

Wszystkie te właściwości karnityn, a zwłaszcza propionylo-L-karnityny, podkreślają jej ważną rolę w regulowaniu metabolizmu lipidów i zjawisk pochodnych, takich jak miażdżyca tętnic, hipercholesterolemia, hiperglicerydemia, gromadzenie lipidów i przyrost wagi.

Podobnie, chociaż z różnym mechanizmem, klasa substancji znanych jako chitosany może mieć wpływ na metabolizm lipidów. Chitosany zawierają głównie naturalnie występujące chityny typu polisacharydów, występujące przede wszystkim w zewnętrznej warstwie skóry mięczaków w postaci poli-e-1,4-acetyloglukozaminy, której deacetylacja może prowadzić do bardziej prostych struktur, takich jak poli-e-1,4-D-glukozamina, co oznacza także lepszą rozpuszczalność produktu związaną z niższym ciężarem cząsteczkowym, który według procedury stosowanej do otrzymywania różnych oligomerów może sięgać od 100000 do 1000.

Główna cecha tych produktów zależnych od ich lipofilowości polega, dzięki ich zasadowemu charakterowi, na wiązaniu się z kwasami tłuszczowymi, zapobiegając ich absorpcji, na przykład, w jelitach.

Doświadczenia przeprowadzone na zwierzętach traktowanych chitosanem rzeczywiście wykazały jego skuteczność w zmniejszaniu hipercholesterolemi, jak również poziomu lipidów surowicy i wątrobowych, podczas gdy doświadczenia z pacjentami i wykazały ich skuteczność zwłaszcza przy diecie odpowiedniej do zmniejszenia wagi ciała i u pacjentów otyłych.

Wpływ chitosanu obniżający poziom lipidów i zmniejszający wagę występuje dość gwałtownie i nie ma doniesień na temat braku tolerancji czy toksyczności podczas jego stosowania.

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja kombinowana, która zawiera jako składniki aktywne:

(a) propionylo-L-karnitynę lub jej sól dopuszczoną do stosowania w farmacji, i (b) chitosan, przy czym stosunek wagowy składników (a) : (b) wynosi od 1:1 do 1:5.

Korzystnie jako składnik aktywny (a) zawiera ponadto co najmniej inną karnitynę wybraną z grupy składającej się z acetylo-L-karnityny, walerylo-L-karnityny, izowalerylo-L-karnityny i butyrylo-L-karnityny lub ich soli dopuszczonych do stosowania w farmacji albo ich mieszanin.

Korzystnie stosunek wagowy składników (a) : (b) wynosi od 1:1 do 1:3.

Kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera sól L-karnityny dopuszczoną do stosowania w farmacji lub jej pochodną wybraną z grupy składającej się z chlorku, bromku, jodku, asparginianu, kwasu asparginowego, cytrynianu, kwasu cytryniowego, winianu, fosforanu, kwasu fosforowego, fumaranu, kwasu fumarowego, fosforanu gliceryny, fosforanu glukozy, mleczanu, maleinianu, kwasu maleinianowego, ortonianu, szczawianu, kwasu szczawiowego, siarczanu, kwasu siarkowego, trichlorooctanu, trifluorooctanu i metanosulfonianu.

Ponadto zawiera witaminy, koenzymy, substancje mineralne, aminokwasy i/lub antyutleniacze.

Kompozycja według wynalazku nadaje się do podawania doustnego, w postaci dodatków do pokarmu.

Nadaje się do podawania pozajelitowego, doodbytniczego, podjęzykowego lub przezskórnego, w postaci leku.

PL 204 745 B1

Kompozycję według wynalazku stosuje się do zapobiegania i/lub leczenia chorób spowodowanych niewłaściwym metabolizmem lipidów, takich jak hipercholesterolemia, miażdżyca tętnic, hiperlipidemia i otyłość.

Korzystnie kompozycja według wynalazku ma postać stałą, półstałą lub ciekłą; ma postać tabletek, pastylek do ssania, pigułek, kapsułek, granulatów, syropów, fiolek lub kropli.

Kompozycja według wynalazku jest szczególnie przydatna, dzięki niespodziewanemu silnemu działaniu synergistycznemu pomiędzy jej składnikami, w zapobieganiu i/lub leczeniu chorób spowodowanych nieprawidłowym metabolizmem lipidów, takich jak hipercholesterolemia, miażdżyca tętnic, hiperlipidemia i otyłość. Stwierdzono także, że korzystnie składnik (a) może dodatkowo zawierać „karnitynę wybraną z grupy składającej się z acetylo-L-karnityny, walerylo-L-karnityny, izowalerylo-L-karnityny i butyrylo-L-karnityny lub ich soli dopuszczonych do stosowania w farmacji albo ich mieszanin.

Kompozycja według wynalazku wykorzystuje korzystny wpływ wywierany na metabolizm lipidów i na absorpcję tłuszczów przez alkanoilo-L-karnityny, a zwłaszcza propionylo-L-karnitynę lub przez propionylo-L-karnitynę wraz z acetylo-L-karnityną, walerylo-L-karnityną, izowalerylo-L-karnityną i/lub butyrylo-L-karnityną lub ich soli dopuszczonych do stosowania w farmacji, gdy są one połączone z chitosanem, osią gając niespodziewany i zaskakujący efekt synergistyczny pomiędzy składnikami, który jest niezmiernie korzystny do wykorzystania w dziedzinie zapobiegania i leczenia chorób spowodowanych niewłaściwym metabolizmem lipidów, takich jak hipercholesterolemia, miażdżyca tętnic, hiperlipidemia i otyłość.

Testy z doświadczalnie wywoływaną miażdżycą tętnic

Zgodnie ze sposobem postępowania zaproponowanym przez Malinowa (Malinow M.R., Atherosclerosis, 48:105, 1983) różnym grupom samców szczura Wistar podawano przez sześć tygodni pokarm aterogeniczny składający się z 24% kazeiny, 10% oleju bawełnianego, 5% chlorku sodu, 60% cukru, 1% cholesterolu i witaminy D2, 200 mUST/g.

Jedna grupa samców służyła jako grupa kontrolna, a drugiej podawano chitosan (100 mg/kg) lub propionylo-L-karnitynę (100 mg/kg) lub chitosan (100 mg/kg) plus propionylo-L-karnitynę (100 mg/kg).

Innej grupie zwierząt podawano acetylo-L-karnitynę (100 mg/kg) i butyrylo-L-karnitynę (100 mg/kg) oprócz chitosanu i propionylo-L-karnityny.

Wyniki tych testów wykazały znaczny wpływ zapobiegający miażdżycowym zmianom chorobowym wywołanym pokarmem aterogenicznym zarówno propionylo-L-karnityny jak i chitosanu, ale niespodziewanie maksymalny wpływ zapobiegawczy wykryto, gdy chitosan połączono z propionylo-L-karnityną.

W tej grupie szczurów pomiary morfometryczne gruboś ci tę tnicy brzusznej i intensywnoś ci barwienia spowodowanego przez Sudan IV wykazały rzeczywiście znaczny synergizm działania zapobiegawczego wywołanego przez połączenie tych dwóch składników. Zapobieganie wydaje się bardziej wyraźne przy połączeniu różnych alkanoilo-L-karnityn (propionylo-L-karnityny, acetylo-L-karnityny, butyrylo-L-karnityny) plus chitosan.

Testy ze szczurami z doświadczalnie wywołaną otyłością

W testach tych okoł o dwumiesię cznym samcom szczura Wistar podawano pokarm lipogeniczny zawierający 50% glukozy, 20% kazeiny, 4% celulozy, 1% oleju z orzechów laskowych, 18% skrobi, 2% mieszaniny witamin i 5% mieszaniny soli. Pokarm podawano przez piętnaście dni równocześnie dwóm różnym grupom szczurów, z których jedna służyła jako grupa kontrolna, podczas gdy pozostałym grupom podawano dziennie na 100 g pokarmu 2 g propionylo-L-karnityny lub 1 g chitosanu, albo kombinację tych dwóch związków w tych samych dawkach.

Innej grupie podawano także acetylo-L-karnitynę (2 g/100 g pokarmu) i butyrylo-L-karnitynę (0,5 g/100 g pokarmu) oprócz propionylo-L-karnityny i chitosanu. Na końcu piętnastego dnia od rozpoczęcia diety dla każdej grupy szczurów podliczono konsumpcję pokarmu i wzrost wagi ciała. Wyniki przedstawiono w tablicach 1 i 2 poniżej.

PL 204 745 B1

T a b l i c a 1

Średnia dzienna konsumpcja pokarmu (g)/zwierzę

	Przed traktowaniem	Na końcu traktowania
Propionylo-L-karnityna	19,8±0,71	18,9+0,50
Chitosan	18,5±0,45	16,6±0,95
Propionylo-L-karnityna + chitosan	19,3±0,60	13,1±0,71
Propionylo-L-karnityna + acetylo-L-karnityna + butyrylo-L-karnityna + chitosan	18,9±0,55	12,5±0,75

T a b l i c a 2 Średni wzrost masy ciała

	Końcowy przyrost wagi
Kontrola	65,6±4,1
Propionylo-L-karnityna	60,8±5,2
Chitosan	49,5±3,9
Propionylo-L-karnityna + chitosan	29,7+2,9
Propionylo-L-karnityna + acetylo-L-karnityna + butyrylo-L-karnityna + chitosan	26,3±3,4

Na podstawie przedstawionych danych jest wyraźny spadek wagi ciała przy jednoczesnym spadku konsumpcji pokarmu, zwłaszcza w grupie zwierząt traktowanych propionylo-L-karnityną plus chitosan, co świadczy w tym przypadku o prawdziwym efekcie synergistycznym pomiędzy tymi dwoma związkami.

Testy z królikami z doświadczalnie wywołaną hipercholesterolemią

Inny rodzaj doświadczenia przeprowadzono z królikami New Zealand utrzymywanymi na diecie hipercholesterolemicznej przez czterdzieści dni i traktowanymi alkanoilo-L-karnityną, chitosanem lub kombinacją tych dwóch rodzajów związków. W testach tych dodawano wagowo 0,5% cholesterolu do normalnego pokarmu królików stanowiącego 150 g/dziennie i zawierającego 2% tłuszczów, 20% włókien i 11% związków mineralnych.

Jedną grupę zwierząt stosowano jako kontrolną, pozostałe grupy traktowano sześć razy dziennie propionylo-L-karnityną (2 g/100 g pokarmu), chitosanem (1 g/100 g pokarmu) lub propionylo-L-karnityną + acetylo-L-karnityną + butyrylo-L-karnityną (1 g + 1 g + 1 g/100 g pokarmu) albo chitosanem plus propionylo-L-karnityną lub chitosanem plus mieszanka alkanoilo-L-karnityny w dawkach podanych powyżej.

Pod koniec czterdziestego dnia traktowania z żyły usznej wszystkich zwierząt pobrano krew, a do obliczania zawartoś ci lipoproteiny w różnych frakcjach (VLDL, LDL, HDL) stosowano plazmę po odwirowaniu w ultrawirówce, według metody opisanej przez Noble'a (Noble R.P., J. Lipid Res., 9: 693, 1968). Wyniki tych testów przedstawione w tablicy 3 poniżej wykazują, że wzrost VLDL obserwowany dla zwierząt kontrolnych jest znacznie obniżony u zwierząt traktowanych propionylo-L-karnityną, alkanoilo-L-karnityną lub chitosanem, a całkowicie zahamowany u zwierząt traktowanych propionylo-L-karnityną plus chitosan lub kombinacją alkanoilo-L-karnityna plus chitosan.

Doświadczenia te również wykazują występowanie znacznego efektu synergistycznego pomiędzy alkanoilo-L-karnitynami i chitosanem.

T a b l i c a 3

Stężenie lipoproteiny w plazmie (mg/dl) po 40 dniach

	Dzień 0
	VLDL	LDL	HDL
1	2	3	4
Kontrola	1,6+1,1	10,6+2,4	24,5±3,7
Propionylo-L-karnityna	1,4±0,9	9,8±1,9	24,2±2,4

PL 204 745 B1 cd tabeli1

1	2	3	4
Propionylo-L-karnityna + acetylo-L-karnityna + butyrylo-L-karnityna	0,941,8	12,4±2,4	26,8+3,1
Chitosan	1,7±1,4	26,9±8,4
Chitosan + propionylo-L-karnityna	1,1±1,1	13,5±3,5	25,4±4,1
Chitosan + propionylo-L-karnityna + acetylo-L-karnityna + butyrylo-L -karnityna	1,3±0,9	10,5±3,8	27,2±3,5

	Dzień 40
	VLDL	LDL	HDL
Kontrola	1,132±305	445±27,4	27,4±11,5
Propionylo-L-karnityna	832±105	322±31,4	26,5±10,4
Propionylo-L-karnityna + acetylo-L-karnityna + butyrylo-L-karnityna	720±205	309±27	24,4±11,2
Chitosan	540±55	209±20	22±12,2
Chitosan + propionylo-L-karnityna	205±19	180±15	26±9,4
Chitosan + propionylo-L-karnityna + acetylo-L-karnityna + butyrylo-L-karnityna	194±12,4	195±11	28,2±9,1

Poniżej w celu zilustrowania podano przykłady kompozycji według wynalazku.

1)	Propionylo-L-karnityna Chitosan (poli-e-1,4-N-acetylo-glukozamina)	300 mg 300 mg
2)	Propionylo-L-karnityna Acetylo-L-karnityna Butyrylo-L-karnityna Chitosan (poli-e-1,4-N-acetylo-glukozamina)	100 mg 100 mg 100 mg 300 mg
3)	Propionylo-L-karnityna Chitosan (poli-e-1,4-N-acetylo-glukozamina)	600 mg 600 mg
4)	Propionylo-L-karnityna Acetylo-L-karnityna Butyrylo-L-karnityna Chitosan (poli-e-1,4-N-acetylo-glukozamina)	200 mg 200 mg 200 mg 600 mg
5)	Propionylo-L-karnityna Chitosan (poli-e-1,4-N-acetylo-glukozamina)	500 mg 500 mg
6)	Propionylo-L-karnityna Acetylo-L-karnityna Butyrylo-L-karnityna Chitosan (poli-e-1,4-N-acetylo-glukozamina)	200 mg 200 mg 200 mg 600 mg
7)	Propionylo-L-karnityna Chitosan (poli-e-1,4-N-acetylo-glukozamina) Witamina C Cynk Chrom Wanad Metionina selenowa	300 mg 500 mg 30 mg 1 mg 10 μg 0,5 mg 30 μg
8)	Propionylo-L-karnityna Chitosan (poli-e-1,4-N-acetylo-glukozamina) Katechina z zielonej herbaty Polifenole z grejpfruta Resveratrol Koenzym Q10	500 mg 500 mg 50 mg 100 mg 1 mg 20 μg

PL 204 745 B1

9)	Propionylo-L-karnityna	300 mg
	Chitosan (poli-β -1,4-N-acetylo-glukozamina)	500 mg
	Witamina C	100 mg
	Pirydoksyna	5 mg
	β-karoten	2 mg
	Tauryna	100 mg
	Witamina PP	50 mg

Przez sól L-karnityny lub sól alkanoilo-L-karnityny dopuszczoną do stosowania w farmacji rozumie się każdą sól tych składników aktywnych z kwasem, która nie powoduje niepożądanych efektów toksycznych lub ubocznych. Takie sole są dobrze znane ekspertom farmaceutom. Przykładami odpowiednich soli, chociaż nie wyłącznie, są: chlorek, bromek, jodek, asparginian, asparginian-kwas, cytrynian, cytrynian-kwas, winian, fosforan, fosforan-kwas, fumaran, fumaran-kwas, fosforan gliceryny, fosforan glukozy, mleczan, maleinian, maleinian-kwas, orotan, szczawian, szczawian-kwas, siarczan, siarczan-kwas, trichlorooctan, trifluorooctan i metanosulfonian.

Spis soli dopuszczonych do stosowania w farmacji przez FDA podano w Int.J. of Pharm. 33, (1986), 201-217.

Claims

1. Kompozycja kombinowana, znamienna tym, że zawiera jako składniki aktywne:

2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako składnik aktywny (a) zawiera ponadto co najmniej inną karnitynę wybraną z grupy składającej się z acetylo-L-karnityny, walerylo-L-karnityny, izowalerylo-L-karnityny i butyrylo-L-karnityny lub ich soli dopuszczonych do stosowania w farmacji albo ich mieszanin.

3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że stosunek wagowy składników (a):(b) wynosi od 1:1 do 1:3.

4. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera sól L-karnityny dopuszczoną do stosowania w farmacji lub jej pochodną wybraną z grupy składającej się z chlorku, bromku, jodku, asparginianu, kwasu asparginowego, cytrynianu, kwasu cytryniowego, winianu, fosforanu, kwasu fosforowego, fumaranu, kwasu fumarowego, fosforanu gliceryny, fosforanu glukozy, mleczanu, maleinianu, kwasu maleinianowego, ortonianu, szczawianu, kwasu szczawiowego, siarczanu, kwasu siarkowego, trichlorooctanu, trifluorooctanu i metanosulfonianu.

5. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że ponadto zawiera witaminy, koenzymy, substancje mineralne, aminokwasy i/lub antyutleniacze.

6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że nadaje się do podawania doustnego, w postaci dodatków do pokarmu.

7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że nadaje się do podawania pozajelitowego, doodbytniczego, podjęzykowego lub przezskórnego, w postaci leku.

8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że stosuje się do zapobiegania i/lub leczenia chorób spowodowanych niewłaściwym metabolizmem lipidów, takich jak hipercholesterolemia, miażdżyca tętnic, hiperlipidemia i otyłość.

9. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać stałą, półstałą lub ciekłą.

10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać tabletek, pastylek do ssania, pigułek, kapsułek, granulatów, syropów, fiolek lub kropli.