ES2197890T3 - Composicion para la prevencion y/o tratamiento de trastornos debidos a un metabolismo lipidico anormal que comprende propionil l-carnitina y quitosana. - Google Patents

Abstract

Una composición de combinación que comprende como ingredientes activos característicos: (a) propionil L-carnitina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma, y (b) quitosana.

Description

Composición para la prevención y/o tratamiento de trastornos debidos a un metabolismo lipídico anormal, que comprende propionil L-carnitina y quitosana.

La presente invención se refiere a una composición adecuada para la prevención y/o tratamiento de trastornos debidos a un metabolismo lipídico anormal, tales como la hipercolesterolemia, aterosclerosis, hiperlipidemia y obesidad, que comprende como principios activos característicos propionil L-carnitina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma y quitosana.

En consecuencia, la composición puede tomar y ejercer la actividad de un complemento dietético o de una medicina real, dependiendo del complemento o acción preventiva o acción estrictamente terapéutica que la composición se pretende que ejerza según los individuos concretos para los cuales se va a usar.

Se conoce la acción de las carnitinas en general, y de la propionil L-carnitina en particular, en el metabolismo lipídico, así como su acción antiaterosclerótica y su acción en los trastornos del metabolismo lipídico.

Las carnitinas, activan los procesos de \beta-oxidación de los ácidos grasos del interior de la mitocondria y la oxidación de los aminoácidos de cadena ramificada, y también regulan la actividad insulínica. En particular, la propionil L-carnitina es capaz de estabilizar las membranas de fosfolípidos y la deformabilidad de los eritrocitos, al igual que actuar en el fenómeno de peroxidación lipídica.

Todas estas propiedades de las carnitinas, y especialmente de la propionil L-carnitina, enfatizan por tanto su importancia en la regulación del metabolismo de lípidos y fenómenos relacionados tales como aterosclerosis, hipercolesterolemia, hipertrigliciridemia, acumulación lipídica y ganancia de peso.

En el mismo sentido, aunque con un mecanismo diferente, un tipo de sustancias conocidas como quitosanas pueden tener efecto en el metabolismo lipídico. Las quitosanas están compuestas mayoritariamente por quitinas que existen en la naturaleza de un tipo de polisacárido presente sobretodo en el exodermo de las conchas en forma de poli-\beta-1,4-acetilglucosamina, cuya desacetilación puede llevar a estructuras más simples tales como la poli-\beta-1,4-D -glucosamina, la cual también determina una mayor solubilidad del producto relacionado con el peso molecular más bajo, que puede variar entre 100.00 a 1.000 según el procedimiento usado para preparar los distintos oligómeros.

La característica principal de estos productos está relacionada con su lipofilicidad y consiste, por sus cargas básicas, en la unión a ácidos grasos, previniendo su absorción, por ejemplo a nivel intestinal.

Los experimentos llevados a cabo en ratas tratadas con quitosanas tienen, de hecho, demostrada su eficacia en reducir la hipercolesterolemia, al igual los lípidos del suero y hepáticos, mientras que los experimentos en sujetos humanos han demostrado su eficacia especialmente en dietas adecuadas para reducir el peso corporal y en pacientes obesos.

La reducción de lípidos y el efecto reductor del peso de la quitosana tienen lugar bastante rápidamente, y no se han informado de señales de intolerancia o toxicidad en el curso de su uso.

Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que una composición que contiene como ingredientes activos característicos propios:

(a)

propionil L-carnitina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma, y

(b)

quitosana

es especialmente útil, gracias a una acción sinérgica inesperada y potente entre los componentes, en la prevención y/o tratamiento de trastornos debidos a un metabolismo lipídico anormal, tal como hipercolesterolemia, aterosclerosis, hiperlipidemia y obesidad.

También se ha encontrado que, ventajosamente, el componente (a) puede contener adicionalmente una ``carnitina'' seleccionada del grupo constituido por acetil L-carnitina, valeril L-carnitina, isovaleril L-carnitina y butiril L-carnitina o una sal farmacológicamente aceptable o mezclas de las mismas.

En la composición de la presente invención, la relación en peso de (a) a (b) puede variar entre 1:1 a 1:5, y preferiblemente entre 1:1 a 1:3.

La composición de la presente invención puede comprender además vitaminas, coenzimas, sustancias minerales, aminoácidos y antioxidantes.

La composición, que es el objeto de la presente invención, aprovecha las actividades favorables ejercidas sobre el metabolismo lipídico y sobre la absorción de los ácidos grasos por las alcanoíl L-carnitinas, y particularmente la propionil L-carnitina, o por la propionil L-carnitina junto con la acetil L-carnitina, valeril L-carnitina, isovaleril L-carnitina y/o butiril L-carnitina, o una sal farmacológicamente aceptable de las mismas, cuando estas se combinan con quitosana, alcanzando un efecto sinérgico sorprendente e inesperado entre sus componentes que es extremadamente ventajoso para su aprovechamiento en el campo de la prevención y tratamiento de trastornos debidos a un metabolismo lipídico anormal, tal como hipercolesterolemia, aterosclerosis, hiperlipidemia y obesidad.

Ensayos experimentales de aterosclerosis

Según el régimen propuesto por Manilow (Manilow M.R., Atherosclerosis, 48:105, 1983), una dieta aterogénica consistente en un 24% de caseína, 10% de aceite de algodón, 5% de cloruro sódico, 60% de azúcar, 1% de colesterol y 200 mUST/g de Vit. D_{2} en la dieta se administraron durante seis semanas consecutivamente a grupos diferentes de ratas Wistar macho.

Mientras que un grupo de ratas sirvió como grupo de control, a los otros grupos se les administró quitosana (100 mg/Kg) o propionil L-carnitina (100 mg/Kg) o quitosana (100 mg/Kg) más propionil L-carnitina (100 mg/Kg).

A otro grupo de animales se les administró acetil L-carnitina (100 mg/Kg) y butiril L-carnitina (100 mg/Kg) además de quitosana y propionil L-carnitina.

De hecho, en este grupo de ratas, la medición morfométrica del grosor de la aorta abdominal y la intensidad de la tinción inducida por Sudán IV reveló una acción sinérgica sustancial del efecto protector proporcionado por la combinación de los dos componentes. La protección aparece incluso más acentuada con la combinación de las distintas alcanoíl L-carnitinas (propionil L-carnitina, acetil L-carnitina, butiril L-carnitina) más quitosana.

Ensayos en ratas obesas de modo experimental

En estos ensayos, se les administró a ratas Wistar macho de aproximadamente dos meses de edad, una dieta lipogénica consistente en un 50% de glucosa, 20% de caseína, 4% de celulosa, 1% de aceite de nuez, 18% de almidón, 2% de mezcla de vitaminas, y 5% de mezcla de sales. Se administró la dieta durante quince días consecutivamente a grupos diferentes de ratas, uno de los cuales sirvió como grupo de control, mientras que a los grupos restantes se les administró diariamente, por 100 g de dieta, 2g de propionil L-carnitina o 1 g de quitosana, o los dos compuestos en combinación, en las mismas dosis.

A otro grupo también se le administró acetil L-carnitina (2g/100 g de dieta) y butiril L-carnitina (0,5 g/ 100 g de dieta) además de propionil L-carnitina y quitosana.

Al final del día quince desde el comienzo de la dieta, se calculó el consumo de alimento e incremento del peso corporal para cada grupo de ratas. Los resultados se presentan en las Tablas 1 y 2 aquí delante.

TABLA 1 Consumo diario medio de alimento (g)/animal

\small\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+ Antes  del \+ Al final del\cr  \+ tratamiento \+ tratamiento\cr 
Propionil L-carnitina \+ 19,8  \pm  0,71 \+ 18,9
 \pm  0,50\cr  Quitosana \+ 18,5  \pm  0,45 \+ 16,6  \pm  0,95\cr 
Propionil L-carnitina + \+ 19,3  \pm  0,60 \+ 13,1
 \pm  0,71\cr  quitosana\+\+\cr  Propionil
L-carnitina +\+\+\cr  acetil
L-carnitina + butiril \+ 18,9  \pm  0,55 \+ 12,5
 \pm  0,75\cr  L-carnitina +
quitosana\+\+\cr}

TABLA 2 Crecimiento corporal medio

\small\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+ Incremento final\cr  \+ de peso\cr  Controles \+ 65,6  \pm 
4,1\cr  Propionil L-carnitina \+ 60,8  \pm  5,2\cr 
Quitosana \+ 49,5  \pm  3,9\cr  Propionil
L-carnitina + \+ 29,7  \pm  2,9\cr  quitosana\+\cr 
Propionil L-carnitina +\+\cr  acetil
L-carnitina + buriril \+ 26,3  \pm  3,4\cr 
L-carnitina +
quitosana\+\cr}

En base a los datos presentados, hay una reducción marcada en el peso corporal junto con una reducción en el consumo de alimento, especialmente en el grupo de animales tratado con propionil L-carnitina más quitosana, demostrando así en este caso un efecto sinérgico verdadero entre estos dos compuestos.

Ensayos en conejos hipercolesterolémicos de modo experimental

Otro tipo de experimento se llevó a cabo en conejos New Zealand que siguieron una dieta hipercolesterolémica durante cuarenta días y se trataron con alcanoíl L-carnitina, quitosana o con los dos tipos de compuestos en combinación. En estos ensayos, se adicionó un 0,5 % en peso de colesterol a la dieta normal de los conejos consistente en 150 g/ día que contenía un 2% en grasas, un 20 % de fibras, y un 11% de cenizas.

Mientras que un grupo de animales se usó como grupo de control, el resto de los grupos se trataron durante seis días con propionil L-carnitina 2g / 100 g de dieta), quitosana (1g / 100 g de dieta), o propionil L-carnitina + acetil L-carnitina + butiril L-carnitina (1g + 1g + 1g / 100 g de dieta), o con quitosana más propionil L-carnitina o quitosana más un complejo de alcanoíl carnitina en las dosis indicadas anteriormente.

Al final del día cuarenta de tratamiento, se tomaron muestras de sangre de la vena de la oreja de todos los animales y el plasma se usó para calcular el contenido en lipoproteína de las distintas fracciones (VLDL, LDL, HDL) después de ultracentrifugación según el método descrito por Noble (Noble R.P., J. Lipid. Res., 9:693, 1968). Los resultados de estos ensayos, presentados en la Tabla 3 aquí después, indican que el aumento en VLDL observado en los animales control es mucho menos significativo en los animales tratados con propionil L-carnitina, con alcanoíl L-carnitina o con quitosana, pero que está completamente inhibida en animales tratados con la combinación de propionil L-carnitina más quitosana o con la alcanoíl carnitina combinada con quitosana.

Estos experimentos indican también la presencia de un efecto sinérgico acentuado entre las alcanoíl L-carnitinas y la quitosana.

TABLA 3 Concentraciones de lipoproteínas en plasma (mg/dl) después de 40 días

\small\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+ \+  Día cero \+\cr  \+ VLDL \+ LDL \+ HDL\cr  Controles \+
1,6  \pm  1,1 \+ 10,6  \pm  2,4 \+ 24,5  \pm  3,7\cr  Propionil
\qquad L- \+ 1,4  \pm  0,9 \+ 9,8  \pm  1,9 \+ 24,2  \pm  2,4\cr 
carnitina\+\+\+\cr  Propionil \qquad L- \+ 0,9  \pm  1,8 \+ 12,4
 \pm  2,4 \+ 26,8  \pm  3,1\cr  carnitina + acetil L-\+\+\+\cr 
carnitina + butiril L-\+\+\+\cr  carnitina\+\+\+\cr  Quitosana \+
1,7  \pm  1,4 \+ 26,9  \pm  8,4\+\cr  Quitosana \qquad +\+\+\+\cr 
propionil \qquad L- \+  1,1  \pm  1,1 \+ 13,5  \pm  3,5 \+ 25,4
 \pm  4,1\cr  carnitina\+\+\+\cr  Quitosana \qquad +\+\+\+\cr 
propionil \qquad L-\+\+\+\cr  carnitina + acetil L- \+ 1,3  \pm  0,9
\+ 10,5  \pm  3,8 \+ 27,2  \pm  3,5\cr  carnitina + butiril
L-\+\+\+\cr 
carnitina\+\+\+\cr}

\small\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+ \+  Día cuarenta \+\cr  \+ VLDL \+ LDL \+ HDL\cr  Controles
\+ 1,132  \pm  305 \+ 445  \pm  27,4 \+ 27,4  \pm  11,5\cr 
Propionil \qquad L- \+ 832  \pm  105 \+ 322  \pm  31,4 \+ 26,5  \pm 
10,4\cr  carnitina\+\+\+\cr  Propionil \qquad L- \+ 720  \pm  205 \+
309  \pm  27 \+ 24,4  \pm  11,2\cr  carnitina + acetil L-\+\+\+\cr 
carnitina + butiril L-\+\+\+\cr  carnitina\+\+\+\cr  Quitosana \+
540  \pm  55 \+ 209  \pm  20 \+ 22  \pm  12,2\cr  Quitosana \qquad
+\+\+\+\cr  propionil \qquad L- \+ 205  \pm  19 \+ 180  \pm  15 \+
26  \pm  9,4\cr  carnitina\+\+\+\cr  Quitosana \qquad +\+\+\+\cr 
propionil \qquad L-\+\+\+\cr  carnitina + acetil L- \+ 194  \pm 
12,4 \+ 195  \pm  11 \+ 28,2  \pm  9,1\cr  carnitina + butiril
L-\+\+\+\cr 
carnitina\+\+\+\cr}

Se informa aquí a continuación de ejemplos ilustrativos, no limitantes de la composición según la invención.

\newpage

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 1) \+ Propionil L-carnitina \+ 300 mg\cr  \+
Quitosana (poli  \beta -1,4-N- \+
300 mg\cr  \+ acetilglucosamina)\+\cr  2) \+ Propionil
L-carnitina \+ 100 mg\cr  \+ Acetil
L-carnitina \+ 100 mg\cr  \+ Butiril
L-carnitina \+ 100 mg\cr  \+ Quitosana (poli
 \beta -1,4-N- \+ 300 mg\cr  \+
acetilglucosamina)\+\cr  3) \+ Propionil L-carnitina
\+ 600 mg\cr  \+ Quitosana (poli
 \beta -1,4-N- \+ 600 mg\cr  \+
acetilglucosamina)\+\cr  4)\+ Propionil L-carnitina
\+ 200 mg\cr  \+ Acetil L-carnitina \+ 200 mg\cr  \+
Butiril L-carnitina \+ 200 mg\cr  \+ Quitosana (poli
 \beta -1,4-N- \+ 600 mg\cr  \+
acetilglucosamina)\+\cr  5) \+ Propionil L-carnitina
\+ 500 mg\cr  \+ Quitosana (poli
 \beta -1,4-N- \+ 500 mg\cr  \+
acetilglucosamina)\+\cr  6) \+ Propionil L-carnitina
\+ 200 mg\cr  \+ Acetil L-carnitina \+ 200 mg\cr  \+
Butiril L-carnitina \+ 200 mg\cr  \+ Quitosana (poli
 \beta -1,4-N- \+ 600 mg\cr  \+
acetilglucosamina)\+\cr  7) \+ Propionil L-carnitina
\+ 300 mg\cr  \+ Quitosana (poli
 \beta -1,4-N- \+ 500 mg\cr  \+
acetilglucosamina)\+\cr  \+ Vit C. \+ 30 mg\cr  \+ Zinc \+ 1 mg\cr 
\+ Cromo \+ 10  \mu g\cr  \+ Vanadio \+ 0,5 mg\cr  \+ Selenio 
Metionina \+ 30  \mu g\cr  8) \+ Propionil
L-carnitina \+ 500 mg\cr  \+ Quitosana (poli
 \beta -1,4-N- \+ 500 mg\cr  \+
acetilglucosamina)\+\cr  \+ Catequina de té verde \+ 50 mg\cr  \+
Polifenoles de uvas \+ 100 mg\cr  \+ Resveratrol \+ 1 mg\cr  \+
Coenzima Q _{10}  \+ 20  \mu g\cr  9) \+ Propionil
L-carnitina \+ 300 mg\cr  \+ Quitosana (poli
 \beta -1,4-N- \+ 500 mg\cr  \+
acetilglucosamina)\+\cr  \+ Vit C. \+ 100 mg\cr  \+ Piridoxina \+ 5
mg\cr  \+  \beta -caroteno \+ 2 mg\cr  \+ Taurina \+
100 mg\cr  \+ Vit. PP \+ 50
mg\cr}

Lo que se quiere decir por sal farmacológicamente aceptable de L-carnitina o alcanoíl L-carnitina es cualquier sal de estos ingredientes activos con un ácido que no da lugar a efectos secundarios o tóxicos no deseados. Tales sales son conocidas por todos los expertos en farmacia.

Ejemplos de sales adecuadas son, aunque no exclusivamente estas: cloruro; bromuro; yoduro; aspartato, aspartato ácido; citrato, citrato ácido; tartrato; fosfato; fosfato ácido; fumarato, fumarato ácido; glicerofosfato; glucosa fosfato; lactato; maleato, maleato ácido; orotato; oxalato, oxalato ácido; sulfato, sulfato ácido; tricloroacetato; trifluoroacetato y metanosulfonato.

Una lista de las sales farmacológicamente aceptables aprobadas por la FDA se da en Int. of J. of Pharm. 33, 1986, 201-217.

Claims (15)

1. Una composición de combinación que comprende como ingredientes activos característicos:

(a)

propionil L-carnitina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma, y

(b)

quitosana.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que el ingrediente (a) además comprende al menos otra carnitina seleccionada del grupo constituido por acetil L-carnitina, valeril L-carnitina, isovaleril L-carnitina y butiril L-carnitina o una sal farmacológicamente aceptable o mezclas de las mismas.

3. La composición de la reivindicación 1 ó 2, en la que la relación en peso (a):(b) es de 1:1 a 1:5.

4. La composición de la reivindicación 1 ó 2, en la que la relación en peso (a):(b) es de 1:1 a 1:3.

5. La composición de cualquiera de las reivindicaciones previas, en las que la sal farmacológicamente aceptable de la L-carnitina o de sus derivados se selecciona del grupo constituido por, cloruro; bromuro; yoduro; aspartato, aspartato ácido; citrato, citrato ácido; tartrato; fosfato; fosfato ácido; fumarato, fumarato ácido; glicerofosfato; glucosa fosfato; lactato; maleato, maleato ácido; orotato; oxalato, oxalato ácido; sulfato, sulfato ácido; tricloroacetato; trifluoroacetato y metanosulfonato.

6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones previas, la cual comprende además vitaminas, coenzimas, sustancias minerales, aminoácidos y/o antioxidantes.

7. La composición de cualquiera de las reivindicaciones previas, administrable oralmente en forma de suplemento dietético.

8. La composición de cualquiera de las reivindicaciones previas, administrable oralmente, parenteralmente, rectalmente, sublingüalmente o transdérmicamente, en la forma de un medicamento.

9. El suplemento dietético de la reivindicación 7, para la prevención y/o tratamiento de trastornos debidos a un metabolismo lipídico anormal, tal como la hipercolesterolemia, aterosclerosis, hiperlipidemia y obesidad.

10. El medicamento de la reivindicación 8 para la prevención y/o tratamiento de trastornos debidos a un metabolismo lipídico anormal, tal como la hipercolesterolemia, aterosclerosis, hiperlipidemia y obesidad.

11. El complemento dietético de la reivindicación 9, en forma sólida, semilíquida o líquida.

12. El medicamento de la reivindicación 10, en forma sólida, semilíquida o líquida.

13. El complemento dietético de la reivindicación 11, en forma de comprimidos, pastillas, píldoras, cápsulas, granulados o jarabes.

14. El medicamento de la reivindicación 12, en forma de comprimidos, pastillas, píldoras, cápsulas, granulados, jarabes, viales o gotas.

15. Uso de:

(a)

propionil L-carnitina o una sal farmacologicamente aceptable de la misma, y

(b)

quitosana

para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de trastornos debidos a un metabolismo lipídico anormal, tal como la hipercolesterolemia, aterosclerosis, hiperlipidemia y obesidad.