PL204958B1 - Ditosylany związków chinazolinowych, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych związków - Google Patents

Ditosylany związków chinazolinowych, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych związków

Info

Publication number
PL204958B1
PL204958B1 PL365637A PL36563701A PL204958B1 PL 204958 B1 PL204958 B1 PL 204958B1 PL 365637 A PL365637 A PL 365637A PL 36563701 A PL36563701 A PL 36563701A PL 204958 B1 PL204958 B1 PL 204958B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
formula
erb
anhydrate
hydrates
Prior art date
Application number
PL365637A
Other languages
English (en)
Other versions
PL365637A1 (pl
Inventor
Michael Scott Mcclure
Martin Howard Osterhout
Frank Roschangar
Mark Joseph Sacchetti
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26910112&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL204958(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of PL365637A1 publication Critical patent/PL365637A1/pl
Publication of PL204958B1 publication Critical patent/PL204958B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są ditosylany związków chinazolinowych, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych związków. Związki te są inhibitorami różnych białkowych kinaz tyrozynowych (PTK) rodziny erbB, a zatem są użyteczne w leczeniu chorób pośredniczonych przez odbiegającą od normy aktywność takich kinaz.
PTK katalizują fosforylowanie specyficznych reszt tyrozynowych w różnych białkach uczestniczących w regulacji wzrostu komórek i ich różnicowaniu. (A.F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; S.A. Courtneidge, Dev. supl. I, 1993, 57-64; J.A. Cooper, Semin. Cell Biol. 1994, 5(6), 377-387; R.F. Paulson, Semin. Immunol. 1995, 7(4), 267-277; A.C. Chan, Curr. Opin. Immunol. 1996, 8(3), 394-401). Wykazano, że niewłaściwa lub niekontrolowana aktywacja wielu PTK, czyli odbiegająca od normy aktywność PTK, np. przez nadmierną ekspresję lub mutację, prowadzi do niekontrolowanego wzrostu komórek.
Odbiegająca od normy aktywność białkowej kinazy tyrozynowej (PTK) powodowała różnorodne choroby, takie jak łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie oskrzeli, jak również raka. Postęp w skutecznym leczeniu takich chorób to stałe i ciągle aktualne zadanie medycyny. Rodzina erbB PTK, do której należą c-erbB-2, EGFr i erbB-4, jest jedną z grup w PTK, która wywoływała zainteresowanie jako cel terapeutyczny. Obecnie szczególnie zainteresowanie budzi rola rodziny erbB PTK w chorobach hiperproliferacyjnych, zwłaszcza ludzkich nowotworach. Podwyższona aktywność EGFr np. powoduje powstawanie niedrobnokomórkowych raków płuc, pęcherza oaz głowy i szyi. Ponadto podwyższona aktywność c-erbB-2 powoduje powstawanie raków sutka, jajników, żołądka i trzustki. Zatem hamowanie rodziny erbB PTK powinno umożliwić leczenie chorób cechujących się odbiegającą od normy aktywnością rodziny erbB PTK. Biologiczną rolę rodziny erbB PTKs i jej znaczenie w różnych stanach chorobowych omówiono np. w opisie patentowym U.S. nr 5773476; międzynarodowym zgłoszeniu patentowym opublikowanym jako WO 99/35146; M.C. Hung i inni, Seminars in Oncology, 26: 4, supl. 12 (sierpień) 1999, 51-59; Ullrich i inni, Cell, 61: 203-212, 20 kwietnia 1990; Modjtahedi i inni, Int'l. J. of Oncology, 13: 335-342, 1998; i J.R. Woodburn, Pharmacol. Ther. 82: 2-3, 241-250, 1999.
W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT/EP99/00048 zgłoszonym w dniu 8 stycznia 1999 r. i opublikowanym jako WO 99/35146 w dniu 15 lipca 1999 r., omówiono PTK, w tym rodzinę erbB PTK. W tym opublikowanym zgłoszeniu ujawniono bicykliczne związki heteroaromatyczne, w tym N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}-metylo)-2-furylo]-4chinazolinoaminę; (4-(3-fluorobenzyloksy)-3-chlorofenylo)-(6-(2-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)tiazol-4-ilo)chinazolin-4-ylo)aminę i (4-(3-fluorobenzyloksy)-3-bromofenylo)-(6-(5-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)furan-2-ylo)chinazolin-4-ylo)aminę, jak również ich chlorowodorki. Związki te wykazują działanie hamujące przeciw rodzinie erbB PTK. Jednak występuje problem w przypadku soli di-HCl, gdyż wchłania ona bardzo duże ilości wody przy wilgotności na jaką może być narażona (np. wilgotności względnej (RH) 20-75%) gdy jest stosowana jako lek. Wskutek tego przydatność tego związku jako leku może być ograniczona, jeżeli nie zostaną wprowadzone specjalne procedury manipulowania nimi i ich przechowywania.
Obecnie zidentyfikowano nowe ditosylany 4-chinazolinoamin, które są odpowiednie jako inhibitory rodziny erbB PTK. Te ditosylany mają właściwości sorpcji wilgoci lepsze niż wcześniej ujawnione sole di-HCl 4-chinazolinoamin. Ponadto związki te można wytwarzać w postaci krystalicznej, co umożliwia zwiększenie ich trwałości fizycznej. Tak więc ditosylany według wynalazku wchłaniają znacznie mniejsze ilości wody, gdy są narażone na wilgotność w szerokim zakresie i można je wytwarzać w fizycznie trwał ej postaci krystalicznej, co zwię ksza ich przydatność jako leku.
Wynalazek dotyczy ditosylanów związków chinazolinowych o ogólnym wzorze (I)
PL 204 958 B1
w którym R1 oznacza Cl lub Br; X oznacza CH, N lub CF; a Het oznacza ugrupowanie tiazolu lub furanu, oraz ich anhydratów i hydratów.
Korzystny jest związek o wzorze (II)
oraz jego anhydrat i hydraty.
Korzystny jest związek o wzorze (II) w postaci anhydratu.
Korzystny jest związek o wzorze (II) charakteryzujący się proszkowym dyfraktogramem rentgenowskim mającym piki podane w tabeli I.
T a b e l a I
2 θ (stopnie) Odległość d (x 10-10 m)
4,8 18
8,7 10
18,0 4,9
18,9 4,7
21,0 4,2
22,3 4,0
Korzystny jest związek o wzorze (II) w postaci monohydratu.
Korzystny jest związek wzorze (II) charakteryzujący się proszkowym dyfraktogramem rentgenowskim mającym piki podane w tabeli II.
PL 204 958 B1
T a b e l a II
2 θ (stopnie) Odległość d (x 10-10 m)
6,6 13
8,3 10
11,5 7,7
18,1 4,9
21,1 4,2
Korzystny jest również związek o wzorze (III)
(III) oraz jego anhydrat i hydraty.
Korzystny jest także związek o wzorze (IV)
oraz jego anhydrat i hydraty
Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, rozcieńczalników i zaróbek, przy czym cechą tego środka jest to, że jako substancję czynną zawiera związek lub jego anhydrat lub hydraty, zdefiniowane powyżej.
Wynalazek dotyczy także związków oraz ich anhydratów i hydratów zdefiniowanych powyżej do stosowania jako lek.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania związków oraz ich anhydratów i hydratów zdefiniowanych powyżej do wytwarzania leku użytecznego w leczeniu zaburzenia cechującego się odbiegającą od normy aktywnością rodziny erbB PTK.
Korzystne jest zastosowanie, w którym ta rodzina erbB PTK jest wybrana spośród EGFr, c-erb-B2 i c-erb-B4.
Korzystne jest zastosowanie, w którym co najmniej dwie rodziny erbB PTK wybrane spośród EGFr, c-erb-B2 i c-erb-B4 wykazują aktywność odbiegającą od normy.
Korzystne jest zastosowanie, w którym co najmniej jedna rodzina erbB PTK wybrana z grupy obejmującej EGFr, c-erb-B2 i c-erb-B4 jest hamowana przez ten związek.
PL 204 958 B1
Korzystne jest zastosowanie, w którym co najmniej dwie rodziny erbB PTK wybrane z grupy obejmującej EGFr, c-erb-B2 i c-erb-B4 są hamowane przez ten związek.
Korzystne jest zastosowanie, w którym zaburzeniem jest rak lub łuszczyca.
Korzystne jest zastosowanie, w którym zaburzeniem jest rak.
Stosowane tutaj określenie „skuteczna ilość oznacza taką ilość leku lub środka farmaceutycznego, która wywoła odpowiedź biologiczną lub terapeutyczną tkanki, układu, zwierzęcia lub człowieka, oczekiwaną np. przez badacza lub klinicystę. Ponadto określenie „terapeutycznie skuteczna ilość oznacza dowolną ilość, która w porównaniu do odpowiedniego pacjenta, który nie otrzymywał takiej ilości, umożliwia lepsze leczenie, zdrowienie, profilaktykę lub łagodzenie choroby, zaburzenia lub efektów ubocznych albo zmniejszenie stopnia postępu choroby lub zaburzenia. Określenie to obejmuje także swym zakresem ilości skuteczne dla poprawienia normalnej funkcji fizjologicznej.
Stosowane tutaj określenie „alkil oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy zawierający 1-12 atomów węgla. Przykładami odpowiedniego „alkilu są, lecz nie wyłącznie, metyl, etyl, izopropyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, izobutyl i tym podobne.
Należy rozumieć, że następujące postacie realizacji wynalazku dotyczą związków o wzorze (I) oraz o wzorze (II), (III) lub (IV), określonych w niniejszym opisie, o ile nie są one szczególnie ograniczone definicją każdego ze wzorów lub szczególnie ograniczone w inny sposób. Zrozumiałe jest także, że opisane tutaj zastosowania, środki i sposoby wytwarzania, chociaż zostały opisane w odniesieniu do związków o wzorze (I), mogą odnosić się do związków o wzorach (II), (III) i (IV).
Jak podano powyżej, do związków według wynalazku należą związki o wzorze (I) oraz ich anhydraty i hydraty, gdzie R1 oznacza Cl lub Br; X oznacza CH, N lub CF; a Het oznacza ugrupowanie furanu lub tiazolu.
Łańcuch boczny CH3SO2CH2CH2NHCH2 w związkach o wzorze (I) może być przyłączony w dowolnej odpowiedniej pozycji grupy Het. Podobnie, fenyl w pierścieniu chinazoliny może być przyłączony w dowolnej odpowiedniej pozycji grupy Het.
W jednej z postaci, R1 oznacza Cl; X oznacza CH; a Het oznacza ugrupowanie furanu; korzystnie związek o wzorze (II) i jego anhydrat lub hydraty.
Związek o wzorze (II) to związek o nazwie chemicznej ditosylan N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoaminy.
W jednej z postaci, związek według wynalazku stanowi monohydrat związku o wzorze II. W jednej z postaci, ten monohydrat zawiera wodę w ilości 1,5 - 3,0, korzystnie 1,7 - 2,5, korzystniej 1,8 - 2,2% wag.
W innej postaci, związek według wynalazku stanowi anhydrat związku o wzorze (II). W jednej z postaci, ten anhydrat zawiera wodę w ilości poniżej 1,5, korzystnie poniżej 1,0, korzystniej poniżej 0,5% wag.
W kolejnej postaci, związek według wynalazku stanowi związek o wzorze (II) charakteryzujący się proszkowym dyfraktogramem rentgenowskim mającym piki podane w powyższej tabeli I. Dyfraktogram ten uzyskano z zastosowaniem promieniowania Cu Ka, przy czym Ka2 usunięto przed ustaleniem położenia pików.
W innej postaci, związek według wynalazku stanowi związek o wzorze (II) charakteryzujący się proszkowym dyfraktogramem rentgenowskim mającym piki podane w powyższej tabeli II. Dyfraktogram ten uzyskano z zastosowaniem promieniowania Cu Ka, przy czym Ka2 usunięto przed ustaleniem położenia pików.
W alternatywnej postaci, R1 oznacza Cl; X oznacza CH; a Het oznacza ugrupowanie tiazolu; korzystnie jest to związek o wzorze (III) i jego anhydraty lub hydraty.
(III)
PL 204 958 B1
Związek o wzorze III to ditosylan (4-(3-fluorobenzyloksy)-3-chlorofenylo)-(6-(2-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)tiazol-4-ilo)chinazolin-4-ylo)aminy.
W kolejnej alternatywnej postaci, R1 oznacza Br; X oznacza CH; a Het oznacza ugrupowanie furanu; korzystnie jest to związek o wzorze (IV) i jego anhydraty lub hydraty.
Związek o wzorze (IV) to ditosylan (4-(3-fluorobenzyloksy)-3-bromofenylo)-(6-(5-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)furan-2-ylo)chinazolin-4-ylo)aminy.
Do związków o wzorze (I), w tym związków o wzorach (II), (III) i (IV), należą zasadniczo czyste anhydraty lub hydraty, jak również mieszaniny hydratów i anhydratów. Zrozumiałe jest także, że do takich związków należą postacie krystaliczne i amorficzne oraz mieszaniny postaci krystalicznych i amorficznych.
Jakkolwiek do stosowania w leczeniu można podawać terapeutycznie skuteczne ilości związku o wzorze (I), jak również jego anhydratu i hydratów jako sam związek, możliwe jest podawanie substancji czynnej w postaci środka farmaceutycznego. Środki farmaceutyczne zawierają terapeutycznie skuteczne ilości związków o wzorze (I) w postaci anhydratów lub hydratów i jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, rozcieńczalników lub zaróbek. Nośnik(i), rozcieńczalnik(i) lub zaróbka(i) muszą być dopuszczalne w tym znaczeniu, że muszą być zgodne z innymi składnikami preparatu i nie być szkodliwe dla biorcy. Preparaty farmaceutyczne zazwyczaj wytwarza się przez zmieszanie związku o wzorze (I) ewentualnie w postaci anhydratu lub hydratu, z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, rozcieńczalników lub zaróbek.
Związki o wzorze (I) i ich anhydraty lub hydraty można formułować do podawania dowolną drogą, a ta odpowiednia droga będzie zależeć od leczonej choroby, jak również od leczonego pacjenta. Odpowiednimi preparatami farmaceutycznymi są preparaty do podawania doustnego, doodbytniczego, donosowego, miejscowego (w tym podpoliczkowego, podjęzykowego i przezskórnego), dopochwowego lub pozajelitowego (w tym domięśniowego, podskórnego, dożylnego i bezpośrednio do dotkniętej chorobą tkanki) albo w postaci odpowiedniej do podawania drogą inhalacji lub wdmuchiwania. Preparaty te, gdy jest to właściwe, można dogodnie podawać w odrębnych jednostkach dawkowanych i można je wytworzyć dowolnym ze sposobów dobrze znanych w farmacji.
Preparaty farmaceutyczne przystosowane do podawania doustnego mogą stanowić odrębne jednostki, takie jak kapsułki lub tabletki; proszki lub granulaty; roztwory lub zawiesiny w cieczach wodnych lub niewodnych; jadalne pianki lub musy; albo ciekłe emulsje typu olej w wodzie lub ciekłe emulsje typu woda w oleju.
Przykładowo, do podawania doustnego w postaci tabletki lub kapsułki, składnik czynny leku można połączyć z doustnym, nietoksycznym farmaceutycznie dopuszczalnym, obojętnym nośnikiem, takim jak etanol, gliceryna, woda i tym podobne. Proszki wytwarza się przez rozdrabnianie związku do odpowiednio drobnych cząstek i mieszanie z podobnie rozdrobnionym farmaceutycznym nośnikiem, takim jak jadalny węglowodan, taki jak np. skrobia lub mannitol. Mogą być również obecne środki smakowo-zapachowe, konserwujące, dyspergujące i barwiące.
Kapsułki wytwarza się przez wytworzenie mieszaniny proszkowej, jak opisano powyżej i napełnianie uformowanych osłonek żelatynowych. Do mieszaniny proszkowej można dodać, przed operacją napełniania, środki wiążące i poślizgowe, takie jak krzemionka koloidalna, talk, stearynian magnezu, stearynian wapnia lub stały glikol polietylenowy. Można dodać również środek rozsadzający lub rozPL 204 958 B1 puszczający, taki jak agar, węglan wapnia lub węglan sodu, dla poprawienia dostępności leku gdy jest przyjmowana kapsułka.
Ponadto, gdy to pożądane lub konieczne, do mieszaniny można wprowadzać środki wiążące, poślizgowe, środki rozsadzające i barwiące. Odpowiednimi środkami wiążącymi są skrobia, żelatyna, naturalne cukry, takie jak glukoza lub β-laktoza, środki słodzące z kukurydzy, naturalne i syntetyczne żywice, takie jak guma arabska, tragakant lub alginian sodu, karboksymetyloceluloza, glikol polietylenowy, woski i tym podobne. Środkami poślizgowymi stosowanymi w tych postaciach dawkowania są oleinian sodu, stearynian sodu, stearynian magnezu, benzoesan sodu, octan sodu, chlorek sodu i tym podobne. Środkami rozsadzającymi są, lecz nie wyłącznie, skrobia, metyloceluloza, agar, bentonit, guma ksantanowa i tym podobne. Tabletki formułuje się np. przez wytworzenie mieszaniny proszkowej, granulowanie lub ubijanie, dodanie środka poślizgowego i rozsadzającego oraz sprasowanie w tabletki. Mieszaninę proszkową wytwarza się przez mieszanie odpowiednio rozdrobnionego związku z rozcieńczalnikiem lub podłożem, takim jak opisano powyżej i ewentualnie ze środkiem wiążącym, takim jak karboksymetyloceluloza, alginian, żelatyna lub poliwinylopirolidon, środkiem opóźniającym rozpuszczanie, takim jak parafina, środkiem przyspieszającym resorpcję, takim jak sól czwartorzędowa i/lub środkiem absorbującym, takim jak bentonit, kaolin lub fosforan diwapnia. Mieszaninę proszkową można granulować przez zwilżenie środkiem wiążącym, takim jak syrop, pasta skrobiowa, guma arabska lub roztwory materiałów celulozowych lub polimerowych i przetłaczanie przez sito. Alternatywnie zamiast granulowania, mieszaninę proszkową można przepuszczać przez tabletkarkę, w wyniku czego powstałe, niezupełnie uformowane bryłki rozpadają się na granulki. Dla zapobieżenia przyklejeniu się do matryc formujących tabletki, te granulki można smarować przez dodanie kwasu stearynowego, stearynianu, talku lub oleju mineralnego. Taką mieszaninę ze środkiem smarującym następnie sprasowuje się w tabletki. Związki według wynalazku można również łączyć z sypkim obojętnym nośnikiem i bezpośrednio sprasowywać w tabletki, bez stosowania etapów granulowania lub formowania bryłek. Można je zaopatrzyć w przezroczystą lub nieprzezroczystą powłoczkę zabezpieczającą, składającą się z powłoczki uszczelniającej z szelaku, powłoczki z cukru lub materiału polimerowego i woskowej powłoczki nadającej połysk polerowania. Te powłoczki mogą zawierać barwniki dla rozróżnienia różnych postaci zawierających różne dawki leku.
Płyny do podawania doustnego, takie jak roztwór, syropy i eliksiry, można wytwarzać w formie jednostkowej postaci dawkowanej tak, aby dana ilość zawierała ustaloną ilość tego związku. Syropy można wytwarzać przez rozpuszczenie związku w roztworze wodnym o odpowiednim smaku i zapachu, natomiast eliksiry sporządza się bezpośrednio przed użyciem, z użyciem nietoksycznego nośnika alkoholowego. Zawiesiny można formułować przez zdyspergowanie związku w nietoksycznym nośniku. Można również dodawać środki zwiększające rozpuszczalność i emulgatory, takie jak oksyetylenowane alkohole izostearylowe i polioksyetylenowane etery sorbitolu, środki konserwujące, dodatki smakowo-zapachowe, takie jak olejek z mięty pieprzowej lub naturalne środki słodzące albo sacharyna lub inne sztuczne środki słodzące, i tym podobne.
Gdy jest to właściwe, preparaty w postaci jednostek dawkowanych do podawania doustnego mogą być mikrokapsułkowane. Można również wytwarzać preparaty umożliwiające przedłużone lub podtrzymywane uwalnianie, np. powlekając lub otaczając materiał w postaci cząstek polimerami, woskami lub tym podobnymi substancjami.
Związki o wzorze (I) oraz ich anhydraty i hydraty można również podawać w postaci liposomowych układów dostarczania, takich jak małe pęcherzyki jednowarstwowe, duże pęcherzyki jednowarstwowe i pęcherzyki wielowarstwowe. Liposomy można formułować z użyciem różnych fosfolipidów, takich jak cholesterol, stearyloamina lub fosfatydylocholina.
Związki o wzorze (I) i ich anhydraty i hydraty można również dostarczać za pomocą przeciwciał monoklonalnych jako indywidualnych nośników, do których są przyłączone cząsteczki związku. Związki można również sprzęgać z rozpuszczalnymi polimerami jako ukierunkowującymi nośnikami leku. Takimi polimerami mogą być poliwinylopirolidon, kopolimer piranu, polihydroksypropylometakryloamidfenol, polihydroksyetyloaspartamid-fenol lub polioksyetylenowana polilizyna podstawiona resztami palmitoilowymi. Ponadto związki można sprzęgać z grupą biodegradowalnych polimerów, użytecznych dla zachowania kontrolowanego uwalniania leku, np. polikwasem mlekowym, polife-kaprolaktonem), polikwasem hydroksymasłowym, poliortoestrami, poliacetalami, polidihydropiranami, policyjanoakrylanami i usieciowanymi lub amfipatycznymi kopolimerami blokowymi hydrożeli.
Preparaty farmaceutyczne przystosowane do podawania przezskórnego mogą stanowić odrębne plastry przeznaczone do pozostawania w bliskim kontakcie z naskórkiem biorcy przez dłuższy
PL 204 958 B1 czas. Przykładowo, substancja czynna może być dostarczana z plastra drogą jontoforezy, jak to ogólnie opisano w Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Preparaty farmaceutyczne przystosowane do podawania miejscowego można formułować jako maści, kremy, zawiesiny, lotony, proszki, roztwory, pasty, żele, spreje, aerozole lub oleje.
Do leczenia oczu lub innych zewnętrznych tkanek np. ust i skóry, korzystnie stosuje się preparaty w postaci maści lub krem do stosowania miejscowego. Gdy preparat formułuje się w postać maści, substancję czynną można stosować z parafinowym lub mieszalnym z wodą podłożem maści. Alternatywnie, substancję czynną można formułować w postać kremu z podłożem kremu typu olej w wodzie lub podł o ż em typu woda w oleju.
Preparaty farmaceutyczne przystosowane do miejscowego podawania do oczu obejmują krople do oczu, w których substancja czynna jest rozpuszczona lub zdyspergowana w odpowiednim nośniku, zwłaszcza rozpuszczalniku wodnym.
Preparaty farmaceutyczne przystosowane do miejscowego podawania do ust obejmują pastylki do ssania, pastylki i płukanki.
Preparaty farmaceutyczne przystosowane do podawania doodbytniczego mogą stanowić czopki lub wlewy.
Preparaty farmaceutyczne przystosowane do podawania do nosa, w których nośnik stanowi substancja stała, to gruboziarnisty proszek o wielkości cząstek np. w zakresie 20 - 500 mikronów, który podaje się w taki sposób, jak zażywa się tabaki, czyli przez szybką inhalację poprzez nos z pojemnika z proszkiem, trzymanego blisko nosa. Odpowiednie preparaty, w których nośnik stanowi ciecz, do podawania w postaci spreju do nosa lub kropli do nosa to wodne lub olejowe roztwory substancji czynnej.
Preparaty farmaceutyczne przystosowane do podawania przez inhalację to pyły o drobnych cząstkach lub aerozole, które można wytwarzać za pomocą ciśnieniowych dozowników aerozoli, nebulizerów lub insuflatorów różnego typu.
Preparaty farmaceutyczne przystosowane do podawania dopochwowego mogą stanowić preparaty, takie jak pesaria, tampony, kremy, żele, pasty, pianki lub spreje.
Preparaty farmaceutyczne przystosowane do podawania pozajelitowego to wodne i niewodne jałowe roztwory do wstrzyknięć, które mogą zawierać przeciwutleniacze, bufory, środki bakteriostatyczne i substancje rozpuszczone, które nadają preparatowi izotoniczność z krwią planowanego biorcy; oraz wodne i niewodne jałowe zawiesiny, które mogą zawierać środki suspendujące i środki zagęszczające. Preparaty mogą być zawarte w pojemnikach, zawierających pojedynczą dawką lub wiele dawek, np. w szczelnie zamkniętych ampułkach i fiolkach i mogą być przechowywane w stanie wysuszonym sublimacyjnie (zlio-filizowanym), wymagającym tylko dodania jałowego ciekłego nośnika np. wody do wstrzyknięć, bezpośrednio przed użyciem. Roztwory i zawiesiny do wstrzyknięć, sporządzane bezpośrednio przed użyciem, można wytwarzać z jałowych proszków, granulatów i tabletek.
Należy rozumieć, że oprócz składników szczegółowo wymienionych powyżej, preparaty mogą zawierać inne środki zwykle stosowane w tej dziedzinie, w zależności do rodzaju żądanego preparatu, np. preparaty odpowiednie do podawania doustnego mogą zawierać środki smakowo-zapachowe.
Wynalazek umożliwia realizację sposobu leczenia zaburzenia u ssaka, cechującego się odbiegającą od normy aktywnością co najmniej jednej rodziny erbB PTK, przez podawanie temu ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze (I), jego anhydratu lub hydratu.
Odbiegająca od normy aktywność PTK odnosi się tutaj do dowolnej aktywności rodziny erbB PTK, która odbiega od normalnej aktywności kinazy białkowej rodziny erbB, spodziewanej dla danego pacjenta będącego ssakiem. Odbiegająca od normy aktywność rodziny erbB PTK może mieć postać np. nienormalnego wzrostu aktywności lub odchylenia w koordynacji i/lub kontroli aktywności PTK. Taka odbiegająca od normy aktywność może wynikać np. z nadmiernej ekspresji lub mutacji kinazy białkowej prowadzącej do niewłaściwej lub niekontrolowanej aktywacji. Ponadto, jest także zrozumiałe, że niepożądana aktywność PTK może tkwić w nienormalnym źródle, takim jak zmiany nowotworowe. Zatem poziom aktywności PTK nie musi być nienormalny aby był uznany za odbiegający od normy; to raczej aktywność pochodzi z nienormalnego źródła.
Związki o wzorze (I) oraz ich anhydraty lub hydraty są inhibitorami jednej lub większej liczby rodzin erbB PTK i jako takie mają zastosowanie do leczenia chorób u ssaków, które cechują się odbiegającą od normy aktywnością PTK, zwłaszcza ludzi. W jednej postaci, leczone zaburzenie cechuje się odbiegająca od normy aktywnością wykazywaną przez co najmniej jedną rodzinę erbB PTK, wybraną spośród EGFr, c-erb-B2 i c-erb-B4. W innej postaci, leczone zaburzenie cechuje się odbiegającą od
PL 204 958 B1 normy aktywnością wykazywaną przez co najmniej dwie rodziny erbB PTKs, wybrane spośród EGFr, c-erb-B2 i c-erb-B4. W jednej z postaci leczenia związki o wzorze (I), ich anhydraty lub hydraty hamują co najmniej jedną rodzinę erbB PTK, wybraną spośród EGFr, c-erb-B2 i c-erb-B4. W innej postaci leczenia, związki o wzorze I, ich anhydraty lub hydraty hamują co najmniej dwie rodziny erbB PTK wybrane spośród EGFr, c-erb-B2 i c-erb-B4.
Zatem wynalazek umożliwia również realizację sposobu leczenia zaburzenia pośredniczonego przez odbiegającą od normy aktywność białkowej kinazy tyrozynowej u ssaka, przez podawanie temu ssakowi ilości związku o wzorze (I) albo jego anhydratu lub hydratów, skutecznej w hamowaniu co najmniej jednej rodziny białka erbB, np. co najmniej dwóch rodzin białek erbB.
Przedmiotowymi zaburzeniami mogą być dowolne zaburzenia, które cechują się odbiegającą od normy aktywnością PTK. Jak podano powyżej do takich zaburzeń należą, lecz nie wyłącznie, rak i łuszczyca. Takim zaburzeniem jest rak. W szczególności rakiem jest niedrobnokomórkowy rak płuc, pęcherza, prostaty, mózgu, głowy i szyi, sutka, jajników, żołądka, okrężnicy i odbytnicy lub trzustki.
Terapeutycznie skuteczna ilość związku o wzorze (I) i jego anhydratu lub hydratów będzie zależeć od wielu czynników, w tym, lecz nie wyłącznie, od wieku i masy ssaka, określonego zaburzenia wymagającego leczenia i jego ciężkości, rodzaju preparatu i drogi podawania oraz będzie ostatecznie rozważona przez nadzorującego lekarza lub weterynarza. Zwykle związki o wzorze (I) i ich anhydraty lub hydraty będą podawane do leczenia w dawkach 0,1 - 100 mg/kg masy ciała biorcy (ssaka) na dzień, a częściej w dawkach 1-10 mg/kg masy ciała na dzień. Dopuszczalne dzienne dawki mogą wynosić około 0,1 - 1000 mg/dzień, a korzystnie około 0,1 - 100 mg/dzień.
Związki o wzorze (I) i ich anhydraty lub hydraty, opisane powyżej są użyteczne do leczenia i do wytwarzania leków do leczenia zaburzenia u ssaka, które cechuje się odbiegającą od normy aktywnością co najmniej jednej rodziny erbB PTK. W jednej postaci, wytworzony lek jest użyteczny do leczenia zaburzenia cechującego się odbiegającą od normy aktywnością wykazywaną przez co najmniej jedną rodzinę erbB PTK, wybraną spośród EGFr, c-erb-B2 i c-erb-B4. W innej postaci, wytworzony lek jest użyteczny do leczenia zaburzenia cechującego się odbiegającą od normy aktywnością wykazywaną przez co najmniej dwie rodziny erbB PTK, wybrane spośród EGFr, c-erb-B2 i c-erb-B4. W jednym z zastosowań, zwią zki o wzorze (I) lub ich anhydraty lub hydraty, które zastosowano do wytwarzania leku, hamują co najmniej jedną rodzinę erbB PTK, wybraną spośród EGFr, c-erb-B2 i c-erb-B4. W innym zastosowaniu, związki o wzorze (I) albo ich anhydraty lub hydraty, które zastosowano do wytwarzania leku, hamują co najmniej dwie rodziny erbB PTK wybrane spośród EGFr, c-erb-B2 i c-erb-B4.
Wolną zasadę i sole związków o wzorach (I), (II), (III) i (IV) z HCl można wytwarzać zgodnie ze sposobami z powołanego powyżej międzynarodowego zgłoszenia patentowego PCT/EP99/00048, zgłoszonego w dniu 8 stycznia 1999 r i opublikowanego jako WO 99/35146 w dniu 15 lipca 1999 r. Takie sposoby schematycznie przedstawiono na poniższym schemacie A.
Poszczególne odnośniki do konkretnych stron dotyczą WO 99/35146. Na ogólnym schemacie przykładowo przedstawiono związek o wzorze II w postaci wolnej zasady.
Schemat A
Sposób A - Reakcja aminy z bicyklicznym układem zawierającym pierścień 4-chloropirymidyny (str. 55, wiersze 21-33, str. 69, wiersze 30-34 i str. 74, wiersz 35 - str. 75, wiersz 4).
(str. 60, wiersze 15-16) (str. 64-65)
Sposób B - Reakcja produktu wytworzonego sposobem A z odczynnikiem typu heteroarylocyny (str. 55, wiersz 33 - str. 56, wiersz 9)
PL 204 958 B1
(str. 60, wiersze 15-16)
Sposób C - Usuwanie 1,3-dioksolan-2-ylowej grupy zabezpieczającej dla uwolnienia aldehydu (str. 56, wiersze 11-18)
Sposób D - Reakcja aldehydu z aminą drogą redukcyjnego aminowania (str. 56, wiersze 20-32; przykład 29 - str. 100, wiersze 18-29)
Związek o wzorze (II), czyli ditosylan N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoaminy wytworzono w dwu różnych postaciach, postaci anhydratu (wzór II' na schemacie B) i postaci monohydratu (wzór II na schemacie B). Związek pomiędzy tymi postaciami zilustrowano na schemacie B poniżej. Anhydrat ditosylanu N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoaminy można wytworzyć drogą (a) reakcji tosylanu 5-( 4-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloksy)anilino]-6-chinazolinylo)furano-2-karboaldehydu (wzór B na schemacie B) z 2-(metylosulfono)etyloaminą w tetrahydrofuranie w obecnoś ci diizopropyloetyloaminy, a nastę pnie (b) wprowadzenia tego roztworu do zawiesiny triacetoksyborowodorku sodu w tetrahydrofuranie, w temperaturze pokojowej, (c) dodania 5N wodorotlenku sodu dla nastawienia pH w zakresie 10-11, (d) oddzielenie organicznej fazy tetrahydrofuranu, a następnie (e) dodania do tej fazy organicznej hydratu kwasu paratoulenosulfonoPL 204 958 B1 wego z wytworzeniem anhydratu ditosylanu. Przemianę w monohydrat i z powrotem w anhydrat ditosylanu według wynalazku przedstawiono na schemacie B. Tosylan 5-(4-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloksy)anilino]-6-chinazolinylo)furano-2-karboaldehydu wytworzono z chlorowodorku karboaldehydu (wzór A na schemacie B). Przykładowo zilustrowano wytwarzanie ditosylanu N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoaminy i jego anhydratu i monohydratu. Fachowcy uznali, że inne związki o wzorze I oraz ich anhydraty i hydraty można wytworzyć podobnymi sposobami.
Schemat B
tegia przedstawiona na schemacie A powyżej, stosując sprzęganie chinazoliny i podstawionych furanowych związków pośrednich z udziałem palladu (0).
Schemat C przedstawia pięć strategii sprzęgania z udziałem palladu(0), z wytworzeniem związku A na schemacie B. Synteza (1) przedstawia znany sposób z użyciem dostępnego w handlu kwasu
PL 204 958 B1
5-formylo-2-furyloboronowego w reakcji Suzuki. Syntezy (2) do (5) przedstawiają różne postacie wynalazku, które obejmują: (2) wytwarzanie kwasu 5-(dietoksymetylo)-2-furyloboronowego i jego użycie in situ w reakcji sprzęgania Suzuki, (3) wytwarzanie kwasu 5-formylo-2-furyloboronowego z 2-furoaldehydu drogą zabezpieczania in situ ugrupowania formylowego za pomocą N,O-dimetylohydroksyloaminy i użycie go in situ w reakcji sprzęgania Suzuki, (4) wytwarzanie kwasu 5-formylo-2-furyloboronowego z 5-bromo-2-furoaldehydu drogą zabezpieczania in situ ugrupowania formylowego za pomocą N,O-dimetylohydroksyloaminy i użycie go in situ w reakcji sprzęgania Suzuki oraz na końcu (5) odwrotne sprzęganie Suzuki wytworzonego in situ kwasu 4-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzylo)oksy]-anilino}-6-chinazolinyloboronowego (wytworzonego z N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oksy]fenylo}-6-jodo-4-chinazolinoaminy) z 5-bromo-2-furoaldehydem.
Schemat C
Reakcje przedstawione na schemacie C opisano w odniesieniu do wzorów (C), (A) i (B) podanych poniżej.
PL 204 958 B1
W (1) na schemacie C, dostę pny w handlu kwas 5-formylo-2-furyloboronowy, czyli zwią zek o wzorze (A), w którym R oznacza -C(O)H, a Z oznacza -B(OH)2, (Frontier Scientific, Inc.; Logan UT), poddaje się sprzęganiu katalitycznemu z udziałem palladu(0) (Pure Appl. Chem, 1994, 66, 213; Synth. Commun. 1981, 11, 513) z wytworzeniem żądanego związku o wzorze (C) z wysoką wydajnością. W szczególności związek o wzorze (C) wytwarza się przez zmieszanie związku o wzorze (B), w którym L oznacza atom jodu lub bromu, korzystnie jodu, a U oznacza grupę organiczną tu opisaną i 1,0 - 1,5 molowych równoważników kwasu 5-formylo-2-furyloboronowego, w rozpuszczalniku eterowym, takim jak, lecz nie wyłącznie, eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, eter dietylowy glikolu etylenowego, znany też jako 1,2-dietoksyetan, i eter dimetylowy glikolu etylenowego, znanym też jako 1,2-dimetoksyetan lub DME. Następnie dodaje się katalizatora palladowego z grupy obejmującej octan palladu(II), chlorek palladu(II), pallad na węglu, dichloro[1,1'-bis(difenylofosfino)ferrocen]pallad(II), tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0), tris(dibenzylidenoaceton)dipallad(0) i trans-dichlorobis(trifenylofosfina)pallad(II). Korzystnym katalizatorem jest pallad na węglu. Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewa się do 25 - 120°C przez 1 - 24 godziny, po czym chłodzi do temperatury otoczenia i przesącza. Roztwór następnie poddaje się działaniu kwasu nieorganicznego lub kwasu organicznego, takiego jak monohydrat kwasu p-toluenosulfonowego i związek o wzorze (C) wyodrębnia się z wysoką wydajnością w postaci soli z kwasem nieorganicznym lub soli z kwasem p-toluenosulfonowym.
Zgodnie z innym sposobem dojścia do związku o wzorze (C) surowy roztwór związku o wzorze (A), w którym Z oznacza -B(OH)2, R oznacza -C(Q)(T)W, gdzie Q i T oznaczają O-alkil, przy czym alkil ma tutaj podane znaczenie i korzystnie oznacza etyl, a W oznacza atom wodoru, poddaje się sprzęganiu ze związkiem biarylowym z udziałem palladu(0) (krzyżowe sprzęganie Suzuki z generowanymi in situ kwasami boronowymi opisano w J. Org. Chem. 1996, 61, 9556 i przytoczonych tam odnośnikach), czyli ze związkiem o wzorze (B), w którym L oznacza atom jodu lub bromu, a U oznacza grupę organiczną, w warunkach heterogenicznej katalizy „bezligandowej z użyciem palladu na węglu. Takie użycie „bezligandowego palladu opisano w Org. Lett. 1999, 1, 965; Org. Process Res. Dev. 1999, 3, 248; oraz Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3277. Zgodnie z korzystną postacią tego sposobu, częściowo przedstawioną w (2) na schemacie C, (i) wytwarza się in situ związek furanylolitowy, związek o wzorze (A), w którym Z oznacza Li, a R oznacza -C(Q)(T)W, gdzie Q i T oznaczają O-alkil, korzystnie etoksyl, a W oznacza atom wodoru, (ii) nastę pnie wytwarza się odpowiedni kwas boronowy, gdzie Z oznacza B(OH)2, a R oznacza -C(Q)(T)W, gdzie Q i T oznaczają O-alkil, korzystnie etoksyl, a W oznacza atom wodoru, oraz (iii) uzyskany kwas sprzęga się ze związkiem biarylowym z udziałem palladu(0), z wytworzeniem żądanego związku o wzorze (C). W tym sposobie stosuje się rozpuszczalniki eterowe. Tymi rozpuszczalnikami eterowymi mogą być, lecz nie wyłącznie, eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dietoksyetan i DME. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest DME. Stwierdzono, że w przypadku użycia tego korzystnego rozpuszczalnika następuje znacząca poprawa, w porównaniu do opublikowanych sposobów (Synth. Commun. 1998, 28, 1013), wytwarzania kwasu 5-formylo-2-furyloboronowego z acetalu dietylowego 2-furoaldehydu. Innym odpowiednim prekursorem do generowanego in situ kwasu 5-formylo-2-furyloboronowego jest 2-(2-furylo)-1,3-dioksolan.
PL 204 958 B1
Zaletą tego sposobu jest to, że deprotonowanie związku o wzorze (A), w którym Z oznacza atom wodoru, a R oznacza -C(Q)(T)W, gdzie Q i T oznaczają O-alkil, korzystnie etoksyl, a W oznacza atom wodoru, z użyciem związków alkilolitowych, korzystnie n-butylolitu, prowadzi się w wyższej temperaturze (-20°C w DME w porównaniu do -40°C w tetrahydrofuranie). W wyniku późniejszego podziałania na związek o wzorze (A), w którym Z oznacza Li, a R oznacza -C(Q)(T)W, gdzie Q i T oznaczają O-alkil, korzystnie etoksyl, a W oznacza atom wodoru, boranem trialkilu, korzystnie boranem triizopropylu w DME, osiąga się również wyższy stopień przemiany w boran związku o wzorze (A), w którym Z oznacza B (O-izopropylo)3Li, a R oznacza -C(Q)(T)W, gdzie Q i T oznaczają O-alkil, korzystnie etoksyl, a W oznacza atom wodoru. W przypadku wytwarzania mając na uwadze późniejsze sprzęganie Suzuki, generowany in situ boran hydrolizuje się do kwasu boronowego związku o wzorze (A), w którym Z oznacza -B(OH)2, a R oznacza -C(Q) (T)W, gdzie Q i T oznaczają O-alkil, przy czym alkil ma tutaj podane znaczenie, korzystnie etyl, a W oznacza atom wodoru, najpierw działając kwasem octowym, a następnie dodając wody w tej konkretnej kolejności, w temperaturze otoczenia. Stwierdzono również, że w przypadku tego ulepszonego sposobu, poprawę uzyskaną dzięki użyciu DME, w porównaniu do użycia tetrahydrofuranu, uzyskuje się też w przypadku reakcji sprzęgania ze związkiem biarylowym z udziałem palladu(0), z pośrednim kwasem boronowym, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze (C). Ulepszenia sposobu to bardziej stała wydajność, krótszy czas reakcji i lepszy profil czystości.
Związki o wzorze (C) można również wytwarzać z udziałem palladu(0), drogą reakcji ze związkiem biarylowym, czyli w reakcji kwasu 5-formylo-2-furyloboronowego, związku o wzorze (A), w którym Z oznacza -B(OH)2, generowanego in situ i zwią zku o wzorze (B), w którym L oznacza atom jodu lub bromu, a U oznacza grupę organiczną (patrz (3) na schemacie C). W tym sposobie stosuje się zabezpieczanie in situ ugrupowania aldehydu w postaci aminalu litu, (Synlett 1992, 615), jak w reakcji np. 2-furoaldehydu z litowanym anionem aminy drugorzędowej wybranej spośród morfoliny, N,O-dimetylohydroksyloaminy, 1-metylopiperazyny lub N1,N1,N2-trimetylo-1,2-etanodiaminy. Korzystną aminą w tym sposobie jest N,O-dimetylohydroksyloamina. Amidek litu wytwarza się działając na aminę odczynnikiem alkilolitowym, korzystnie n-butylolitem, w rozpuszczalniku eterowym, takim jak tetrahydrofuran lub DME w niskiej temperaturze. Roztwór anionu aminolitowego następnie miesza się z 2-furoaldehydem, z wytworzeniem in situ aminalu litu, związku o wzorze (A), w którym Z oznacza atom wodoru, R oznacza -C(Q)(T)W, gdzie Q oznacza NR'R, gdzie R' oznacza O-alkil, korzystnie metoksyl, a R oznacza alkil, jak tutaj określony, korzystnie metyl, albo R' i R niezależnie oznaczają alkil, jak tutaj określony; T oznacza O-Li, a W oznacza H. Roztwór ten następnie poddaje się działaniu dodatkowego molowego równoważnika alkilolitu, korzystnie n-butylolitu, w niskiej temperaturze, z wytworzeniem furanylolitu, związku o wzorze (A), w którym Z oznacza Li, a R oznacza -C(Q) (T)W, gdzie Q oznacza NR'R, gdzie R' oznacza O-alkil, korzystnie metoksyl, a R oznacza alkil, korzystnie metyl lub R' i R niezależnie oznaczają alkil, jak tutaj określony, T oznacza O-Li, a W oznacza H. Roztwór ten następnie poddaje się działaniu, w niskiej temperaturze, boranu trialkilu, korzystnie boranu triizopropylu, z wytworzeniem związku o wzorze (A), w którym Z oznacza B(O-izopropylo)3Li, R oznacza -C(Q)(T)W, gdzie Q oznacza NRR', gdzie R' może oznaczać O-alkil, korzystnie metoksyl, a R oznacza alkil, jak tutaj okreś lony, korzystnie metyl lub R' i R niezale ż nie oznaczają alkil, jak tutaj określony; T oznacza O-Li, a W oznacza atom wodoru, i prowadzi się hydrolizę do kwasu 5-formylo-2-furyloboronowego w roztworze, dodając kwasu nieorganicznego lub organicznego, takiego jak kwas octowy. Ten powstały in situ kwas 5-formylo-2-furyloboronowy łatwo ulega sprzęganiu ze związkiem biarylowym z udziałem palladu(0), z wytworzeniem związku o wzorze (C).
Sposób otrzymywania związku o wzorze (C), opisany w poprzednim akapicie, jest również odpowiedni w przypadku gdy stosuje się pochodne 2-furoaldehydu podstawione atomem chlorowca (Z oznacza atom bromu lub jodu), korzystnie 5-bromo-2-formylofuran. Jest to związek o wzorze (A), w którym Z oznacza brom, a R oznacza -C(O)H (patrz (4) na schemacie C).
Alternatywnie, inna strategia syntezy prowadzącej do związków o wzorze (C) może polegać na sprzęganiu ze związkiem biarylowym z udziałem palladu(0), a mianowicie sprzęganiu kwasów N-heteroaryloboronowych, takich jak związek o wzorze (B), w którym L oznacza B(OH)2, a U oznacza grupę organiczną, z pochodnymi 5-chlorowco-2-formylofuranu, to jest związkiem o wzorze (A), w którym Z oznacza atom bromu lub jodu, a R oznacza -C(O)H. (Patrz (5) na schemacie C). Sposób wytwarzania pośredniego kwasu N-heteroaryloboronowego o wzorze (B) polega na tym, że na związek o wzorze (B), w którym L oznacza atom jodu, a U oznacza grupę organiczną, działa się halogenkiem alkilomagnezowym, korzystnie bromkiem etylomagnezowym. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku
PL 204 958 B1 eterowym, takim jak tetrahydrofuran lub DME w niskiej temperaturze. Mieszaninę następnie poddaje się działaniu boranu trialkilu, korzystnie boranu triizopropylu, a następnie powoli dodaje się alkilolitu, korzystnie n-butylolitu, utrzymując mieszaninę reakcyjną w niskiej temperaturze. Do mieszaniny następnie dodaje się kwasu nieorganicznego lub kwasu organicznego, korzystnie kwasu octowego. W wyniku tego otrzymuje się , w roztworze, poś redni kwas N-heteroaryloboronowy o wzorze (B), w którym L oznacza B(OH)2, a U oznacza grupę organiczną . Następnie dodaje się do niego 5-chlorowco-2-furoaldehydu (chlorowiec oznacza brom lub jod), korzystnie 5-bromo-2-furoaldehydu, współrozpuszczalnika, takiego jak N,N-dimetyloacetamid, wodnego roztworu zasady, takiej jak węglan sodu i katalizatora palladowego, takiego jak addukt dichloro[1,1'-bis(difenylofosfino)ferrocen]palladu(II) z dichlorometanem. Roztwór ten następnie ogrzewa się do temperatury wystarczającej dla zapewnienia przemiany w żądany związek o wzorze (C).
Inna strategia syntezy prowadzącej do związku o wzorze (C) polega na wykorzystaniu reakcji typu Hecka (Bull. Chem. Soc. Jpn. 1973, 46, 1220; Heterocycles 1990, 31, 1951; Synthesis 1984, 488; J. Org. Chem. 1985, 50, 5272) w celu sprzęgania 2-furoaldehydu, związku o wzorze (A), w którym Z oznacza atom wodoru, a R oznacza -C(O)H, w sposób regioselektywny ze zwi ą zkiem poś rednim o wzorze B, w którym L oznacza atom jodu lub bromu, a U oznacza grupę organiczną. To regioselektywne, katalizowane palladem arylowanie 2-furoaldehydu w pozycji 5 jest niespotykane w literaturze chemicznej. Innymi odpowiednimi zamiennikami 2-furoaldehydu w tym sposobie są acetal dietylowy 2-furoaldehydu, 2-(2-furylo)-1,3-dioksolan, kwas 2-furanowy i estry kwasu 2-furanowego, takie jak ester metylowy kwasu 2-furanowego lub ester etylowy kwasu 2-furanowego. W tym sposobie syntezy związku o wzorze (C) stosuje się strategię wymagającą mieszania właściwego rozpuszczalnika, takiego jak N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidynon, toluen, dimetyloacetamid, woda, acetonitryl lub ich mieszaniny, korzystnie N,N-dimetyloformamid, z aminową zasadą organiczną, taką jak trietyloamina i diizopropyloetyloamina lub zasadą typu karboksylanu metalu alkalicznego, taka jak wę glan sodu, węglan potasu, węglan cezu, węglan wapnia, octan sodu i octan potasu, korzystnie octan potasu i 2-furoaldehydu. Nastę pnie do tej mieszaniny dodaje się trialkilo- lub triarylofosfiny, takiej jak tri-o-tolilofosfina, trifenylofosfina, tri-tert-butylofosfina, tri-2-furylofosfina, tricykloheksylofosfina, korzystnie tricykloheksylofosfiny. Dodaje się katalizatora palladowego wybranego z grupy obejmującej, lecz nie wyłącznie, octan palladu(II), chlorek palladu(II), pallad na węglu, dichloro[1,1'-bis(difenylofosfino)ferrocen]pallad(II), tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0), tris(dibenzylidenoaceton)dipallad(0), transdichlorobis(trifenylofosfina)pallad(II), korzystnie chlorek palladu(II). Mieszaninę następnie ogrzewa się i powoli dodaje się roztwór zwią zku o wzorze (B), w którym L oznacza atom jodu lub bromu, korzystnie jodu. Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewa się przez 10 - 20 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury otoczenia i przesącza. Po dodaniu kwasu nieorganicznego lub kwasu organicznego, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy, otrzymuje się związek o wzorze (C) wyodrębniony w postaci jego soli.
Poniżej opisano figury rysunku przedstawiające graficznie wyniki badań opisanych w przykładach.
Fig. 1 przedstawia proszkowy dyfraktogram rentgenowski anhydratu ditosylanu N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oksy]-fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoaminy.
Fig. 2 przedstawia proszkowy dyfraktogram rentgenowski monohydratu ditosylanu N-{3-chloro4-[(3-fluorobenzyl)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoaminy.
Fig. 3 (a) i (b) przedstawiają krzywe sorpcji wody (a) w przypadku monohydratu ditosylanu N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoaminy i (b) soli di-HCl N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoaminy.
Fig. 4 przedstawia porównanie krzywych sorpcji wody w przypadku monohydratu ditosylanu i soli di-HCl N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoaminy.
Fig. 5 przedstawia proszkowe dyfraktogramy rentgenowskie krystalicznych postaci anhydratu i monohydratu ditosylanu N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoaminy przed badaniem trwałości i po badaniu trwałości. Na górnej tablicy pokazano wykresy dla czystych postaci krystalicznych. Na środkowej tablicy pokazano wynik początkowy i po 1 dniu dla zawiesiny, przy aktywności wody równoważnej 7% RH. Na dolnej tablicy pokazano wynik początkowy i po 1 dniu dla zawiesiny, przy aktywności wody równoważnej 15% RH.
PL 204 958 B1
Wynalazek ilustrują następujące przykłady. Dane fizyczne podane dla przykładowych związków są zgodne ze strukturą przypisaną tym związkom.
Stosowane tutaj symbole i konwencje stosowane w tych sposobach, schematach i przykładach są zgodne z tymi stosowanymi we współczesnej literaturze naukowej np. the Journal of the American Chemical Society lub the Journal of Biological Chemistry. Typowe skróty jednoliterowe lub trzyliterowe są ogólnie stosowane do określania reszt aminokwasowych, które w założeniu są w konfiguracji L, jeżeli nie zaznaczono inaczej. Jeżeli nie zaznaczono inaczej, wszystkie związki wyjściowe otrzymano od dostawców komercyjnych i stosowano bez dalszego oczyszczania. Szczególnie w przykładach i w całym opisie mogą być stosowane następujące skróty:
g (gramy);
l (litry);
μl (mikrolitry);
M (molowe);
N (normalne);
i.v. (dożylnie);
MHz (megaherc) mmol (milimole); min (minuty);
t.t. (temperatura topnienia);
Tr (czas retencji);
THF (tetrahydrofuran);
EtOAc (octan etylu);
DCM (dichlorometan);
DMF (N,N-dimetyloformamid) TMSE (2-(trimetylosililo)etyl) TIPS (triizopropylosilil) mg (miligramy);
ml (mililitry);
kPa (kilopaskal);
mM (milimolowe);
kg (kilogram);
Hz (herc);
mol (mole);
RT (temperatura pokojowa); h (godzina);
TLC (chromatografia cienkowarstwowa); RP (odwrócone fazy);
DMSO (sulfotlenek dimetylu);
DME (1,2-dimetoksyetan);
DCE (dichloroetan);
HOAc (kwas octowy);
TMS (trimetylosilil);
TBS (t-butylodimetylosilil);
HPLC (wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa);
Jeżeli nie zaznaczono inaczej, wszystkie wartości temperatury wyrażono w °C (stopnie Celsjusza). Wszystkie reakcje prowadzono w atmosferze obojętnej, w temperaturze pokojowej, jeżeli nie zaznaczono inaczej.
Widma 1H NMR rejestrowano z użyciem przyrządu Varian VXR-300, Varian Unity-300, Varian Unity-400 lub General Electric QE-300. Przesunięcia chemiczne wyrażono w częściach na milion (ppm, jednostki δ). Stałe sprzężenia podano w hercach (Hz). Układy rozszczepione opisują widoczne multipletowości i są wskazywane jako s (singlet), d (dublet), t (tryplet), q (kwartet), m (multiplet), br (szeroki).
Widma masowe niskiej rozdzielczości (MS) rejestrowano z użyciem spektrometru JOEL JMS-AX505HA, JOEL SX-102 lub SCIEX-APIiii; widma MS wysokiej rozdzielczości otrzymano z użyciem spektrometru JOEL SX-102A. Wszystkie widma masowe otrzymano z użyciem metod jonizacji przez elektrorozpylanie (ESI), jonizacji chemicznej (CI), jonizacji elektronami (El) lub metodą bombardowania szybkimi atomami (FAB). Widma w podczerwieni (IR) otrzymano z użyciem spektrometru Nicolet 510 FT-IR spectrometer z użyciem 1 mm celki z NaCl. Wszystkie reakcje monitorowano metodą chromatografii cienkowarstwowej na płytkach z żelem krzemionkowym 0,25 mm E. Merck (60F-254), wywoływanymi w świetle UV, 5% etanolowym roztworem kwasu fosforomolibdenowego lub aldehydu p-anizolowego. Rzutową chromatografię kolumnową prowadzono na żelu krzemionkowym (230 - 400 mesh, Merck). Skręcalność optyczną mierzono z użyciem polarymetru Perkin Elmer model 241. Wartości temperatury topnienia określano z użyciem aparatu Mel-Temp II i ich nie korygowano.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie 4-metylobenzenosulfonianu 5-(4-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloksy)anilino]-6-chinazolinylo)furano-2-karboaldehydu
W 2 l trójszyjnej kolbie okrągłodennej wyposażonej w mieszadło mechaniczne umieszczono 74,95 g chlorowodorku 5-(4-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloksy)anilino]-6-chinazolinylo)furano-2-karboaldehydu (wytworzonego zgodnie ze sposobem C, strona 56 publikacji WO 99/35146: patrz schemat A, sposób C powyżej) i 749,5 ml THF. Do tej zawiesiny dodano 84,45 ml 2M NaOH i reagenty mieszano przez 30 minut. Warstwy rozdzielono, a następnie warstwę organiczną przemyto 160 ml H2O. Warstwę organiczną przeprowadzono w stan zawiesiny z użyciem 3,75 g Darco G60 i przesączono przez
PL 204 958 B1 celit. Przesącz zebrano i powoli, w trakcie intensywnego mieszania dodano do 33,54 g monohydratu kwasu toluenosulfonowego. W temperaturze otoczenia powoli wytrąciły się substancje stałe. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i mieszano przez 10 minut. Mieszaninę przesączono i osuszono z użyciem płytki z rozciągliwej gumy, po czym wysuszono przez noc pod próżnią w 50°C. Otrzymano 4-metylobenzenosulfonianu 5-(4-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloksy)anilino]-6-chinazolinylo)furano-2-karboaldehyd w ilości 84,25 g (88,8%).
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie anhydratu ditosylanu N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoaminy (anhydratu związku o wzorze II)
W 20 l reaktorze umieszczono 13,3 objętości THF, a następnie 0,62 wag. (2,93 mola) NaBH(OAc)3. 20 l reaktor nastawiono tak, aby utrzymywać zawartość w temperaturze 20°C. W drugim 20 l reaktorze umieszczono 1000 g, (1,55 mola) 4-metylobenzenosulfonianu 5-(4-[3-chloro-4-(3-fluoro-benzyloksy) anilino]-6-chinazolinylo)furano-2-karboaldehydu wytworzonego zgodnie ze sposobem z przykładu 1 i 6,7 objętości THF. Do roztworu 4-metylobenzenosulfonianu 5-(4-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloksy)anilino]-6-chinazolinylo)furano-2-karboaldehydu w THF dodano 0,325 objętości (1,86 mola) diizopropyloetyloaminy, a następnie 0,32 wag. 2-(metylosulfono)etyloaminy, (321 g, 2,6 mola) i 0,15 objętości IPA. Po 1 godzinie powstały roztwór imina/THF przeniesiono z użyciem próżni, w ciągu 10 minut, do poddawanej mieszaniu zawiesiny NaBH(OAc)3 w pierwszym 20 l reaktorze. Po 90 minutach, za pomocą pompy dodano 4 objętości 5 N NaOH w ciągu 40 minut. Roztwór ten poddawano mieszaniu przez 15 minut, po czym mieszadło wyłączono i mieszaninę pozostawiono do rozdzielenia się warstw. Warstwę wodną spuszczono z dolnej części reaktora, a warstwę organiczną przeniesiono do pustego 20 l reaktora przez pokryty teflonem wąż do przenoszenia z płaszczem ze stali nierdzewnej wyposażony w przyłączony filtr 0,45 μm. Do tego roztworu dodano 2 objętości roztworu 4 wag. (1180 g, 6,2 mola) monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego w THF, w ciągu 5 minut. Stwierdzono wytrącanie się żółtawego osadu, z roztworu, który poddawano mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną spuszczono z dolnej części reaktora i przesączono przez filtr ceramiczny wyłożony bibułą. Żółty placek filtracyjny przemyto 1 objętością roztworu 95:5 THF/woda i pozostawiono do wyschnięcia na powietrzu przez noc. Po suszeniu przez zasysanie przez 12 godzin, żółty placek filtracyjny przeniesiono na dwie szklane tace i umieszczono w piecu suszarniczym (42°C) pod próżnią centralną (2,4 kPa) z przepuszczaniem azotu. Te dwie szklane tace usunięto z pieca, pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej i odpowiednio pobrano próbki. Otrzymano ditosylan N-{3chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoaminy (anhydrat) wyodrębniony w postaci żółtej substancji stałej, 1264 g (1,3 wag., 88%; teoretycznie 1443 g).
Około 50 mg produktu przeniesiono do aparatu Karl Fisher Volumetric Moisture Apparatus (model DL35, Mettler, Hightstown, NJ), który był obsługiwany zgodnie z instrukcjami producenta. Określono, że zawartość wody w bezwodnej substancji wynosiła 0,31%.
P r z y k ł a d 3
Analiza anhydratu ditosylanu metodą dyfraktometrii rentgenowskiej
Próbkę anhydratu ditosylanu wytworzonego zgodnie ze sposobem z przykładu 2 napylono na krzemową płytkę z zerowym tłem, dyfraktometru Scintag XDS2000. Proszkowy dyfraktogram rentgenowski próbki otrzymano w następujących warunkach.
Geometria: θ/θ
Nr identyfikacyjny: 0038018
Generator wysokiego napięcia Seifert ID3000, S/N 90 67 1422
Kolumna lampy rentgenowskiej: Seifert typu V4, maksymalnie 60 kV, maksymalnie 40 mA,
Lampa do pomiarów dyfrakcji rentgenowskiej: lampa z miedzianą anodą AEG FK-60-10, maksymalnie 60 kV, maksymalnie 2 kW, normalne ogniskowanie (1 x 10 mm)
Detektor Scintag Solid State Detector model B3A, chłodzony ogniwami Peltiera Si (Li)
Promień goniometru: 250 mm
Warunki pracy:
Napięcie lampy rentgenowskiej: 45kV
Prąd lampy rentgenowskiej: 40 mA
Warunki skanowania: przesłona: 0,02 stopnia tryb skanowania ciągłego
PL 204 958 B1 szybkość skanowania: 0,1 stopnia 2θ/minutę wirowanie próbki: włączone (1 obrót/sekundę)
DS = 1 mm; SS(i) = 2 mm
SS(d) =0,5 mm; RS = 0,3 mm
DS = szczelina dywergencyjna (wiązki padającej)
SS(i) = szczelina rozpraszająca (wiązki padającej)
SS(d) = szczelina rozpraszająca (wiązki ugiętej)
RS = szczelina odbiorcza
Dane uzyskano i analizowano z użyciem oprogramowania DMSNT v. 1,37 dostępnego ze Scintag, Inc. Otrzymane dyfraktogramy rentgenowskie przedstawiono na fig. 1.
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie monohydratu ditosylanu N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]-amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoaminy (monohydratu związku o wzorze II)
W 20 l reaktorze umieszczono 1 wag. (930 g, 1,0 mol) anhydratu ditosylanu N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oksy]feny-lo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoaminy wytworzonego sposobem z przykładu 2. Do mieszaniny dodano 10 objętości uprzednio zmieszanego roztworu 8:2 THF:dejonizowana woda i reaktor ogrzano do 65°C. Całkowite rozpuszczenie nastąpiło przy 50°C. Przejrzystą mieszaninę reakcyjną przeniesiono do innego 20 l reaktora przez wąż do przenoszenia z płaszczem ze stali nierdzewnej wyposażony w przyłączony filtr z wkładem filtracyjnym 5,0 μm. Pusty 20 l reaktor i układ filtracyjny przemyto 0,2 objętościami uprzednio zmieszanego roztworu 8:2 THF:dejonizowana woda. Dodatkowo użyto 1 objętości uprzednio zmieszanego roztworu 8:2 THF:dejonizowana woda do spłukania substancji do mieszaniny reakcyjnej. Reaktor 20 l ogrzano do około 80°C. Temperaturę mieszaniny reakcyjnej obniżono do 55°C w ciągu 2 godzin, a następnie do 45°C w ciągu 10 godzin. Po 10 godzinach temperaturę ustawiono na 25°C i mieszaninę reakcyjną poddawano mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Wytrącony żółty osad odprowadzono z dolnej części 20 l reaktora do filtra ceramicznego wyłożonego bibułą. Przepływ był szybki, niezakłócony, a prędkość przepływu przez filtr była bardzo dobra. Żółty placek filtracyjny przemyto 0,6 objętości uprzednio zmieszanego roztworu 8:2 THF:woda dejonizowana, żółtą substancję stałą wysuszono na powietrzu przez 4 godziny i umieszczono na szklanej tacy. Szklaną tacę umieszczono w piecu próżniowym, pod próżnią centralną (około 2,4 kPa) w 60°C, z przepuszczaniem azotu przez 2 dni. Po usunięciu z pieca, z materiału odpowiednio pobrano próbki. Otrzymano produkt, 743 g (0,8 wag., 80%; 930 g teoretycznie) w postaci jasnożółtej, krystalicznej substancji stałej.
Około 50 mg produktu przeniesiono do aparatu Karl Fisher Volumetric Moisture Apparatus (model DL35, Mettler, Hightstown, NJ), który obsługiwano zgodnie z instrukcjami producenta. Określono, że zawartość wody w monohydracie wynosiła 1,99%, co jest zgodne z wartością teoretyczną 1,92%.
P r z y k ł a d 5
Analiza monohydratu ditosylanu metodą dyfraktometrii rentgenowskiej
Próbkę monohydratu ditosylanu wytworzonego zgodnie ze sposobem z przykładu 4 napylono na krzemową płytkę z zerowym tłem, dyfraktometru Scintag XDS2000. Proszkowy dyfraktogram rentgenowski próbki otrzymano w następujących warunkach.
Geometria: θ/θ Nr identyfikacyjny: 0038018
Generator wysokiego napięcia Seifert ID3000, S/N 90 67 1422
Kolumna lampy rentgenowskiej: Seifert typu V4, maksymalnie 60 kV, maksymalnie 40 mA,
Lampa do pomiarów dyfrakcji rentgenowskiej: lampa z miedzianą anodą AEG FK-60-10, maksymalnie 60 kV, maksymalnie 2 kW, normalne ogniskowanie (1 x 10 mm)
Detektor Scintag Solid State Detector model B3A, chłodzony ogniwami Peltiera Si (Li)
Promień goniometru: 250 mm
Warunki pracy:
Napięcie lampy rentgenowskiej: 45kV
Prąd lampy rentgenowskiej: 40 mA
Warunki skanowania:
przesłona: 0,02 stopnia tryb skanowania ciągłego szybkość skanowania: 0,25 stopnia 2θ/minutę wirowanie próbki: ON (1 obrót/sekundę)
DS = 1 mm; SS(i) = 2 mm
PL 204 958 B1
SS(d) =0,5 mm; RS = 0,3 mm
DS = szczelina dywergencyjna (wiązki padającej)
SS(i) = szczelina rozpraszająca (wiązki padającej)
SS(d) = szczelina rozpraszająca (wiązki ugiętej)
RS = szczelina odbiorcza
Dane uzyskano i analizowano z użyciem DMSNT v. 1,37 oprogramowania dostępnego ze Scintag, Inc. Otrzymane dyfraktogramy rentgenowskie przedstawiono na fig. 2.
P r z y k ł a d 6
Wytwarzanie ditosylanu (4-(3-fluorobenzyloksy)-3-bromofenylo)-(6-(5-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)furan-2-ylo)chinazolin-4-ylo)aminy (związku o wzorze IV)
Chlorowodorek 5-(4-[3-bromo-4-(3-fluorobenzyloksy)anilino]-6-chinazolinylo)furano-2-karboaldehydu (wytworzony zgodnie ze sposobem C, strona 56 publikacji WO 99/35146) przeprowadzono w tosylan zgodnie ze sposobem z przykł adu 1. Otrzymany tosylan furano-2-karboaldehydu zastosowano do wytworzenia ditosylanu (4-(3-fluorobenzyloksy)-3-bromofenylo)-(6-(5-((2metano-sulfonyloetyloamino)metylo)furan-2-ylo)chinazolin-4-ylo)aminy zgodnie ze sposobem z przykładu 2.
P r z y k ł a d 7
Wytwarzanie ditosylanu (4-(3-fluorobenzyloksy)-3-chlorofenylo)-(6-(2-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)tiazol-4-ilo)chinazolin-4-ylo)aminy (związku o wzorze III)
Chlorowodorek (4-(3-fluorobenzyloksy)-3-chlorofenylo)-(6-(2-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)tiazol-4-ilo)chinazolin-4-ylo)aminy, wytworzony zgodnie ze sposobem F, strony 57-59 publikacji WO 99/35146, przeprowadzono w ditosylan (4-(3-fluorobenzyloksy)-3-chlorofenylo)-(6-(2-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)tiazol-4-ilo)chinazolin-4-ylo)aminy zgodnie ze sposobami z przykładu 1.
P r z y k ł a d 8
Przeprowadzanie monohydratu ditosylanu N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoaminy w anhydrat
Około 50 mg monohydratu ditosylanu N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]-amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoaminy, wytworzonego zgodnie ze sposobem z przykładu 4, odważono do 1-drachmowej fiolki, do której dodano 1 ml MeOH lub 2-metoksyetanolu. Zawiesinę mieszano w 25°C, w łaźni wodnej przez 4 dni, po czym substancję stałą odsączono i wysuszono pod próżnią centralną w 40°C przez 1 dzień. Dyfraktogram rentgenowski wysuszonej substancji stałej zarówno z MeOH, jak i 2-metoksyetanolu odpowiada anhydratowi ditosylanu N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoaminy.
P r z y k ł a d 9
Przeprowadzanie anhydratu ditosylanu N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoaminy w monohydrat
W 1 l trójszyjnej kolbie okrągłodennej wyposażonej w górne mieszadło umieszczono 77,0 g (0,08 mola) anhydratu ditosylanu N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoaminy wytworzonego zgodnie ze sposobem z przykładu 6. Do żółtej substancji stałej dodano dejonizowanej wody (10 objętości) i zawiesinę poddawano mieszaniu w temperaturze pokojowej. W odstępach jednogodzinnych pobierano małe próbki, sączono je przez bibułę na lejku Buchnera i suszono w piecu próżniowym w 60°C przez 12 godzin. Każdą próbkę poddano analizie XRD [t = 45 minut, anhydrat; t = 2,5 godziny, anhydrat; t=3,5 godziny, mieszanina anhydratu/monohydratu; t=>12godzin, monohydrat]. Mieszaninę reakcyjną w postaci zawiesiny odstawiono w temperaturze pokojowej na 36 godzin. Jasnożółtą substancję następnie odsączono na bibule na lejku Buchnera i wysuszono na powietrzu przez noc. Produkt umieszczono w próżniowym piecu suszarniczym w 55°C, z przepuszczaniem azotu przez 96 godzin. Otrzymano wyodrębnioną substancję w ilości 74 g (96% wydajności teoretycznej). Próbkę poddano analizie XRD, która wykazała, że jest to monohydrat anhydratu ditosylanu N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoaminy.
P r z y k ł a d 10
Badanie sorpcji wilgoci przez monohydrat ditosylanu N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)-oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoaminy
Około 12 mg monohydratu ditosylanu N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoaminy wytworzonego zgodnie ze sposobem z przykładu 4 odważono do miseczki na próbkę aparatu do badania sorpcji wilgoci (model nr SGA-100,
PL 204 958 B1 wyprodukowanego przez VTI). Próbkę wysuszono w 60°C w strumieniu azotu, aż utrata masy wynosiła poniżej 0,015% w ciągu 5 minut. Następnie zwiększano wilgotność względną (RH) (adsorpcja) do 5, 15, 25, 35, 45, 55, 65, 75, 85 i 95% - w każdym etapie, równowagę określono jako zmianę masy poniżej 0,015% w ciągu 5 minut. Wilgotność względną następnie zmniejszano (desorpcja) do 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30 i 20% w tych samych warunkach równowagi. Krzywą sorpcji (oś y: masa - % zmiana, oś x: % RH) przedstawiono na fig. 3 (a).
P r z y k ł a d 11
Badanie sorpcji wilgoci przez dichlorowodorek N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoaminy
Około 15 mg dichlorowodorku N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzylo)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoaminy odważono do miseczki na próbkę aparatu do badania sorpcji wilgoci (model nr SGA-100, wyprodukowanego przez VTI). Próbkę wysuszono w 60°C, w strumieniu azotu, aż utrata masy wynosił a poniż ej 0,015% w cią gu 5 minut. Nastę pnie zwiększano wilgotność względną (adsorpcja) do 5, 15, 25, 35, 45, 55, 65, 75, 85 i 95% - w każdym etapie, równowagę określono jako zmianę masy poniżej 0,015% w ciągu 5 minut. Wilgotność względną następnie zmniejszano (desorpcja) do 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30 i 20% w tych samych warunkach równowagi. Krzywą sorpcji (oś y: masa - % zmiana, x-oś: % RH) przedstawiono na fig. 3(b).
P r z y k ł a d 12
Względna trwałość fizyczna krystalicznych postaci anhydratu i monohydratu ditosylanu N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino]metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoaminy
Do określenia względnej trwałości fizycznej krystalicznych postaci anhydratu i monohydratu ditosylanu N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoaminy zastosowano metodę doprowadzania zawiesiny do stanu równowagi. Metoda ta polega na wytwarzaniu organiczno/wodnych zawiesin o znanej aktywności wody, zawierających mieszaniny anhydratu i monohydratu. Zawiesiny te doprowadzano do postaci o najniższej energii swobodnej, na podstawie której określano względną trwałość fizyczną jako funkcję wilgotności względnej.
Wytworzono mieszaniny metanol (MeOH)/H2O o określonym składzie objętościowym i obliczono ułamek molowy (Xw) z użyciem mas cząsteczkowych i gęstości w temperaturze pokojowej (0, 787 g/ml dla MeOH i 1,00 g/ml dla H2O). Aktywność wody (aw) obliczono ze wzoru:
aw = 0,0056 + 1,398Xw - 0,647Xw2 + 0,153Xw3 + 0,0845Xw4 (Zhu H., Yuen C, Grant D.J.W. 1996, Influence of water activity in organic solvent + water mixtures on the nature of the crystallizing drug phase. 1. Theophylline. Int. J. Pharm. 135, 151-160.)
We fiolkach umieszczono obydwie postacie krystaliczne w stosunku 1:1 i roztworzono z użyciem mieszanin MeOH/H2O. Po wstępnym zmieszaniu pobrano próbki i poddano analizie metodą dyfraktometrii rentgenowskiej (model PADV, Scintag, Cupertino, CA) by stwierdzić, że można wykryć piki obydwu postaci krystalicznych. Próbki mieszano i doprowadzano do stanu równowagi w 25°C, w łaźni wodnej.
Wyniki zebrane w tabeli III pokazują charakter przemiany postaci krystalicznej jako funkcję obliczonej aktywności wody/RH. Szybkość przemiany jest bardzo duża, jak stwierdzono metodą proszkowej dyfraktometrii rentgenowskiej (pXRD), i nie zmienia się po upływie 1 dnia. Dyfraktogramy pXRD przedstawiono na fig. 5. Górna tablica pokazuje wyniki dla czystych krystalicznych postaci anhydratu i monohydratu. Ś rodkowa tablica ilustruje, ż e mieszanina 1:1 ulega przemianie w anhydrat w fazie ciekłej o aktywności wody równoważnej 7% RH. Ponadto dolna tablica pokazuje, że monohydrat jest postacią trwałą przy aktywności wody równoważnej 15% RH. Podsumowanie w tabeli III wskazuje, że ogólnie monohydrat staje się postacią trwałą termodynamicznie gdzieś w zakresie 7 - 15% RH i pozostaje trwałą postacią aż do 100% RH.
PL 204 958 B1
T a b e l a III
Objętość wody (%) Ułamek molowy wody RH (%) Postać równowagowa
0 0,00 0 Anhydrat
2 0,04 7 Anhydrat
5 0,11 15 Monohydrat
10 0,20 26 Monohydrat
20 0,36 43 Monohydrat
40 0,60 66 Monohydrat
60 0,77 80 Monohydrat
80 0,90 91 Monohydrat
90 0,95 95 Monohydrat
100 1,00 100 Monohydrat
Dane biologiczne
Związki według wynalazku badano pod kątem aktywności hamującej białkową kinazę tyrozynową rodziny erbB w próbach fosforylacji substratu i próbach proliferacji komórek.
Próba fosforylacji substratu
W próbach fosforylacji substratu stosuje się eksprymowane baculovirusem zrekombinowane konstrukty obszarów wewnątrzkomórkowych c-erbB-2 i c-erbB-4, które są konstytutywnie czynne i EGFr wydzielone z rozpuszczonych błon komórek A431. Tym sposobem mierzy się zdolność wyodrębnionych enzymów do katalizowania przenoszenia g-fosforanu z ATP do reszt tyrozynowych w biotynowanym syntetycznym peptydzie (Biotyna-GluGluGluGluTyrPheGluLeuVal). Fosforylację substratu wykrywano, stosując jedną z dwóch następujących procedur:
a. ) c-ErbB-2, c-ErbB4 lub EGFr inkubowano przez 30 minut w temperaturze pokojowej z 10 mM MnCl2, 10 mM ATP, 5 mM peptydu i badanym związkiem (rozcieńczonym z 5 mM roztworu wyjściowego w DMSO, końcowe stężenie DMSO wynosiło 2%) w 40 mM buforze HEPES, pH 7,4. Reakcję przerwano dodawszy EDTA (stężenie końcowe 0,15 mM) i próbkę przeniesiono do 96-studzienkowej płytki pokrytej streptawidyną. Płytkę przemyto i określono poziom fosfotyrozyny na peptydzie z użyciem znakowanego europem przeciwciała antyfosfotyrozynowego i kwantyfikowano z użyciem szybkiej techniki fluorescencyjnej.
b. ) ErbB2 inkubowano przez 50 minut w temperaturze pokojowej z 15 mM MnCl2, 2 mM ATP, 0,25 mCi [g-33P] ATP/studzienkę, 5 mM substratu peptydowego i badanym związkiem (rozcieńczonym z 10 mM roztworu wyjś ciowego w DMSO, końcowe stężenie DMSO wynosiło 2%) w 50 mM MOPS pH 7,2. Reakcję przerwano dodawszy 200 ml PBS zawierającego 2,5 mg/ml kulek SPA pokrytych streptawidyną (Amersham Inc.), 50 mM ATP, 10 mM EDTA i 0,1% TX-100. Płytki do mikromiareczkowania szczelnie zamknięto i pozwolono by kulki SPA osiadły przez co najmniej 6 godzin. Sygnał SPA mierzono z użyciem licznika scyntylacyjnego do 96-studzienkowych płytek Packard Topcount (Packard Instrument Co. Meriden, CT).
Badane związki były produktami z przykładów 2, 6 i 7, we wskazanym buforowanym roztworze. Reprezentatywne wyniki przedstawiono w tabeli IV dla hamowania kinazy tyrozynowej EGFr, erbB2 i erbB4. Podano takż e wzory wolnej zasady z soli z przykł adów 2, 6 i 7.
PL 204 958 B1
T a b e l a IV
Nr przykładu Wzór EGFR ErbB2 ErbB4
2 4-4-4-
7 Χ^νΌ^ 4-44-
6 jt.ja. 44-4- 4*44 4
Wartości IC50 Symbol
< 0,10 gM +++
0,10 - 1,0 gM ++
1,0 - 10,0 gM +
> 10,0 gM -
Nie określono ND
Próby komórkowe: Próba z błękitem metylenowym, hamowanie wzrostu
Ludzkie linie komórkowe raka sutka (BT474), głowy i szyi (HN5) oraz żołądka (N87) i fibroblastów ludzkiego napletka (HFF) hodowano w DMEM o niskim poziomie glukozy (Life Technologies 12320-032) zawierającym 10% płodowej surowicy bydlęcej (FBS) w 37°C, w inkubatorze z nawilżoną atmosferą 10% CO2, 90% powietrza. Linię HB4a przekształconych ludzkich komorek nabłonkowych sutka SV40 transfekowano ludzkim H-ras cDNA (HB4a r4,2) lub ludzkim c-erbB2 cDNA (HB4a c5,2).
Klony HB4a hodowano w RPMI zawierającym 10% FBS, insulinę (5 μg/ml), hydrokortyzon (5 μg/ml), uzupełnionym czynnikiem doboru higromycyną B (50 μg/ml). Komórki zebrano z użyciem trypsyny/EDTA, zliczono z użyciem hemocytometru i umieszczono w 100 ml odpowiedniej pożywki, przy następujących gęstościach, w 96-studzienkowej płytce do hodowli tkankowej (Falcon 3075) : BT474 10000 komórek/studzienkę, HN5 3000 komórek/studzienkę, N87 10000 komórek/studzienkę, HB4a c5,2 3000 komórek/studzienkę, HB4a r4,2 3000 komórek/studzienkę, HFF 2500 komórek/studzienkę. Następnego dnia związki rozcieńczono w DMEM zawierającym 100 mg/ml gentamycyny, do dwukrotności pożądanego końcowego stężenia, z 10 mM roztworów wyjściowych w DMSO. Do 100 ml pożywki obecnie znajdującej się w płytkach komórkowych dodano 100 ml/studzienkę tych rozcieńczonych roztworów. Do kontrolnych studzienek dodano pożywki zawierającej 0,6% DMSO. Związki rozcieńczone w DMEM dodano do wszystkich linii komórkowych, w tym linii komórkowych HB4a r4,2 i HB4a c5,2. Stężenie końcowe DMSO we wszystkich studzienkach wynosiło 0,3%. Komórki inkubowano w 37°C, 10% CO2 przez 3 dni. Pożywkę usunięto przez odessanie. Biomasę komórek oszacowano przez wybarwienie komórek błękitem metylenowym, 100 μl na studzienkę (Sigma M9140, 0,5% w 50:50 etanol:woda) i inkubowano w temperaturze pokojowej przez co najmniej 30 minut. Usunięto barwnik, płytki przemyto łagodnym strumieniem wody i wysuszono na powietrzu. W celu uwolnienia barwnika z komórek dodano 100 μl roztworu rozpuszczającego (1% N-lauroilu sarkozyny, sól sodowa, Sigma L5125 w PBS) i płytki łagodnie wstrząsano przez około 30 minut. Zmierzono gęstość optyczną przy 620 nM za pomocą czytnika do mikropłytek. Procentowe hamowanie wzrostu komórek obliczono
PL 204 958 B1 w stosunku do traktowanych noś nikiem studzienek kontrolnych. Stężenie zwią zku, które hamuje w 50% wzrost komórek (IC50) interpolowano z uż yciem regresji nieliniowej (Levenberga-Marquardta) i równania, y = Vmax*(1-(x/(K+x)))+Y2, gdzie „K jest równe temu IC50.
Tabela V ilustruje działanie hamujące związków według wynalazku jako wartości IC50 w μΜ, w stosunku do szeregu linii komórek nowotworowych. Stosując HFF jako typowy przykład przeciętnej linii komórek ludzkich, wartości cytotoksyczności podano jako wartości IC50 w jednostkach stężenia mikromolowego. Wykazano również stopień selektywności względem linii typowej i nowotworowej.
T a b e l a V
Nr przykładu Komórka N87 IC50 pM Komórka BT474 IC50 pM Komórka HN5 IC50 pM
2 +++ +++ +++
6 +++ +++ +++
7 +++ +++ +++
Wartość IC50 Symbol
< 5 pM +++
5 - 25 pM ++
25 - 50 pM +
> 50 pM -
Nie określono ND
Zastrzeżenia patentowe

Claims (17)

1. Ditosylany związków chinazolinowych o ogólnym wzorze (I) w którym R1 oznacza Cl lub Br; X oznacza CH, N lub CF; a Het oznacza ugrupowanie tiazolu lub furanu, oraz ich anhydraty i hydraty.
2. Związek według zastrz. 1, którym jest związek o wzorze (II)
PL 204 958 B1 oraz jego anhydrat i hydraty.
3. Związek według zastrz. 2, w postaci anhydratu.
4. Związek według zastrz. 2, charakteryzujący się proszkowym dyfraktogramem rentgenowskim mającym piki:
2 θ (stopnie) Odległość d(x 10-10 m) 4,8 18 8,7 10 18,0 4,9 18,9 4,7 21,0 4,2 22,3 4,0
5. Związek według zastrz. 2, w postaci monohydratu.
6. Związek według zastrz. 2, charakteryzujący się proszkowym dyfraktogramem rentgenowskim mającym piki:
2 θ (stopnie) Odległość d(x 10-10 m) 6,6 13 8,3 10 11,5 7,7 18,1 4,9 21,1 4,2
7. Związek według zastrz. 1, którym jest związek o wzorze (III) (III) oraz jego anhydrat i hydraty.
PL 204 958 B1
8. Związek według zastrz. 1, którym jest związek o wzorze (IV) oraz jego anhydrat i hydraty.
9. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, rozcieńczalników i zaróbek, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek lub jego anhydrat lub hydraty, zdefiniowane w zastrz. 1-8.
10. Związki oraz ich anhydraty i hydraty zdefiniowane w zastrz. 1 - 8 do stosowania jako lek.
11. Zastosowanie związków oraz ich anhydratów i hydratów zdefiniowanych w zastrz. 1 - 8 do wytwarzania leku użytecznego w leczeniu zaburzenia cechującego się odbiegającą od normy aktywnością rodziny erbB PTK.
12. Zastosowanie według zastrz. 11, w którym rodzina erbB PTK jest wybrana spośród EGFr, c-erb-B2 i c-erb-B4.
13. Zastosowanie według zastrz. 11, w którym co najmniej dwie rodziny erbB PTK wybrane spośród EGFr, c-erb-B2 i c-erb-B4 wykazują aktywność odbiegającą od normy.
14. Zastosowanie według zastrz. 11, w którym co najmniej jedna rodzina erbB PTK wybrana z grupy obejmują cej EGFr, c-erb-B2 i c-erb-B4 jest hamowana przez ten związek.
15. Zastosowanie według zastrz. 11, w którym co najmniej dwie rodziny erbB PTK wybrane z grupy obejmującej EGFr, c-erb-B2 i c-erb-B4 są hamowane przez ten związek.
16. Zastosowanie według zastrz. 11, w którym zaburzeniem jest rak lub łuszczyca.
17. Zastosowanie według zastrz. 11, w którym zaburzeniem jest rak.
PL365637A 2000-06-30 2001-06-28 Ditosylany związków chinazolinowych, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych związków PL204958B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21550800P 2000-06-30 2000-06-30
US27184501P 2001-02-27 2001-02-27
PCT/US2001/020706 WO2002002552A1 (en) 2000-06-30 2001-06-28 Quinazoline ditosylate salt compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL365637A1 PL365637A1 (pl) 2005-01-10
PL204958B1 true PL204958B1 (pl) 2010-02-26

Family

ID=26910112

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL365637A PL204958B1 (pl) 2000-06-30 2001-06-28 Ditosylany związków chinazolinowych, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych związków

Country Status (25)

Country Link
US (2) US7157466B2 (pl)
EP (1) EP1294715B1 (pl)
JP (2) JP4102185B2 (pl)
KR (2) KR100850393B1 (pl)
CN (2) CN1305872C (pl)
AR (1) AR031248A1 (pl)
AT (1) ATE353891T1 (pl)
AU (3) AU2001273071B2 (pl)
BR (1) BR0111947A (pl)
CA (1) CA2413134C (pl)
CY (1) CY1107054T1 (pl)
CZ (2) CZ299561B6 (pl)
DE (1) DE60126611T2 (pl)
DK (1) DK1294715T3 (pl)
ES (1) ES2280382T3 (pl)
HU (1) HU229624B1 (pl)
IL (3) IL153111A0 (pl)
MX (1) MXPA02012681A (pl)
MY (1) MY133667A (pl)
NO (2) NO324637B1 (pl)
NZ (1) NZ522989A (pl)
PL (1) PL204958B1 (pl)
PT (1) PT1294715E (pl)
TW (2) TWI307339B (pl)
WO (1) WO2002002552A1 (pl)

Families Citing this family (138)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS49779B (sr) * 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
JP2004509876A (ja) * 2000-09-20 2004-04-02 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング ４−アミノ−キナゾリン
DE60203260T2 (de) 2001-01-16 2006-02-02 Glaxo Group Ltd., Greenford Pharmazeutische kombination, die ein 4-chinazolinamin und paclitaxel, carboplatin oder vinorelbin enthält, zur behandlung von krebs
WO2004007499A1 (en) * 2002-07-15 2004-01-22 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-furanyl analogs of toxoflavine as kinase inhibitors
WO2004041274A1 (en) * 2002-11-05 2004-05-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzotriazoles and methods of prophylaxis or treatment of metabolic-related disorders thereof
WO2004096177A1 (de) * 2003-05-02 2004-11-11 Globopharm Pharmazeutische Produktions- Und Handelsgesellschaft M.B.H. Feste pharmazeutische zubereitung enthaltend levothyroxin- und/oder liothyroninsalze
CN1805938B (zh) 2003-06-17 2010-06-16 艾尼纳制药公司 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物
EP1644347A1 (en) * 2003-06-20 2006-04-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. N-PHENYL-PIPERAZINE DERIVATIVES AND METHODS OF PROPHYLAXIS OR TREATMENT OF 5HT sb 2C /sb RECEPTOR ASSOCIATED DISEASES
EP1653986A4 (en) 2003-08-01 2007-03-14 Smithkline Beecham Corp TREATMENT OF P95 ERBB2 EXPRESSIVE CARCINOMA
US7501427B2 (en) 2003-08-14 2009-03-10 Array Biopharma, Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
DK1660090T3 (da) * 2003-08-14 2012-12-17 Array Biopharma Inc Quinazolin-analoger som receptor-tyrosinkinase-inhibitorer
TWI258478B (en) 2003-10-31 2006-07-21 Arena Pharm Inc Tetrazole derivatives and methods of treatment of metabolic-related disorders thereof
MXPA06007017A (es) * 2003-12-18 2006-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de pirido y pirimidopirimidina como agentes antiproliferativos.
JP2008501690A (ja) * 2004-06-03 2008-01-24 スミスクライン ビーチャム （コーク） リミテッド がんの治療方法
CA2569139A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-22 Smithkline Beecham (Cork) Limited Lapatinib with letrozole for use in a treatment of breast cancer
WO2006002422A2 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Compounds for immunopotentiation
EP1802617A4 (en) * 2004-08-27 2010-12-15 Smithkline Beecham Cork Ltd CANCER TREATMENT METHOD
GB0427131D0 (en) * 2004-12-10 2005-01-12 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel combination
BRPI0515862A2 (pt) 2004-12-23 2011-10-11 Arena Pharm Inc uso de fentermina e agonista seletivo do receptor de 5ht-2c na preparação de composições, composições moduladoras do receptor de 5ht-2c e forma de dosagem unitária compreendendo as mesmas
KR20070114753A (ko) * 2005-02-18 2007-12-04 아브락시스 바이오사이언스 인크. 치료제의 조합 및 투여 방식, 및 조합 요법
US8735394B2 (en) 2005-02-18 2014-05-27 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
EP1871347B1 (en) * 2005-04-19 2016-08-03 Novartis AG Pharmaceutical composition
ATE446294T1 (de) 2005-11-15 2009-11-15 Array Biopharma Inc N4-phenyl-chinazolin-4-aminderivate und verwandte verbindungen als inhibitoren der erbb-typ-i- rezeptortyrosinkinase zur behandlung hyperproliferativer krankheiten
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
AR060358A1 (es) 2006-04-06 2008-06-11 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1
US20090203718A1 (en) * 2006-04-13 2009-08-13 Smithkline Beecham (Cork) Ltd. Cancer treatment method
AU2007240496A1 (en) 2006-04-19 2007-11-01 Novartis Ag Indazole compounds and methods for inhibition of CDC7
WO2008044041A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US20100004238A1 (en) 2006-12-12 2010-01-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
CN101245050A (zh) * 2007-02-14 2008-08-20 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的盐
US20110245496A1 (en) * 2007-06-11 2011-10-06 Andrew Simon Craig Quinazoline Salt Compounds
EP2205076A4 (en) * 2007-09-24 2010-12-29 Tragara Pharmaceuticals Inc POLYTHERAPY FOR THE TREATMENT OF CANCER USING COX-2 INHIBITORS AND DOUBLE INHIBITORS OF EGFR ÝERBB1 AND HER-2 ÝERBB2
WO2009079541A1 (en) * 2007-12-18 2009-06-25 Smithkline Beecham (Cork) Limited Quinazoline ditosylate anhydrate forms
EP2240475B1 (en) 2007-12-20 2013-09-25 Novartis AG Thiazole derivatives used as pi 3 kinase inhibitors
EP2288585A1 (en) * 2008-03-04 2011-03-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of intermediates related to the 5-ht2c agonist (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine
EP2253633A4 (en) 2008-03-12 2012-02-29 Takeda Pharmaceutical CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUND
DK2644194T3 (en) 2008-03-18 2017-07-03 Genentech Inc Combinations of an anti-HER2 antibody-drug conjugate and docetaxel
WO2009117352A1 (en) * 2008-03-19 2009-09-24 Smithkline Beecham (Cork) Limited Cancer treatment method
WO2009137714A2 (en) * 2008-05-07 2009-11-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forms of lapatinib ditosylate and processes for preparation thereof
CN101584696A (zh) 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
WO2010017387A2 (en) * 2008-08-06 2010-02-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Lapatinib intermediates
EP2158913A1 (en) 2008-08-25 2010-03-03 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-[3-chhloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]6-(5[[[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino]methyl]-2-furyl]-4-quinazolinamine
EP2158912A1 (en) 2008-08-25 2010-03-03 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-[3-chhloro-4-[3-fluorophenyl)methoxy)phenyl]6-[5[[[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino]methyl]-2-furyl]-4-quinazolinamine
WO2010027848A2 (en) * 2008-08-26 2010-03-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forms of lapatinib compounds and processes for the preparation thereof
WO2010061400A1 (en) * 2008-11-03 2010-06-03 Natco Pharma Limited A novel process for the preparation of lapatinib and its pharmaceutically acceptable salts
CN101735200B (zh) * 2008-11-17 2013-01-02 岑均达 喹唑啉类化合物
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
EA027959B1 (ru) 2009-08-21 2017-09-29 Смитклайн Бичем (Корк) Лтд. Способ лечения рака с помощью лапатиниба
WO2011035540A1 (zh) 2009-09-28 2011-03-31 齐鲁制药有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的4-（取代苯胺基）喹唑啉衍生物
US20120245351A1 (en) * 2009-09-29 2012-09-27 Natco Pharma Limited Process for the preparation of lapatinib and its pharmaceutically acceptable salts
CN102079759B (zh) * 2009-12-01 2014-09-17 天津药物研究院 6位取代的喹唑啉类衍生物、其制备方法和用途
US20110165155A1 (en) 2009-12-04 2011-07-07 Genentech, Inc. Methods of treating metastatic breast cancer with trastuzumab-mcc-dm1
PH12012501361A1 (en) 2009-12-31 2012-10-22 Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Cnio Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
US9073927B2 (en) 2010-01-22 2015-07-07 Fundacion Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii Inhibitors of PI3 kinase
PH12012501662A1 (en) 2010-02-18 2012-10-22 Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Cnio Triazolo [4,5 - b] pyridin derivatives
US8710221B2 (en) 2010-03-23 2014-04-29 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process and intermediates for preparing lapatinib
WO2011116634A1 (en) 2010-03-23 2011-09-29 Scinopharm Taiwan Ltd. Process and intermediates for preparing lapatinib
EP3141245A1 (en) 2010-03-29 2017-03-15 Abraxis BioScience, LLC Methods of treating cancer
MX2012011155A (es) 2010-03-29 2012-12-05 Abraxis Bioscience Llc Metodos para mejorar suministros de farmacos y efectividad de agentes terapeuticos.
WO2011121317A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazoles as protein or lipid kinase inhibitors
EP2560968A4 (en) * 2010-04-22 2013-08-28 Apotex Pharmachem Inc POLYMORPHIC FORMS OF LAPATINIB DITOSYLATE AND METHODS OF PREPARATION THEREOF
WO2011146710A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Glaxosmithkline Llc Combination
WO2011146712A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Glaxosmithkline Llc Combination
WO2011153050A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of compounds that bind to her2/neu receptor complex
WO2011153049A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of compounds that bind to her2/neu receptor complex
US9045431B2 (en) 2010-06-02 2015-06-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-HT2C receptor agonists
MX347225B (es) 2010-06-04 2017-04-19 Abraxis Bioscience Llc * Metodos de tratamiento contra el cancer pancreatico.
CN102295638B (zh) * 2010-06-24 2014-07-09 齐鲁制药有限公司 拉帕替尼的制备方法
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
US20130131090A1 (en) * 2010-08-03 2013-05-23 Bandi Parthasaradhi Reddy Salts of lapatinib
JP6272695B2 (ja) 2010-09-01 2018-01-31 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 体重管理のために有用な５−ｈｔ２ｃアゴニストの改変放出剤形
JP2013536859A (ja) 2010-09-01 2013-09-26 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ｈｔ２ｃアゴニストの非吸湿性塩
KR20130138770A (ko) 2010-09-01 2013-12-19 아레나 파마슈티칼스, 인크. 광학적으로 활성 산을 갖는 로르카세린의 염
AU2011296015B2 (en) 2010-09-01 2015-11-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Administration of lorcaserin to individuals with renal impairment
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
AU2011333738A1 (en) 2010-11-24 2013-07-11 Glaxo Group Limited Multispecific antigen binding proteins targeting HGF
MX2013007257A (es) 2010-12-23 2013-10-01 Apotex Pharmachem Inc Un proceso para la preparación de lapatinib y su sal ditosilato.
WO2012098387A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
MX343706B (es) 2011-01-31 2016-11-18 Novartis Ag Derivados heterocíclicos novedosos.
WO2012122058A2 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Newgen Therapeutics, Inc. Alkyne substituted quinazoline compound and methods of use
EP2685980B1 (en) 2011-03-17 2017-12-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of bifunctional enzyme-building clamp-shaped molecules
WO2012125904A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Mutation mimicking compounds that bind to the kinase domain of egfr
ITMI20110480A1 (it) * 2011-03-25 2012-09-26 F I S Fabbrica Italiana Sint P A Procedimento per la preparazione di lapatinib e suoi sali
WO2012135781A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Genentech, Inc. Combinations of akt inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use
WO2012155339A1 (zh) * 2011-05-17 2012-11-22 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
PL2710018T3 (pl) 2011-05-19 2022-04-04 Fundación Del Sector Público Estatal Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Związki makrocykliczne jako inhibitory kinaz białkowych
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
ITMI20110894A1 (it) * 2011-05-20 2012-11-21 Italiana Sint Spa Impurezza del lapatinib e suoi sali
CN102321076B (zh) * 2011-07-07 2013-08-21 中国科学技术大学 拉帕替尼中间体及其类似物的制备方法
WO2013005057A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
WO2013005041A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors
WO2013004984A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
PT2771342T (pt) 2011-10-28 2016-08-17 Novartis Ag Derivados de purina e o seu uso no tratamento de doença
WO2013080218A1 (en) 2011-11-28 2013-06-06 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Novel intermediates and process for the preparation of lapatinib and its pharmaceutically acceptable salts
WO2013113796A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Smithkline Beecham (Cork) Limited Method of treating cancer
CN103304544B (zh) * 2012-03-06 2016-05-11 齐鲁制药有限公司 4-(取代苯胺基)喹唑啉衍生物二甲苯磺酸盐的多晶型物及其制备方法和用途
AU2013243097A1 (en) 2012-04-03 2014-10-09 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
WO2013173283A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Novartis Ag Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor
JP2015534563A (ja) 2012-10-09 2015-12-03 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 体重管理の方法
CZ2012712A3 (cs) 2012-10-17 2014-04-30 Zentiva, K.S. Nový způsob výroby klíčového intermediátu výroby lapatinibu
CN103819462B (zh) * 2012-11-19 2017-07-25 齐鲁制药有限公司 一种药用盐及其制备方法和用途
CN105732596B (zh) * 2012-11-19 2019-05-28 齐鲁制药有限公司 N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺多晶型物及其制备方法
CN103819461B (zh) * 2012-11-19 2016-06-15 齐鲁制药有限公司 N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺多晶型物及其制备方法
CN103896926A (zh) * 2012-12-27 2014-07-02 上海创诺医药集团有限公司 二对甲苯磺酸拉帕替尼溶剂化物多晶型物及其制法和用途
ITVI20130003A1 (it) 2013-01-14 2014-07-14 F I S Fabbrica Italiana Sint I S P A Procedimento per la preparazione di lapatinib e suoi sali mediante nuovi intermedi.
US9024023B2 (en) 2013-01-14 2015-05-05 F.I.S.—Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Efficient process for the preparation of lapatinib and salts thereof by means of new intermediates
EP2958552B1 (en) 2013-02-19 2017-06-21 Hexal AG Pharmaceutical composition comprising n-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloxy)phenyl]-6-[5({[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]quinazolin-4-amine or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or solvated salt thereof
CN103159747A (zh) * 2013-02-26 2013-06-19 常州鸿创高分子科技有限公司 一种二对甲苯磺酸拉帕替尼的合成方法
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
WO2014170910A1 (en) 2013-04-04 2014-10-23 Natco Pharma Limited Process for the preparation of lapatinib
CN104098517A (zh) * 2013-04-09 2014-10-15 上海科胜药物研发有限公司 一种制备拉帕替尼中间体的方法
HU231012B1 (hu) 2013-05-24 2019-11-28 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Lapatinib sók
CN105979947A (zh) 2013-12-06 2016-09-28 诺华股份有限公司 α-同工型选择性磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的剂量方案
CN104788434A (zh) * 2014-01-16 2015-07-22 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂的二苯磺酸盐
US20160361309A1 (en) 2014-02-26 2016-12-15 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Methods of treating cancer patients responding to ezh2 inhibitor gsk126
EP2937346A1 (en) 2014-04-24 2015-10-28 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Co-crystals of lapatinib
US20170252335A1 (en) 2014-10-17 2017-09-07 Novartis Ag Combination of Ceritinib with an EGFR Inhibitor
MA41414A (fr) 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
ES2882255T3 (es) 2015-07-01 2021-12-01 California Inst Of Techn Sistemas de administración basados en polímeros de ácido múcico catiónicos
ES2908349T3 (es) 2015-07-29 2022-04-28 Shionogi & Co Sal de derivado de quinazolina o cristal de la misma, y método para producir sal de derivado de quinazolina o cristal de la misma
US20180230431A1 (en) 2015-08-07 2018-08-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination Therapy
RU2018119085A (ru) 2015-11-02 2019-12-04 Новартис Аг Схема введения ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы
JP2019505476A (ja) 2015-12-01 2019-02-28 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 組合せ処置およびその方法
CN106892898B (zh) * 2015-12-18 2021-02-05 陕西师范大学 氮杂糖衍生化的喹唑啉类化合物
RU2603943C1 (ru) * 2016-02-01 2016-12-10 Индивидуальный предприниматель Михайлов Олег Ростиславович КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ N-{3-ХЛОР-4-[(3-ФТОРБЕНЗИЛ)ОКСИ] ФЕНИЛ}-6-[5-({[2-(МЕТАНСУЛЬФОНИЛ)ЭТИЛ]АМИНО}МЕТИЛ)-2-ФУРИЛ]-4-ХИНАЗОЛИНАМИНА БИС (4-МЕТИЛБЕНЗОЛСУЛЬФОНАТА) МОНОГИДРАТА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЁ ОСНОВЕ
EP3266773B1 (en) 2016-07-04 2018-04-11 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Process for the preparation of lapatinib ditosylate monohydrate by means of an improved crystallization procedure
EP3494140A1 (en) 2016-08-04 2019-06-12 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd Anti-icos and anti-pd-1 antibody combination therapy
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
WO2018139626A1 (ja) 2017-01-30 2018-08-02 塩野義製薬株式会社 キナゾリン誘導体を含有する固形製剤
EP3727387A4 (en) 2017-12-18 2021-12-15 Sterngreene, Inc. PYRIMIDINE COMPOUNDS USEFUL AS TYROSINE KINASE INHIBITORS
WO2019241327A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 California Institute Of Technology Nanoparticles for crossing the blood brain barrier and methods of treatment using the same
BR112021014662A2 (pt) 2019-02-01 2021-09-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Tratamentos de combinação para o câncer que compreendem belantamab mafodotin e um anticorpo anti ox40 e usos e métodos dos mesmos
EP3990494A1 (en) 2019-06-26 2022-05-04 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Il1rap binding proteins
US12186393B2 (en) 2019-08-02 2025-01-07 Onehealthcompany, Inc. Method of treating transitional cell carcinoma in a canine by administering lapatinib, wherein the carcinoma harbors a BRAF mutation
WO2021043961A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and chemotherapy
WO2021046289A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and ipilimumab
JP2023512023A (ja) 2020-01-28 2023-03-23 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド 併用療法及びその使用及び方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (pl) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
AR004010A1 (es) * 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
HRP970371A2 (en) * 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
AR007857A1 (es) * 1996-07-13 1999-11-24 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios uso en medicina ycomposiciones farmaceuticas que los contienen.
EA199900021A1 (ru) * 1996-07-13 1999-08-26 Глаксо, Груп Лимитед Бициклические гетероароматические соединения в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы
RS49779B (sr) * 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze

Also Published As

Publication number Publication date
CZ300945B6 (cs) 2009-09-23
NO20026196D0 (no) 2002-12-23
PL365637A1 (pl) 2005-01-10
WO2002002552A1 (en) 2002-01-10
HUP0303022A2 (hu) 2003-12-29
JP2008050363A (ja) 2008-03-06
IL153111A (en) 2008-07-08
CZ299561B6 (cs) 2008-09-03
DK1294715T3 (da) 2007-06-04
KR100850393B1 (ko) 2008-08-04
CA2413134C (en) 2010-05-11
NO20063572L (no) 2003-02-24
NO20026196L (no) 2003-02-24
AU2010274106A1 (en) 2011-02-17
DE60126611T2 (de) 2007-11-22
TW200914443A (en) 2009-04-01
KR100815681B1 (ko) 2008-03-20
HU229624B1 (en) 2014-03-28
HUP0303022A3 (en) 2009-03-30
JP4102185B2 (ja) 2008-06-18
NZ522989A (en) 2005-06-24
ES2280382T3 (es) 2007-09-16
US20030220354A1 (en) 2003-11-27
TWI307339B (en) 2009-03-11
EP1294715A1 (en) 2003-03-26
CZ20024223A3 (cs) 2003-05-14
PT1294715E (pt) 2007-05-31
CN1305872C (zh) 2007-03-21
AU7307101A (en) 2002-01-14
JP2004502687A (ja) 2004-01-29
AR031248A1 (es) 2003-09-17
US20080058519A1 (en) 2008-03-06
HK1051041A1 (en) 2003-07-18
KR20070100936A (ko) 2007-10-12
DE60126611D1 (de) 2007-03-29
IL153111A0 (en) 2003-06-24
CN1211382C (zh) 2005-07-20
BR0111947A (pt) 2003-05-06
CN1440403A (zh) 2003-09-03
IL184115A0 (en) 2007-10-31
CN1636992A (zh) 2005-07-13
ATE353891T1 (de) 2007-03-15
CA2413134A1 (en) 2002-01-10
MXPA02012681A (es) 2003-04-25
MY133667A (en) 2007-11-30
NO324637B1 (no) 2007-11-26
CY1107054T1 (el) 2012-10-24
US7157466B2 (en) 2007-01-02
AU2001273071B2 (en) 2005-09-08
KR20030014414A (ko) 2003-02-17
EP1294715B1 (en) 2007-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL204958B1 (pl) Ditosylany związków chinazolinowych, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych związków
AU2001273071A1 (en) Quinazoline ditosylate salt compounds
EP3197893B1 (en) Naphthyridine derivatives as alpha v beta 6 integrin antagonists for the treatment of e.g. fibrotic diseases
EP3197892B1 (en) Naphthyridine derivatives as alpha v beta 6 integrin antagonists for the treatment of e.g. fibrotic diseases
EP2699550B1 (en) Tetrahydroquinoline derivatives useful as bromodomain inhibitors
US20110245496A1 (en) Quinazoline Salt Compounds
WO2009079541A1 (en) Quinazoline ditosylate anhydrate forms
AU2017237362A1 (en) Naphthyridines as integrin antagonists
KR20180127979A (ko) 화합물 (s)-4-((s)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-메톡시에톡시)페닐) 부탄산의 시트레이트 염
WO2009079547A1 (en) Quinazoline anhydrate forms
AU2005203303B2 (en) Quinazoline ditosylate salt compounds
EP1792902A1 (en) Processes for preparation of 5-(6-quinazolinyl)-furan-2-carbaldehydes
HK1051041B (en) Quinazoline ditosylate salt compounds
HK1106231A (en) Processes for preparation of 5-(6-quinazolinyl)-furan-2-carbaldehydes
NZ538778A (en) Quinazoline ditosylate salt compounds
HK1234041A1 (en) Naphthyridine derivatives as alpha v beta 6 integrin antagonists for the treatment of e.g. fibrotic diseases
HK1234041B (en) Naphthyridine derivatives as alpha v beta 6 integrin antagonists for the treatment of e.g. fibrotic diseases
HK1031883A1 (en) Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification