BRPI0515862A2

BRPI0515862A2 - uso de fentermina e agonista seletivo do receptor de 5ht-2c na preparação de composições, composições moduladoras do receptor de 5ht-2c e forma de dosagem unitária compreendendo as mesmas

Info

Publication number: BRPI0515862A2
Application number: BRPI0515862-1A
Authority: BR
Inventors: Dominic P Behan; Brian M Smith; Christina Bjenning
Original assignee: Arena Pharm Inc
Priority date: 2004-12-23
Filing date: 2005-12-21
Publication date: 2011-10-11
Also published as: PL1833473T3; SI1833473T1; ES2331656T3; KR20130087622A; IL238479A0; SG158168A1; EA200701357A1; CA2588941A1; KR20070091030A; PT1833473E; CN101123955A; ZA200705165B; NZ555482A; DE602005016601D1; HRP20090641T1; JP2008525480A; US8546378B2; CY1109629T1; EP2111859A1; WO2006071740A3

Abstract

USO DE FENTERMINA E AGONISTA SELETIVO DO RECEPTOR DE 5HT-2C NA PREPARAçãO DE COMPOSIçõES, COMPOSIçõES MODULADORAS DO RECEPTOR DE 5HT-2C E FORMA DE DOSAGEM UNITáRIA COMPREENDENDO AS MESMAS. A presente invenção refere-se a uma composição compreendendo fentermina e um agonista seletivo do receptor de 5HT-2C. Além disso, a invenção refere-se a uma composição compreendendo fentermina e um agonista seletivo do receptor de 5HT-2C tendo a fórmula (1) ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Estas composições são úteis em composições farmacêuticas cujo uso inclui o tratamento de obesidade.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE FENTERMINA E AGONISTA SELETIVO DO RECEPTOR DE 5HT-2C NA PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES, COMPOSIÇÕES MODULADORAS DO RECEPTOR DE 5HT-2C E FORMA DE DOSAGEM UNITÁRIA COMPREENDENDO AS MESMAS".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a compostos que agem como moduladores dos receptores de 5HT2c, composições incluindo os compos- tos, e métodos de uso dos compostos e composições.

Antecedentes da Invenção

A obesidade é um distúrbio grave em que há um imenso risco de morbidez e mortalidade decorrente de doenças concomitantes tais como diabetes tipo II, hipertensão, derrame, câncer e problemas de vesícula.

A obesidade é atualmente um grande problema de saúde no Mundo Ocidental e cada vez maior em alguns países do terceiro mundo. O aumento nos números de pessoas obesas deve-se largamente à crescente preferência por alimentos com alto teor de gorduras mas também à redução na atividade na vida da maioria das pessoas. Nos últimos 10 anos houve um aumento de 30% na incidência de obesidade nos EUA de modo que atual- mente cerca de 30% da população dos EUA é hoje considerada obesa.

Geralmente determina-se se uma pessoa é classificada como acima do peso ou obesa com base em seu índice de massa corporal (BMI) que é calculado dividin- do-se o peso da pessoa (kg) pela altura ao quadrado (m2). Assim, as unidades BMI são kg/m2 e é possível calcular a faixa de BMI associada com uma mortalidade mínima em cada década de vida. Excesso de peso é definido como um BMI na faixa de 25-30 kg/m2, e obesidade como um BMI maior que 30 kg/m2 (vide Tabela 1 abaixo).

TABELA 1: CLASSIFICAÇÃO DO PESO POR ÍNDICE DE MASSA CORPORAL (BMI)

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À medida em que o BMI aumenta passa a existir um maior risco de vida devido a uma variedade de causas que são independentes de ou- tros fatores de risco. As doenças mais comuns associadas com obesidade são doenças cardiovasculares (em particular hipertensão), diabetes (a obe- sidade agrava o desenvolvimento de diabetes), doenças de vesícula (em particular câncer) e doenças de reprodução. As pesquisas vêm mostrando que mesmo uma modesta redução no peso pode corresponder a uma redu- ção significativa no risco de desenvolver a doença do coração coronário.

Existem no entanto problemas com a definição de BMI pelo fato de ela não levar em consideração a proporção de massa corporal que é músculo em relação à gordura (tecido adiposo). Para explicar isto, a obesi- dade também pode ser definida com base no teor de gorduras: maior que 25% nos homens e maior que 30% nas mulheres.

A obesidade aumenta consideravelmente o risco de desenvolver também doenças cardiovasculares. Insuficiência coronária, doença ateroma- tosa e insuficiência cardíaca são as principais complicações cardiovascula- res induzidas pela obesidade. Estima-se que se toda a população tivesse o peso ideal, o risco de insuficiência coronária seria reduzido em 25% e o ris- co de insuficiência cardíaca e de acidentes vasculares cerebrais seria redu- zido em 35%. A incidência de doenças coronárias é duas vezes maior em pessoas com menos de 50 anos de idade que estão 30% acima do peso. O paciente diabético tem a sua vida reduzida em 30%. Depois dos 45 anos, as pessoas com diabetes são cerca de três vezes mais passíveis que pessoas sem diabetes de ter uma doença cardíaca significativa e até cinco vezes mais passíveis de ter um derrame. Estas descobertas enfatizam as inter- relações entre fatores de risco para diabetes e doença do coração coronário e o valor potencial de uma abordagem integrada para a prevenção destas condições baseada na prevenção da obesidade (Perry, I. J., et al., BMJ 310, 560-564(1995)). O diabetes também está envolvido no desenvolvimento de do- enças renais, doenças oftálmicas e problemas no sistema nervoso. Doença renal, também chamada nefropatia, ocorre quando o "mecanismo de filtro" do rim é danificado e proteína penetra na urina em quantidades excessivas e eventualmente o rim falha. O diabetes também é uma causa principal de danos na retina na parte traseira do olho e aumenta o risco de catarata e glaucoma. Finalmente, o diabetes está associado com lesões nervosas, es- pecialmente nas pernas e pés, que interferem na capacidade de sentir dor e contribuem para infecções graves. Em conjunto, as complicações do diabe- tes constituem uma das principais causas de morte no país.

A primeira linha de tratamento é oferecer dieta e orientação so- bre o estilo de vida aos pacientes tal como reduzir o teor de gorduras de sua dieta e aumentar sua atividade física. No entanto, muitos pacientes acham isso difícil e precisam da ajuda extra de terapia medicamentosa para manter os resultados desses esforços.

A maioria dos produtos comercializados atualmente não têm obtido êxito como tratamentos para obesidade por causa da falta de eficácia ou de perfis de efeitos colaterais inaceitáveis. A droga de maior sucesso até hoje foi o agonista de 5-hidroxitriptamina (5-HT) que age indiretamente, a d- fenfluramina (Redux™), mas relatos de defeitos na válvula cardíaca em até um terço dos pacientes levou ao seu recolhimento pelo FDA em 1998.

Além disso, foram recentemente lançadas nos EUA e na Europa duas drogas: Orlistat (Xenical™), uma droga que previne a absorção de gor- dura pela inibição de Iipase pancreática, e Sibutramina (Reductil™), um ini- bidor da reabsorção de 5-HT/noradrenalin. No entanto, os efeitos colaterais associados com estes produtos podem limitar sua utilização a longo prazo. Foi relatado que o tratamento com Xenical™ induz sofrimento gastrointesti- nal em alguns pacientes, ao passo que a Sibutramina foi associada com aumento de pressão sangüínea em alguns pacientes.

A neurotransmissão de serotonina (5-HT) desempenha um pa- pel importante em numerosos processos fisiológicos tanto em distúrbios físi- cos como em distúrbios psiquiátricos. A 5-HT está envolvida na regulação do comportamento alimentar. A 5-HT parece trabalhar para induzir uma sen- sação de plenitude ou saciedade de modo que se pára de comer mais cedo e menos calorias são consumidas. Foi demonstrado que uma ação estimu- lante da 5-HT no receptor de 5HT2C desempenha um papel importante no controle de comer e no efeito anti-obesidade da d-fenfluramina. Como o re- ceptor de 5-HT2C é expresso em alta densidade no cérebro (principalmente nas estruturas límbicas, vias extrapiramidais, tálamo e hipotálamo, i.e., PVN e DMH, e predominantemente no plexo coróide) e é expresso em baixa den- sidade ou está ausenta em tecidos periféricos, um agonista seletivo do re- ceptor de 5-HT2C pode ser um agente anti-obesidade mais eficaz e mais se- guro. Também, camundongos sedados com 5-HT2C estão acima do peso com aprendizado debilitado e suscetibilidade a convulsões.

Acredita-se que a 5HT2C pode ter uma função no distúrbio ob- sessivo compulsivo, em algumas formas de depressão e na epilepsia. Por conseguintes, agonistas podem ter propriedades anti-pânico, e propriedades úteis para o tratamento de disfunção sexual.

Em suma, o receptor de 5HT2C é um receptor alvo para o trata- mento de obesidade e distúrbios psiquiátricos, e pode-se perceber que são necessários agonistas seletivos de 5HT2C que diminuam de forma segura a ingestão de comida e o peso corporal. A presente invenção refere-se a es- tes objetivos assim como a outros objetivos importantes.

Sumário da Invenção

Em um primeiro aspecto, a invenção apresenta uma composição compreendendo fentermina e um agonista seletiva do receptor de 5HT-2C.

Em um segundo aspecto, a invenção apresenta uma composi- ção de acordo com o primeiro aspecto onde o agonista seletivo do receptor de 5HT-2C tem a formula (I):

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ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo onde:

R1 é H ou C1-8 alquil;

R2 é C1-8 alquil, -CH2-O-C1-8 alquil, -C(=0)-0-C1-8 alquil, -C(=0)-NH-C1-8 alquil, OH, ou CH2OH;

R2a é H;

ou R2 e R2a juntos formam -CH2-CH2-;

R3 e R4 são cada um independentemente H, halogênio, perhaloalquil, CN, OR5, SR5, NHR5, N(R5)2, OH, aril, ou heteroaril, onde o referido aril pode ser opcionalmente substituído com até dois substituintes selecionados de C1-8 alquil, halogênio, perhalo alquil, e alcóxi, e o referido heteroaril pode ser op- cionalmente substituído com até dois substituintes selecionados de halogê- nio e C1-8 alquil;

ou R3 e R4 junto com os átomos aos quais estão ligados podem formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros tendo um átomo de O;

cada R5 é independentemente C1-8 alquil, C1-8 alquenil, aril, heteroaril, arilal- quil, heteroarilalquil ou perhaloalquil, ou alil; e

R6 é H ou C1-8 alquil.

Em um terceiro aspecto, a invenção apresenta uma composição de acordo com o segundo aspecto onde:

R3 é halogênio, perhaloalquil, CN, SR5, NHR5, N(R5)2, aril, ou heteroaril, onde o referido aril pode ser opcionalmente substituído com até dois substituintes selecionados de C1-8 alquil, halogênio, perhalo alquil, e alcóxi, e o referido heteroaril pode ser opcionalmente substituído com até dois substituintes se- lecionados de halogênio e C1-8 alquil; e

R4 é H, halogênio, perhaloalquil, CN, SR5, NHR5, N(R5)2, aril, ou heteroaril, onde o referido aril pode ser opcionalmente substituído com até dois substi- tuintes selecionados de C1-8 alquil, halogênio, perhalo alquil, e alcóxi, e o referido heteroaril pode ser opcionalmente substituído com até dois substitu- intes selecionados de halogênio e C1-8 alquil;

onde heteroaril é pirrolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridil, pirimidi- nil, furanil, piranil, tienil, benzimidazolil, quinolinil, isoquinolinil, oxazolil, tiazo- Iil ou tiadiazolil. Em um quarto aspecto, a invenção apresenta uma composição de acordo com o segundo ou terceiro aspecto onde R1 é H. Além disso, o quar- to aspecto apresenta uma composição de acordo com o segundo ou terceiro aspecto onde R1 é metil.

Em um quinto aspecto, a invenção apresenta uma composição de acordo com o segundo, terceiro ou quarto aspecto onde R2 é metil, etil, n- propil ou isopropil. Além disso, o quinto aspecto apresenta uma composição de acordo com o segundo, terceiro ou quarto aspecto onde R2 é metil ou etil. Ademais, o quinto aspecto apresenta uma composição de acordo com o se- gundo, terceiro ou quarto aspecto onde R2 e R2a juntos formam -CH2CH2-.

Em um sexto aspecto, a invenção apresenta uma composição de a- cordo com o segundo a quinto aspectos onde R3 é cloro. Além disso, o sexto aspecto apresenta uma composição de acordo com os segundo a sexto as- pectos onde R3 é bromo. Ademais, o sexto aspecto apresenta uma compo- sição de acordo com os segundo a quinto aspectos onde R3 é perhaloalquil. Também, o sexto aspecto apresenta uma composição de acordo com os segundo a quinto aspectos onde R3 é CF3. Ademais, o sexto aspecto apre- senta uma composição de acordo com os segundo a quinto aspectos onde R3 é selecionado do grupo que consiste em tienil, furanil, pirrolil, pirazolil e imidazolil.

Em um sétimo aspecto, a invenção apresenta uma composição de acordo com os segundo a sexto aspectos onde R4 é selecionado do grupo que consiste em tienil, furanil, pirrolil, pirazolil e imidazolil opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados de halogênio ou me- til. Além disso, o sétimo aspecto apresenta uma composição de acordo com os segundo a sexto aspectos onde R4 é fenil opcionalmente substituído com até dois substituintes selecionados de C1^ alquil, halogênio, e alcóxi.

Em um oitavo aspecto, a invenção apresenta uma composição de acordo com o segundo aspecto onde:

R2 é metil, etil, isopropil, ou CH2OH; ou R2 e R2a tomados juntos formam -CH2CH2-;

R3 é halogênio, ou um anel heteroaril de 5 membros tendo até dois heteroá- tomos selecionados de O, N e S, e até dois substituintes selecionados de halogênio e C1-8 alquil;

R4 é H, um anel heteroaril de 5 membros tendo até dois heteroátomos sele- cionados de O, N e S e até dois substituintes selecionados de halogênio e C1-8 alquil, ou fenil opcionalmente substituído com até dois substituintes se- lecionados de C1-8 alquil, halogênio, e alcóxi;

R6 é H ou metil; ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Além disso, o oitavo aspecto apresenta uma com do segundo aspecto onde:

R1 éH;

R2 é metil;

R3 é cloro, bromo, ou tienil;

R4 é pirazolil-3-il ou fenil onde o referido pirazolil-3-il opcionalmente tem até dois substituintes selecionados de halogênio e C1^ alquil, e o referido fenil opcionalmente tem um único substituinte halogênio; e

R6 é H; ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mes- mo.

Além disso, o oitavo aspecto apresenta uma composição do segundo aspec- to onde:

R1 é H ou Me;

R2 é Me, Et, ou OH;

R2a é H;

R3 é F, Cl, Br, I, CF3, ou 2-clorofenil;

R4 é H; e R6 éH.

R1 é H;

R2 é C1-8 alquil;

R2a é H;

R3 é halogênio;

R4 é H; e R6 é Η.

Em um nono aspecto, a invenção apresenta uma composição de acordo com o primeiro ou segundo aspecto onde o referido agonista seletivo do receptor de 5HT-2C é selecionado do grupo que consiste em:

8-cloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-bromo-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-iodo-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-trifluorometil-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-trifluorometil-1 -etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-cloro-1 -etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-bromo-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1Η-3-benzazepina; 8-iodo-1 -etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 7,8-dicloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 7,8-dicloro-1 -etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-cloro-7-fluor-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-cloro-7-metoxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; e 8-cloro-7-fluor-1 -etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Além disso, o nono aspecto apresenta uma composição de acordo com o primeiro ou segundo aspecto onde o referido agonista seletivo do receptor de 5HT-2C é (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1Η-3-benzazepina ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em um décimo aspecto, a invenção apresenta uma composição de acordo com os primeiro ao nono aspecto compreendendo ainda um carrea- dor farmaceuticamente aceitável.

Em um décimo primeiro aspecto, a invenção apresenta um método para diminuir a ingestão de comida por um mamífero que compreende ad- ministrar ao referido mamífero uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma combinação compreendendo uma quantidade de (R)-8-cloro-1-metil- 2,3,4,5-tetrahidro-1Η-3-benzazepina e uma quantidade de fentermina, onde a referida (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1Η-3-benzazepina e fenter- mina são fornecidas em quantidades para dar um efeito sinergístico na dimi- nuição de ingestão de comida no referido mamífero. Em uma modalidade, a quantidade de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina isola- da e a quantidade de fentermina isolada são terapeuticamente subeficazes na diminuição de ingestão de comida no referido mamífero.

Em um décimo segundo aspecto, a invenção apresenta um método para induzir a saciedade em um mamífero que compreende administrar ao referido mamífero uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma combi- nação compreendendo uma quantidade de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5- tetrahidro-1H-3-benzazepina e uma quantidade de fentermina, onde a refe- rida (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina e fentermina são fornecidas em quantidades para dar um efeito sinergístico na indução da saciedade no referido mamífero. Em uma modalidade, a quantidade de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina isolada e a quanti- dade de fentermina isolada são terapeuticamente subeficazes na indução da saciedade no referido mamífero.

Em um décimo terceiro aspecto, a invenção apresenta um método para controlar o ganho de peso de um mamífero que compreende adminis- trar ao referido mamífero uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma combinação compreendendo uma quantidade de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5- tetrahidro-1H-3-benzazepina e uma quantidade de fentermina, onde a refe- rida (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina e fentermina são fornecidas em quantidades para dar um efeito sinergístico no controle do ganho de peso no referido mamífero. Em uma modalidade, a quantidade de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina isolada e a quan- tidade de fentermina isolada são terapeuticamente subeficazes no controle do ganho de peso no referido mamífero.

Em um décimo quarto aspecto, a invenção apresenta um método de profilaxia ou tratamento da obesidade que compreende administrar a um paciente com necessidade de tal profilaxia ou tratamento uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma combinação compreendendo uma quanti- dade de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina e uma quantidade de fentermina, onde a referida (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5- tetrahidro-1/-/-3-benzazepina e fentermina são fornecidas em quantidades para dar um efeito sinergístico na diminuição de ingestão de comida no refe- rido mamífero. Em uma modalidade, a quantidade de (R)-8-cloro-1-metil- 2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina isolada e a quantidade de fentermina isolada são terapeuticamente subeficazes na diminuição de ingestão de co- mida no referido mamífero.

Em algumas modalidades, os métodos precedentes da invenção compreen- dem ainda a etapa de identificar um indivíduo, o referido indivíduo tendo ne- cessidade de diminuir a ingestão de comida, controlar o ganho de peso ou tratar a obesidade, onde a referida etapa de identificação é efetuada antes de administrar ao referido indivíduo a referida quantidade farmaceuticamen- te eficaz do referido composto ou composição da invenção.

As requerentes se reservam o direito de excluir qualquer um ou mais dos compostos de qualquer uma das modalidades da invenção. Adi- cionalmente a requerente se reserva o direito de excluir qualquer distúrbio de qualquer uma das modalidades da invenção.

Breve Descrição das Figuras

As Figuras 1A-1G ilustram os efeitos de sete compostos agonis- tas do receptor de 5HT-2C diferentes descritos na invenção sobre a inges- tão de ratos em ratos privados de comida.

A Figura 2 mostra o efeito supra aditivo (sinergístico) da fentermina e do a- gonista seletivo do receptor de 5HT-2C 8-Cloro-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5- tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (composto A) na alimentação em ratos. As Figuras 3A e 3B mostram o efeito supra aditivo (sinergístico) da fentermi- na e do agonista seletivo do receptor de 5HT-2C (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5- tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (composto B) na ingestão de comida em ratos fêmeas (Figura 3A) e machos (Figura 3B).

As Figuras 4A e 4B mostram o efeito supra aditivo (sinergístico) da fentermi- na e do agonista seletivo do receptor de 5HT-2C (R)-1-(5-Cloro-2-fluor-fenil)- 2-metil-piperazine (composto C) na ingestão de comida em ratos fêmeas (Figura 4A) e machos (Figure 4B).

Descrição Detalhada da Invenção A presente invenção refere-se à combinação de compostos agonistas do receptor de 5HT-2C com outros agentes para diminuir determinados comportamentos relacionados com o receptor de 5HT-2C tal como comer.

Embora os compostos agonistas do receptor de 5HT-2C descritos na inven- ção possam ser empregados como o único agente ativo em um fármaco (i.e., monoterapia), eles podem ser vantajosamente usados em combinação com outros ingredientes ativos (i.e., terapia combinada) que podem facilitar o efeito terapêutico do composto. Portanto, um aspecto da presente inven- ção inclui métodos de profilaxia e/ou tratamento de uma condição relaciona- da com o receptor de 5HT-2C tal como obesidade, ou uma condição associ- ada com obesidade, que compreende administrar a um indivíduo com ne- cessidade da referida profilaxia e/ou tratamento uma combinação compre- endendo uma quantidade de um agonista seletivo do receptor de 5HT-2C em combinação com uma quantidade de um ou mais agentes farmacêuticos adicionais aqui descritos. Em uma modalidade, a quantidade do agonista seletivo do receptor de 5HT-2C e a quantidade do um ou mais agentes far- macêuticos adicionados isolados são terapeuticamente subeficazes na profi- laxia e/ou tratamento da condição mas quando combinados estes compos- tos agem sinergisticamente para prevenir ou tratar a condição.

Agentes farmacêuticos adequados que podem ser usados em combinação com os agonistas seletivos do receptor de 5HT-2C incluem, por exemplo, agentes anti-obesidade tais como inibidores da proteína de secre- ção de apolipoproteína-B/transferência de triglicerídeos microssômicos, a- gonistas de MCR-4, agonistas de colescistocinina-A (CCK-A), inibidores da reabsorção de serotonina e norepinefrina (por exemplo, sibutramina), agen- tes simpatomiméticos, agonistas do receptor β3 adrenérgico, agonistas de dopamina (por exemplo, bromocriptina), análogos do receptor do hormônio estimulante de melanócitos, antagonistas do receptor de canabinóide 1 [por exemplo, SR141716: A/-(piperidin-1 -il)-5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4- metil-1H-pirazol-3-carboxamida], antagonistas do hormônio de concentração de melanina, Ieptinas (a proteína OB), análogos de leptina, agonistas do re- ceptor de leptina, antagonistas de galanina, inibidores de Iipase (tal como tetrahidrolipstatina, i.e., Orlistat), agentes anoréticos (tal como um agonista de bombesina), antagonistas do neuropeptídio Y, agentes tiromiméticos, dehidroepiandrosterona ou um análogo do mesmo, agonistas ou antagonis- tas do receptor de glicocorticóide, antagonistas do receptor de orexina, an- tagonistas da proteína fixadora de urocortina, agonistas do receptor de pep- tídio-1 semelhante a glucagon, fatores neurotróficos ciliares (tal como Axoki- ne™ disponível na Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown1 NY e Proc- ter & Gamble Company, Cincinnati1 OH), proteínas relacionadas com aguti humano (AGRP), antagonistas do receptor de grelina, antagonistas ou ago- nistas reversos do receptor de histamina 3, agonistas do receptor de neuro- medina U, agentes anoréticos noradrenérgicos (por exemplo, fentermina, mazindol e outros) e supressores do apetite (por exemplo, bupropion).

Outros agentes anti-obesidade, inclusive os agentes relaciona- dos abaixo, são bastante conhecidos e serão facilmente evidentes para o especialista na técnica à luz da presente descrição.

Em algumas modalidades, os agentes anti-obesidade são sele- cionados do grupo que consiste em fentermina, orlistat, sibutramina, bromo- criptina, efedrina, Ieptina e pseudoefedrina. Em uma modalidade, o agente anti-obesidade é fentermina. Em uma outra modalidade, as composições da presente invenção e terapias combinadas são administrados em conjunto com exercícios e/ou uma dieta sensível.

Deve ficar entendido que o escopo de terapia combinada dos compostos da presente invenção com outros agentes anti-obesidade, agen- tes anoréticos, supressores do apetite e agentes afins não está limitado à- queles relacionados acima, mas inclui em princípio qualquer combinação com qualquer agente farmacêutico ou composição farmacêutica útil para o tratamento de indivíduos acima do peso e obesos.

Outros agentes farmacêuticos adequados, além dos agentes anti-obesidade, que podem ser usados em combinação com os compostos da presente invenção incluem agentes úteis no tratamento de doenças con- comitantes. Por exemplo, pessoas que estão acima do peso ou são obesas aumentam seu risco de morbidez e mortalidade decorrente de doenças con- comitantes, tais como, porém sem limitação, insuficiência cardíaca congesti- va, diabetes tipo II, aterosclerose, dislipidemia, hiperinsulinemia, hiperten- são, resistência à insulina, hiperglicemia, retinopatia, nefropatia e neuropati- a. O tratamento para uma ou mais das doenças aqui citadas inclui o uso de um ou mais agentes farmacêuticos conhecidos na literatura pertencentes às classes das drogas mencionadas a seguir, porém sem limitação: sulfonilu- réias, meglitinidas, biguanidas, inibidores de α-glicosidase, agonistas do re- ceptor γ ativado por proliferadores de peroxissoma (i.e., PPAR-γ), insulina, análogos de insulina, inibidores de HMG-CoA redutase, drogas que reduzem o colesterol (por exemplo, fibratos que incluem: fenofibrato, bezafibrao, gem- fibrozil, clofibrato e outros; sequestrantes de ácidos biliares que incluem: colestiramina, colestipol e outros; estatinas, e niacina), agentes antiplaque- tários (por exemplo, aspirina e antagonistas do receptor de difosfato de ade- nosina que incluem: clopidogrel, ticlopidina e outros) inibidores da enzima conversora de angiotensina, antagonistas do receptor de angiotensina Il e adiponectina.

Ficará entendido que o escopo de terapia combinada dos com- postos da presente invenção com outros agentes farmacêuticos não está limitada àqueles aqui relacionados, acima ou abaixo, mas inclui em princípio qualquer combinação com qualquer agente farmacêutico ou composição farmacêutica útil para o tratamento de doenças, condições ou distúrbios que estão associados com pessoas acima do peso e obesas.

Terapias combinadas já são usadas no tratamento de doenças; no entanto, deve-se ter cautela ao combinar drogas já que certas drogas podem interagir de maneira nociva. Espera-se que a combinação de dois agentes que tratam a mesma condição resulte em um efeito aditivo signifi- cando que o grau do efeito é a soma do efeito de cada droga isolada. As requerentes apresentam neste relatório que a combinação de um agonista seletivo de 5HT-2C e uma outra droga tal como fentermina pode resultar em um efeito supra aditivo ou sinergístico na ingestão de comida (vide Figura 2, 3A e Β, 4A e B). Um efeito sinergístico significa que a redução na ingestão de comida observada com a terapia combinada é maior que aquele obser- vado pela soma da redução de ingestão de comida de cada composto. Uma vantagem de usar uma terapia combinada sinergística é que é necessária uma quantidade menor de cada composto para obter uma redução significa- tiva na ingestão de comida e assim menos efeitos colaterais podem resultar do tratamento. Em alguns casos, os efeitos colaterais não são observados nas doses mais baixas usadas. Também, em alguns casos, o perfil de efei- tos colaterais de uma droga pode mitigar ou neutralizar o perfil de efeitos colaterais da outra droga. Por exemplo, uma das drogas pode resultar em aumento da pressão sangüíneo e a outra droga resultar em diminuição da pressão sangüínea de modo que a terapia combinada não afeta a pressão sangüínea. Uma outra vantagem potencial da terapia combinada é que, co- mo é necessária uma menor quantidade de composto, o custo da terapia pode ser reduzido.

Este pedido incorpora a título de referência, em sua integridade, o Pedido de Patente Provisório US Número 60/372.058, depositado em 12 de abril 2002; o Pedido de Patente Provisório US Número 60/405.495, de- positado em 23 de agosto de 2002; o Pedido de Patente Provisório US Nú- mero 60/434.607, depositado em 18 de dezembro de 2002; o Pedido de Pa- tente Não Provisório US N0 10/410.991, depositado em 10 de abril de 2003 e o Pedido de Patente Não Provisório US N0 10/917.979, depositado em 13 de agosto de 2004. Este pedido reivindica a prioridade do, e incorpora a títu- lo de referência em sua integridade, o Pedido Provisório US e o Pedido Pro- visório US Número 60/688.901, depositado em 8 de junho de 2005.

Em um aspecto, a invenção fornece uma composição compre- endendo fentermina e um agonista seletivo do receptor de 5HT-2C.

Fentermina (1,1-Dimetil-2-fenil-etilamina) inclui derivados de fen- termina ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, tais como, po- rém sem limitação, clorfentermina (2-(4-Cloro-fenil)-1,1-dimetil-etilamina) e outros. Em uma modalidade, a fentermina está na forma de sal HCI.

Conforme aqui usado, o termo "agonista" significa porções que ativam a resposta intracelular quando elas se ligam ao receptor, ou intensifi- cam a ligação de GTP a membranas. No contexto da presente invenção, uma composição farmacêutica compreendendo um agonista do receptor de 5HT2C da invenção pode ser utilizada para modular a atividade do receptor de 5HT2C, diminuir a ingestão de comida, induzir a saciedade (i.e., a sensa- ção de plenitude), controlar o ganho de peso, tratar a obesidade, diminuir o peso corporal e/ou afetar o metabolismo para que o receptor perca peso e/ou mantenha seu peso. Tais composições farmacêuticas podem ser usa- das no contexto de distúrbios e/ou doenças nas quais o ganho de peso é um componente da doença e/ou do distúrbio tal como, por exemplo, obesidade.

O termo "antagonista" significa porções que se ligam competiti- vãmente ao receptor no mesmo lugar que os agonistas (por exemplo, o li- gando endógeno), mas que não ativam a resposta intracelular iniciada pela forma ativa do receptor, e podem portanto inibir as respostas intracelulares por agonistas ou agonistas parciais. Os antagonistas não diminuem a res- posta intracelular da linha basal na ausência de um agonista ou de um ago- nista parcial.

Conforme aqui usado o termo "agonista seletivo do receptor de 5HT-2C " significa um composto agonista que é seletivo para o receptor de 5HT-2C comparado a outros receptores que diminuem a ingestão de comi- da. Por exemplo, um agonista seletivo do receptor de 5HT-2C tem uma afi- nidade de ligação para o receptor de 5HT-2C significativamente maior que para um outro receptor que pode diminuir a ingestão de comida tal como o receptor de 5HT-1b. Portanto, por exemplo, um agonista seletivo do receptor de 5HT-2C pode ter uma afinidade de ligação para receptor de 5HT-2C 10 vezes maior, 20 vezes maior, 30 vezes maior, 40 vezes maior, 50 vezes maior, 60 vezes maior, 70 vezes maior, 80 vezes maior, 90 vezes maior, 100 vezes maior, ou 150 vezes maior que para um outro receptor tal como o re- ceptor de 5HT-1b. Conforme entendido pelo especialista na técnica, a sele- tividade pode ser determinada, por exemplo, usando um ensaio de ligação de receptor ou um ensaio funcional. Uma maneira de avaliar a seletividade é efetuar um ensaio de alimentação conforme descrito neste relatório (vide exemplo 2) com um agonista seletivo do receptor de 5HT-2C em potencial e então medicar os animais com um antagonista seletivo de 5HT-2C, por e- xemplo, SB 242084 (Sigma). Se o efeito de ingestão de comida for anulado (ou reduzido de forma muito significativa) então considera-se que o efeito ocorre através do receptor de 5HT-2C e não através de um receptor diferente.

O termo "agonista seletivo do receptor de 5HT-2C" não inclui compostos tal como dexfenfluramina que são agentes liberadores de 5HT nem compostos tal como fluoxetina que são inibidores da absorção de 5HT. Além disso, o termo "agonista seletivo do receptor de 5HT-2C" não inclui agonistas não seletivos de 5HT tais como m-clorofenilpiperazina (mCPP) ou m-trifluormetilfenilpiperazina (TFMPP) que têm efeitos significativos no re- ceptor de 5HT-1b. Por exemplo, TFMPP causa ingestão diminuída de comi- da; no entanto, a diminuição na ingestão de comida não é anulada quando se adiciona um antagonista seletivo de 5HT-2C tal como SB 242084.

Conforme aqui descrito, as composições da invenção podem compreendem fentermina e um agonista seletivo do receptor de 5HT-2C. A fentermina e o agonista seletivo do receptor de 5HT-2C podem ser distribuí- dos como entidades separadas ou a fentermina e o agonista seletivo do re- ceptor de 5HT-2C podem ser combinados para formar uma entidade. Por exemplo, a fentermina e o agonista seletivo do receptor de 5HT-2C podem ser distribuídos como duas pílulas ou cápsulas separadas ou podem ser combinados para formar uma pílula ou cápsula.

A invenção também fornece uma composição compreendendo fentermina e um agonista seletivo do receptor de 5HT-2C onde o agonista seletivo do receptor de 5HT-2C tem a fórmula (I):

<formula>formula see original document page 17</formula>

ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo onde:

R1 é H ou C1-8 alquil;

R2a é Η;

ou R2 e R2a juntos formam -CH2-CH2-;

R3 e R4 são cada um independentemente H, halogênio, perhaloalquil, CN1 OR5, SR5, NHR5, N(R5)2, OH, aril, ou heteroaril, onde o referido aril pode ser opcionalmente substituído com até dois substituintes selecionados de C1^ alquil, halogênio, perhalo alquil, e alcóxi, e o referido heteroaril pode ser op- cionalmente substituído com até dois substituintes selecionados de halogê- nio e C1-8 alquil;

ou R3 e R4 junto com os átomos aos quais estão ligados podem formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros tendo um átomo de O; cada R5 é independentemente C1-8 alquil, C1-8 alquenil, aril, heteroaril, arilal- quil, heteroarilalquil ou perhaloalquil, ou alil; e R6 é H ou C1-8 alquil.

Algumas modalidades da presente invenção referem-se a uma com- posição compreendendo fentermina e um agonista seletivo do receptor de 5HT-2C onde o agonista seletivo do receptor de 5HT-2C tem a fórmula (I):

<formula>formula see original document page 18</formula>

ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo onde:

R1 é H ou C1-8 alquil;

R2 é C1-8 alquil, -CH2-O-C^8 alquil, -C(O)-O-C1-8 alquil, -C(=0)-NH-C-8 alquil, OH, ou CH2OH;

ou R2 e R2a juntos formam -CH2-CH2-;

R3 é halogênio, perhaloalquil, CN, SR5, NHR5, N(R5)2, aril, ou heteroaril, onde o referido aril pode ser opcionalmente substituído com até dois substituintes selecionados de C1-8 alquil, halogênio, perhalo alquil, e alcóxi, e o referido heteroaril pode ser opcionalmente substituído com até dois substituintes se- lecionados de halogênio e C1^ alquil;

R4 é H, halogênio, perhaloalquil, CN, SR5, NHR5, N(R5)2, aril, ou heteroaril, onde o referido aril pode ser opcionalmente substituído com até dois substi- tuintes selecionados de C1^ alquil, halogênio, perhalo alquil, e alcóxi, e o referido heteroaril pode ser opcionalmente substituído com até dois substitu- intes selecionados de halogênio e C1^ alquil;

cada R5 é independentemente C1^ alquil, C1^ alquenil, aril, heteroaril, arilal- quil, heteroarilalquil ou perhaloalquil, ou alil; e R6 é H ou C1^ alquil;

onde heteroaril é pirrolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridil, pirimidi- nil, furanil, piranil, tienil, benzimidazolil, quinolinil, isoquinolinil, oxazolil, tiazo- Iil ou tiadiazolil;

ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo contanto que:

(i) se R6 é diferente de H, então nem R3 nem R4 pode ser H;

(ii) se R1 e R2 são metil, e R4 é H, então R3 não pode ser NHR5 ou N(R5)2; e

(iii) se R1 e R2 são metil, e R4 é H, então R3 não pode ser imidazol, imidazol substituído, ou um derivado de imidazol.

Algumas modalidades da presente invenção referem-se a uma com- posição compreendendo fentermina e um agonista seletivo do receptor de

5HT-2C onde o agonista seletivo do receptor de 5HT-2C tem a fórmula (I):

<formula>formula see original document page 19</formula>

onde:

R1 é -H ou C1^alquil;

R2 é C1^alquill -CH2-O-C1^aIquiI, -C(=0)-0-C^alquil, -C(=0)-NH- C1^alquil, -OH, ou -CH2OH;

R2a é -H;

ou R2 e R2a juntos formam -CH2-CH2-;

R3 é halogênio; perhaloalquil; ou um anel heteroaril de 5 membros tendo até dois heteroátomos selecionados de O, N e S;

R4 é -H, halogênio, perhaloalquil, -CN, -OR5, -SR5, -NHR5, -N(R5)2, -OH, aril, ou heteroaril, onde o referido aril pode ser opcionalmente substituído com até dois substituintes selecionados de C1^alquil, halogênio, perhaloalquil, e alcóxi, e o referido heteroaril pode ser opcionalmente substi- tuído com até dois substituintes selecionados de halogênio e C1^alquil; ou

R3 e R4 junto com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros tendo um átomo de O;

cada R5 é independentemente C1-8 alquil, C1-8 alquenil, aril, hete- roaril, arilalquil, heteroarilalquil ou perhaloalquil, ou alil; e R6 é -H ou C1-8 alquil;

ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo;

contanto que:

se R6 é diferente de -H, então R4 não pode ser -H; e

se R1 e R2 são metil, eR4 é -H, então não pode ser imidazol, imi- dazol substituído, ou um derivado de imidazol; e onde:

aril representa um grupo aromático monocíclico ou policíclico tendo de 3 a 14 átomos de carbono;

heteroaril significa um grupo aromático monocíclico ou policíclico tendo de 3 a 14 átomos de carbono, e de 1 a 4 heteroátomos no anel sele- cionados de O, N, e S;

alcóxi significa -O-alquil;

C1-8 alquil significa um grupo hidrocarboneto de cadeia reta, rami- ficada ou cíclica tendo de 1 a 8 átomos de carbono;

C1-8 alquenil significa um grupo hidrocarboneto de cadeia reta, ramificada ou cíclica tendo de 1 a 8 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla;

alquil, diferente de C1-8 alquil, significa metil, etil, n-propil, isopro- pil, ciclopropil, n-butil, sec-butil, ter-butil, ciclobutil, cilopropilmetil, n-pentil, isopentil, ter-pentil, ciclopentil, ciclotpentilmetil, n-hexil, ou ciclohexil.

Percebe-se que os compostos de fórmula (I) podem ter um ou mais centros quirais, e existem como enantiômeros ou diastereômeros. De- ve ficar entendido que a invenção estende-se a todos estes enantiômeros, diastereômeros e misturas dos mesmos, inclusive racematos. A fórmula (I) e as fórmulas mais adiante representam todos os isômeros individuais e mis- turas dos mesmos, a menos que de outra forma indicado ou mostrado.

Também se percebe que certos aspectos da invenção, que es- tão, a título de clareza, descritos no contexto de modalidades separadas, também podem ser fornecidos em combinação em uma única modalidade. Ao contrário, vários aspectos da invenção, que estão, a título de concisão, descritos no contexto de uma única modalidade, também podem ser forne- cidos separadamente ou em qualquer subcombinação adequada. Todas as combinações das modalidades relativas aos grupos químicos representados pelas variáveis (por exemplo R1, R2, R2a, R3, R4, R5, R6 etc.) contidas nas fór- mulas químicas genéricas aqui descritas [por exemplo fórmula (I) etc.] estão especialmente abrangidas pela presente invenção como se elas estivessem explicitamente apresentadas, na medida em que tais combinações abran- gem compostos que resultam em compostos estáveis (i.e., compostos que podem ser isolados, caracterizados e testados quanto à atividade biológica). Além disso, todas as subcombinações dos grupos químicos listados nas modalidades que descrevem estas variáveis, assim como todas as subcom- binações de usos e indicações médicas apresentadas neste relatório, tam- bém estão especificamente abrangidas pela presente invenção como se tais subcombinações de grupos químicos e subcombinações de usos e indica- ções médicas estivessem explicitamente aqui descritos.

Conforme aqui usado, "substituído" indica que pelo menos um átomo de hidrogênio do grupo químico é substituído por um substituinte ou grupo diferente de hidrogênio, o substituinte ou grupo diferente de hidrogê- nio pode ser monovalente ou divalente. Quando o substituinte ou grupo é divalente, então entende-se que este grupo é ainda substituído com um ou- tro substituinte ou grupo. Quando um grupo químico neste relatório é "subs- tituído" ele pode ter até a valência completa de substituição; por exemplo, um grupo metil pode ser substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, um grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes, um grupo fenil pode ser substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes, um grupo naftil pode ser substituído com 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7 substituintes ou outros. Igualmente, "substituído com um ou mais substituintes" refere-se à substituição de um grupo com um substituinte até o número total de substituintes fisicamente permitido pelo grupo. Além disso, quando um grupo é substituído com mais de um grupo eles podem ser iguais ou podem ser diferentes.

Conforme aqui usado, o termo "alquil" indica grupos hidrocarbo- neto que incluem hidrocarbonetos de cadeia reta, ramificada e cíclica, inclu- indo por exemplo, porém sem limitação, metil, etil, n-propil, isopropil, ciclo- propil, n-butil, sec-butil, ter-butil, ciclobutil, ciclopropilmetil, n-pentil, isopentil, ter-pentil, ciclopentil, ciclopentilmetil, n-hexil, ciclohexil e outros. Em todo este relatório, deve ficar entendido que o termo alquil abrange tanto grupos hidrocarboneto não cíclicos como grupos hidrocarboneto cíclicos. Em algu- mas modalidades dos compostos da invenção, os grupos alquil são não cí- clicos. Em outras modalidades, os grupos alquil são cíclicos, e em ainda ou- tras modalidades, os grupos alquil são cíclicos e não cíclicos. Quando se especifica qualquer preferência, o termo "alquil" indica grupos que são cícli- cos e não cíclicos.

Conforme aqui usado, o termo "alquenil" indica compostos de hidrocarboneto que incluem hidrocarbonetos de cadeia reta, ramificada e cíclica que contêm pelo menos uma ligação dupla, incluindo por exemplo, porém sem limitação, alil, 2-metil-alil, 4-but-3-enil, 4-hex-5-enil, 3-metil-but-2- enil, ciclohex-2-enil e outros.

Conforme aqui usado, o termo "halogênio" tem seu significado normal de elementos do período sete, que incluem F, Cl, Br e I.

O termo "alcóxi" indica substituintes da fórmula -O-alquil, inclusive -O-alil. O termo "inferior" quando usado junto

com substituintes tal como alquil indica 6 carbonos ou menos.

O termo "arilalquil" ou "aralquil" indica um grupo alquil que con- tém um substituinte aril, por exemplo um grupo benzil. O termo "alquilaril" ou "alcaril" indica um grupo aril que contém um substituinte alquil, por exemplo um grupo 4-metilfenil.

Conforme aqui usado, o termo "aril" significa grupos aromáticos monocíclicos e policíclicos. Embora os grupos aril possam incluir somente 3 átomos de carbono, os grupos aril preferidos têm 6 a cerca de 14 átomos de carbono, mais preferivelmente 6 a cerca de 10 átomos de carbono. Exem- plos de grupos aril incluem, porém sem limitação, fenil, naftil, antracil, fenan- tril e pirenil.

O termo "heteroaril" indica um grupo aril que contém pelo menos um, e de preferência de um a quatro "heteroátomos"" (i.e., não carbono, por exemplo, O, N ou S) no anel. Exemplos de grupos "heteroaril" são derivados de compostos de anel aril de 5 e 6 membros tendo de um a quatro átomos de nitrogênio, enxofre e/ou oxigênio, por exemplo pirrol, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, piridina, pirimidina, furano, pirano, tiofeno, benzimidazol, quinolina, isoquinolina, oxazol, tiazol e tiadiazol.

Conforme aqui usado o termo heteroarilalquil significa um grupo alquil que contém um substituinte heteroaril, por exemplo um grupo tendo a estrutura-CH2-pirrol-2-il.

O termo "tiazol substituído" significa um radical derivado de tia- zol que contém pelo menos um grupo substituinte. O termo "derivado de tia- zol" significa um sistema de anéis fundidos no qual um dos anéis fundidos é tiazol.

O termo "imidazol substituído" significa um radical derivado de imidazol que contém pelo menos um grupo substituinte. O termo "derivado de imidazol" significa um sistema de anéis fundidos no qual um dos anéis fundidos é imidazol.

Determinados substituintes dos compostos descritos nesta in- venção podem ser opcionalmente substituídos, i.e., eles podem opcional- mente conter outros grupos substituintes. Alguns grupos substituintes prefe- ridos incluem halogênio, alquil inferior incluindo porém sem limitação metil, etil, isopropil, ciclopropil, ter-butil e metilciclopropil), alcóxi, mono-, di- ou tri- haloalcóxi (por exemplo, -O-CX3 onde X é halogênio), -(CH2)yNH2, - (CH2)yNHBoc1 -N(R4a)(R4b)1 fenil, metoxifenil e naftil.

Em vários trechos do presente relatório os substituintes dos compostos da invenção estão apresentados em grupos ou em classes. A invenção inclui especificamente toda e cada subcombinação individual dos membros de tais grupos e classes. Por exemplo, o termo "C1-8 alquil" especi- ficamente descreve individualmente metil, etil, C3 alquil, C4 alquil, C5 alquil, C6alquil, C7 alquil e C8 alquil.

Adicionalmente, os compostos da presente invenção abrangem todos os sais, solvatos, e particularmente hidratos, farmaceuticamente acei- táveis dos mesmos; incluindo, porém sem limitação, fentermina, derivados de fentermina (por exemplo, clorfentermina), agonistas seletivos do receptor de 5HT-2C (por exemplo, compostos de fórmula (I)) e outros.

Em algumas modalidades da presente invenção, o agonista se- letivo do receptor de 5HT-2C tem a fórmula (I): onde:

R3 é halogênio, perhaloalquil, CN, SR5, NHR5, N(R5)2, aril, ou heteroaril, onde o referido aril pode ser opcionalmente substituído com até dois substituintes selecionados de C1-8 alquil, halogênio, perhalo alquil, e alcóxi, e o referido heteroaril pode ser opcionalmente substituído com até dois substituintes selecionados de halogênio e C1-8 alquil; e

R4 é H, halogênio, perhaloalquil, CN, SR5, NHR5, N(R5)2, aril, ou heteroaril, onde o referido aril pode ser opcionalmente substituído com até dois substituintes selecionados de C1-8 alquil, halogênio, perhalo alquil, e alcóxi, e o referido heteroaril pode ser opcionalmente substituído com até dois substituintes selecionados de halogênio e C1-8 alquil;

onde heteroaril é pirrolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridil, pirimidi- nil, furanil, piranil, tienil, benzimidazolil, quinolinil, isoquinolinil, oxazolil, tiazo- lil ou tiadiazolil.

Em algumas modalidades da presente invenção, o agonista se- letivo do receptor de 5HT-2C tem a fórmula (I) onde R1 é H.

Em algumas modalidades da presente invenção, o agonista se- letivo do receptor de 5HT-2C tem a fórmula (I) onde R1 é metil. Em algumas modalidades da presente invenção, o agonista se- letivo do receptor de 5HT-2C tem a fórmula (I) onde R2 é metil, etil, n-propil ou isopropil.

Em algumas modalidades da presente invenção, o agonista se- letivo do receptor de 5HT-2C tem a fórmula (I) onde R2 é metil ou etil.

Em algumas modalidades da presente invenção, o agonista se- letivo do receptor de 5HT-2C tem a fórmula (I) onde R2 e R2a juntos formam - GH2CH2-.

Em algumas modalidades da presente invenção, o agonista se- letivo do receptor de 5HT-2C tem a fórmula (I) onde R3 é cloro.

Em algumas modalidades da presente invenção, o agonista se- letivo do receptor de 5HT-2C tem a fórmula (I) onde R3 é bromo.

Em algumas modalidades da presente invenção, o agonista se- letivo do receptor de 5HT-2C tem a fórmula (I) onde R3 é perhaloalquil. Em algumas modalidades, R3 é CF3.

Em algumas modalidades da presente invenção, o agonista se- letivo do receptor de 5HT-2C tem a fórmula (I) onde R3 é selecionado do grupo que consiste em tienil, furanil, pirrolil, pirazolil e imidazolil.

Em algumas modalidades da presente invenção, o agonista se- letivo do receptor de 5HT-2C tem a fórmula (I) onde R4 é selecionado do grupo que consiste em tienil, furanil, pirrolil, pirazolil e imidazolil opcional- mente substituído com um ou dois substituintes selecionados de halogênio ou metil ou onde R4 é fenil opcionalmente substituído com até dois substitu- intes selecionados de C1^ alquil, halogênio, e alcóxi.

Em algumas modalidades da presente invenção, o agonista se- letivo do receptor de 5HT-2C tem a fórmula (I) onde: R2 é metil, etil, isopro- pil, ou CH2OH; ou R2 e R2a tomados juntos formam -CH2CH2-.

Em algumas modalidades da presente invenção, o agonista se- letivo do receptor de 5HT-2C tem a fórmula (I) onde: R3 é halogênio, ou um anel heteroaril de 5 membros tendo até dois heteroátomos selecionados de O, N e S, e até dois substituintes selecionados de halogênio e C1^ alquil.

Em algumas modalidades da presente invenção, o agonista se- letivo do receptor de 5HT-2C tem a fórmula (I) onde: R4 é H1 um anel hetero- aril de 5 membros tendo até dois heteroátomos selecionados de O, N e S e até dois substituintes selecionados de halogênio and C1^ alquil, ou fenil op- cionalmente substituído com até dois substituintes selecionados de C1^ al- quil, halogênio, e alcóxi.

Em algumas modalidades da presente invenção, o agonista se- letivo do receptor de 5HT-2C tem a fórmula (I) onde: R6 é H ou metil.

Em algumas modalidades da presente invenção, o agonista se- letivo do receptor de 5HT-2C tem a fórmula (I) onde: R1 é H.

Em algumas modalidades da presente invenção, o agonista se- letivo do receptor de 5HT-2C tem a fórmula (I) onde: R2 é metil.

Em algumas modalidades da presente invenção, o agonista se- letivo do receptor de 5HT-2C tem a fórmula (I) onde: R3 é cloro, bromo, ou tienil.

Em algumas modalidades da presente invenção, o agonista se- letivo do receptor de 5HT-2C tem a fórmula (I) onde: R4 é pirazolil-3-il ou fe- nil onde o referido pirazolil-3-il opcionalmente tem até dois substituintes se- lecionados de halogênio e Cv8 alquil, e o referido fenil opcionalmente tem um único substituinte halogênio.

Em algumas modalidades da presente invenção, o agonista se- letivo do receptor de 5HT-2C tem a fórmula (I) onde: R6 é H.

Em algumas modalidades da presente invenção, o agonista se- letivo do receptor de 5HT-2C tem a fórmula (I) onde: R1 é H ou Me.

Em algumas modalidades da presente invenção, o agonista se- letivo do receptor de 5HT-2C tem a fórmula (I) onde: R2 é Me, Et1 ou OH.

Em algumas modalidades da presente invenção, o agonista se- letivo do receptor de 5HT-2C tem a fórmula (I) onde: R2a é H.

Em algumas modalidades da presente invenção, o agonista se- letivo do receptor de 5HT-2C tem a fórmula (I) onde: R3 é F, Cl, Br, I, CF3, ou 2-clorofenil.

Em algumas modalidades da presente invenção, o agonista se- letivo do receptor de 5HT-2C tem a fórmula (I) onde: R4 é H. Em algumas modalidades da presente invenção, o agonista se- letivo do receptor de 5HT-2C tem a fórmula (I) onde: R6 é H.

Em algumas modalidades da presente invenção, o agonista se- letivo do receptor de 5HT-2C tem a fórmula (I) onde: R2 é C1-8 alquil.

Em algumas modalidades da presente invenção, o agonista se- letivo do receptor de 5HT-2C tem a fórmula (I) onde: R3 é halogênio.

Em algumas modalidades da presente invenção, o agonista se- letivo do receptor de 5HT-2C tem a fórmula (I) onde: R4 é H.

A invenção fornece uma composição compreendendo fentermi- na e um agonista seletivo do receptor de 5HT-2C como descrito neste rela- tório onde o referido agonista seletivo do receptor de 5HT-2C é selecionado do grupo que consiste em:

8-cloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-bromo-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; 8-iodo-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-trifluormetil-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-trifluormetil-1 -etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-cloro-1 -etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-bromo-1 -etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-iodo-1 -etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 7,8-dicloro-1 -meti 1-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 7,8-dicloro-1 -etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-cloro-7-fluor-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-cloro-7-metoxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; e 8-cloro-7-fluor-1 -etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os compostos da invenção podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos, de modo que os compostos podem existir em dife- rentes formas estereoisoméricas. Os compostos podem ser, por exemplo, racematos ou formas oticamente ativas. As formas oticamente ativas podem ser obtidas por resolução dos racematos ou por síntese assimétrica. Em al- gumas modalidades, os compostos de fórmula (I) são enantiômeros R. Em algumas modalidades, os compostos de fórmula (I) são enantiômeros S. Em algumas modalidades, os compostos de fórmula (I) são misturas variáveis de enantiômeros.

Em uma modalidade, a invenção fornece uma composição com- preendendo fentermina e um agonista seletivo do receptor de 5HT-2C onde o referido agonista seletivo do receptor de 5HT-2C é (R)-8-cloro-1-metil- 2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina ou um sal, solvato ou hidrato farmaceu- ticamente aceitável do mesmo.

Os compostos e composições de acordo com a invenção podem opcionalmente existir como sais farmaceuticamente aceitáveis incluindo sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis preparados a partir de á- cidos atóxicos farmaceuticamente aceitáveis que incluem ácidos inorgânicos e orgânicos. Tais ácidos incluem os ácidos acético, benzenossulfônico, ben- zóico, canforassulfônico, cítrico, etenossulfônico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glicônico, glutâmico, hipúrico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, lác- tico, maléico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, oxálico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico, p- toluenossulfônico e outros, tais como os sais farmaceuticamente aceitáveis listados em Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) e aqui incorpo- rada a título de referência.

Os sais de adição de ácido podem ser obtidos como os produtos diretos da síntese do composto. Alternativamente, a base livre pode ser dis- solvida em um solvente adequado contendo o ácido apropriado, e o sal iso- lado por evaporação do solvente ou outra forma de separação do sal e sol- vente. Os compostos desta invenção podem formar solvatos com solventes de baixo peso molecular tradicionais usando métodos conhecidos pelo es- pecialista na técnica.

As composições da invenção podem ser convenientemente ad- ministradas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer dos métodos bastante conhecidos na literatura farmacêutica, por exemplo, como descrito em Remington1S Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Easton, PA, 1980).

A invenção também fornece as composições da invenção, como descrito acima, compreendendo ainda um carreador farmaceuticamente a- ceitável. Por exemplo, a invenção fornece uma composição compreendendo fentermina e (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carrea- dor farmaceuticamente aceitável. Portanto, a invenção fornece composições farmacêuticas contendo fentermina e um agonista seletivo de 5HT-2C. Uma composição farmacêutica é uma composição compreendendo pelo menos um ingrediente ativo e pelo menos um ingrediente que não é um ingrediente ativo (por exemplo e sem limitação, uma carga, um corante ou um meca- nismo para liberação lenta), por meio do que a composição fica suscetível para ser usada para um resultado específico e eficaz em um mamífero (por exemplo, e sem limitação, um humano).

De acordo com um outro aspeto da invenção, as composições da invenção são fornecidas para uso em terapia. As composições podem ser usadas na profilaxia ou no tratamento de distúrbios associados com a função do receptor de 5-HT2C.

De acordo com um outro aspecto da invenção, ela fornece o uso de uma composição da invenção na produção de um medicamento para a profilaxia ou o tratamento dos distúrbios aqui descritos. Em uma modalidade preferida, ela fornece o uso de uma composição da invenção na produção de um medicamento para a profilaxia ou o tratamento de obesidade.

Os dados aqui apresentados suportam a conclusão de que as composições da invenção ora descritas são de uso para o tratamento ou a profilaxia de distúrbios de obesidade clínica ou excesso de peso em mamífe- ros que incluem, por exemplo, o ser humano. As composições da presente invenção podem ser administradas por administração oral, sublingual, pa- renteral, retal ou tópica ou por um emplastro transdérmico. Os emplastros transdérmicos distribuem uma droga a uma taxa controlada apresentando a droga para absorção de maneira eficiente com um mínimo de degradação da droga. Tipicamente, os emplastros transdérmicos compreendem uma camada de suporte impermeável, um único adesivo sensível à pressão e uma camada protetora removível com um revestimento liberável. O especia- lista na técnica vai entender e perceber as técnicas apropriadas para a pro- dução de um emplastro transdérmico eficaz desejado com base nas neces- sidades fabricante.

Além das formas neutras das composições da presente inven- ção, pela adição apropriada de um substituinte ionizável, que não altera a especificidade do composto para o receptor, sais fisiologicamente aceitáveis das composições também podem ser formados e usados como agentes te- rapêuticos. Serão necessárias diferentes quantidades das composições da presente invenção para obter o efeito biológico desejado. A quantidade vai depender de fatores tais como a composição específica, o uso para o qual ela se destina, o meio de administração e a condição do indivíduo tratado - todos estes parâmetros de dosagem são de conhecimento do especialista na área médica. Acredita-se que uma dose típica está na faixa de 0,001 a 200 mg por quilograma de peso do mamífero. Por exemplo uma dose típica pode estar na faixa de 0,001 a 0,01, 0,01 a 0,1, 0,1 a 1, 1 a 10, 10 a 100, ou 100 a 200 mg por quilo de peso do mamífero. As doses unitárias podem conter de 1 a 200 mg das composições da presente invenção e podem ser administradas uma ou vezes ao dia, individualmente ou em doses fraciona- das. Por exemplo, as doses unitárias podem conter de 1 a 10, 10 a 50, 50 a 100, 100 a 150 ou 150 a 200 mg das composições da invenção e podem ser administradas uma ou mais vezes ao dia, individualmente ou em doses fra- cionadas.

As composições da presente invenção podem ser combinadas com o carreador na forma sólida ou líquida em uma formulação de dose uni- tária. O carreador farmacêutico deve ser compatível com os outros ingredi- entes da invenção e devem ser tolerados pelo receptor. Outros ingredientes fisiologicamente ativos podem ser incorporados à composição farmacêutica da invenção, se desejado e se tais ingredientes forem compatíveis com os outros ingredientes na composição. As formulações podem ser preparadas por qualquer método adequado, tipicamente por misturação uniforme dos compostos ativos com líquidos ou carreadores sólidos finamente divididos, ou ambos, nas proporções requeridas, e em seguida, se necessário, forma- ção da mistura resultante em um formato desejado.

Excipientes convencionais, tais como agentes aglutinantes, car- gas, agentes umectantes aceitáveis, lubrificantes de tabletagem, e desinte- gradores podem ser usados em comprimidos e cápsulas para administração oral. Preparações líquidas para administração oral podem estar na forma de soluções, emulsões, suspensões aquosas ou oleosas, e xaropes. Alternati- vamente, as preparações orais podem estar na forma de um pó seco que pode ser reconstituído com água ou um outro veículo líquido adequado an- tes do uso. Aditivos adicionais tais como agentes de suspensão ou agentes emulsificantes, veículos não aquosos (inclusive óleos comestíveis), preser- vativos, e flavorizantes e corantes podem ser adicionados às preparações líquidas. Formas de dosagem parenterais podem ser preparadas por disso- lução do composto da invenção em um veículo líquido adequado e esterili- zação em filtro da solução antes de encher e vedar um frasco ou ampola adequada. Estes são apenas alguns exemplos dos muitos métodos apropri- ados conhecidos na literatura para preparar formas de dosagem.

Deve ser observado que as composições da invenção não se destinam somente para uso humano, mas também para outros mamíferos. De fato, os recentes avanços na área de saúde animal determinam que de- ve ser considerado o uso das composições da invenção para o tratamento de obesidade em animais domésticos (por exemplo, gatos e cães), e em outros animais domésticos nos quais nenhuma doença ou distúrbio seja evi- dente (por exemplo, animais destinados à alimentação tais como vacas, frangos, peixes etc.). Os especialistas na técnica vão facilmente entender a utilidade destas composições neste cenário. Os agonistas seletivos do receptor de 5HT-2Cs de fórmula (I) nas composições podem ser facilmente preparados de acordo com uma va- riedade de manipulações de síntese, todas elas familiares para o especialis- ta na técnica. Uma síntese geral representativa está mostrada abaixo no Esquema I.

Esquema I

<formula>formula see original document page 32</formula>

Os especialistas na técnica vão perceber que uma ampla varie- dade de compostos agonistas seletivos do receptor de 5HT-2C descritos na invenção podem ser preparados de acordo com o esquema I. por exemplo, partindo de um composto de 2-fenil etilamino apropriadamente substituído A' tendo qualquer um de uma ampla variedade de substituintes R1 e R2, pode- se preparar a 1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina 7- e/ou 8- substituída (composto H) correspondente. N-alquilação pode ser efetuada, por exemplo, por tratamento com excesso de paraformaldeído (para metila- ção) ou um aldeído superior, seguida de redução com NaBH3CN de acordo com o procedimento geral dos exemplos de síntese 9 a 10, abaixo. Além disso, partindo de um composto de 1 -alquil-2-fenil etilamino apropriadamen- te substituído A' tendo qualquer um de uma ampla variedade de substituin- tes R1 e R2, pode-se preparar o composto 2,5-dialquil-2,3,4,5-tetrahidro-1H- 3-benzazepina 7- e/ou 8-substituída correspondente.

Na síntese de muitos compostos da invenção, podem ser ne- cessários grupos protetores para proteger várias funcionalidades durante a síntese. Grupos protetores representativos adequados para uma ampla va- riedade de transformações de síntese estão descritos em Greene & Wuts1 Protective Groups in Organic Synthesis, 2d ed, John Wiley & Sons, New York, 1991, cujo descrição está aqui incorporada em sua integridade a título de referência.

A invenção fornece um método para diminuir a ingestão de co- mida de um mamífero que compreende administrar ao referido mamífero uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma combinação compreen- dendo um agonista seletivo do receptor de 5HT-2C e uma quantidade de fentermina, onde o referido agonista seletivo do receptor de 5HT-2C e a fen- termina são fornecidas em quantidades para dar um efeito sinergístico na diminuição de ingestão de comida no referido mamífero. Por exemplo, a in- venção fornece um método para diminuir a ingestão de comida de um mamí- fero que compreende administrar ao referido mamífero uma quantidade far- maceuticamente eficaz de uma combinação compreendendo uma quantida- de de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina e uma quanti- dade de fentermina, onde a referida (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-3-benzazepina e a fentermina são fornecidas em quantidades para dar um efeito sinergístico na diminuição de ingestão de comida no referido ma- mífero. Em uma modalidade, a quantidade de agonista seletivo do receptor de 5HT-2C, por exemplo, (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- benzazepina, isolado e/ou a quantidade de fentermina isolada são terapeuti- camente eficazes (i.e., mostram um efeito estatisticamente significativo) na diminuição de ingestão de comida no referido mamífero e os compostos são fornecidos em quantidades para dar um efeito sinergístico na diminuição de ingestão de comida no referido mamífero.

Em uma modalidade, a quantidade de agonista seletivo do re- ceptor de 5HT-2C, por exemplo, (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- benzazepina, isolado e/ou a quantidade de fentermina isolada são terapeuti- camente subeficazes na diminuição de ingestão de comida no referido ma- mífero. Conforme aqui usado, "terapeuticamente subeficaz" significa que o agonista de 5HT-2C e/ou a fentermina são fornecidos em quantidades que não têm um efeito estatisticamente significativo no parâmetro medido. Por exemplo, a quantidade de agonista seletivo do receptor de 5HT-2C, por e- xemplo, (R)-8-cloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina, isolado e/ou a quantidade de fentermina isolada podem ser terapeuticamente inefi- cazes na diminuição de ingestão de comida no referido mamífero. Como a combinação de um agonista seletivo do receptor de 5HT-2C e fentermina tem um efeito sinergístico (vide, por exemplo, Figura 2, Figuras 3A e B, e Figuras 4A e B), a terapia combinada pode ser terapeuticamente eficaz ao passo que cada um dos compostos isoladamente são terapeuticamente subeficazes (que inclui, por exemplo, quando o composto ou compostos são ineficazes). Em um método de tratamento, é usada uma dose terapeutica- mente eficaz da combinação de agonista seletivo do receptor de 5HT-2C e fentermina.

A invenção também fornece um método para induzir a sacieda- de em um mamífero que compreende administrar ao referido mamífero uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma combinação compreendendo uma quantidade de um agonista seletivo do receptor de 5HT-2C e uma quantidade de fentermina, onde o referido agonista seletivo do receptor de 5HT-2C e a fentermina são fornecidos em quantidades para dar um efeito sinergístico na indução da saciedade no referido mamífero. Por exemplo, a invenção fornece um método para induzir a saciedade em um mamífero que compreende administrar ao referido mamífero uma quantidade farmaceuti- camente eficaz de uma combinação compreendendo uma quantidade de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina e/ou uma quantida- de de fentermina, onde a referida (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- benzazepina e a fentermina são fornecidas em quantidades para dar um efeito sinergístico na indução da saciedade no referido mamífero. Em uma modalidade, a quantidade de agonista seletivo do receptor de 5HT-2C, por exemplo, (R)-8-cloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina, isolado e/ou a quantidade de fentermina isolada são terapeuticamente subeficazes ou ineficazes na indução da saciedade no referido mamífero.

Além disso, a invenção fornece um método para controlar o ga- nho de peso de um mamífero que compreende administrar ao referido ma- mífero uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma combinação com- preendendo uma quantidade de um agonista seletivo do receptor de 5HT-2C e uma quantidade de fentermina, onde o referido agonista seletivo do recep- tor de 5HT-2C e a fentermina são fornecidas em quantidades para dar um efeito sinergístico no controle de ganho de peso no referido mamífero. Por exemplo, a invenção fornece um método para controlar o ganho de peso de um mamífero que compreende administrar ao referido mamífero uma quan- tidade farmaceuticamente eficaz de uma combinação compreendendo uma quantidade de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina e/ou uma quantidade de fentermina, onde a referida (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5- tetrahidro-1H-3-benzazepina e a fentermina são fornecidas em quantidades para dar um efeito sinergístico no controle de ganho de peso no referido mamífero. Em uma modalidade, a quantidade de agonista seletivo do recep- tor de 5HT-2C, por exemplo, (R)-8-cloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3- benzazepina, isolado e/ou a quantidade de fentermina isolada são terapeuti- camente subeficazes ou ineficazes no controle de ganho de peso no referido mamífero.

A invenção fornece ainda um método para a profilaxia ou o tra- tamento de obesidade, ou uma condição associada com a mesma, que compreende administrar a um paciente com necessidade de tal profilaxia ou tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo uma quantidade de um agonista seletivo do receptor de 5HT-2C e uma quantidade de fentermina, onde o referido agonista seletivo do receptor de 5HT-2C e a fentermina são fornecidos em quantidades para dar um efeito sinergístico na diminuição de ingestão de comida no referido mamífero. Por exemplo, a invenção fornece ainda um método para a profila- xia ou o tratamento de obesidade, ou uma condição associada com a mes- ma, que compreende administrar a um paciente com necessidade de tal pro- filaxia ou tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma com- binação compreendendo uma quantidade de (R)-8-cloro-1 -metil-2,3,4,5- tetrahidro-1/-/-3-benzazepina e uma quantidade de fentermina, onde a refe- rida (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina e a fentermina são fornecidas em quantidades para dar um efeito sinergístico na diminuição de ingestão de comida no referido mamífero. Em uma modalidade, a quanti- dade de agonista seletivo do receptor de 5HT-2C, por exemplo, (R)-8-cloro- 1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina, isolado e/ou a quantidade de fentermina isolada são terapeuticamente subeficazes ou ineficazes na dimi- nuição de ingestão de comida no referido mamífero. Condições associadas com obesidade incluem, por exemplo, diabetes tipo II, aterosclerose, pres- são sangüínea alta, síndrome X e outras. Em algumas modalidades o dis- túrbio é obesidade.

A invenção também fornece os métodos apresentados acima compreendendo ainda a etapa de identificar um indivíduo, o referido indiví- duo estando com necessidade de profilaxia ou tratamento para obesidade, ou uma condição relacionada com a mesma, onde a referida etapa de identi- ficação é efetuada antes de administrar ao referido indivíduo a referida quantidade terapeuticamente eficaz dos referidos compostos.

Um aspecto da presente invenção refere-se ainda a um método para o tratamento de obesidade, ou uma condição relacionada com a mes- ma, que compreende administrar a um indivíduo que sofre da referida condi- ção uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição compre- endendo um agonista seletivo do receptor de 5HT-2C e fentermina, como aqui descrito, de preferência na forma de uma composição farmacêutica.

Um aspecto da presente invenção refere-se a uma composição compreendendo um agonista seletivo do receptor de 5HT-2C e fentermina para uso em um método de tratamento do corpo humano ou animal por te- rapia. Por exemplo, a invenção fornece uma composição da invenção para uso em um método de tratamento de um distúrbio mediado por 5HT2C do corpo humano ou animal por terapia. A invenção também fornece uma com- posição da invenção para uso em um método de profilaxia ou tratamento da obesidade de um mamífero, para uso em um método para diminuir a inges- tão de comida de um mamífero, para uso em um método para induzir a sa- ciedade em um mamífero, e/ou para uso em um método para controlar o ganho de peso de um mamífero.

Um aspecto da presente invenção refere-se a uma composição da invenção para a produção de um medicamento para uso na profilaxia ou no tratamento de um distúrbio mediado por 5HT-2C do corpo humano ou animal por terapia. Por exemplo, um aspecto da presente invenção refere-se a uma composição compreendendo um agonista seletivo do receptor de 5HT-2C e fentermina para a produção de um medicamento para uso na pro- filaxia ou no tratamento de obesidade, ou condições relacionadas com a mesma. Em algumas modalidades o distúrbio é obesidade. Além disso, por exemplo, a invenção fornece uma composição da invenção para a produção de um medicamento para uso em um método para diminuir a ingestão de comida de um mamífero, para a produção de um medicamento para uso em um método para induzir a saciedade em um mamífero, e/ou para a produção de um medicamento para uso em um método para controlar o ganho de pe- so de um mamífero.

Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos para o alívio de um sintoma de qualquer uma das doenças, condições ou distúrbios aqui mencionados.

Como será observado, as etapas dos métodos da presente in- venção não precisam ser efetuadas qualquer número de vezes particular ou em qualquer seqüência particular. Objetivos adicionados, vantagens e novos aspectos da invenção tornar-se-ão evidentes para os especialistas na técni- ca ao examinarem os os exemplos a seguir, que se destinam a serem ilus- trativos e não limitativos.

Exemplos

Exemplos de síntese

Exemplo 1: (R1S) 8-Bromo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- benzazepina

<formula>formula see original document page 38</formula>

N-Trifluoracetil-3-metoxifenetilamina

Uma solução de 3-metoxifenetilamina (10,0 g, 64,0 mmol) em diclorometano (150 ml) foi resfriada para 0°C, e tratada com piridina (6,5 ml, 83,5 mmol) seguida da adição em gotas de anidrido trifluoracético (17,9 g, 83,5 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 3 horas enquanto esquen- tava até 20°C. A mistura produzida foi diluída com EtOAc (500 ml), lavada seqüencialmente com HCI aquoso a 10% (100 ml), água (100 ml), salmoura (100 ml), secada com Na2S04 e concentrada para dar 15,8 g de um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ? 7,26 (dd, J=8, 8 Hz, 1 H), 6,81 (d, J=8 Hz, 1 H), 6,77 (d, J=8 Hz, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 6,30 (bs, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,62 (dd, J=7, 7 Hz, 2 H), 2,86 (dd, J=7, 7 Hz, 2 H). MS calculada para C11H12F3N02+H: 248, observada: 248.

N-Trifluoracetil-2-iodo-5-metoxifenetilamina

Uma solução de N-trifluoracetil-3-metoxifenetilamina (15,8 g, 64 mmol) em metanol (325 ml) foi resfriada para -78°C, e tratada com CaCO3 (14,7 g, 145 mmol), seguida de uma solução de ICI (29 g, 181 mmol) em me- tanol (40 ml). A reação foi deixada esquentar até 20°C enquanto agitava por uma noite e em seguida foi filtrada, concentrada, dissolvida em EtOAc (200 ml), lavada duas vezes com bissulfito de sódio aquoso a 5% (100 ml), uma vez com salmoura (100 ml), secada com Na2SO4 e concentrada para dar 23,8 g de um pó sólido branco. 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) ? 7,68 (d, J=9 Hz1 1 H), 6,76 (s, 1 H), 6,57 (d, J=9 Hz, 1 H), 6,42 (bs, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,61 (dd, J=7, 7 Hz, 2 H), 2,99 (dd, J=7, 7 Hz, 2 H). MS calculada para CnHnFalNOa+H: 374, observada: 374.

N-Alil, N-trifluoracetil-2-iodo-5-metoxifenetilamina

Uma solução de N-trifluoracetil-2-iodo-5-metoxifenetilamina (23,8 g, 63,8 mmol) em tolueno (425 ml) foi seqüencialmente tratada com K2CO3 (12,4 g, 89,8 mmol), KOH (11,6 g, 207 mmol), n-Bu4NBr (2,2 g, 6,9 mmol) e brometo de alil (10,7 g, 89,8 mmol). A mistura foi agitada a 80°C por 3,5 ho- ras, resfriada para 20°C, acidificada com HCI aquoso a 10%, separada e a fase aquosa foi extraída com éter (500 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas para dar 20,5 g de um óleo castanho. 1H NMR (400 MHz, CDCI3), mistura de rotâmeros δ 7,67 (m, 1 H), 6,80 (m, 1 H), 6,57 (m, 1 H), 5,9-5,6 (bm, 1 H), 5,27 (m, 2 H), 4,11 (d, J=6 Hz, 0,5 H), 3,85 (d, J=6 Hz, 0,5 H), 3,77 (m, 3 H), 3,55 (m, 2 H), 3,00 (m, 2 H). MS calculada para C14H15F3IN02+H: 414, ob- servada: 414.

N- Trifluoracetil-7-metoxi-1 -metilene-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina

Uma solução de N-alil, N-trifluoracetil-2-iodo-5- metoxifenetilamina (20,5 g, 50 mmol) em dimetilformamida (250 ml) é tratada com KOAc (14,6 g, 149 mmol), n-Bu4NBr (16,0 g, 50 mmol), PPh3 (1,3 g, 5,0 mmol), Pd(OAc)2 (0,56 g, 2,5 mmol) e agitada por uma noite a 90°C. A mis- tura produzida foi resfriada para 20°C, filtrada, diluída com água (500 ml) e extraída com éter (3 χ 500 ml). As fases orgânicas combinadas foram lava- das com água (100 ml), salmoura (100 ml), secadas com Na2SO4 e concen- tradas. Cromatografia por flash (10% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 6,6 g de um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ? 7,26 (d, J=8 Hz, 1 H), 6,77 (d, J=8 Hz, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 5,34-5,19 (m, 2 H), 4,40 (m, 2 H), 3,83 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,00 (m, 2 H). MS calculada para C14H14F3N02+H: 285, observada: 285.

N- Trifluoracetil- 7-metoxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina Uma solução de N-trifluoracetíl-7-metoxi-1-metileno-2,3,4,5- trihidro-1H-3-benzazepina (6,6 g, 23,2 mmol) em etanol (100 ml), foi tratada com 10% Pd/C (0,75 g, 2,3 mmol) e agitada por uma noite em uma atmosfe- ra de hidrogênio. A mistura produzida foi filtrada através de um chumaço de celite e sílica e o solvente foi removido para dar 6,27 g de um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, mistura de rotâmeros) ? 7,10 (m, 1 H), 6,74 (m, 1 H), 6,68 (m, 1 H), 4,1-3,8 (bm, 2 H), 3,8 (s, 3H), 3,5 (m, 1,5 H), 3,4 (m, 0,5 H), 3,2-2,9 (bm, 4 H), 1,32 (m, 3 H). MS calculada para C14H16F3NO2+^ 288, observada: 288.

N-Trifluoracetil-8-bromo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5- tetrahidro-1H-3-benzazepina (1,25 g, 4,35 mmol) em acetonitrila (40 ml) foi tratada com N-bromossuccinimida (0,852 g, 4,79 mmol) e agitada por uma noite a 20°C. A mistura produzida foi diluída com EtOAc (200 ml), lavada com bissulfito de sódio aquoso saturado (100 ml) e salmoura (100 ml), seca- da com Na2SO4 e concentrada. Cromatografia por flash (15% EtOAc em he- xano, sílica) resultou em 1,55 g de um óleo límpido. 1H NMR (400 MHz, CD- Cl3, mistura de rotâmeros) ? 7,34 (s, 1 H), 6,65 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,81 (m, 1 H), 3,55 (m, 1,3 H), 3,37 (m, 0,7 H), 3,2-2,9 (bm, 4 H), 1,30 (m, 3 H). MS calculada para C14H15BrF3NO2+!-!: 366, observada: 366.

8-Bromo- 7-metoxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-8-bromo-7-metoxi-1-metil- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,95 g, 2,59 mmol) em metanol (20 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (25 ml), e agitada por uma noite a 20°C. A mistura produzida foi diluída com água (100 ml), extraída duas ve- zes com EtOAc (100 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas para dar 0,687 g de um óleo límpido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ? 7,92 (s, 1 H), 6,34 (s, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,1-2,9 (m, 6 H), 2,75 (m, 1 H), 2,60 (bs, 1 H), 1,31 (d, J=7 Hz, 3 H). MS calculada para C12H16BrNO+H: 270, observada: 270. Exemplo 2: (R1S) 8-Cloro-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- benzazepina

<formula>formula see original document page 41</formula>

N- Trifluoracetil-8-cloro-7-metoxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-7-metoxi-1 -metil-2,3,4,5- tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,900 g, 2,67 mmol) em acetonitrila (30 ml) foi tratada com N-clorossuccinimida (0,357 g, 2,67 mmol) e agitada por uma noite a 70°C. A mistura produzida foi diluída com água (100 ml), extraída duas vezes com EtOAc (100 ml), as fases orgânicas combinadas foram la- vadas com salmoura (100 ml), secadas com Na2SC^ e concentradas. Cro- matografia por flash (20% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 0,399 g de um óleo límpido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, mistura de rotâmeros) ? 7,17 (s, 1 H), 6,68 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,78 (m, 1 H), 3,6-3,3 (m, 2 H), 3,2-2,9 (m, 4 H), 1,34 (m, 3 H). MS calculada para C14H15CIF3NO2+H: 322, observada: 322.

8-Cloro-7-metoxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-8-cloro7-metoxi-1-metil-2,3,4,5- tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,399 g, 1,24 mmol) em metanol (20 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (20 ml), e agitada por uma noite a 20°C. A mistura produzida foi diluída com água (100 ml), extraída duas vezes com EtOAc (100 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmou- ra (100 ml), secadas com Na2S04 e concentradas para dar 0,306 g de um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ? 7,05 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,0-2,8 (m, 6 H), 2,62 (m, 1 H), 2,16 (bs, 1 H), 1,24 (d, J=7 Hz, 3 H). MS calculada para C12Hi6CINO+H: 226, observada: 226.

Exemplo 3: (R,S) 8-lodo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-taetrhidro-1W-3- benzazepina

<formula>formula see original document page 41</formula>

N- Trifluoracetil-8-iodo- 7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5- tetrahidro-1H-3-benzazepina (1,50 g, 5,22 mmol) em metanol (70 ml) foi tra- tada com CaCO3 (1,06 g, 10,44 mmol) seguido de uma solução de ICI (1,70 g, 10,44 mmol) em metanol (10 ml), e agitada por uma noite a 20°C. A mistu- ra produzida foi filtrada, concentrada, dissolvida em EtOAc (200 ml), extraída duas vezes com bissulfito de sódio aquoso a 5% (100 ml), uma vez com salmoura (100 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. Cromatografia por flash (15% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 1,54 g de um sólido bran- co. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, mistura de rotâmeros) ? 7,55 (m, 1 H), 6,57 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,80 (m, 1 H), 3,60-3,30 (m, 2 H), 3,20-2,80 (m, 4 H), 1,30 (m, 3 H). MS calculada para C14H15F3INO2+!-!: 414, observada: 414.

8-lodo-7-metoxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-8-iodo7-metoxi-1 -metil-2,3,4,5- tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,600 g, 1,45 mmol) em metanol (20 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (20 ml), e agitada por 3 horas a 50°C. A mistura produzida foi diluída com água (100 ml), extraída duas vezes com EtOAc (100 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmou- ra (100 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas para dar 0,425 g de um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) ? 7,52 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,12-3,06 (m, 4 H), 2,95 (m, 2 H), 2,75 (m, 1 H), 2,43 (bs, 1 H), 1,33 (d, J=8 Hz, 3 H). MS calculada para C12H16INO+H: 318, observada: 318.

Exemplo 4: (R1S) 8-Bromo-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- benzazepina

<formula>formula see original document page 42</formula>

N- Trifluoracetil-8-bromo-7-hidroxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-8-bromo-7-metoxi-1-metil- 2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (1,50 g, 4,10 mmol) em diclorometano (80 ml) foi tratada em gotas com BBr3 (9,4 ml de uma solução 1,0 M em CH2CI2, 9,4 mmol), e a mistura foi agitada por uma noite enquanto esquen- tava até 20°C. O excesso de BBr3 foi resfriado bruscamente com a adição em gotas de água, a mistura foi diluída com éter (200 ml), lavada com NaaCO3 (100 ml) e salmoura (100 ml), secada com Na2SO4 e concentrada Cromatografia por flash (15% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 1,25 g de uma espuma sólida branca. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, mistura de rotâ- meros) ? 7,25 (s, 1 H), 6,79 (m, 1 H), 3,79 (m, 1 H), 3,7-3,3 (m, 2 H), 3,2-2,8 (m, 4 H), 1,32 (m, 3 H).

8-Bromo- 7-hidroxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-8-bromo-7-hidroxi-1-metil- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,655 g, 1,89 mmol) em metanol (20 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (20 ml), e agitada por uma noite a 20°C. A mistura produzida foi diluída com água (100 ml), extraída duas ve- zes com EtOAc (100 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas com Na2S04 e concentradas para dar 0,460 g de um óleo límpido. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6) ? 7,11 (s, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 2,90 (m, 1 H), 2,73 (m, 5 H), 2,55 (m, 1 H), 1,19 (d, J=7 Hz, 3 H). MS cal- culada para CnHi4BrNO+H: 256, observada: 256.

Exemplo 5: (R1S) 7-Aliloxi-8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- benzazepina

<formula>formula see original document page 43</formula>

N- Trifluoracetil- 7-aliloxi-8-bromo-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-8-bromo-7-hidroxi-1-metil- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,150 g, 0,426 mmol) em diclorometa- no (5 ml) foi tratada com brometo de alil (0,155 g, 1,28 mmol) e DBU (0,195 g, 1,28 mmol) e em seguida agitada por 2 horas a 20°C. A mistura produzida foi diluída com EtOAc (50 ml), lavada com HCI aquoso a 5% (20 ml), salmou- ra (20 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. Cromatografia por flash (15% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 0,149 g de um óleo límpido. 1H NMR (400 MHz1 CDCI3, mistura de rotâmeros) ? 7,34 (s, 1 H), 6,65 (m, 1 H), 6,04 (m, 1 H), 5,47 (d, J=17 Hz, 1 H), 5,30 (d, J=9 Hz, 1 H), 4,59 (s, 2 H), 3,80 (m, 1 H), 3,6-3,3 (m, 3 H), 3,2-2,8 (m, 4 H), 1,31 (m, 3 H). MS calculada para C16H17BrF3NO2+H 392, observada: 392.

7-Aliloxi-8-bromo-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina Uma solução de N-trifluoracetil-7-aliloxi-8-bromo-1 -metil-2,3,4,5- tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (1,18 g, 3,00 mmol) em metanol (35 ml) foi tra- tada com NaOH aquoso a 15% (35 ml), e agitada por uma noite a 20°C. A mistura produzida foi diluída com água (200 ml), extraída duas vezes com EtOAc (200 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmou- ra (100 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas para dar 0,880 g de um óleo límpido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ? 7,29 (s, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 6,04 (m, 1 H), 5,47 (d, J=17 Hz, 1 H), 5,29 (d, J=11 Hz1 1 H), 4,58 (s, 2 H), 3,01 (m, 3 H), 2,89 (m, 3 H), 2,75 (m, 1 H), 1,31 (d, J=7 Hz1 3 H). MS calculada para Ci4H18BrNO+H: 296, observada: 296.

Exemplo 6: (R,S) 7-Benziloxi-8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- benzazepina

<formula>formula see original document page 44</formula>

N-Trifluoracetil-7-benziloxi-8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-8-bromo-7-hidroxi-1-metil-

2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (0,075 g, 0,213 mmol) em diclorometa- no (5 ml) foi tratada com brometo de benzil (0,072 g, 0,64 mmol), DBU (0,100 g, 0,64 mmol), e agitada por 2 horas a 20°C. A mistura produzida foi diluída com EtOAc (50 ml), lavada com HCI aquoso a 5% (20 ml), salmoura (20 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. Cromatografia por flash (15% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 0,081 g de um óleo límpido. MS calcu- lada para C20Hi9BrF3NO2+H: 442, observada: 442. 7-Benziloxi-8-bromo-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-7-benziloxi-8-bromo-1-metil- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,81 g, 1,83 mmol) em metanol (20 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (20 ml), e agitada por uma noite a 20°C. A mistura produzida foi diluída com água (200 ml), extraída duas ve- zes com EtOAc (200 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas para dar 0,412 g de um óleo límpido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ? 7,38 (d, J=8 Hz1 2 H), 7,30 (dd, J=7, 8 Hz, 2 H), 7,23 (m, 2 H), 6,61 (s, 1 H), 5,03 (s, 2 H), 2,94 (m, 3 H), 2,81 (m, 3 H), 2,62 (m, 1 H), 2,30 (bs, 1 H), 1,24 (d, J=7 Hz, 3 H). MS calcu- lada para Ci8H2oBrNO+H: 346, observada: 346.

Exemplo 7: (R,S) 8-Bromo-7-etoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- benzazepina

<formula>formula see original document page 45</formula>

N-Trifluoracetil-8-bromo- 7-etoxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-8-bromo-7-hidroxi-1-metil- 2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (0,015 g, 0,043 mmol) em diclorometa- no (1 ml) foi tratada com iodeto de etil (0,016 g, 0,102 mmol), DBU (0,016 g, 0,102 mmol) e agitada por 2 horas a 20°C. A mistura produzida foi diluída com EtOAc (10 ml), lavada com HCI aquoso a 5% (5 ml), salmoura (5 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. Cromatografia porflash (15% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 0,010 g de um óleo límpido. 8-Bromo- 7-etoxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-8-bromo-7-etoxi-1-metil-2,3,4,5- tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (0,010 g, 0,026 mmol) em metanol (1 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (1 ml), e agitada por uma noite a 20°C. A mistura produzida foi diluída com água (3 ml), extraída duas vezes com E- tOAc (5 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas para dar 0,007 g de um óleo lím- pido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ? 7,29 (s, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 4,07 (q, J=6 Hz, 2 H), 3,03 (m, 3 H), 2,91 (m, 3 H), 2,73 (m, 1 H), 2,26 (bs, 1 H), 1,46 (t, J=6 Hz, 3 H), 1,32 (d, J=7 Hz, 3 H). MS calculada para C15Hi7BrF3N02+H: 380, observada: 380.

Exemplo 8: (R,S) 8-Bromo-7-isopropoxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3- benzazepina N- Trifluoracetil-8-bromo- 7-isopropoxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-8-bromo-7-hidroxi-1-metil-

2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,035 g, 0,099 mmol) em diclorometa no (1 ml) foi tratada com brometo de isopropil (0,037 g, 0,297 mmol), DBU (0,048 g, 0,205 mmol) e agitada por 2 horas a 20°C. A mistura produzida foi diluída com EtOAc (10 ml), lavada com HCI aquoso a 5% (5 ml), salmoura (5 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. Cromatografia porflash (15% EtO-Ac em hexano, sílica) resultou em 0,014 g de um óleo límpido. MS calculada para C16H19BrF3NO2+!-!: 394, observada: 394.

8-Bromo-7-isopropoxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina

Uma solução de 8-Bromo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,014 g, 0,035 mmol) em metanol (1 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (1 ml), e agitada por uma noite a 20°C. A mistura produzida foi diluída com água (3 ml), extraída duas vezes com EtOAc (5 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 ml), secadas com Na2S04 e concentradas para dar 0,008 g de um óleo límpido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ? 7,24 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 4,48 (m, 1 H), 2,98 (m, 3 H), 2,87 (m, 3 H), 1,36 (m, 6 H), 1,30 (d, J=7 Hz, 3 H).

MS calculada para C14H2oBrNO+H: 298, observada: 298.

Exemplo 9: (R,S) N-Metil-8-bromo-7-metoxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-Z-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-8-bromo-7-isopropoxi-1-metil- 3-benzazepina (6 mg, 0,022 mmol) em metanol (1 ml) foi tratada com exces-25 so de para-formaldeído, HCI 1,0 M em éter (0,004 ml, 0,004 mmol), Na-BH3CN (1,0 mg, 0,013 mmol), e agitada por uma noite a 20°C. A mistura produzida foi diluída com NaOH aquoso a 5% (5 ml), extraída 3 vezes com CH2CI2 (5 ml cada), as fases orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 e concentradas. Cromatografia por flash (10% MeOH em CH2CI2, 30 sílica) resultou em 5 mg de um óleo límpido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ? 7,31 (s, 1 Η), 6,66 (s, 1 Η), 3,87 (s, 3 Η), 3,26 (bm, 2 Η), 3,01 (bs, 1 Η), 2,85 (m, 2 Η), 2,45 (s, 3 Η), 2,45-2,25 (m, 2 Η), 1,36 (d, J=7 Hz, 3 Η). MS calculada para Ci3Hi8BrNOH: 284, observada: 284.

Exemplo 10: (R1S) N-Propil-8-bromo-7-metoxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina

<formula>formula see original document page 47</formula>

Uma solução de 8-Bromo-7-metoxi-1-metil-1,2,4,5-tetrahidro-3H- 3-benzazepina (6 mg, 0,022 mmol) em metanol (1 ml) foi tratada com propi-onaldeído (5,0 mg, 0,067 mmol), HCI 1,0 M em éter (0,004 ml, 0,004 mmol), NaBH3CN (1,0 mg, 0,013 mmol), e agitada por uma noite a 20°C. A mistura produzida foi diluída com NaOH aquoso a 5% (5 ml), extraída 3 vezes com CH2CI2 (5 ml cada), as fases orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 e concentradas. Cromatografia por flash (10% MeOH em CH2CI2, sílica) resultou em 4 mg de um óleo límpido. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) ? 7,33 (s, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,25 (m, 2 H), 3,11 (m, 2 H), 2,97 (m, 1 H),2,78 (bm, 2 H), 2,63 (bm, 2 H), 1,67 (m, 2 H), 1,38 (d, J=7 Hz, 3 H), 0,96 (t, J=7 Hz, 3 H). MS calculada para C15H22BrNO+H: 312, observada: 312.

Exemplo 11: (R1S) 7-Hidroxi-8-iodo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina

<formula>formula see original document page 47</formula>

N- Trifluoracetil-7-hidroxi-8-iodo-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-8-iodo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5- tetrahidro-1H-3-benzazepina (80 mg, 0,19 mmol) em diclorometano (3 ml) foi tratada com BBr3 (0,40 ml de uma solução 1,0 M em CH2CI2, 0,40 mmol) e agitada por uma noite a 20°C. O excesso de BBr3 foi resfriado bruscamente com água e a mistura produzida foi diluída com éter (20 ml), lavada com Na2CO3 (10 ml) e salmoura (10 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. Cromatografia por flash (15% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 74 mg de um sólido branco. MS calculada para C13H13F3INO2+H: 400, observada: 400.

7-Hidroxi-8-iodo-1 -metil-2,3,4,-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-7-hidroxi-8-iodo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (25 mg, 0,063 mmol) em metanol (2 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (2 ml), e agitada por uma noite a 20°C. A mistura produzida foi diluída com água (5 ml), extraída duas vezes com E-tOAc (5 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secadas com Na2S04 e concentradas para dar 13 mg de um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) ? 7,46 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 3,16 (m, 3 H), 2,94 (m, 3 H), 2,81 (m, 1 H), 1,35 (d, J=7 Hz, 3 H). MS calculada para C11H14INO+H: 304, observada: 304.

Exemplo 12: (R,S) 7-Aliloxi-8-iodo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina

<formula>formula see original document page 48</formula>

N- Trifluoracetil- 7-aliloxi-8-iodo-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-7-hidroxi-8-iodo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (30 mg, 0,075 mmol) em diclorometano (2 ml) foi tratada com brometo de alil (18 mg, 0,15 mmol), DBU (23 mg, 0,15 mmol) e agitada por 2 horas a 20°C. A mistura produzida foi diluída com EtOAc (10 ml), lavada com HCI aquoso a 5% (5 ml), salmoura (5 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. Cromatografia por flash (15% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 23 mg de um óleo límpido. MS calculada para Ci6H17F3INO2+^ 440, observada: 440. 7-Aliloxi-8-iodo-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-7-aliloxi-8-iodo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (23 mg, 0,058 mmol) em metanol (2 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (2 ml), e agitada por uma noite a 20°C. A mistura produzida foi diluída com água (5 ml), extraída duas vezes com E-tOAc (5 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas para dar 18 mg de um sólido branco. MS calculada para Ci4H18INO+H: 344, observada: 344.

Exemplo 13: (R1S) 3,5-Dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-1-oxa-7-aza-cicloheptaindeno

<formula>formula see original document page 49</formula>

N-trifluoracetil-3,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-1-oxa-7-aza-cicloheptaindeno

Uma solução de N-trifluoracetil-7-aliloxi-8-iodo-1-metil-2,3,4,5- tetrahidro-1H-3-benzazepina (158 mg, 0,360 mmol) em dimetilformamida (4 ml) foi tratada com KOAc (106 mg, 1,08 mmol), H-Bu4NBr (116 mg, 0,360 mmol), PPh3 (13 mg, 0,036 mmol), Pd(OAc)2 (4 mg, 0,018 mmol) e agitada por uma noite a 100°C. A mistura produzida foi filtrada, água (10 ml) foi adicionada e em seguida extraída duas vezes com EtOAc (10 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. Cromatografia por flash (5% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 15 mg de um óleo límpido. MS calculada para Ci6H16F3N02+H: 312, observada: 312.

3,5-Dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-1 -oxa-7-aza-cicloheptaindeno

Uma solução de N-trifluoracetil-3,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-1-oxa-7-aza-cicloheptaindeno (15 mg, 0,048 mmol) em metanol (2 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (2 ml), e agitada por uma noite a 20°C. A mistura produzida foi diluída com água (5 ml), extraída duas vezes com EtOAc (5 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas para dar 10 mg de um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ? 7,25 (s,1 H), 7,12 (s, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 3,12 (m, 1 H), 2,97 (m, 4 H), 2,85 (m, 1 H), 2,64 (bm, 1 H), 2,15 (s, 3 H), 1,34 (d, J=8 Hz, 3 H). MS calculada para C14H17NOh-H: 216, observada: 216.

Exemplo 14: (R1S) 7-Aliloxi-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina

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N- Trifluoracetil-8-cloro-7-hidroxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina Uma solução de N-trifluoracetil-8-cloro-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (48 mg, 0,15 mmol) em diclorometano (2 ml) foi tratada com BBr3 (0,30 ml de uma solução 1,0 M em CH2CI2, 0,30 mmol) e agitada por uma noite a 20°C. O excesso de BBr3 foi resfriadó bruscamente com água e a mistura resultante foi diluída com éter (20 ml), lavada com Na2CO3 (10 ml) e salmoura (10 ml), secada com Na2S04 e concentrada. Cromatografia por flash (15% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 24 mg de um sólido branco. MS calculada para Ci3Hi3CIF3N02+H: 308, observada: 308.

10 N- Trifluoracetil- 7-aliloxi-8-cloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina Uma solução de N-trifluoracetil-8-cloro-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (24 mg, 0,078 mmol) em diclorometano (2 ml) foi tratada com brometo de alil (18 mg, 0,15 mmol), DBU (23 mg, 0,15 mmol) e agitada por 2 horas a 20°C. A mistura produzida foi diluída com EtOAc (10 15 ml), lavada com HCI aquoso a 5% (5 ml), salmoura (5 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. Cromatografia por flash (15% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 23 mg de um sólido branco. MS calculada para C16Hi7CIF3N02+H: 348, observada: 348. 7-Aliloxi-8-cloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina Uma solução de N-trifluoracetil-7-aliloxi-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-

tetrahidro-1H-3-benzazepina (23 mg, 0,066 mmol) em metanol (2 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (2 ml), e agitada por uma noite a 20°C. A mistura produzida foi diluída com água (5 ml), extraída duas vezes com E-tOAc (5 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 25 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas para dar 19 mg de um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) ? 7,12 (s, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 6,03 (m, 1 H), 5,43 (d, J=17 Hz, 1 H), 5,24 (d, J=10 Hz, 1 H), 4,57 (d, J=5 Hz, 2 H), 3,1-2,9 (m, 5 H), 2,81 (m, 1 H), 2,63 (m, 1 H), 1,30 (d, J=7 Hz, 3 H). Exemplo 15: (R,S) 7-Metoxi-1-metil-8-(2-tienil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina N- Trifluoracetil- 7-metoxi-1 -metil-8-(2-tienil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina

Uma solução de N-trifluormetilacetil-8-bromo-7-metoxi-1-metil-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina (51 mg, 0,14 mmol) em 1,4-dioxano (2 5 ml) foi tratada com ácido tiofeno-2-borônico (36 mg, 0,28 mmol), K2CO3 (58 mg, 0,42 mmol), água (0,1 ml), Pd(PPh3)4 (16 mg, 0,014 mmol) e agitada por uma noite a 100°C. A mistura produzida foi diluída com EtOAc, filtrada, absorvida em sílica e purificada por cromatografia de flash (10% EtOAc em hexano, sílica) resultando em 28 mg de um sólido amarelo. MS calculada 10 para Ci8H18F3NO2S+H: 370, observada: 370.

7-Metoxi-1 -metil-8-(2-tienil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-7-metoxi-1-metil-8-(2-tienil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (28 mg, 0,076 mmol) em metanol (2 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (2 ml), e agitada por 0,5 hora a 50°C. A 15 mistura produzida foi diluída com água (5 ml), extraída duas vezes com E-tOAc (5 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas para dar 18 mg de um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ? 7,45 (d, J=4 Hz1 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,27 (d, J=6 Hz, 1 H), 7,07 (dd, J=4, 6 Hz, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,1-20 2,9 (m, 6 H), 2,80 (m, 1 H), 2,22 (bs, 1 H), 1,38 (d, J=7 Hz, 3 H). MS calculada para Ci6H19NOS+H: 274, observada: 274.

Exemplo 16: (R,S) 8-Ciano-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina

<formula>formula see original document page 51</formula>

N- Trifluoracetil-8-ciano- 7-metoxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-8-bromo-7-metoxi-1-metil- 2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (18 mg, 0,05 mmol) em dimetilformami-da (1 ml) foi tratada com CuCN (20 mg, 0,24 mmol) e a mistura foi aquecida em um microondas a 200°C por 0,5 hora. A mistura produzida foi diluída com água (5 ml), extraída duas vezes com EtOAc (5 ml), as fases orgânicas 30 combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. Cromatografia por flash (35% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 10 mg de um óleo límpido. MS calculada para C15H15F3N2O2+H: 313, observada: 313.

8-Ciano- 7-metoxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-8-ciano-7-metoxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (10 mg, 0,032 mmol) em metanol (2 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (2 ml), e agitada por 1 hora a 50°C. A mistura produzida foi diluída com água (5 ml), extraída duas vezes com EtOAc (5 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas para dar 6,0 mg de um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) ? 7,33 (s, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,18-2,97 (m, 5 H), 2,80 (m, 1 H), 2,60 (m, 1 H), 1,33 (d, J=8 Hz, 3 H). MS calculada para Ci3Hi6N20+H: 217, observada: 217.

Exemplo 17: (R1S) 8-bromo-1 -ciclopropil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina

<formula>formula see original document page 52</formula>

N- Trifluoracetil-1 -ciclopropil- 7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina

Uma solução de dietil zinco (1 ml, 1 M em hexanos) em dicloro-metano (1 ml) a O0C foi tratada com ácido trifluoracético em diclorometano (0,5 ml) e a mistura foi agitada por 15 minutos. Diiodometano (0,280 g, 1,0 mmol) em diclorometano (0,5 ml) foi então adicionado e a mistura foi agitada por 15 minutos. N-Trifluoracetil-7-metoxi-1-metileno-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,075 g, 0,26 mmol) em diclorometano (1 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 minutos a O0C e depois por 2 horas a 20°C. A mistura produzida foi resfriada bruscamente com NH4CI aquoso saturado (5 ml), extraída duas vezes com CH2CI2 (20 ml), lavada com NaHCO3 aquoso saturado (10 ml), lavada com H2O (10 ml), e concentrada. Cromatografia por flash (7% EtOAc em hexanos, sílica) resultou em 0,050 g de um sólido branco. MS calculada para Ci5Hi6F3N02+H: 300, observada: 300. N- Trifluoracetil-8-bromo-1 -ciclopropil- 7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina Uma solução de N-trifluoracetil-1-ciclopropil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,025 g, 0,08 mmol) em acetonitrila (1 ml) foi tratada com N-bromossuccinimida (0,032 g, 0,18 mmol) e agitada por 2 horas a 50°C. A mistura produzida foi concentrada e em seguida purificada por cromatografia por flash (10% EtOAc em hexanos, sílica) resultando em 0,014 g de um sólido branco. MS calculada para C-15H-15BrF3N02+H: 378, observada: 378.

8-bromo-1 -ciclopropil- 7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-8-bromo-1-ciclopropil-7-metoxi-2,34,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,014 g, 0,037 mmol) em metanol (1 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (1 ml), e agitada por 2 horas a 50°C. A mistura produzida foi diluída com salmoura (10 ml), extraída duas vezes com EtOAc (10 ml), secada com MgS04, e concentrada para dar 0,008 g de um óleo límpido. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) ? 7,26 (s, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,02 (m, 2 H), 2,92 (m, 2 H), 2,67 (s, 2 H), 0,91 (m, 2 H), 0,85 (m, 2 H). MS calculada para C13H16BrNO+H: 282, observada: 282.

Exemplo 18: (R1S) 8-bromo-1 -hidroximetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina

<formula>formula see original document page 53</formula>

N-Trifluoracetil-1-hidroximetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1Η-3-benzazepína

Uma solução de N-trifluoracetil-7-metoxi-1-metileno-2,3,4,5- tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,100 g, 0,35 mmol) em tetrahidrofurano (1 ml) foi tratada com o complexo BH3-THF (0,36 ml, 1 M in THF), e agitada por 30 minutos a 20°C. Água (0,5 ml), NaHCO3 aquoso saturado (0,5 ml) e H2O2 (0,2 ml) foram adicionados seqüencialmente e a reação foi agitada por 30 minutos a 20°C. A mistura produzida foi diluída com EtOAc (10 ml), lavada com salmoura (10 ml), e concentrada. Cromatografia por flash (33% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 0,035 g de um óleo límpido. MS calculada para C14H16F3N03+H: 304, observada: 304.

N- Trifluoracetil-8-bromo-1 -hidroximetil- 7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- benzazepina

Uma solução de N-trifluormetilacetil-1-hidroximetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (0,035 g, 0,12 mmol) em acetonitrila (1 ml) foi tratada com N-bromossuccinimida (0,025 g, 0,14 mmol), e agitada por 30 minutos a 20°C. A mistura produzida foi concentrada e em seguida purificada por cromatografia por flash (33% EtOAc em hexano, sílica) resultando em 0,019 g de um óleo límpido. MS calculada para Ci4Hi5BrF3N03+H: 382, observada: 382.

8-bromo-1 -hidroximetil- 7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-8-bromo-1-hidroximetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (0,009 g, 0,024 mmol) em metanol (1 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (1 ml), e agitada por 1 hora a 50°C. A mistura produzida foi diluída com salmoura (5 ml), extraída duas vezes com EtOAc (5 ml), secada com MgS04, e concentrada para dar 0,006 g de um óleo límpido. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) ? 7,28 (s, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 3,84 (m, 2 H), 3,0-2,8 (m, 7 H). MS calculada para C12Hi6BrN02+H: 286, observada: 286.

Exemplo 19: (R1S) 8-Bromo-1-etil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina

<formula>formula see original document page 54</formula>

N-Crotil, N-trifluoracetil-2-iodo-5-metoxifenetilamina

Uma solução de N-trifluoracetil-2-iodo-5-metoxifenetilamina (6,68 g, 17,9 mmol) em tolueno (100 ml) foi tratada com K2CO3 (3,22 g, 23,3 mmol), KOH (3,01 g, 53,7 mmol), n-Bu4NBr (0,580 g, 1,80 mmol) e brometo de crotil (3,15 g, 23,3 mmol). A mistura foi agitada a 75°C por 16 horas, res-friada para 20°C, diluída com Et2O (500 ml), lavada com HCI aquoso a 10% (500 ml) e concentrada. Cromatografia por flash (10% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 5,22 g de um óleo límpido. MS calculada para C15H17F3IN02+H: 428, observada: 428.

N- Trifluoracetil-1 -etileno-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina Uma solução de N-crotil, N-trifluoracetil-2-iodo-5-metoxifenetilamina (5,20 g, 12,2 mmol) em dimetilformamida (80 ml) foi tratada com KOAc (3,59 g, 36,6 mmol), n-Bu4NBr (3,93 g, 12,2 mmol), PPh3 (0,320g, 1,22 mmol), Pd(OAc)2 (0,137 g, 0,61 mmol) e agitada por uma noite a 90°C. A mistura produzida foi resfriada para 20°C, diluída com água (200 ml), extraída duas vezes com éter (500 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com salmoura (200 ml), e concentradas. Croma-tografia por flash (10% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 2,29 g de um óleo límpido, que consiste em uma mistura de isômeros olefínicos. MS calcu- Iada para Ci5H16F3NO2+!-!: 300, observada: 300.

N- Trifluoracetil-1 -etil- 7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H -3-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-1 -etileno-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (2,29 g, 7,65 mmol) em metanol (100 ml) foi tratada com 10% Pd/C (4,0 g, 0,77 mmol)) e agitada por uma noite em uma atmosfera de hidrogênio. A mistura produzida foi filtrada através de um chu-maço de celite e sílica, e o solvente foi removido para dar 2,14 g de um óleo límpido. MS calculada para Ci5Hi8F3N02+H: 302, observada: 302. N- Trifluoracetil-8-bromo-1 -etil- 7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina Uma solução de N-trifluorlacetil-1-etil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-20 1/-/-3-benzazepina (0,710 g, 2,36 mmol) em acetonitrila (20 ml) foi tratada com N-bromossuccinimida (0,504 g, 2,83 mmol), e agitada por uma noite a 20°C. A mistura produzida foi concentrada, diluída com EtOAc (100 ml), lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. Cromatografia por flash (10% EtOAc em hexanos, sílica) resultou em 0,561 g de um óleo límpido. MS calculada para Ci5Hi7BrF3N02+H: 380, observada: 380.

8-Bromo-1 -etil- 7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-8-bromo-1-etil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,561 g, 1,48 mmol) em metanol (30 ml) foi 30 tratada com NaOH aquoso a 15% (30 ml), e agitada por uma noite a 20°C. A mistura produzida foi diluída com salmoura (100 ml), extraída duas vezes com EtOAc (200 ml), secadas com MgSO4, e concentrada para dar 0,412 g de um óleo límpido. 1H NMR (400 MHz1 CD3OD) ? 7,24 (s, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,02 (m, 3 H), 2,91 (s, 1 H), 2,85-2,76 (m, 3 H), 2,63 (m, 1 H), 1,78 (m, 1 H), 1,72 (m, 1 H), 0,94 (dd, J=8, 8 Hz, 3 H). MS calculada para Ci3H18BrNOH: 284, observada: 284.

Exemplo 20: (R1S) 8-Cloro-1-etil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina

<formula>formula see original document page 56</formula>

N- Trifluoracetil-8-cloro-1 -etil- 7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina

Uma solução de N-trifluorlacetil-1-etil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina (0,600 g, 1,99 mmol) em acetonitrila (20 ml) foi tratada com N-clorossuccinimida (0,057 g, 0,32 mmol), e agitada por uma noite a 60°C. A mistura produzida foi concentrada, diluída com EtOAc (100 ml), lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml), secada com Na2S04 e concentrada. Cromatografia por flash (10% EtOAc em hexanos, sílica) resultou em 0,421 g de um óleo límpido. MS calculada para C15Hi7CIF3N02+H: 336, observada: 336.

8-Cloro-1 -etil- 7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-8-cloro-1-etil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,421 g, 1,25 mmol) em metanol (30 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (30 ml), e agitada por uma noite a 20°C. A mistura produzida foi diluída com salmoura (100 ml), extraída duas vezes com EtOAc (200 ml), secada com MgSO4, e concentrada para dar 0,241 g de um óleo límpido. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) ? 7,05 (s, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,03 (m, 3 H), 2,91 (s, 1 H), 2,86-2,76 (m, 3 H), 2,64 (m, 1 H), 1,81 (m, 1 H), 1,72 (m, 1 H), 0,93 (dd, J=8, 8 Hz, 3 H). MS calculada para Ci3H18cINO+H: 240, observada: 240.

Exemplo 21: (R,S) 8-Bromo-1-isopropil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina <formula>formula see original document page 57</formula>

N-(3-metilbut-2-enil), N-trifluoracetil-2-iodo-5-metoxifenetilamina

Uma solução de N-trifluoracetil-2-iodo-5-metoxifenetilamina (0,700 g, 1,88 mmol) em tolueno (25 ml) foi tratada com K2CO3 (0,340 g, 2,4 mmol), KOH (0,210 g, 3,76 mmol), n-Bu4NBr (0,060 g, 0,19 mmol) e 4 bromo-2-metil-2-buteno (0,364 g, 2,44 mmol). A mistura foi agitada a 80°C por 3 horas, resfriada para 20°C, diluída com éter (100 ml), lavada com HCI a 10% (50 ml) e concentrada. Cromatografia por flash (10% EtOAc em he-xano, sílica) resultou em 0,272 g de um óleo límpido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, mistura de rotâmeros) ? 7,65 (m, 1 H), 6,75 (m, 1 H), 6,54 (m, 1 H), 5,20 (m, 4 H), 5,0 (m, 6 H), 4,10 (m, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 3,76 (d, 2H), 3,50 (m, 2 H), 3,02 (m, 2H), 1,75 (m, 3H), 1,66(m, 3H).

N- Trifluoracetil-1 -isopropileno-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina Uma solução de N-(3-metilbut-2-enil), N-trifluoracetil-2-iodo-5-metoxifenetilamina (0,0272 g, 0,62 mmol) em dimetilformamida (12 ml) foi tratada com KOAc (0,183 g, 1,86 mmol), n-Bu4NBr (0,200 g, 0,062 mmol), PPh3 (0,016g, 0,062 mmol), Pd(OAc)2 (0,183 g, 1,86 mmol) e agitada por uma noite a 90°C. A mistura produzida foi resfriada para 20°C, diluída com água (50 ml), extraída duas vezes com éter (50 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), e concentradas. Cromatografia por flash (10% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 0,096 g de um óleo límpido. MS calculada para Ci6Hi8F3N02+H: 314, observada: 314. N- Trifluoracetil-1 -isopropil- 7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H -3-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-1-isopropileno-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,096 g, 0,31 mmol) em etanol (2 ml) foi tratada com 10% Pd/C (0,033 g, 0,031 mmol)) e agitada por uma noite em uma atmosfera de hidrogênio. A mistura produzida foi filtrada através de um chu-maço de celite e sílica, e o solvente foi removido para dar 0,091 g de um ó-Ieo límpido. MS calculada para Ci6H20F3NO2+H: 316, observada: 316. N- Trifluoracetil-8-bromo-1 -isopropil- 7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- benzazepina

Uma solução de N-trifluorlacetil-1-isopropil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (0,091 g, 0,29 mmol) em acetonitrila (3 ml) foi tratada com N-bromossuccinimida (0,057 g, 0,32 mmol), e agitada por uma noite a 20°C. Depois da remoção do solvente, cromatografia por flash (10% EtOAc em hexanos, sílica) resultou em 0,056 g de um óleo límpido. MS calculada para C16H19BrF3NCVH: 394, observada: 394. 8-Bromo-1 -isopropil- 7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-8-bromo-1-isopropil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (0,013 g, 0,03 mmol) em metanol (0,5 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (0,5 ml), e agitada por uma noite a 20°C. A mistura produzida foi diluída com salmoura (5 ml), extraída duas vezes com EtOAc (5 ml), secada com MgSO4, e concentrada para dar 0,10 g de um óleo límpido. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) ? 7,08 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,2-3,10 (m, 3 H), 2,7-2,5 (m, 3 H), 2,3-2,1 (m, 2 H), 0,96 (d, 3 H), 0,63 (d, 3 H). MS calculada para C14H20BrNO+H: 298, observada: 298.

Exemplo 22: (R1S) 8-Bromo-7-hidroxi-1-isopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina

<formula>formula see original document page 58</formula>

N- Trifluoracetil-8-bromo-7-hidroxi-1 -isopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-8-bromo-1-isopropil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (0,041 g, 0,10 mmol) em diclorometano (1 ml) foi tratada com BBr3 (0,32 ml, solução 1,0 M em CH2CI2) e agitada por uma noite a 20°C. O excesso de BBr3 é resfriado bruscamente com água e a mistura resultante é diluída com éter (50 ml), lavada duas vezes com Na2CO3 aquoso saturado (20 ml) e concentrada. Cromatografia por flash (20% EtOAc em hexanos, sílica) resultou em 0,037 g de um óleo límpido. MS calculada para C15H17BrF3N02+H: 380, observada: 380. 8-Bromo-7-hidroxi-1 -isopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-8-bromo-7-hidroxi-1-isopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,018 g, 0,047 mmol) em metanol (1 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (1 ml), e agitada por 3 horas a 50°C. A mistura produzida foi levada para um pH 7-8 com HCI aquoso a 10%, extraída três vezes com EtOAc (50 ml), secada com MgSO/}, e concentrada para dar 0,013 g de um sólido branco. 1H NMR (400MHz, CD3OD) ? 7,10 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 3,30 (m, 1H), 3,2-3,0 (m, 2 H), 2,78 (m, 1H), 2,7-2,5 (m, 2H), 2,3-2,1 (m, 2 H), 1,05 (d, 3 H), 0,73 (d, 3 H). MS calculada para C13H18BrNO+H: 284, observada: 284.

Exemplo 23: (R,S) 7-Aliloxi-8-bromo-1 -isopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina

<formula>formula see original document page 59</formula>

N- Trifluoracetil- 7-aliloxi-8-bromo-1 -isopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-8-bromo-7-hidroxi-1-isopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,017 g, 0,045 mmol) em diclorometa-no (1 ml) foi tratada com triamida N"'-ter-butil-N, Ν, N', N', N", N"-hexametilfosforimídica (0,016 g, 0,068 mmol), brometo de alil (0,011 g, 0,09 mmol) e agitada por 3 horas a 20°C. A mistura produzida foi diluída com HCI aquoso a 10%, extraída duas vezes com diclorometano (20 ml), e concentrada. Cromatografia por flash (10% EtOAc em hexanos, sílica) resultou em 0,011 g de um óleo límpido. MS calculada para Ci8H21BrF3N02+H: 420, observada: 420.

7-Aliloxi-8-bromo-1 -isopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-7-aliloxi-8-bromo-1-isopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,011 g, 0,026 mmol) em metanol (0,5 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (0,5 ml), e agitada por 3 horas a 50°C. A mistura produzida foi diluída com salmoura (5 ml), extraída duas vezes com EtOAc (5 ml), secada com MgS04, e concentrada para dar 0,010 g de um óleo límpido. 1H NMR (400 MHz1 CD3OD) ? 7,09 (s, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 5,94 (m, 1 H), 5,32 (dd, 1 H), 5,12 (dd, 1H), 4,46 (d, 2H), 3,19 (m, 1 H), 3,05 (m, 2 H), 2,66 (m, 1 H), 2,5 (bm, 2 H), 2,3-2,1 (m, 2 H), 0,95 (d, 3 H), 0,63 (d, 3 H). MS calculada para C16H22BrNCHH: 324, observada: 324.

Exemplo 24: 8-Bromo-7-metoxi-1,4-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- 3-benzazepina

<formula>formula see original document page 60</formula>

N-Trifluoracetil-1-(3-metoxifenil)-2-propilamina

Uma solução de 1-(3-metoxifenil)-2-propilamina (3,59 g, 21,7 mmol) em diclorometano (75 ml) a 0°C foi tratada com piridina (2,1 ml, 28,2 mmol), anidrido trifluoracético (5,9 g, 28,2 mmol), e em seguida agitada por 3 horas enquanto esquentava até 20°C. A mistura produzida foi diluída com EtOAc (300 ml), lavada seqüencialmente com HCI aquoso a 10% (100 ml), água (100 ml), salmoura (100 ml), secada com Na2S04 e concentrada. Cro-matografia por flash (20% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 4,29 g de um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) ? 7,17 (dd, J=8, 8 Hz, 1 H), 6,76 (m, 3 H), 4,19 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 2,78 (m, 2 H), 1,21 (d, J=7 Hz, 2 H).

N-Trifluoracetil-1-(2-iodo-5-metoxifenil)-2-propilamina

Uma solução de N-trifluoracetil-1-(3-metoxifenil)-2-propilamina 20 (4,29 g, 15,7 mmol) em metanol (100 ml) foi resfriada para -78°C e tratada com CaCO3 (3,17 g, 31,4 mmol), seguido de uma solução de ICI (6,37 g, 39,3 mmol) em metanol (50 ml). A reação foi deixada esquentar até 20°C enquanto agitava por uma noite. A mistura produzida foi filtrada, concentrada, dissolvida em EtOAc (200 ml), lavada duas vezes com bissulfito de sódio aquoso a 5% (100 ml), uma vez com salmoura (100 ml), secada com Na2SO4 e concentrada para dar 6,72 g de um pó sólido branco. MS calculada para C12H13F3IN02+H: 388, observada: 388.

N-Alil, N-trifluoracetil-1-(2-iodo-5-metoxifenil)-2-propilamina

<formula>formula see original document page 60</formula>

Uma solução de N-trifluoracetil-1-(2-iodo-5-metoxifenil)-2- propilamina (6,09 g, 15,7 mmol) em tolueno (450 ml) foi tratada com K2CO3 (2,82 g, 20,4 mmol), KOH (2,45 g, 47,1 mmol), n-Bu4NBr (0,506 g, 1,57 mmol) e brometo de alil (2,47 g, 20,4 mmol), e agitada por uma noite a 80°C. A mistura produzida foi acidificada com HCI aquoso a 10%, separada, a fase aquosa foi extraída com éter (500 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas para dar 4,45 g de um óleo castanho.

N- Trifluoracetil- 7-metoxi-4-metil-1 -metileno-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina

Uma solução de N-alil, N-trifluoracetil-1-(2-iodo-5-metoxifenil)-2- propilamina (4,45 g, 10,8 mmol) em dimetilformamida (120 ml) foi tratada com KOAc (3,17 g, 32,3 mmol), n-Bu4NBr (3,47 g, 10,8 mmol), PPh3 (0,283 g, 1,08 mmol), Pd(OAc)2 (0,242 g, 1,08 mmol) e agitada por uma noite a 80°C. A mistura produzida foi resfriada para 20°C, filtrada, diluída com água (200 ml), extraída com éter (3 χ 200 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 ml), salmoura (100 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. Cromatografia por flash (10% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 1,39 g de um óleo amarelo.

N- Trifluoracetil-1,4-dimetil- 7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina Uma solução de N-trifluoracetil-7-metoxi-4-metil-1-metileno-

2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (1,39 g, 4,64 mmol) em etanol (40 ml) foi tratada com 10% Pd/C (0,49 g, 0,46 mmol) e agitada por uma noite em uma atmosfera de hidrogênio. A mistura produzida foi filtrada através de um chumaço de celite e sílica e em seguida concentrada. Cromatografia por fla- sh (20% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 0,77 g de um óleo límpido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, mistura de rotâmeros) ? 7,06 (m, 1 H), 6,71 (m, 1 H), 6,63 (m, 1 H), 4,38 (bm, 1 H), 3,8 (s, 3H), 3,6 (m, 1 H), 3,25 (m, 1 H), 3,18 (bm, 2 H), 2,72 (m, 1 H), 1,34 (m, 3 H) 1,22 (m, 3 H). N- Trifluoracetil-8-bromo-1,4-dimetil- 7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-30 benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-1,4-dimetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,452 g, 1,50 mmol) em acetonitrila (20 ml) foi tratada com N-bromossuccinimida (0,294 g, 1,65 mmol) e agitada por uma noite a 20°C. A mistura produzida foi diluída com EtOAc (100 ml), lavada com bissulfito de sódio (50 ml) e salmoura (50 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. Cromatografia por flash (20% EtOAc em hexano, sílica) resultou em um óleo límpido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, mistura de rotâmeros) ? 7,32 (s, 1 H), 6,62 (m, 1 H), 4,37 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,81 (m, 1 H), 3,28-3,10 (m, 3 H), 2,73 (m, 1 H), 1,31 (m, 3 H), 1,25 (m, 3 H).

8-Bromo-1,4-dimetil- 7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-8-bromo-1,4-dimetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (21 mg, 0,055 mmol) em metanol (2 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (2 ml), e agitada por uma noite a 20°C. A mistura produzida foi diluída com água (5 ml), extraída duas vezes com EtOAc (10 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secadas com NaaSO4 e concentradas para dar 11 mg de um óleo límpido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ? 7,29 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,02 (m, 2 H), 2,89 (dd, J=9, 14 Hz, 1 H), 2,80 (m, 1 H), 2,67 (d, J=14 Hz, 1 H), 2,53 (dd, J=10, 13, 1 H) 1,30 (d, J=7 Hz, 3 H), 1,19 (d, J=6 Hz, 3 H). MS calculada para Ci3Hi8BrNO+H: 284, observada: 284.

Exemplo_25: 7-Aliloxi-8-bromo-1,4-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- 3- benzazepina

<formula>formula see original document page 62</formula>

N- Trifluoracetil-8-bromo-1,4-dimetil- 7-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-8-bromo-1,4-dimetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,383 g, 1,01 mmol) em diclorometano (30 ml) foi tratada com BBr3 (2,35 ml de uma solução 1,0 M em CH2CI2, 2,35 mmol) e agitada por uma noite enquanto esquentava até 20°C. O excesso de BBr3 é resfriado bruscamente com água, e a mistura resultante é diluída com éter (100 ml), lavada com Na2CO3 aquoso saturado (50 ml) e salmoura (50 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. Cromatografia por flash (15% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 0,302 g de um sólido branco. 1H NMR (400 MHz1 CDCI3, mistura de rotâmeros) ? 7,22 (m, 1 H), 6,77 (m, 1 H), 5,34 (s, 1 H), 4,35 (m, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,24 (m, 1 H), 3,13 (m, 2 H), 2,69 (m, 1 H), 1,31 (m, 3 H), 1,22 (m, 3 H).

N-Trifluoracetil-7-aliloxi-8-bromo-1,4-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina

<formula>formula see original document page 63</formula>

Uma solução de N-trifluoracetil-8-bromo-1,4-dimetil-7-hidroxi- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,030 g, 0,082 mmol) em diclorometa-no (2 ml) foi tratada com brometo de alil (0,030 g, 0,246 mmol), DBU (0,037 g, 0,246 mmol) e agitada por 2 horas a 20°C. A mistura produzida foi diluída com EtOAc (10 ml), lavada com HCI aquoso a 5% (2 ml), salmoura (5 ml), secada com Na2SÜ4 e concentrada. Cromatografia por flash (15% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 0,028 g de um óleo límpido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, mistura de rotâmeros) ? 7,32 (s, 1 H), 6,62 (m, 1 H), 6,02 (m, 1 H), 5,45 (d, J=17 Hz, 1 H), 5,30 (d, J=11 Hz, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 4,36 (m, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,23 (m, 1 H), 3,11 (m, 1 H), 2,81 (d, J=10 Hz, 1 H), 2,70 (m, 1 H), 1,34 (m, 3 H), 1,21 (m, 3 H).

7-Aliloxi-8-bromo-1,4-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina

<formula>formula see original document page 63</formula>

Uma solução de N-trifluoracetil-7-aliloxi-8-bromo-1,4-dimetil- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,028 g, 0,069 mmol) em metanol (2 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (2 ml), e agitada por 3 horas a 20°C. A mistura produzida foi diluída com água (10 ml), extraída duas vezes com EtOAc (10 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas para dar 0,020 g de um óleo límpido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ? 7,30 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 6,06 (m, 1 H), 5,47 (d, J=17 Hz, 1 H), 5,30 (d, J=11 Hz, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 3,03 (m, 2 H), 2,90 (dd, J=9, 14 Hz, 1 H), 2,80 (m, 1 H), 2,65 (d, J=14 Hz, 1 H), 2,55 (dd, J=10, 14 Hz1 1 H), 1,77 (bs, 1 H), 1,30 (d, J=7 Hz, 3 H), 1,20 (d, J=6 Hz, 3 H).

Exemplo 26: (R,S) 8-Cloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina

<formula>formula see original document page 63</formula> N-Trifluoracetil-4-clorofenetilamina

Uma solução de 4-clorofenetilamina (1,0 g, 6,4 mmol) em diclo-rometano (20 ml) foi resfriada para 0°C, tratada com piridina (1,0 ml, 12,8 mmol), anidrido trifluoracético (1,6 g, 7,7 mmol) e em seguida agitada por 1 hora enquanto esquentava até 20°C. A mistura produzida foi diluída com EtOAc (100 ml), lavada seqüencialmente com HCI aquoso a 10% (50 ml), água (50 ml), salmoura (50 ml), secada com NaaSO4 e concentrada para dar 1,6 g de um sólido branco. N-TrifluoracetH-2-iodo-4-clorofenetilamina

Uma solução de N-trifluoracetil-4-clorofenetilamina (1,6 g, 6,4 mmol) em diclorometano (20 ml) foi tratada com tetrafluorborato de bis(piridina)iodônio (I) (2,6 g, 7,0 mmol), CF3SO3H (2,1 g, 14,1 mmol) e agitada por uma noite a 20°C. A mistura produzida foi concentrada, dissolvida em EtOAc (100 ml), lavada duas vezes com bissulfito de sódio aquoso a 5% (50 ml), duas vezes com NaHCOa aquoso saturado (50 ml), uma vez com salmoura (50 ml), secada com NaaSO4 e concentrada para dar 0,94 g de um óleo límpido. MS calculada para C10H8CIF3INO+H: 378, observada: 378. N-Alilt N-trifluoracetil-2-iodo-4-clorofenetilamina

Uma solução de N-trifluoracetil-2-iodo-4-clorofenetilamina (0,94 20 g, 2,4 mmol) em tolueno (25 ml) foi tratada com K2CO3 (0,43 g, 3,12 mmol), KOH (0,40 g, 7,2 mmol), n-Bu4NBr (0,077 g, 0,24 mmol) e brometo de alil (0,43 g, 3,6 mmol) seqüencialmente. A mistura foi agitada a 80°C por 3,5 horas, resfriada para 20°C e acidificada com HCI aquoso a 10%. As fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída com éter (100 ml), as fases or-25 gânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas com Na2S04 e concentradas para dar 0,76 g de um óleo límpido. MS calculada para Ci3H12CIF3INO+H: 418, observada: 418.

N- Trifluoracetil-8-cloro-1 -metileno-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina

Uma solução de N-alil, N-trifiuoracetil-2-íodo-4-clorofenetilamina (0,76 g, 1,8 mmol) em dimetilformamida (20 ml) foi tratada com KOAc (0,53 g, 5,4 mmol), n-Bu4NBr (0,58 g, 1,8 mmol), PPh3 (0,047 g, 0,18 mmol), Pd(OAc)2 (0,041 g, 0,18 mmol) e agitada por uma noite a 105°C. A mistura produzida foi resfriada para 20°C, filtrada, diluída com água (100 ml), extraída com éter (3 χ 100 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 ml), salmoura (100 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. Cromatografia por flash (10% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 0,228 g de um óleo límpido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ? 7,29 (s, 1 H), 7,18 (m, 1 H), 7,04 (m, 1 H), 5,38 (m, 2 H), 5,40 (d, J=16 Hz, 2 H), 3,80 (m, 2 H), 3,00 (m, 2 H). MS calculada para C13H1 ^IF3NOH: 290, observada: 290. N- Trifluoracetil-8-cloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-8-cloro-1-metileno-2,3,4,5-trihidro-1/Y-3-benzazepina (0,16 g, 0,55 mmol) em metanol (10 ml) foi tratada com 10% Pd/C (0,02 g) e agitada por 30 minutos em uma atmosfera de hidrogênio. A mistura produzida foi filtrada, concentrada e purificada por cro-matografia por flash (5% EtOAc em hexano, sílica) resultando em 0,057 g de um sólido branco. MS calculada para C13Hi3CIF3NO+H: 292, observada: 292.

8-Cloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (65 mg, 0,22 mmol) em metanol (2 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (2 ml), e agitada por 3,5 horas a 60°C. A mistura produzida foi concentrada, extraída 3 vezes com CH2CI2 (5 ml), secada com Na2SO4 e concentrada para dar 35 mg de um óleo límpido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ? 7,11 (s, 1 H), 7,05 (d, J=8 Hz, 1 H), 6,98 (d, J=8 Hz, 1 H), 3,1-2,9 (m, 6 H), 2,71 (m, 1 H), 2,68 (bs, 1 H), 1,32 (d, J=8 Hz, 3 H). MS calculada para C-nH14CIN+H: 196, observada: 196.

Uma síntese adicional para a preparação do composto título e do sal de HCI foi apresentada na publicação PCT W02005/019179. Exemplo 27: (R,S) 7-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina

<formula>formula see original document page 65</formula>

N-Trifluoracetil -7-hidroxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina Uma solução de N-trifluoracetil-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (0,506 g, 1,76 mmol) em diclorometano (20 ml) foi tratada com BBr3 (4,1 ml de uma solução 1,0 M em CH2CI2, 4,1 mmol) e agitada por uma noite enquanto esquentava até 20°C. O excesso de BBr3 foi resfriado bruscamente com água, e a mistura resultante foi diluída com éter (200 ml), lavada com Na2CO3 (100 ml) e salmoura (100 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. Cromatografia por flash (15% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 0,460 g de uma espuma sólida branca. MS calculada para C13H14F3N02+H: 274, observada: 274.

N-Trifluoracetil- 7-hidroxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina, O-trifluormetanossulfonato

Uma solução de N-trifluoracetil-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (460 mg, 1,76 mmol) em diclorometano (15 ml) foi tratada com piridina (417 mg, 5,27 mmol), anidrido trifluormetanossulfônico (991 mg, 3,52 mmol) e agitada por 1,5 hora a 20°C. A mistura produzida foi diluída com diclorometano (100 ml), lavada com água (50 ml), HCI aquo-so a 5% (50 ml), NaHCO3 aquoso saturado (50 ml), salmoura (50 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. Cromatografia por flash (15% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 658 mg de um óleo límpido. MS calculada para C14Hi3F6NO4Sh-H: 406, observada: 406.

N- Trifluoracetil- 7-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, O-trifluormetanossulfonato (100 mg, 0,25 25 mmol) em dimetilformamida (2 ml) foi tratada com (2-metil-2H-pirazol-3-il)-tri-/i-butil estanho (138 mg, 0,37 mmol), LiCI (21 mg, 0,50 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (35 mg, 0,05 mmol) e agitada a 100°C por 4 horas. A mistura produzida foi diluída com EtOAc (20 ml), lavada duas vezes com água (10 ml), uma vez com salmoura (10 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. Cromatografia 30 por flash (30% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 80 mg de um óleo límpido. MS calculada para Ci7H18F3N30+H: 338, observada: 338.

7-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina Uma solução de N-trifluoracetil-7-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (48 mg, 0,14 mmol) em metanol (2 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (2 ml), e a solução foi agitada por uma noite a 20°C. A mistura produzida foi concentrada, extraída 3 vezes com CH2CI2 (5 ml), secada com Na2S04 e o solvente foi evaporado. Cromatogra-fia por flash (0-15% MeOH em CH2CI2, sílica) resultou em 30 mg de um óleo límpido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ? 7,48 (s, 1 H), 7,21 (m, 2 H), 7,13 (s, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,3-2,9 (m, 9 H), 2,79 (dd, J=7, 14 Hz, 1 H), 1,40 (d, J=8 Hz, 3 H). MS calculada para Ci5H19N3+H: 242, observada: 242.

Exemplo 28: (R,S) 7-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina

<formula>formula see original document page 67</formula>

N- Trifluoracetil- 7-(4-bromo-2-Metil-2H-pirazol-3-il)-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-7-(2-Metil-2/-/-pirazol-3-il)-1 -metil-15 2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (30 mg, 0,082 mmol) em diclorometano (1 ml) foi tratada com N-bromossuccinimida (15,3 mg, 0,086 mmol) e agitada por uma noite a 20°C. A mistura produzida foi absorvida em sílica e purificada por cromatografia por flash (2-5% MeOH em CH2CI2, sílica) resultando em 37 mg de um sólido cristalino branco. MS calculada para C17Hi7BrF3N3O+^ 416, observada: 416.

7-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-7-(4-bromo-2-Metil-2/-/-pirazol-3-il)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (37 mg, 0,089 mmol) em me- tanol (2 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (2 ml), e agitada por uma noite a 20°C. A mistura produzida foi concentrada, extraída 3 vezes com CH2CI2 (5 ml), secada com Na2SO4 e o solvente foi evaporado. Cromatografia por flash (0-15% MeOH em CH2CI2, sílica) resultou em 28 mg de um óleo límpido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ? 7,50 (s, 1 H), 7,25 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,17 (d, J=8 Hz1 1 Η), 7,10 (s, 1 Η), 3,83 (s, 3 Η), 3,17 (m, 1 Η), 3,1-2,9 (m, 8 Η), 2,80 (dd, J=7, 13 Hz, 1 Η), 2,48 (bs,

1Η), 1,40 (d, J=8 Hz, 3 H). MS calculada para C15H18BrN3+H: 320, observada: 320.

Exemplo 29: (R,S) 7-(3-Clorofenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina

<formula>formula see original document page 68</formula>

Uma solucao de N-trifluoracetil-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5- tetrahidro-1H-3-benzazepina, O-trifluormetanossulfonato (50 mg, 0,123 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 ml) foi tratada com ácido 2-clorofenilborônico (39 mg, 0,243 mmol), CsF (56 mg, 0,37 mmol), água (50 mg, 2,78 mmol), Pd(PPh3)4 (29 mg, 0,025 mmol) e agitada por uma noite a 75°C. A mistura produzida foi diluída com EtOAc (20 ml), lavada com água (10 ml), salmoura (10 ml), secada com NaaSO4 e concentrada. Cromatografia por flash (10-20% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 45 mg de um óleo límpido. MS calculada para C19H17CIF3NO+H: 368, observada: 368. O produto (27 mg, 0,073 mmol) foi dissolvido em metanol (2 ml), tratado com NaOH aquoso a 15% (2 ml), e agitado por uma noite a 20°C. A mistura produzida foi concentrada, extraída 3 vezes com CH2CI2 (5 ml), secada com Na2SO4 e o solvente foi evaporado para dar 18 mg de um óleo límpido. 1H NMR (400 MHz, CD-Cl3) ? 7,54 (s, 1 H), 7,42 (d, J=6 Hz, 1 H), 7,35-7,21 (m, 5 H), 3,14 (m, 1 H), 3,1-2,9 (m, 8 H), 2,80 (bm, 2 H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3 H). MS calculada para C17H18CIN3+H: 272, observada: 272.

Exemplo 30: (R1S) 7-(2-Clorofenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina

<formula>formula see original document page 68</formula>

Uma solução de N-trifluoracetil-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5- tetrahidro-1H-3-benzazepina, O-trifluormetanossulfonato (50 mg, 0,123 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 ml) foi tratada com ácido 2-clorofenilborônico (39 mg, 0,243 mmol), CsF (56 mg, 0,37 mmol), água (50 mg, 2,78 mmol), Pd(PPh3)4 (29 mg, 0,025 mmol) e agitada por uma noite a 75°C. A mistura produzida foi diluída com EtOAc (20 ml), lavada com água (10 ml), salmoura (10 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. Cromatografia por flash (10-20% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 36 mg de um óleo límpido. MS calculada para C19Hi7CIF3NO+H: 368, observada: 368. O produto (27 mg, 0,073 mmol) foi dissolvido em metanol (2 ml), tratado com NaOH aquoso a 15% (2 ml), e agitado por uma noite a 20°C. A mistura produzida foi concentrada, extraída 3 vezes com CH2Cfe (5 ml), secada com Na2S04 e o solvente foi evaporado para dar 24 mg de um óleo límpido. 1H NMR (400 MHz, CD-Cl3) ? 7,44 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,35-7,22 (m, 5 H), 7,15 (s, 1 H), 3,14 (m, 1 H), 3,1-2,9 (m, 8 H), 2,80 (dd, J=13, Hz, 1 H), 2,51 (bs, 1 H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3 H). MS calculada para C17Hi8CIN3+H: 272, observada: 272. Exemplo 31: (R1S) 8-Cloro-1-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina

<formula>formula see original document page 69</formula>

N- Trifluoracetil-8-cloro-1 -oxo-, 3,4,5-trihidro-1 Η-3-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-8-cloro-1-metileno-3,4,5-trihidro-1H-3-benzazepina (0,23 g, 0,80 mmol) em 1:1 metanol/diclorometano (45 ml) foi resfriada para -78°C, tratada com ozônio até a solução ficar azul (cerca de 20 minutos), PPh3 (0,21 g, 0,80 mmol) foi adicionado e a solução resultante foi agitada por 90 minutos enquanto esquentava até 20°C. A mistura produzida foi concentrada e purificada por cromatografia por flash (30% E-tOAc em hexano, sílica) resultando em 0,215 g de um sólido branco. MS calculada para Ci2H9CIF3N02+H: 292, observada: 292. 8-Cloro-1 -hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-8-cloro-1-oxo-3,4,5-trihidro-1H-3-benzazepina (50 mg, 0,17 mmol) em metanol (2 ml) foi tratada com NaBH4 e a mistura resultante foi agitada por 16 horas a 20°C. O produto sólido branco foi recolhido por filtração, lavado com água e secado, resultando em 30 mg de um sólido branco. 1H NMR (400 MHz1 CD3OD) ? 7,39 (s, 1 H), 7,12 (d, J=8 Hz1 1 H), 7,06 (d, J=8 Hz, 1 H), 4,74 (d, J=8 Hz1 1 H), 3,1-2,7 (m, 6 H). MS calculada para C10H12CINO+H: 198, observada: 198.

Exemplo 32: (R1S) 8-Bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina

<formula>formula see original document page 70</formula>

Pelo mesmo procedimento geral que no exemplo 26, (R1S) 8- bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina foi obtida a partir de 4-bromofenetilamina como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ? 7,27 (s, 1 H), 7,22 (d, J=8 Hz, 1 H), 6,94 (d, J=8 Hz1 1 H), 3,1-2,85 (m, 6 H), 2,72 (m, 1 H), 2,25 (bs, 1 H), 1,33 (d, J=7 Hz, 3 H). MS calculada para C111H14BrN+H: 240, observada: 240.

Exemplo 33: (R,S) 8-Fluor-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina

<formula>formula see original document page 70</formula>

Pelo mesmo procedimento geral que no exemplo 26, (R1S) 8-fluor-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina foi obtida a partir de 4-fluorfenetilamina como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ? 7,00 15 (dd, J=8, 10 Hz1 1 H), 6,86 (d, J=10 Hz, 1 H), 6,76 (d, J=8 Hz, 1 H), 3,08-2,56 (m, 7 H), 1,85 (bs, 1 H), 1,31 (d, J=7 Hz1 3 H). MS calculada para C11H14FNh-H: 180, observada: 180.

Exemplo 34: (R1S) 7-Fluor-1-metil-2l3l4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina

<formula>formula see original document page 70</formula>

Pelo mesmo procedimento geral que no exemplo 26, (R,S) 7-20 fluor-l-metil-2,3,4,5-tetrahidro-IH-S-benzazepina foi obtida a partir de 3-fluorfenetilamina como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) ? 7,09 (dd, J=6, 8 Hz, 1 H), 6,85-6,78 (m, 2 H), 3,10-2,89 (m, 6 H), 2,71 (dd, J=7, 13 Hz, 1 H), 1,91 (bs, 1 H), 1,33 (d, J=7 Hz, 3 H). MS calculada para C11H14FN-HH: 180, observada: 180.

Exemplo 35: (R,S) 7-Cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina <formula>formula see original document page 71</formula>

Pelo mesmo procedimento geral que no exemplo 26, (R1S) 7-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina foi obtida a partir de 3-clorofenetilamina como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) ? 7,10 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,06 (m, 2 H), 3,1-2,9 (m, 6 H), 2,70 (dd, J= 13, 7 Hz, 1 H),1,89 (bs, 1 H), 1,31 (d, J=7 Hz, 3 H). MS calculada para C11Hi4CIISh-H: 196, observada: 196.

Exemplo 36: (R1S) 7,8-Dicloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina

<formula>formula see original document page 71</formula>

Pelo mesmo procedimento geral que no exemplo 26, (R1S) 7,8-dicloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina foi obtida a partir de 3,4 diclorofenetilamina como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ? 7,20 (s, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 3,05-2,86 (m, 6 H), 2,71 (dd, J=7, 13 Hz1 1 H), 1,83 (bs, 1 H), 1,33 (d, J=7 Hz1 3 H). MS calculada para C11H13CI2N-HH: 230, observada: 230.

Exemplo 37: (R1S) N-Metil-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-15 benzazepina

<formula>formula see original document page 71</formula>

Pelo mesmo procedimento geral que no exemplo 9, (R1S) N-metil-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina foi obtida a partir de (R1S) 8-cloro-1-metil-2,3,4l5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina como um óleo incolor. MS calculada para C12H16CIN+H: 210, observada: 210.

Exemplo 38: (R,S) 1-Metil-7-trifluormetoxi-2,3l4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina

<formula>formula see original document page 71</formula>

Pelo mesmo procedimento geral que no exemplo 26, (R,S) 1-metil-7-trifluormetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina foi obtida a partir de 3-trifluormetoxifenetilamina como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz1 CD3OD) ? 7,39 (d, J=8 Hz, 1H), 7,19 (m, 1H), 3,46 (m, 2 H), 3,38 (d, J=13 Hz, 1 H), 3,29 (m, 1 H), 3,16 (m, 2 H), 3,05 (dd, J=13, 9 Hz, 1 H), 1,50 (d, J=8 Hz, 3 H). MS calculada para Ci2H14F3NCHH: 246, observada: 246.

Exemplo 39: (R,S) 8-lodo-1-metil-7-trifluormetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina

<formula>formula see original document page 72</formula>

Pelo mesmo procedimento geral que no exemplo 3, (R1S) 8-iodo-1-metil-7-trifluormetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1Ay-3-benzazepina foi obtida a partir de N-trifluoracetil-1 -metil-7-trifluormetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- 3- benzazepina como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) ? 7,79 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 3,46-3,40 (m, 3 H), 3,28-3,12 (m, 3 H), 3,07 (dd, J=13, 9 Hz, 1 H), 1,47 (d, J=7 Hz, 3 H). MS calculada para C12H14F3INO+H: 372, observada: 372.

Exemplo 40: (R,S) N-Propil-8-iodo-7-metoxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-15 benzazepina

<formula>formula see original document page 72</formula>

Pelo mesmo procedimento geral que no exemplo 10, (R,S) N-Propil-8-iodo-7-metoxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /7-3-benzazepina foi obtida a partir de (R,S) 8-iodo-7-metoxi-1-metil-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina como um óleo incolor. MS calculada para C15H22INO+H: 360, observada: 360.

Exemplo 41: (R,S) 1-Etil-8-iodo-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina

<formula>formula see original document page 72</formula>

Pelo mesmo procedimento geral que no exemplo 19, (R,S) 1-etil-8-iodo-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina foi obtida a partir de N- trifluorlacetil-1 -etil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) ? 7,47 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,20-2,97 (m, 4 H), 2,93-2,75 (m, 3 H), 2,64 (m, 1 H), 1,78 (m, 2 H), 0,95 (dd, J=8, 8 Hz, 3 H). MS calculada para C13H18INO+H: 332, observada: 332.

Exemplo 42: (R1S) 7-(3-Metoxifenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina

<formula>formula see original document page 73</formula>

Pelo mesmo procedimento geral que no exemplo 29, (R,S) 7-(3-Metoxifenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina foi obtida a partir de N-trifluoracetil-7-hidroxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina, O-trifluormetanossulfonato como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ? 7,37 (dd, J=7, 7 Hz, 1 H), 7,30 (m, 2 H), 7,21 (d, J=7 Hz, 1 H), 7,14 (d, J=7 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 6,86 (d, J=8 Hz, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,2-2,9 (m, 6 H), 2,80 (m, 1 H), 2,64 (bs, 1 H), 1,38 (d, J=7 Hz, 3 H). MS calculada para Ci8H2iNO+H: 268, observada: 268.

Exemplo 43: (R,S) 7-(2,6-difluorfenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina

(2,6-difluorfenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina foi obtida a par-20 tir de N-trifluoracetil-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, O-trifluormetanossulfonato como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ? 7,35-7,10 (m, 5 H), 6,95 (dd, J=7, 8 Hz1 1 H), 3,2-2,9 (m, 6 H), 2,79 (dd, J=8, 13 Hz, 1 H), 2,70 (bs, 1 H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3 H). MS calculada para C17H17F2N+H: 274, observada: 274.

Exemplo 44: (R1S) 7-(2-fluorfenil)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- benzazepina

<formula>formula see original document page 74</formula>

Pelo mesmo procedimento geral que no exemplo 29, (R,S) 7-(2- fluorfenil)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina foi obtida a partir de N-trifluoracetil-8-cloro-7-hidroxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- 3-5 benzazepina como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) ? 7,35-7,23 (m, 3 H), 7,19-7,09 (m, 2 H), 7,03 (s, 1 H), 3,15-2,85 (m, 7 H), 2,76 (dd, J=8, 13 Hz, 1 H), 1,36 (d, J=8 Hz, 3 H). MS calculada para C17H17CIFN+H: 290, observada: 290.

Exemplo 45: (R,S) 7-(2-Trifluormetilfenil)-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina

<formula>formula see original document page 74</formula>

Pelo mesmo procedimento geral que no exemplo 29, (R1S) 7-(2- trifluormetilfenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina foi obtida a partir de N-trifluoracetil-7-hidroxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina, O-trifluormetanossulfonato como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 7,71 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J=7, 8 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J= 7, 8 Hz, 1 H), 7,31 (d, J=7 Hz, 1 H), 7,17 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,11 (d, J=8 Hz1 1 H), 3,15 (m, 1 H), 3,1-2,9 (m, 5 H), 2,76 (dd, J=8, 13 Hz, 1 H), 2,37 (bs, 1 H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3 H). MS calculada para C18H18F3N+H: 306, observada: 306.

Exemplo 46: (R,S) 7-(3-Trifluormetilfenil)-1-metil-2)3,4,5-tetrahidro-1 H- 3-benzazepina

<formula>formula see original document page 74</formula>

Pelo mesmo procedimento geral que no exemplo 29, (R1S) 7-(3- trifluormetilfenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina foi obtida a partir de N-trifluoracetil-7-hidroxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina, O-trifluormetanossulfonato como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) ? 7,80 (s, 1 H), 7,73 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,57-7,48 (m, 2 H), 7,38 (d, J=8 Hz1 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,24 (d, J=7 Hz, 1 H), 3,16 (m, 1 H), 3,1-2,9 (m, 6 H), 2,79 v (dd, J=8, 13 Hz, 1 H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3 H). MS calculada para Ci8Hi8F3N+H: 306, observada: 306.

Exemplo 47: (R1S) 7-(4-Trifluormetilfenil)-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- 3-benzazepina

<formula>formula see original document page 75</formula>

Pelo mesmo procedimento geral que no exemplo 29, (R,S) 7-(4- trifluormetilfenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina foi obtida a partir de N-trifluoracetil-7-hidroxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina, O-trifluormetanossulfonato como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ? 7,65 (s, 4 H), 7,38 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,24 (d, J=8 Hz, 1 H), 3,15 (m, 1 H), 3,1-2,9 (m, 5 H), 2,80 (dd, J=8, 13 Hz, 1 H), 2,48 (bs, 1 H), 1,38 (d, J=8 Hz1 3 H). MS calculada para C18H18F3N+H: 306, observada: 306.

Exemplo 48: (R,S) 8-(2-Clorofenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina

Uma solucao de N-triflouracetil-8-1-metil-1,2,4,5- tetrahidro-1H-3-benzazepina (84 mg, 0,229 mmol) em dimetilformamida (2,5 ml) foi tratada com ácido 2-clorofenilborônico (43 mg, 0,275 mmol), CsF (52 mg, 0,34 mmol), água (70 mg, 3,9 mmol), Pd(PPh3)4 (27 mg, 0,023 mmol) e agitada por uma noite a 75°C. A mistura produzida foi diluída com EtOAc (20 ml), lavada com água (10 ml), salmoura (10 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. Cromatografia por flash (10-20% EtOAc em hexano, sílica) resul- tou em 36 mg de um óleo límpido. MS calculada para CigH17CIF3NCHH: 368, observada: 368. O produto (39 mg, 0,106 mmol) foi dissolvido em metanol (2 ml), tratado com NaOH aquoso a 15% (2 ml), e agitado por uma noite a 20°C. A mistura produzida foi concentrada, extraída 3 vezes com CH2CI2 (5 ml), secada com NaaSO4 e o solvente foi evaporado para dar 18 mg de um óleo límpido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ? 7,44 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,35-7,17 (m, 5 H), 7,12 (d, J=8 Hz, 1 H), 3,14 (m, 1 H), 3,1-2,9 (m, 5 H), 2,79 (dd, J=7, 13 Hz, 1 H), 2,36 (bs, 1 H), 1,36 (d, J=7 Hz1 3 H). MS calculada para C17Hi8CIN3+H: 272, observada: 272.

Exemplo 49: (R1S) 7-Metoxi-1-metil-8-trifluormetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina

<formula>formula see original document page76</formula>

Uma solução de N-trifluormetilacetil-8-iodo-7-metoxi-1-metil- 1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina (135 mg, 0,327 mmol) em dimetilfor-mamida (3 ml) e tolueno (0,5 ml) foi tratada com trifluoracetato de sódio (133 mg, 0,981 mmol), iodeto de cobre (I) (124 mg, 0,654 mmol) e o tolueno foi destilado para remover qualquer água residual. A mistura reacional foi agitada a 155°C por 3,5 horas, diluída com EtOAc, filtrada, absorvida em sílica e purificada por cromatografia por flash (10% EtOAc em hexano, sílica) resultando em 26 mg de um óleo incolor. MS calculada para C15H15F6NO2+H: 356, observada: 356. O intermediário (26 mg, 0,073 mmol) em metanol (2 ml) foi tratado com NaOH aquoso a 15% (2 ml), e agitado por 0,5 hora a 50°C. A mistura produzida foi diluída com água (5 ml), extraída duas vezes com EtOAc (5 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secadas com Na2SÜ4 e concentradas para dar 14 mg de um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ? 7,32 (s, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,1-2,9 (bm, 6 H), 2,75 (bm, 1 H), 2,23 (bs, 1 H), 1,36 (d, J=8 Hz, 3 H). MS calculada para Ci3H16F3NO+H: 260, observada: 260. Exemplo 50: (R1S) 7-Metoxi-1 -metil-8-pentafluoretil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina <formula>formula see original document page 77</formula>

Uma solução de N-trifluormetilacetil-8-iodo-7-metoxi-1-metil-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina (100 mg, 0,242 mmol) em dimetilfor-mamida (3 ml) e tolueno (1 ml) foi tratada com pentafluorpropionato de sódio (64 mg, 0,344 mmol), iodeto de cobre (I) (92 mg, 0,484 mmol) e o tolueno foi destilado para remover qualquer água residual. A mistura reacional foi agitada a 160°C por 3,5 horas, diluída com EtOAc, filtrada, absorvida em sílica e purificada por cromatografia por flash (10% EtOAc em hexano, sílica) resultando em 22 mg de um óleo incolor. MS calculada para CieH15FsNO2+^ 406, observada: 406. O intermediário (22 mg, 0,054 mmol) em metanol (2 ml) foi tratado com NaOH aquoso a 15% (2 ml), e agitado por 0,5 hora a 50°C. A mistura produzida foi diluída com água (5 ml), extraída duas vezes com EtOAc (5 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secadas com Na2S04 e concentradas para dar 14 mg de um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 7,25 (s, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,1-2,9 (bm, 6 H), 2,76 (bm, 1 H), 2,37 (bs, 1 H), 1,35 (d, J=8 Hz, 3 H). MS calculada para C14H16F5NO+H: 310, observada: 310.

Exemplo 51: (R,S) 8-Trifluormetil-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina

Pelo mesmo procedimento geral que no exemplo 26, (R,S) 8-trifluormetil-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina foi obtida a partir de 4-trifluormetilfenetilamina como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, DMSO) ? 7,55 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,43 (d, J=8 Hz, 1 H), 3,55-3,50 (m, 1H) 3,43-3,23 (m, 7 H), 3,13 (dd, J=16, 7 Hz, 1H), 3,0-2,91 (m, 2H), 1,36 (d, J=7 Hz, 3 H). MS calculada para Ci2H14F3N+H: 230,19, observada: 230,4

Exemplo 52: (R,S) 8-bromo-1-metoximetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina <formula>formula see original document page 78</formula>

Uma solução de 8-bromo-1-hidroximetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (0,075 g, 0,26 mmol) em diclorometano (2 ml) foi tratada com BOC2O (0,062 g, 0,29 mmol), e agitada por uma noite a 20°C. O produto foi absorvido em sílica e purificado por cromatografia por flash (33% EtOAc em hexano, sílica) resultando em 0,034 g de um óleo límpido. MS calculada para Ci7H24BrN04+H: 386, observada: 386. O intermediário BOC-protegido foi dissolvido em dimetilformamida (1 ml), tratado com excesso de NAH e excesso de iodometano seqüencialmente, e em seguida agitado por 1 hora a 20°C. A mistura reacional foi resfriada bruscamente com água (5 ml), extraída duas vezes com EtOAc (5 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas para dar 0,019 g de um óleo límpido. MS calculada para Ci8H26BrNO4+!-!: 400, observada: 400. O éter metílico N-BOC protegido foi então tratado com HCI 4 M em dioxano (1 ml) e agitado por 2 horas a 20°C. 15 Evaporação resultou em 0,009 g do produto desejado como um óleo límpido. 1H NMR (400 MHz1 CD3OD) ? 7,30 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 3,87 (s, 3H), 3,65 (s, 3H) 3,5-3,1 (m, 9 H). MS calculada para C13Hi8BrN02+H: 300, observada: 300.

<formula>formula see original document page 78</formula>

N-Crotil, N-trifluoracetil-2-iodo-4-clorofenetilamina

Uma solução de N-trifluoracetil-2-iodo-4-clorofenetilamina (6,2 g, 15,8 mmol) em dimetilformamida (350 ml) foi tratada com K2CO3 (15,8 g, 114 mmol) e brometo de crotil (6,0 g, 44 mmol) seqüencialmente, a mistura foi agitada a 60°C por 16 horas e em seguida resfriada para 20°C. A mistura foi diluída com EtOAc (350 ml), lavada com água (3 χ 300 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. Cromatografia por flash (5-15% EtOAc em hexano) resultou em 2,5 g de um óleo límpido. MS calculada para C14HMCIF3INO+H: 432, observada: 432.

N- Trifluoracetil-8-cloro-1 -etil-2,3,4,5-tetrahidro-1Η-3-benzazepina

Uma solução de N-crotil, N-trifluoracetil-2-iodo-4-clorofenetilamina (2,5 g, 5,8 mmol) em dimetilformamida (250 ml) foi tratada com KOAc (1,07 g, 10,9 mmol), n-Bn2Et2NBr (1,33 g, 5,84 mmol), Pd(OAc)2 (0,063 g, 0,28 mmol) e agitada por uma noite a 77°C. A mistura produzida foi resfriada para 20°C, filtrada, diluída com água (100 ml), extraída com EtOAc (3 χ 100 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 ml), salmoura (100 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. Cromatografia por flash (2-20% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 0,339 g de um óleo límpido. O produto, que se presumiu ser uma mistura de isômeros com ligação dupla, foi dissolvido em metanol (50 ml), tratado com Et3N (0,2 ml), 10% Pd/C (0,10 g) e agitado por 16 horas a 7,031 kg/cm2 (100 psi) de hidrogênio. A mistura produzida foi filtrada, concentrada e purificada por cromatografia por flash (5% EtOAe em hexano, sílica) resultando em 0,20 g de um sólido branco. MS calculada para C14H15CIF3NO+H: 306, observada: 306. 8-Cloro-1 -etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-8-cloro-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (63 mg, 0,207 mmol) em metanol (2 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (2 ml), e agitada por 3,5 horas a 60°C. A mistura produzida foi concentrada, extraída 3 vezes com CH2CI2 (5 ml), secada com Na2SO4 e concentrada para dar 35 mg de um óleo límpido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ? 7,2 (m, 3 H), 3,3-3,0 (m, 7 H), 1,9-1,6 (m, 2 H), 0,91 (t, J=7 Hz, 3 H). MS calculada para Ci2H16CIN+H: 210, observada: 210.

Exemplo 54: (R,S) 8-Cloro-7-fluor-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina

<formula>formula see original document page 79</formula>

N- Trifluoracetil-8-cloro- 7-fluor-1 -metií-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (2,5 g, 8,5 mmol) em 1,2-dicloroetano (15 ml) foi tratada com Selectfiuor (3,9 g, 11 mmol), ácido trifluormetanossulfônico (8 ml, 90 mmol) e agitada por 60 horas a 75°C. A mistura produzida foi despejada em água (200 ml), extraída com EtOAc (200 ml), a fase orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado (2 χ 100 ml), salmoura (100 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia por flash (6 % EtOAc em hexano, sílica) resultando em 1,6 g de um sólido branco. MS calculada para C13H12CIF4NO+H: 310, observada: 310. 8-Cloro-7-fIuor-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina

Uma solução de N-trifluoracetil-8-cloro-7-fIuor-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (160 mg, 0,22 mmol) em metanol (3 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (2 ml), e agitada por 3,5 horas a 25°C. A mistura produzida foi concentrada, extraída 3 vezes com CH2CI2 (5 ml), secada com Na2SO4 e concentrada para dar 93 mg de um óleo límpido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ? 7,11 (m, 1 H), 6,85 (m, 1 H), 3,05-2,95 (m, 3 H), 2,95-2,80 (m, 3H), 2,68 (m, 1 H), 2,38 (bm, 1 H), 1,31 (m, 3 H). MS calculada para CnH13CIFN+H: 214, observada: 214.

Exemplo 55: Separação de enantiômeros para compostos selecionados da invenção

Os compostos a seguir foram separados em seus respectivos enantiômeros usando um sistema de HPLC Varian ProStar com uma coluna quiral de 20 mm χ 250 mm Chiralcel OD, eluindo com 0,2 % dietilamina em várias concentrações de isopropanol (IPA) em hexanos, vide Tabela 2 abaixo. Em alguns casos, as separação foram efetuadas sobre as aminas protegidas com trifluoracetamida intermediárias.

Tabela 2

<table>table see original document page 80</column></row><table> <table>table see original document page 81</column></row><table>

1O enantiômero de trifluoracemida separado foi hidrolisado para dar o enan-tiômero 1 do composto26.

2O enantiômero de trifluoracemida separado foi hidrolisado para dar o enantiômero 2 do composto26.

3O enantiômero de trifluoracemida separado foi hidrolisado e subseqüentemente N-metilado para dar o enantiômero 1 do composto37.

4O enantiômero de trifluoracemida separado foi hidrolisado e subseqüente-

mente N-metilado para dar o enantiômero 2 do composto37. 5 O enantiômero de trifluoracemida separado foi hidrolisado para dar o enan-tiômero 1 do composto51.

6 O enantiômero de trifluoracemida separado foi hidrolisado para dar o enantiômero 2 do composto51.

7 O enantiômero de trifluoracemida separado foi hidrolisado para dar o enantiômero 1 do composto53.

8 O enantiômero de trifluoracemida separado foi hidrolisado para dar o enantiômero 2 do composto53. Exemplo 56

Ensaio de acumulação de IP3 Intracelular

Células HEK293 foram transfectadas em pratos estéreis de 15 cm com ou sem (controle) 16 μς de cDNA do receptor de 5-HT2c humano usando 25 μΙ de lipofectamina. As células foram então incubadas por 3-4 horas a 37°C/5% CO2 e em seguida o meio de transfecção foi removido e substituído por 100 μΙ de DMEM. As células foram então plaqueadas sobre pratos estéreis de 100 cm. No dia seguinte as células foram plaqueadas em placas de microtitulação PDL de 96 compartimentos a uma densidade de 55 K/0,2 ml. Seis horas depois, o meio foi trocado por [3H]inositol (0,25 pCi/compartimento) em DMEM livre de inositol e as placas foram incubadas a 37°C/5% CO2 por uma noite. No dia seguinte, os compartimentos foram aspirados e 200 μΙ de DMEM contendo o composto de teste, 10 μΜ pargili-na, e 10 mM LiCI foram adicionados aos compartimentos apropriados. As placas foram então incubadas a 37°C/5% CO2 por três horas seguida de aspiração e da adição de solução de interrupção gelada e fresca (1M KOH, 19mM borato de Na, 3,8 mM EDTA) a cada compartimento. As placas foram mantidas em gelo por 5-10 minutos e os compartimentos foram neutralizados pela adição de 200 μΙ de solução de neutralização gelada e fresca (7,5% HCI). As placas foram então congeladas até que fosse desejado posterior processamento. O Iisado foi então transferido para tubos de Eppendorf de 1,5 ml e 1 ml de clorofórmio/metanol (1:2) foi adicionado/tubo. A solução foi turbilhonada por 15 segundos e a fase superior foi aplicada a uma resina trocadora de ânions Biorad AG1-X8™ (malha 100 - 200). Primeiro, a resina foi lavada com água a 1:1,25 p/v e 0,9 ml da fase superior foi introduzido na coluna. A coluna foi então lavada com 10 ml de mio-inositol 5 mM e 10 ml de borato de Na 5 mM/formiato de Na 60mM. Os tris fosfatos de inositol foram eluídos em frascos de cintilação contendo 10 ml de um coquetel de cintilação com 2 ml de ácido fórmico 0,1 M / formiato de amônio 1 M. As colunas foram regeneradas por lavagem com 10 ml de ácido fórmico 0,1 M / formiato de amônio 3 M e enxaguadas duas vezes com dd H2O e armazenadas a 4°C em água.

As atividades biológicas no ensaio de acumulação de IP para vários compostos representativos estão mostradas na Tabela 3 abaixo: Tabela 3

<table>table see original document page 83</column></row><table>

* Os valores relatados são médias de pelo menos duas experiências.

A maioria dos outros compostos dos exemplos foi testada pelo menos uma vez, e eles apresentaram atividades no ensaio de acumulação de IP na faixa entre ~1,4 nM e ~5 μΜ.

Exemplo 57

Inibição da ingestão de comida em ratos privados de comida

Ratos Sprague-Dawley machos (250 - 350 g) ficaram sem comida por uma noite antes do teste. Antes de serem privados de comida, os animais foram pesados e separados em grupos de tratamento para equilibrar os grupos segundo o peso. No dia do teste, os animais foram colocados em gaiolas individuais (sem cama ("bedding")) às 9:00 h com livre acesso à á-gua. Às 10:00 h os animais foram injetados com o composto de teste (p.o., i.p., ou s.c.) e então apresentados a uma quantidade predeterminada de comida em um prato 60 minutos (p.o.) ou 30 minutos (i.p. e s.c.) depois da administração da droga. O consumo de comida em dois momentos diferentes foi então determinado pesando-se o prato de comida 1, 2, 4 e 6 horas depois de apresentada a comida. Assim, o consumo de comida foi medido 2, 3, 5 e 7 horas pós-injeção nos estudos p.o., e 1,5, 2,5, 4,5 e 6,5 horas pós-injeção nos estudos i.p. e s.c.

As figuras 1A-G ilustram os efeitos de sete compostos diferentes sobre a ingestão de comida em ratos privados de comida. Todos os compostos inibiram a ingestão de comida de forma dose-dependente. Este efeito foi consistentemente mais pronunciado na primeira 1 hora após a apresentação de comida. Alguns compostos (figuras 1A, 1C e 1E) mantiveram um efeito inibitória sobre a ingestão de comida em relação aos controles tratados com veículos por 6 horas após a apresentação de comida. Os compostos também se mostraram eficazes por meio de todas as vias de administração inclusive p.o. Exemplo 58

Inibição da ingestão de comida em ratos privados de comida u- sando um agonista seletivo do receptor de 5HT-2C isolado, fentermina isolada, ou uma combinação dos dois compostos

Ratos SD machos, peso 250 - 275 g, foram adquiridos na Harlan e alojados 4 por gaiola em uma instalação para animais com a luz diurna invertida. Água e ração ficaram disponíveis (LabDiet 8604) ad Iibitum por duas semanas. Os animais foram manipulados em 2 ocasiões durante este período. Na manhã do estudo, os animais foram isolados e ficaram sem comida e sem cama ("bedding") e receberam por via peroral 1 ml/kg do composto ou veículo minutos antes de as luzes serem apagadas. Com as luzes apagadas, os animais receberam uma quantidade predeterminada de ração e foram colocados perto de uma tigela com comida. Duas horas depois a ração restante foi pesada e o estudo foi concluído. A figura 2 mostra o efeito do agonista seletivo do receptor de 5HT-2C 8-Cloro-7-metoxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /7-3-benzazepina (composto A), da fentermina e da combinação sobre a ingestão de comida. Um exemplo de síntese para a 8-Cloro-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3- benzazepina (composto A) pode ser encontrado no exemplo 2 deste relatório.

Exemplo 59

Inibição da ingestão de comida em ratos privados de comida u-sando um agonista seletivo do receptor de 5HT-2C isolado, fentermina isola- da, ou uma combinação dos dois compostos

Ratos Sprague-Dawley fêmeas (peso 225 - 250 g) e machos (peso 250 - 275 g) foram adquiridos na Harlan (San Diego, CA) e alojados 4 por gaiola em uma instalação para animais em um ambiente de temperatura controlada e um ciclo claridade/escuridão de 17 h/7 h (luzes apagadas às 10:00 h). Água e ração ficaram disponíveis (LabDiet 8604) ad Iibitum por duas semanas. Os animais foram manipulados em 2 ocasiões durante este período. Na manhã do estudo, os animais foram isolados e ficaram sem comida e sem cama ("bedding") e receberam por via peroral 1 ml/kg do composto ou veículo 30 minutos antes de as luzes serem apagadas. Com as luzes apagadas, os animais receberam uma quantidade predeterminada de ração e foram colocados perto de uma tigela com comida. Duas horas depois a ração restante foi pesada e o estudo foi concluído.

A figura 3 mostra o efeito do agonista seletivo do receptor de 5HT-2C (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina (composto B), da fentermina e da combinação sobre a ingestão de comida. Um exemplo de síntese para a (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (composto B) pode ser encontrado no exemplo 26 deste relatório.

O efeito do composto B, da fentermina e da combinação sobre a ingestão de comida nos ratos fêmeas está mostrado na figura 3A. Para aná- lise, os dados foram submetidos a uma análise de variância bilateral (ANO-VA) com fentermina e composto B como fatores independentes. A análise revelou uma interação significativa entre os dois fatores [F(1,29) = 31,6, ρ < 0,01]. Comparações de caminhos duplos post hoc usando o teste de comparações múltiplas de Bonferroni revelaram que a combinação composto B + fentermina difere significativamente de todos os outros grupos (p < 0,01, vide figura 3A), evidenciando um efeito supra aditivo (sinergístico) para a inibição da ingestão de comida. Não foram observadas outras diferenças significativas entre os grupos.

O efeito do composto B, da fentermina e da combinação sobre a ingestão de comida nos ratos machos está mostrado na figura 3B. Para análise, os dados foram submetidos a uma análise de variância bilateral (ANO- VA) com fentermina e composto B como fatores independentes. A análise revelou uma interação significativa entre os dois fatores [F(1,29) = 12,7, ρ < 0,01], Comparações de caminhos duplos post hoc usando o teste de comparações múltiplas de Bonferroni revelaram que a combinação composto B + fentermina difere significativamente de todos os outros grupos (p < 0,01, vide figura 3B), evidenciando um efeito supra aditivo (sinergístico) para a inibição da ingestão de comida. Não foram observadas outras diferenças significativas entre os grupos.

Exemplo 60

Ratos Sprague-Dawley (SD) machos e fêmeas (peso 250 - 275 g) foram adquiridos na Harlan (San Diego, CA) e alojados 4 por gaiola em uma instalação para animais em um ambiente de temperatura controlada e um ciclo claridade/escuridão de 17 h/7 h (luzes apagadas às 10:00 h). Água e ração ficaram disponíveis (LabDiet 8604) ad Iibitum por duas semanas. Os animais foram manipulados em 2 ocasiões durante este período. Na manhã do estudo, os animais foram isolados e ficaram sem comida e sem cama ("bedding") e receberam por via peroral 1 ml/kg do composto ou veículo 30 minutos antes de as luzes serem apagadas. Com as luzes apagadas, os a-nimais receberam uma quantidade predeterminada de ração e foram colocados perto de uma tigela com comida. Duas horas depois a ração restante foi pesada e o estudo foi concluído.

As figuras 4A e 4B mostram o efeito o efeito supra aditivo da fen-termina e do agonista seletivo do receptor de 5HT-2C (R)-1 -(5-Cloro-2-fluor-fenil)-2-metil-piperazina (composto C) sobre a ingestão de comida em ratos fêmeas (figura 4A) e machos (figura 4B).

O composto C é um agonista seletivo do receptor de 5HT-2C que não é abrangido pela fórmula I apresentada nesta invenção. O composto C foi preparado de maneira similar àquela descrita na publicação PCT WO 2005/16902 (vide exemplo 3.2 do mesmo) usando 2-bromo-4-cloro-1- fluorbenzeno como o material de partida.

Todas as patentes, pedidos, publicações impressas e outros documentos publicados mencionados ou indicados neste relatório estão aqui incorporados em sua integridade a título de referência.

Os especialistas na técnica vão perceber que numerosas mu- danças e modificações podem ser feitas nas modalidades preferidas da invenção e que tais mudanças e modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito da invenção. Portanto as reivindicações anexas cobrem todas estas variações equivalentes que se enquadram no verdadeiro espírito e escopo da invenção.

Claims

1. Composiçao, caracterizada pelo fato de que compreende fentermina e um agonista seletivo do receptor de 5HT-2C, em que o referido agonista seletivo do receptor de 5HT-2C é selecionado de (R)-1-(5-cloro-2-flúor-fenil)-2-metil-piperazina, compostos da fórmula (I) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: em que: R1 é H ou C1-8 alquila; R2 é C1-8 alquila, -CH2-0-C1-8 alquila, -C(=0)-0-C1-6 alquila, -C(=0)-NH-C1-8 alquila, OH, ou CH2OH; R2a é H; ou R2 e R2a juntos formam -GH2-OH2-; R3 e R4 são cada um independentemente H, halogênio, perhaloalquila, CN, OR5, SR5, NHR5, N(R5)2, OH, arila, ou heteroarila, onde a referida arila pode ser opcionalmente substituída com até dois substituintes selecionados de C1-8 alquila, halogênio, perhaloalquila, e alcóxi, e a referida heteroarila pode ser opcionalmente substituída com até dois substituintes selecionados de halogênio e C1-8 alquila; ou R3 e R4 junto com os átomos aos quais estão ligados podem formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros tendo um átomo de O; cada R5 é independentemente C1-8 alquila, C1-8 alquenila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila ou perhaloalquila, ou alila; e R6 é H ou C1-8 alquila.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que: R3 é halogênio, perhaloalquila, CN, SR5, NHR5, N(R5)2, arila, ou heteroarila, onde a referida arila pode ser opcionalmente substituída com até dois substituintes selecionados de C1-8 alquila, halogênio, perhaloalquila, e alcóxi, e a referida heteroarila pode ser opcionalmente substituída com até dois substi-tuintes seleciõnãdõs de halogenio e C1-8 alquila; e R4 é H, halogênio, perhaloalquila, CN1 SR5l NHR5, N(R5)2, arila, ou heteroarila, onde a referida arila pode ser opcionalmente substituída com até dois substituintes selecionados de C1-8 alquila, halogênio, perhaloalquila, e alcóxi, e a referida heteroarila pode ser opcionalmente substituída com até dois substituintes selecionados de halogênio e C1-C8 alquila; em que heteroarila é pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, piri-dila, pirimidinila, furanila, piranila, tienila, benzimidazolila, quinolinila, isoqui- nolinila, oxazolila, tiazolila ou tiadiazolila.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que R1 é H.

4. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que R1 é métila.

5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 4, caracterizada pelo fato de que R2 é metila, etila, n-propila ou isopropi-la.

6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que R2 é metila ou etila.

7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 4, caracterizada pelo fato de que R2 e R2a juntos formam -CH2CH2-.

8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que R3 é cloro.

9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 7, caracterizada pelo fato de que R3 é bromo.

10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que R3 é perhaloalquila.

11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que R3 é CF3.

12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, caracterizada pelo fato de que R3 é selecionado do grupo que consiste em tienila, furanila, pirrolila, pirazolila e imidazolila.

13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que FU é selecionado do grupo que consiste em tienila, furanila, pirrolila, pirazolila e imidazolila opcionalmente substituídas com um ou dois substituintes selecionados de halogênio ou me- tila.

14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que R4 é fenila opcionalmente substituída com até dois substituintes selecionados de Ci-e alquila, halogênio, e alcóxi.

15. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que: R2 é metila, etila, isopropila, ou CH2OH; ou R2 e R2a tomados juntos formam -CH2CH2-; R3 é halogênio, ou um anel heteroarila de 5 membros tendo até dois heteroá- tomos selecionados de O, N e S, e até dois substituintes selecionados de halogênio e C1-8 alquila; R4 é H, um anel heteroarila de 5 membros tendo até dois heteroátomos selecionados de O, N e S e até dois substituintes selecionados de halogênio e C1-8 alquila, ou fenila opcionalmente substituída com até dois substituintes selecionados de C1-8 alquila, halogênio, e alcóxi; R6 é H ou metila.

16. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que: R1 é 25 H ou C1-8 alquila; R2 é C1-8 alquila, -CH2-O-Ci-S alquila, 30 -C(=0)-0-Ci-8 alquila, -C(=0)-NH-Ci-8 alquila, OH, ou CH2OH; -R2a é Η; ou R2 e R2a juntos formam -CH2-CH2-; R3 é halogênio, perhaloalquila, ou anel heteroarila de 5 membros tendo até dois heteroátomos selecionados de O, N e S; R4 é H, halogênio, perhaloalquila, CN, OR5, SR5, NHR5, N(R5)2, OH, arila, ou heteroarila, onde a referida arila pode ser opcionalmente substituída com até dois substituintes selecionados de C1-8 alquila, halogênio, perhaloalquila, e alcóxi, e a referida heteroarila pode ser opcionalmente substituída com até dois substituintes selecionados de halogênio e C1-8 alquila; ou: R3 e R4 junto com os átomos aos quais estão ligados podem formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros tendo um átomo de O; cada R5 é independentemente C1-8 alquila, C1-8 alquenila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila ou perhaloalquila, ou alila; e R6 é H ou C1-8 alquila; com a condição de que: se R6 for outro a não ser H, então R4 não pode ser H; e se R1 e R2 forem metila e R4 for H, então R3 não pode ser imidazol, imidazol susbtituído ou um derivado de imidazol; e em que: arila significa um grupo aromático monocíclico ou policíclico tendo 3 a 14 átomos de carbono; heteroarila significa um grupo aromático monocíclico ou policíclico tendo 3 a 14 átomos de carbono, e 1 a 4 heteroátomos de anel selecionados de O, N e S; alcóxi significa -O-alquila; C1-6alquila significa um grupo de hidrocarboneto cíclico ou de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 8 átomos de carbono; C1-8 alquenila significa um grupo de hidròcarboneto cíclico ou de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 8 átomos de carbono e pelo menos uma dupla ligação; alquila, outra que não seja C1-8 alquila, significa metila, etila, n-propila, iso-propila, ciclopropila, n-butila, sec-butila, ter-butila, ciclobutila, ciclopropilmeti-Ia1 n-pentila, isopentila, terc-pentila, ciclopentila, ciclopentilmetila, n-hexila, ou ciclohexila.

17. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que: R1 é H; R2 é metila; Raé cloro, bromo, ou tienila; R4 é pirazolila-3-ila ou fenila onde a referida pirazolila-3-ila opcionalmente tem até dois substituintes selecionados de halogênio e Ci-8 alquila, e a referida fenila opcionalmente tem um único substituinte halogênio; e R6 é H.

18. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que: Ri é H ou Me; R2 é Me, Et, ou OH; R2a é H; R3 é F, Cl, Br, I, CF3, ou 2-clorofenila; R4 é H; e 25 R6 é H.

19.Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que: Ri é H; R2 é C-1-8 alquila; 30 R2a é H; R3 é halogênio; R4 é H; e R6 é Η.

20. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido agonista seletivo do receptor de 5HT-2C é selecionado do grupo que consiste dos seguintes compostos e seus sais, solva- tos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis: -8-cloro-1 -metila-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-bromo-1 -metila-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-iodo-1 -metila-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; 8-trifluormetila-1-metila-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-trifluormetila-1 -etila-2,3,4,5-tetrahidro-1 /V-3-benzazepina; 8-cloro-1 -etila-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; 8-bromo-1 -etila-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-iodo-1 -etila-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; 7,8-dicloro-1-metila-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; 7,8-dicloro-1 -etila-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; -8-cloro-7-flúor-1 -metila-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; 8-cloro-7-metóxi-1 -metila-2,3,4,5-tetrahidro-1 /7-3-benzazepina; e 8-cloro-7-flúor-1 -etila-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina.

21. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido agonista seletivo do receptor de 5HT-2C é (R)-8- cloro-1-metila-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

22. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido agonista seletivo do receptor de 5HT-2C é 8- cloro-7-metóxi-1 -metila-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina.

23. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um veículo farmaceuticamente aceitável. -

24. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-30 ções 1 a 23, caracterizada pelo fato de que a fentermina e o agonista seletivo do receptor de 5HT-2C são fornecidos como entidades separadas.

25. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 23, caracterizada pelo fato de que a fentermina e o agonista seleti-vo do receptór de 5HT-2C são cõmbinâdos de modo a formar uma entidade.

26. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizada pelo fato de que é para o uso em um método de tratamento do corpo humano ou animal, por meio de terapia.

27. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizada pelo fato de que é para o uso em um método de tratamento de um distúrbio de 5HT-2C.

28. Composição de acordo com a reivindicação 27, caracteriza- da pelo fato de que o tratamento do distúrbio de 5HT-2C é um tratamento de humanos.

29. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizada pelo fato de que é para o uso em um método de tratamento ou profilaxia da obesidade em mamíferos.

30. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 25, caracterizada pelo fato de que é para o uso em um método de diminuição da ingestão de comida em mamíferos.

31. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizada pelo fato de que é para o uso em um método de indução da saciedade em mamíferos.

32. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizada pelo fato de que é para o uso em um método de controle do ganho de peso em mamíferos.

33. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 29 a 32, caracterizada pelo fato de que os mamíferos são seres humanos.

34. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizada pelo fato de que a fentermina e o agonista seletivo do receptor de 5HT-2C são fornecidos em quantidades que proporcionam efeito sinérgico na diminuição da ingestão de comida em mamíferos.

35. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizada pelo fato de que a quantidade de fentermina sozi- nha e a quantidade de agonista seletivo do receptor de 5HT-2C sozinho são terapeuticamehtesubefícazes na diminuição da ingestão de comida em mamíferos.

36. Forma de dosagem unitária, caracterizada pelo fato de que compreende a composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 25.

37. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 36, caracterizada pelo fato de que a fentermina e o agonista seletivo do receptor de 5HT-2C são fornecidos em quantidades que proporcionam efeito sinérgico na diminuição da ingestão de comida em mamíferos.

38. Uso de fentermina e agonista seletivo do receptor de 5HT-2C, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição para a profilaxia ou o tratamento de distúrbios de 5HT-2C e obesidade, a diminuição da ingestão de comida, a indução da saciedade e o controle do ganho de peso, em humanos e animais.