PL204963B1

PL204963B1 - Sposób wytwarzania granulatu, granulat, kompozycja farmaceutyczna zawierająca go oraz sposób wytwarzania wodnej dyspersji

Info

Publication number: PL204963B1
Application number: PL369294A
Authority: PL
Inventors: Alberto Reiner
Original assignee: Apr Applied Pharma Res Sa; Fidia Farmaceutici; Ipsen Spa
Priority date: 2001-07-11
Filing date: 2002-07-09
Publication date: 2010-02-26
Also published as: BR0211081A; NO20040043L; MXPA04000211A; WO2003005989A2; US20040009232A1; HRP20040010B1; ATE243028T1; WO2003005989A3; DK1275377T3; RU2288704C2; KR100877628B1; AU2002328866B2; DE60100389T2; JP2004536118A; US7615547B2; PT1275377E; CA2452386C; RU2004103853A; IL159346A0; EP1275377A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania granulatów zawierających substancje rozpuszczalne w tłuszczach, a zwłaszcza sposób wytwarzania granulatów, które zawierają substancje rozpuszczalne w tłuszczach i które natychmiast tworzą dyspersję w wodzie i są zatem odpowiednie do przygotowywania, przed użyciem, trwałych i homogenicznych zawiesin wodnych, które wykorzystuje się w żywieniu, kosmetyce lub, korzystnie, farmacji.

Słaba rozpuszczalność w wodzie niektórych substancji hydrofobowych może utrudniać tworzenie ich trwałych wodnych dyspersji, bez względu na to czy stosuje się je w żywieniu, kosmetyce, czy farmacji. W szczególności w dziedzinie farmacji, zdecydowana rozpuszczalność w tłuszczach niektórych klas związków ogranicza czasem badanie i prace nad preparatami, które można wytwarzać do przygotowywania leków do podawania pacjentom w lepszych warunkach i o ulepszonych właściwościach farmakologicznych, o istotnych zaletach w praktyce terapeutycznej. Poprawa rozpuszczalności substancji czynnej na ogół odpowiada i za uzyskanie wyższych poziomów we krwi in vivo, które można otrzymać w nawet krótszym czasie, i za mniejszą zmienność absorpcji, która występuje pośród wszystkich leków o słabej dostępności biologicznej. Zastosowania środka powierzchniowo czynnego, który obniża napięcie powierzchniowe cząstek, na ogół umożliwia zdyspergowanie w wodzie substancji rozpuszczalnych w tłuszczach, z wytworzeniem względnie trwałych pseudoroztworów, zawiesin lub emulsji.

Jednakże, niektóre klasy związków, np. substancje steroidowe, a w szczególności octan megestrolu, wykazują charakterystyczne właściwości hydrofobowe. Wymieniony powyżej octan megestrolu jest związkiem o działaniu progesteronu, szeroko stosowanym w dziedzinie środków antykoncepcyjnych i jako środek przeciwnowotworowy, i który jest sprzedawany przez firmę Bristol Myers Squibb pod nazwą handlową Megace® (Merck Index, 1996, nr 5849). Octan megestrolu, podobnie jak różne inne substancje do zastosowań terapeutycznych, kosmetycznych lub żywieniowych, jest związkiem hydrofobowym, który, oprócz bardzo słabej rozpuszczalności w wodzie (2 μg/ml), charakteryzuje się wysokim napięciem kontaktowym, a zatem jest trudny do zwilżenia.

Inną wadą jest fakt, że powierzchnia cząstek wykazuje tendencję do absorbowania i wychwytywania powietrza, tym samym powodując, że produkt flotuje na powierzchni wody. Z powodu tych właściwości, zdyspergowanie w środowisku wodnym octanu megestrolu i, bardziej ogólnie, substancji o podobnych właściwościach, stanowi trudny do rozwiązania problem. Właściwie zazwyczaj niemożliwe jest otrzymanie zadowalających i dostatecznie trwałych dyspersji w wodzie metodą prostego dodania surfaktantów lub metodą mikronizacji: w tym drugim przypadku obserwuje się nawet pogorszenie rozpuszczalności, z uwagi na fakt, że mikronizacja związku znacznie zwiększa powierzchnię cząstek, a więc ilość wychwyconego powietrza i tendencję do flotacji.

Wszystkie te wady na ogół wymuszają konieczność zaprzestania wytwarzania wodnych preparatów tych substancji, podczas gdy, w różnych zastosowaniach, byłoby szczególnie korzystne ich udane zdyspergowanie w wodzie.

Na przykład w dziedzinie farmacji korzystna byłaby możliwość podawania niektórych szczególnie hydrofobowych substancji, takich jak octan megestrolu, drogą doustną, w postaci ciekłych preparatów wodnych, szczególnie w sytuacjach, w których pacjent ma trudność w połykaniu postaci stałych lub gdy leczenie wymaga podawania dużych dawek, co z kolei pociąga za sobą przyjmowanie wielu tabletek lub kapsułek.

Na przykład leczenie kacheksji, na którą cierpią pacjenci chorzy na AIDS, jest typową formą leczenia z zastosowaniem dużych dawek octanu megestrolu (europejski opis patentowy nr 338404).

Przedsięwzięto badania różnych preparatów w celu poprawienia rozpuszczalności w wodzie słabo rozpuszczalnych w tym medium substancji, ale, zgodnie z wiedzą Zgłaszających, jedyne znane przykłady wodnych preparatów do podawania doustnego octanu megestrolu obejmują syropy ujawnione w europejskim opisie patentowym nr 519351 i opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 6028065.

Te syropy Zgłaszający określili jako „wodne zawiesiny kłaczków wytworzone przez zdyspergowanie w wodzie mieszaniny octanu megestrolu, surfaktanta, takiego jak polisorbat 80 i hydrofilowego polimeru w stężeniu od 5% do 30%, takiego jak glikol polietylenowy, glikol propylenowy, glicerol lub sorbitol. Jednakże opisane powyżej zawiesiny, w których octan megestrolu jest częściowo zawieszony i częściowo skłaczkowany w warstwie na dnie butelki, zdecydowanie nie jest idealną postacią do praPL 204 963 B1 widłowego podania doustnego, ponieważ, nawet po odpowiednim wymieszaniu, nie zapewnia homogenicznego rozkładu substancji czynnej, a więc niezawodnego i powtarzalnego dawkowania.

Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że możliwe jest zgranulowanie, a następnie zdyspergowanie w wodzie substancji rozpuszczalnych w tłuszczach, które nie są zwilżalne i które flotują na wodzie, takich jak octan megestrolu, całkowicie, szybko i homogenicznie, a więc przygotowanie trwałych przed użyciem wodnych preparatów, bez wątpienia przydatnych w żywieniu, kosmetyce i, w szczególności, farmacji. Granulaty według niniejszego wynalazku są szczególnie korzystne w porównaniu z syropami znanymi w stanie techniki, ponieważ są trwałe w czasie, łatwe do obsługi i transportu, i nie zajmują dużych objętości. Umożliwiają także korzystnie dyspersję związku w wodzie w momencie zastosowania, zapewniając homogeniczne i trwałe przed użyciem wodne preparaty, dzięki którym można podawać precyzyjne i, jeśli to konieczne, duże dawki substancji rozpuszczalnej w tłuszczach.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest więc sposób wytwarzania granulatu charakteryzującego się szybkim i doskonałym tworzeniem dyspersji w wodzie i który zawiera rozpuszczalne w tłuszczach i hydrofobowe substancje, o rozpuszczalności w wodzie w temperaturze 20°C poniżej 20 μg/ml, w którym:

a) dysperguje się substancję (A) w wodzie w obecności surfaktanta (B),

b) do wodnej dyspersji wprowadza się rozpuszczalny w wodzie polihydroksylowany stały rozczynnik (C) aż do uzyskania nadającej się do zgranulowania pasty, i

c) granuluje się pastę, przy czym surfaktant (B) i polihydroksylowany stały rozczynnik (C) występują w ilościach wagowych, odpowiednio, od 0,013 do 0,7 składnika (B) i od 1 do 6 składnika (C), na jednostkę rozpuszczalnej w tłuszczach substancji (A).

Korzystnie, jako substancję (A) stosuje się substancję steroidową, korzystnie octan megestrolu.

Korzystnie, jako surfaktant (B) stosuje się polisorbat, korzystnie polisorbat 80.

Korzystnie, dyspersję w wodzie rozpuszczalnej w tłuszczach substancji (A) przeprowadza się w temperaturze od 20°C do 60°C, korzystnie od 25°C do 40°C.

Korzystnie, stosuje się rozpuszczalny w wodzie polihydroksylowany stały rozczynnik (C) wybrany spośród mannitolu, sorbitolu, laktozy oraz fruktozy, i ich mieszanin.

Korzystnie, surfaktant (B) i polihydroksylowany stały rozczynnik (C) stosuje się, w ilościach wagowych, od 0,02 do 0,33 składnika (B) i od 3 do 5 składnika (C), na jednostkę rozpuszczalnej w tłuszczach substancji (A).

Korzystnie, wodę stosuje się w ilości, wagowo, w stosunku do substancji (A), od 0,2 do 1, korzystnie od 0,5 do 0,7.

Przedmiotem wynalazku jest również granulat uzyskany sposobem według wynalazku.

Korzystnie, granulat ma zawartość substancji (A) od 5 do 50% wagowych, korzystniej od 15 do 25% wagowych.

Wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznej zawierającej granulat według wynalazku.

Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna ma postać wodnej dyspersji.

Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna jest w postaci torebki z proszkiem, torebki z musującym proszkiem, syropu przygotowano przed użyciem, tabletki, tabletki musującej i szybko-rozpuszczalnej tabletki podjęzykowej.

Wynalazek obejmuje również sposób wytwarzania wodnej dyspersji, w którym granulat miesza się z co najmniej 80 ml wody na gram granulatu i miesza się aż do uzyskania jednorodnej dyspersji.

Niniejszy wynalazek umożliwia wytwarzanie stałych i trwałych granulatów, które, po umieszczeniu w środowisku wodnym, nie tylko umożliwiają bezpośrednie zwilżenie rozpuszczalnego w tłuszczach związku, ale które dyfundują łatwo w wodzie, z wytworzeniem trwałej mlecznej mikrozawiesiny.

Sposób według wynalazku obejmuje granulację rozpuszczalnych w tłuszczach i hydrofobowych substancji (A), bez względu na to czy mają one zastosowanie w żywieniu, kosmetyce czy, korzystnie, w farmacji.

W kontekście wynalazku należy rozumieć, że substancje rozpuszczalne w tłuszczach obejmują te substancje, a szczególnie substancje czynne, które wykazują bardzo słabą rozpuszczalność w wodzie, korzystnie niższą niż 20 μg/ml, w temperaturze 20°C. Ponadto, te substancje są szczególnie hydrofobowe, tj. praktycznie niezwilżalne. Substancje, które można komponować, obejmują ogólnie dowolne substancje charakteryzujące się słabą rozpuszczalnością w wodzie i zwilżalnością, bez względu na to czy stosuje się je w żywieniu, kosmetyce, czy farmacji.

PL 204 963 B1

W farmacji jako nieograniczający przykład moż na wymienić klasę steroidów, a korzystnie octan megestrolu.

Sposób według wynalazku obejmuje najpierw zdyspergowanie w wodzie substancji nierozpuszczalnej w tym medium w obecności surfaktanta (B). Stosowane surfaktanty obejmują ogólnie surfaktanty niejonowe, takie jak np. poloksamery, polietoksylowane etery alkilowe, polietoksylowane stearyniany, polietoksylowane hydroksystearyniany glikolu oraz estry kwasu tłuszczowego i polietoksylowanych sorbitanów, lub polisorbaty. Korzystna grupa niejonowych surfaktantów obejmuje polisorbaty, takie jak polisorbat 20, 40, 60, 65, 80 i 85, a korzystniej polisorbat 80 (Tween 80^®). Oprócz zapewnienia, że substancja nierozpuszczalna w wodzie jest równomiernie rozprowadzona w wybranych rozpuszczalnych polialkoholach, surfaktanty umożliwiają wytworzenie gotowego granulatu, który jest zagęszczony i zwięzły, ale który charakteryzuje się równomierną dyspersją rozpuszczalnej w tłuszczach substancji bezpośrednio po umieszczeniu go w wodzie.

Dyspersję rozpuszczalnej w tłuszczach substancji w wodzie na ogół przeprowadza się w temperaturze od 20°C do 60°C, korzystnie od 25°C do 40°C. Według wynalazku, rozpuszczalną w tłuszczach substancję, korzystnie octan megestrolu, dysperguje się łatwo w rozpuszczalniku wodnym w obecności surfaktanta, a następnie dodaje się rozpuszczalny w wodzie polihydroksylowany stały rozczynnik (C) aż do uzyskania nadającej się do zgranulowania pasty.

Rozczynnikiem jest ogólnie stały rozpuszczalny w wodzie polihydroksylowany związek wybrany z grupy obejmują cej rozpuszczalne polialkohole, takie jak mannitol lub sorbitol, i/lub cukry, takie jak np. laktoza lub fruktoza, i ich mieszaniny. Szczególnie korzystny jest mannitol.

Polihydroksylowane związki (C) wybierane jako solubilizatory i dyspergatory nierozpuszczalnej w wodzie substancji, szczególnie octanu megestrolu, stosuje się w ilości, w stosunku do solubilizowanej substancji (A), ogólnie od 1:1 do 6:1 i, korzystnie, od 3:1 do 5:1 wagowo, podczas gdy wybrany surfaktant (B) stosuje się w ilości, wciąż w stosunku do nierozpuszczalnej w wodzie substancji (A), w zakresie od 0,013:1 do 0,7:1, korzystniej od 0,02:1 do 0,33:1.

Sposób według wynalazku wymaga najpierw zdyspergowania w wodzie nierozpuszczalnej w tym medium substancji w obecności surfaktanta. Ilość wody nie jest parametrem krytycznym, ponieważ może się dość swobodnie zmieniać, ze względu na konieczność zapewnienia i dobrej dyspersji substancji czynnej i, później, dzięki stopniowemu wprowadzaniu polihydroksylowanego rozczynnika, wytworzenia pasty, która nie będzie ani zbyt płynna, ani nadmiernie zestalona, i która nadaje się do granulacji. Ogólnie, proces prowadzi się przy zastosowaniu wody w ilości, wyrażonej wagowo w stosunku do nierozpuszczalnej w wodzie substancji (A), od 0,2:1 do 1:1, korzystnie od 0,5:1 do 0,7:1.

Rozpuszczalny w wodzie polihydroksylowany stały rozczynnik na ogół wprowadza się porcjami, mieszając, zgodnie z metodą kolejnych rozcieńczeń, w celu uzyskania możliwie najlepszej dyspersji i wytworzenia pasty o po żądanej konsystencji.

Na koniec, tak wytworzoną pastę poddaje się granulacji, korzystnie w odpowiednim granulatorze sitowym.

Granulaty według wynalazku można stosować jako takie lub, korzystnie, można stosować do przygotowywania, przed użyciem, doustnych dyspersji wodnych charakteryzujących się trwałością i zawartoś cią dokładnej dawki leku, lub można je komponować w inny sposób.

Te granulaty do przygotowywania, przed użyciem, roztwory do podawania doustnego na ogół zawierają rozpuszczalną w tłuszczach substancję, korzystnie octan megestrolu, w gotowym granulacie w ilości od 5 do 50% wagowych, korzystnie od 15 do 25% wagowych, i o wymiarze cząstek od 5 do

180 μm, korzystnie od 30 do 160 μm. Wodne dyspersje przygotowywane przed użyciem ogólnie wytwarza się przez zmieszanie granulatu z wodą w ilości równej co najmniej 80 ml na gram granulatu i następnie miesza aż do całkowitego rozpuszczenia granulatu.

Te granulaty są szczególnie odpowiednie do podawania doustnego nawet dużych ilości substancji rozpuszczalnych w tłuszczach.

W specyficznym przypadku octanu megestrolu jest np. możliwe zastosowanie substancji czynnej w dawce pojedynczej w ilościach na ogół do 320 mg, ewentualnie nawet większych, a korzystnie w przybliżeniu 160 mg. Granulaty według wynalazku można komponować, dodając ewentualnie inne farmaceutycznie dopuszczalne rozczynniki, takie jak np. środki musujące, środki spulchniające, lubrikanty, środki słodzące i środki smakowe, które poprawiają własności smakowe zawiesin lub ułatwiają rozpad, w postaci proszków, proszków musujących, syropów przygotowywanych przed użyciem, tabletek, musujących tabletek, szybko-rozpuszczalnych tabletek podjęzykowych.

PL 204 963 B1

Na przykład w preparatach doustnych na ogół stosuje się środki słodzące, korzystnie syntetyczne środki słodzące, takie jak sacharyna, acesulfam, aspartam, cyklaminian lub ich mieszaniny.

Jednakże należy podkreślić, że powyżej wymienione dodatkowe rozczynniki nie są niezbędnie konieczne do nadania granulatowi charakterystycznej cechy tworzenia dyspersji w wodzie.

W korzystnym rozwiązaniu wstę pnie określoną ilość wody i polisorbatu 80 wprowadza się do odpowiedniego mieszalnika i miesza się do uzyskania jednorodności i solubilizacji w wodzie w temperaturze od 25°C do 40°C.

Następnie dodaje się porcjami octan megestrolu, mieszając, uzyskując całkowicie jednorodną zawiesinę.

Po całkowitym zdyspergowaniu octanu megestrolu rozpoczyna się wprowadzenie małymi porcjami mannitolu.

Ciągle powoli mieszając wciąż dodaje się mannitol aż do uzyskania pasty, którą można zgranulować.

Pastę przenosi się do granulatora i granuluje na sicie.

Na koniec, otrzymany granulat osusza się w łaźni powietrznej.

Poniżej zamieszczono przykłady w celu lepszego zilustrowania niniejszego wynalazku, które jednakże nie ograniczają jego zakresu.

P r z y k ł a d 1

Wytwarzanie granulatu

Do przygotowywania granulatu z octanem megestrolu zastosowano standardową procedurę, której poszczególne etapy opisano poniżej.

Etap I

W przybliż eniu 2,5 litra wody i polisorbat 80 (100 g) wprowadzono do odpowiedniego mieszalnika zaopatrzonego w przeciwbieżne ostrza tnące oraz turbinę i o pojemności 20 litrów, i całość mieszano aż do zakończenia solubilizacji w wodzie.

Następnie wprowadzano porcjami 3 kg octanu megestrolu (Farmabios, wymiar cząstek: < 150 μm 88,21%; < 36 μm 49,66%), mieszając, z wytworzeniem całkowicie jednorodnej zawiesiny. Po całkowitym zdyspergowaniu octanu megestrolu, rozpoczęto wprowadzanie małymi porcjami mannitolu (4 kg, Carlo Erha).

Mieszanie kontynuowano aż do otrzymania homogenicznej mieszaniny, która, jednakże, miała taką gęstość, aby można ją było łatwo przenieść do mieszalnika o wielkości wystarczającej do przechowywania takiej ilości mannitolu, którą należy dodać w celu wytworzenia odpowiedniego gotowego granulatu.

Etap II

Mieszaninę otrzymaną w Etapie I umieszczono w mieszalniku. Następnie dodano 13 kg mannitolu, powoli mieszając. Mieszanie kontynuowano przez w przybliżeniu 1 godzinę aż do otrzymania gotowej pasty, która była jednorodna i nadawała się do granulacji.

Etap III

Mieszaninę otrzymaną w Etapie II usunięto z mieszalnika i zgranulowano na sicie 0,63 mm lub, alternatywnie, w odpowiednim granulatorze, np. poprzez wytłaczanie przez obrotowe łopatki lub śrubę.

Etap IV

Otrzymany granulat osuszono w łaźni powietrznej.

Sprawdzono zawartość octanu megestrolu (HPLC, standardowa metoda farmakopealna według USP 24, wyd. 2000, str. 1030-1032), która mieściła się w zakresie od 98,5% do 101,5%.

P r z y k ł a d 2

Wytwarzanie wodnej dyspersji bezpośrednio przed użyciem

Granulat wytworzono według przykładu 1 (900 mg) umieszczono w zlewce zawierającej wodę (100-150 ml) i szybko wymieszano. Zaobserwowano natychmiastowe i jednorodne dyspergowanie granulatu, z powstawaniem mlecznej mikrozawiesiny odpowiedniej do podawania doustnego.

Tak wytworzona dyspersja jest dowodem, że granulat według wynalazku jest idealny do szybkiego i homogenicznego dyspergowania w wodzie rozpuszczalnych w tłuszczach i hydrofobowych substancji. W odróżnieniu od syropów znanych w stanie techniki, nie obserwuje się rozdzielania lub kłaczkowania substancji czynnej.

PL 204 963 B1

P r z y k ł a d 3

Badanie uwalniania

Przeprowadzono porównawcze badanie uwalniania granulatu wytworzonego według przykładu 1 i proszku octanu megestrolu (wymiar cząstek: < 150 Lim 88,21%; < 36 Lim 49,66%)

Warunki robocze były następujące:

Medium: woda (900 ml)

Urządzenie: łopatki

Szybkość obrotu łopatek: 100 obrotów na minutę

Temperatura: 37°C

Odczyt przy długości fali: 280 nm

Na załączonym fig. 1 wykazano, że granulat charakteryzuje się optymalnym i szybkim tworzeniem dyspersji w środowisku wodnym, a zatem jest szczególnie odpowiedni do przygotowywania wodnych preparatów bezpośrednio przed użyciem.

P r z y k ł a d y 4-7 zamieszczone poniżej ilustrują wytwarzanie, typowymi metodami, stałych postaci farmaceutycznych, które zawierają granulaty według przykładu 1 i które są odpowiednie do podawania doustnego octanu megestrolu.

P r z y k ł a d 4

Torebki z proszkiem

Każda torebka, ogółem o masie 900 mg, zawiera:

Octan megestrolu: 160,0 mg

Polisorbat 80: 5,0 mg

Mannitol: 640,0 mg

Aspartam: 45,0 mg

Smak truskawkowy: 50,0 mg (3,5% destylowanej esencji z bazą z dekstrozy, maltodekstryny, gumy arabskiej E414)

P r z y k ł a d 5

Torebki z musującym proszkiem

Każda torebka zawiera:

Octan megestrolu:

Polisorbat:

Mannitol:

Aspartam:

Kwas cytrynowy:

Wodorowęglan sodu:

Smak cytyrynowy:

P r z y k ł a d 6

Tabletki musujące

Każda tabletka musująca ma następujący skład Octan megestrolu:

Polisorbat 80:

Mannitol:

Aspartam:

Kwas cytrynowy:

Wodorowęglan sodu:

Smak cytrynowy:

P r z y k ł a d 7

Szybko-rozpuszczalne tabletki podjęzykowe Każda tabletka ma następujący skład:

Octan megestrolu:

Mannitol:

Aspartam:

Smak truskawkowy

Polisorbat 80:

160,0 mg 5,0 mg

640,0 mg

40,0 mg

292,5 mg 309,0 mg 100,0 mg

160,0 mg 5,0 mg

640,0 mg

43,0 mg

390,0 mg 412,0 mg 100,0 mg

160,0 mg 390,0 mg 45,0 mg 50,0 mg

5,0 mg

PL 204 963 B1

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania granulatu charakteryzują cego się szybkim i doskonał ym tworzeniem dyspersji w wodzie i który zawiera rozpuszczalne w tłuszczach i hydrofobowe substancje, o rozpuszczalności w wodzie w temperaturze 20°C poniżej 20 μg/ml, znamienny tym, że:

a) dysperguje się substancję (A) w wodzie w obecności surfaktanta (B),

b) do wodnej dyspersji wprowadza się rozpuszczalny w wodzie polihydroksylowany stały rozczynnik (C) aż do uzyskania nadającej się do zgranulowania pasty, i

c) granuluje się pastę, przy czym surfaktant (B) i polihydroksylowany stały rozczynnik (C) występują w ilościach wagowych, odpowiednio, od 0,013 do 0,7 składnika (B) i od 1 do 6 składnika (C), na jednostkę rozpuszczalnej w tłuszczach substancji (A).
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję (A) stosuje się substancję steroidową, korzystnie octan megestrolu.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako surfaktant (B) stosuje się polisorbat, korzystnie polisorbat 80.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że dyspersję w wodzie rozpuszczalnej w tłuszczach substancji (A) przeprowadza się w temperaturze od 20°C do 60°C, korzystnie od 25°C do 40°C.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalny w wodzie polihydroksylowany stały rozczynnik (C) wybrany spośród mannitolu, sorbitolu, laktozy oraz fruktozy, i ich mieszanin.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że surfaktant (B) i polihydroksylowany stały rozczynnik (C) stosuje się, w ilościach wagowych, od 0,02 do 0,33 składnika (B) i od 3 do 5 składnika (C), na jednostkę rozpuszczalnej w tłuszczach substancji (A).
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wodę stosuje się w ilości, wagowo, w stosunku do substancji (A), od 0,2 do 1, korzystnie od 0,5 do 0,7.
8. Granulat uzyskany sposobem według zastrz. 1-7.
9. Granulat według zastrz. 8, znamienny tym, że ma zawartość substancji (A) od 5 do 50% wagowych, korzystnie od 15 do 25% wagowych.
10. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera granulat według zastrz. 8.
11. Kompozycja farmaceutyczna, według zastrz. 10, znamienna tym, że ma postać wodnej dyspersji.
12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 10, znamienna tym, że jest w postaci torebki z proszkiem, torebki z musującym proszkiem, syropu przygotowano przed użyciem, tabletki, tabletki musującej i szybko-rozpuszczalnej tabletki podjęzykowej.
13. Sposób wytwarzania wodnej dyspersji określonej zastrz. 11, znamienny tym, że granulat miesza się z co najmniej 80 ml wody na gram granulatu i miesza się aż do uzyskania jednorodnej dyspersji.