PL205567B1

PL205567B1 - Sposoby krystalizacji kwasów hydroksykarboksylowych

Info

Publication number: PL205567B1
Application number: PL361205A
Authority: PL
Inventors: Masafumi Fukae; Yoshiro Hiraishi
Original assignee: Kaneka Corp
Priority date: 2000-09-07
Filing date: 2001-09-07
Publication date: 2010-05-31
Also published as: JP2012025757A; ES2329974T3; WO2002020453A1; PL361205A1; SI1323701T1; HUP0302929A2; EP1323701B1; IL154718A; EP1323701A1; HUP0302929A3; TWI301483B; JP5357226B2; JP4870320B2; EP1323701A4; CZ303774B6; US20060149098A1; DE60139264D1; US7034180B2; US7323592B2; AU2001284469A1

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy sposobów krystalizacji związku (1) o następującym ogólnym wzorze (1):

w którym R oznacza grupę CH3, CH2OH, CH2OCOR¹, CO2R², CONR³R⁴, OH, CH2O R¹ lub CH2N R³ R⁴; R¹ oznacza grupę C1-5 alkilową: R² oznacza H lub grupę C1-5 alkilową: R³ i R⁴ są niezależnie wybrane spośród H i grup C1-5 alkilowych: a i b każde oznacza podwójne wiązanie, jedno spośród a i b oznacza pojedyncze wiązanie, podczas gdy drugie oznacza podwójne wiązanie lub każde a i b oznacza pojedyncze wiązanie.

Powyższy związek (1) jest bardzo przydatny, jako powszechny związek pośredni do wytwarzania środków terapeutycznych do leczenia hiperlipemii, zwłaszcza klasy wysoce funkcjonalnych leków zdolnych kontrolować biosyntezę cholesterolu dzięki inhibitowaniu reduktazy HMG-CoA, przedstawionych następującym ogólnym wzorem (3):

lub następującym ogólnym wzorem (4):

w którym Z oznacza H, grupę C1-5 alkilową, lub grupę C1-5 alkilową podstawioną członem wybranym z grupy składającej się z fenylu, grupy dimetylaminowej i acetylaminowej: R* oznacza grupę o wzorze

w którym R, a i b mają wyżej podane znaczenie; R oznacza H lub grupę CH3.

Istnieje dotychczas doniesienie o wyodrębnieniu wspomnianego związku (1) w postaci odpowiedniej soli amonowej lub innej (Japanese Kokai Pubication Hei-6-7176), ale nic nie wiadomo, aby

PL 205 567 B1 związek (1) był kiedykolwiek wyodrębniony w postaci kryształów prostej substancji związku (1). Chociaż związek (1) można syntetyzować ze związku (2), przedstawionego ogólnym wzorem (2);

jego wyodrębnianie prowadzono dotychczas za pomocą szeregu alternatywnych sposobów, między innymi takich jak sposób polegający na enzymatycznej hydrolizie grupy arylowej w bocznym łańcuchu związku (2), z otrzymaniem jego roztworu (opublikowany europejski opis patentowy EP0486153A2), sposób polegający na hydrolizie alkaliami i następnej ekstrakcji rozpuszczalnikiem, z otrzymaniem jego roztworu (japońska publikacja Kokai Sho-56-122375), i sposób polegający na ekstrahowaniu pożywki hodowlanej zawierającej związek (1) rozpuszczalnikiem, z otrzymanej jego roztworu poekstrakcyjnego (japońska publikacja Kokai Hei-6-7176), ale to, co wyodrębniano, niezmiennie pozostawało roztworem.

Te sposoby otrzymywania związku (1), znane ze s tanu techniki, nastręczały szereg trudności w zastosowaniu na skalę przemysłową . Np., gdy koń cowy produkt otrzymuje się w postaci roztworu, nieuniknione jest, że jeśli nie przeprowadzi się zmiany rozpuszczalnika, rodzaj rozpuszczalnika, który można stosować w następnym etapie jest ograniczony do rozpuszczalników stosowanych do deacylowania lub ekstrakcji lub do mieszaniny rozpuszczalników składającej się z takich rozpuszczalników. Ponadto, produkt w postaci roztworu jest niewygodny w operowaniu nim, np. w transporcie i przechowywaniu, i dlatego nastręcza trudności, jeśli chodzi o jego użyteczność, jako uniwersalnego związku pośredniego. Co więcej, podczas gdy związki pośrednie stosowane w farmacji na ogół wymagają wysokiej, jakości, technologia oczyszczania podlega samoograniczeniom, gdy oczyszczana substancja jest dostępna tylko w postaci roztworu, i chociaż można stosować sposób oczyszczania za pomocą wymiany jonowej lub podobny, z trudem można otrzymywać produkty o wysokiej czystości po niskich kosztach, stosując skomplikowane urządzenia.

Ponadto, chociaż wyodrębnianie w postaci soli amonowej jest znane z japońskiej publikacji Kokai Hei-6-7176, zwykle wyodrębnianie soli wymaga nie tylko czasochłonnej zmiany rozpuszczalnika na układ rozpuszczalnikowy nadający się do rozdzielania, a obecność zanieczyszczeń zawierających grupy karboksylowe przeszkadza w skutecznym oczyszczaniu; dlatego sole z konieczności narzucają ograniczenie co do rodzaju rozpuszczalnika, który można stosować w następnym etapie, co powoduje, że sposobu takiego w żadnym razie nie można zalecać do stosowania na skalę przemysłową.

W wyniku intensywnych badań nad przezwyciężeniem wspomnianych wyżej niedogodnoś ci, twórcy wynalazku znaleźli sposób krystalizacji nadający się do prowadzenia w skali przemysłowej, dzięki któremu można zapobiec tworzeniu się oleju i odkładania osadu i związek (1) można otrzymać w postaci dobrych kryształ ów, którymi moż na operować i które są dają się dobrze przetwarzać . Opierając się na tych stwierdzeniach, dokonali oni obecnego wynalazku.

PL 205 567 B1

Przedmiotem wynalazku jest sposób krystalizacji związku (1) o następującym ogólnym wzorze (1):

w którym R oznacza grupę CH3, CH2OH, CH2OCOR¹, CO2R², CONR³R⁴, OH, CH2OR¹ lub CH2NR³R⁴; R¹ oznacza grupę C1-5 alkilową; R² oznacza H lub grupę C1-5 alkilową; R³ i R⁴ są niezależnie wybrane spośród H i grup C1-5 alkilowych; a i b każde oznacza podwójne wiązanie, jedno spośród a i b oznacza pojedyncze wią zanie, podczas gdy drugie oznacza podwójne wią zanie lub każ de a i b oznacza pojedyncze wiązanie, znamienny tym, że zakwasza się mieszaninę roztworu soli alkalicznej związku (1) o ogólnym wzorze (1) z organicznym rozpuszczalnikiem w taki sposób, że rozpuszczalność związku (1) po zakończeniu krystalizacji wynosi 3% wagowe lub mniej, przy czym organiczny rozpuszczalnik jest wybrany spośród węglowodorów, eterów, estrów, ketaonów, fluorowcowanych węglowodorów, nitryli i alkoholi lub mieszaniny, co najmniej dwóch z nich.

Korzystnie, jako sól alkaliczną związku (1) stosuje się sól metalu alkalicznego lub sól aminy.

Korzystniej, jako sól metalu alkalicznego stosuje się sól litową, sól sodową lub sól potasową.

Korzystniej, jako sól aminy stosuje się sól amonową, sól pirydynową, sól trimetyloaminy lub sól trietyloaminy.

Korzystnie stosuje się współobecny organiczny rozpuszczalnik wybrany spośród węglowodorów, eterów, estrów, ketonów, fluorowcowanych węglowodorów, nitryli, i alkoholi lub mieszaniny dwóch lub większej liczby takich rozpuszczalników.

Korzystnie stosuje się współobecny organiczny rozpuszczalnik wybrany spośród C5-12 nasyconych węglowodorów przedstawionych wzorem CnH2n+2 lub CnH2n C5-12 nienasyconych węglowodorów przedstawionych wzorem CnH2n lub CnH2n-2, aromatycznych węglowodorów, C4-10 eterów, C3-10 estrów, C3-10 ketonów, C1-8 fluorowcowanych węglowodorów, C2-6 nitryli, i C1-8 alkoholi lub mieszaniny dwóch lub większej liczby takich rozpuszczalników.

Korzystniej stosuje się współobecny organiczny rozpuszczalnik wybrany spośród C6-12 węglowodorów aromatycznych.

Korzystniej stosuje się współobecny organiczny rozpuszczalnik wybrany spośród pentanu, n-heksanu, izoheksanu, n-heptanu, oktanu, metylocykloheksanu, etylocykloheksanu, 1-heksenu, benzenu, toluenu, ksylenu, etylobenzenu, tetrahydrofuranu, 1,4-dioksanu, eteru t-butylowo-metylowego, octanu etylu, octan izopropylu, octan butylu, acetonu, ketonu metylowo-etylowego, ketonu metylowoizobutylowego, cykloheksanonu, dichlorometanu, 1,2-dichloroetanu, acetonitrylu, metanolu, etanolu, 1-propanolu, 2-propanolu, 1-butanolu, t-butanolu, 1-heksanolu i 2heksanolu lub mieszaniny dwóch lub większej liczby takich rozpuszczalników.

Jeszcze korzystniej stosuje się współobecny organiczny rozpuszczalnik wybrany spośród pentanu, n-heksanu, izoheksanu, n-heptanu, oktanu, metylocykloheksanu, benzenu, toluenu, ksylenu, eteru t-butylowo-metylowego, octanu etylu, acetonu, ketonu metylowo-izobutylowego, dichlorometanu, acetonitrylu i 2-propanolu lub mieszaniny dwóch lub większej liczby takich rozpuszczalników, a zwłaszcza wybrany spośród benzenu, toluenu, i ksylenu lub mieszaniny dwóch lub większej liczby takich rozpuszczalników.

Korzystnie zakwaszanie prowadzi się kwasem nieorganicznym, kwasem mrówkowym, kwasem trifluorooctowym, kwasem trichlorooctowym, kwasem p-toluenosulfonowym lub kwasem metanosulfonowym.

Korzystniej zakwaszanie prowadzi się kwasem nieorganicznym.

Jeszcze korzystniej, jako kwas nieorganiczny stosuje się kwas siarkowy.

PL 205 567 B1

Korzystnie zakwaszanie prowadzi się do końcowego pH nie wyższego niż pH 6.

Korzystniej zakwaszanie prowadzi się do końcowego pH nie wyższego niż pH 5.

Korzystnie stosuje się temperaturę układu przy pH 6 lub mniejszym nieprzekraczającą 70°C. Korzystnie stosuje się temperaturę układu przy pH 5 lub mniejszym wynoszącą 0 do 60°C. Korzystnie, jako roztwór soli alkalicznej związku (1) stosuje się roztwór reakcyjny powstały po deacylowaniu związku (2) o ogólnym wzorze (2):

w którym R, a i b ma wyż ej podane znaczenie, lub roztwór otrzymany przez poddanie tego roztworu reakcyjnego zatężeniu lub zamianie rozpuszczalnika.

Korzystniej przed krystalizacją za pomocą adsorbenta usuwa się zanieczyszczenia lub produkty uboczne powodujące zabarwienie powstałe podczas deacylowania.

Korzystnie poddaje się krystalizacji związek (1), w którym R oznacza CH3 lub OH.

Korzystniej poddaje się krystalizacji związek (1), w którym R oznacza CH3.

Przedmiot wynalazku stanowi także sposób krystalizacji związku (1) o następującym ogólnym wzorze (1):

w którym R oznacza grupę CH3, CH2OH, CH2OCOR¹, CO2R², CONR³R⁴, OH, CH2OR¹ lub CH2NR³R⁴; R¹ oznacza grupę C1-5 alkilową; R² oznacza H lub grupę C1-5 alkilową; R³ i R⁴ są niezależnie wybrane spośród H i grup C1-5 alkilowych; a i b każde oznacza podwójne wiązanie, jedno spośród a i b oznacza pojedyncze wiązanie podczas gdy drugie oznacza podwójne wiązanie lub każde a i b oznacza pojedyncze wiązanie, znamienny tym, że miesza się z wodą roztwór związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku wybranym spośród C1-6 nasyconych alkoholi przedstawionych wzorem CnH2n+2O, C2-8 nasyconych dioli przedstawionych wzorem CnH2n+2O2, C3-8 nasyconych trioli przedstawionych wzorem CnH2n+2O3, C3-5 ketonów przedstawionych wzorem CnH2nO, eterów, nitryli lub mieszaniny co najmniej dwóch z nich, w którym wcześniej sporządza się zawiesinę zawierającą zawieszoną ilość związku (1) inhibitującą tworzenia się oleju i odkładanie osadu związku (1), a zasadniczą krystalizację prowadzi się nastę pnie w obecnoś ci tej zawiesiny.

Korzystnie stosuje się konieczną zawieszoną ilość stanowiącą nie więcej niż 30% wagowych w przeliczeniu na całkowitą ilość związku (1) w chwili zakończenia zasadniczej krystalizacj i.

Korzystnie zawiesinę sporządza się przez wstępną krystalizację lub dodanie kryształów związku (1).

PL 205 567 B1

Korzystnie mieszanie roztworu związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku z wodą prowadzi się , dodają c wodę do roztworu zwią zku (1) w mieszają cym się z wodą dobrym rozpuszczalniku.

Korzystniej dodawanie wody do roztworu związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku w celu przeprowadzenia wstępnej krystalizacji prowadzi się tak, że stosunek wagowy mieszającego się z wodą dobrego rozpuszczalnika do wody wynosi 0,1 do 20.

Korzystnie mieszanie roztworu związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku z wodą prowadzi się , dodają c roztwór zwią zku (1) w mieszają cym się z wodą dobrym rozpuszczalniku do wody.

Korzystniej dodawanie roztworu związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku do wody w celu przeprowadzenia wstępnej krystalizacji prowadzi się tak, że stosunek wagowy mieszającego się z wodą dobrego rozpuszczalnika do wody wynosi nie więcej niż 1.

Korzystniej dodawanie roztworu związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku lub wody prowadzi się albo w sposób ciągły albo porcjami.

Korzystnie stosuje się temperaturę wstępnej krystalizacji nie wyższą niż 70°C.

Korzystniej stosuje się temperaturę wstępnej krystalizacji 0 do 50°C.

Korzystnie stosuje się temperaturę zasadniczej krystalizacji nie wyższą niż 70°C.

Korzystniej zwiększa się wydajność kryształów, ochładzając układ zasadniczej krystalizacji do temperatury nieprzekraczającej 30°C.

Korzystnie stosuje się stosunek wagowy mieszającego się z wodą dobrego rozpuszczalnika do wody w chwili zakończenia krystalizacji wynoszący nie więcej niż 0,01 do 2.

Korzystnie jako roztwór związku (1) stosuje się albo roztwór otrzymany przez zobojętnienie roztworu reakcyjnego powstałego podczas deacylowania związku (2) o ogólnym wzorze (2):

w którym R, a i b ma wyż ej podane znaczenie, i nastę pne usunię cie wytrą conej soli lub innego osadu przez filtrację, albo roztwór otrzymany przez poddanie tego roztworu reakcyjnego zatężeniu lub zamianie rozpuszczalnika.

Korzystniej przed krystalizacją za pomocą adsorbenta usuwa się zanieczyszczenia lub produkty uboczne powodujące zabarwienie powstałe podczas reakcji deacylowania.

Korzystniej rozpuszczalnik reakcji deacylowania w roztworze związku (1) w dobrym rozpuszczalnikiem mieszającym się z wodą zastępuje się dobrym rozpuszczalnikiem mieszającym się z wodą.

Korzystnie jako mieszający się z wodą dobry rozpuszczalnik stosuje się rozpuszczalnik wybrany spośród metanolu, etanolu, 1-propanolu, 2-propanolu, butanolu, 2-butanolu, 2-metylopropanolu, t-butanolu, 2-metylobutanolu, 1,2-etanodiolu, 1,3-propanodiolu, 1,5-pentanodiolu, acetonu, ketonu metylowo-etylowego, tetrahydrofuranu, 1,4-dioksanu, 1,2-dimetoksyetanu, acetonitrylu, lub mieszanin dwóch lub większej liczby takich rozpuszczalników.

Korzystniej, jako mieszający się z wodą dobry rozpuszczalnik stosuje się rozpuszczalnik wybrany spośród metanolu, etanolu, 1-propanolu, 2-propanolu, acetonu i acetonitrylu lub mieszanin dwóch lub większej liczby takich rozpuszczalników.

Jeszcze korzystniej, jako mieszający się z wodą dobry rozpuszczalnik stosuje się rozpuszczalnik wybrany spośród metanolu, 2-propanolu, acetonu i acetonitrylu lub mieszanin dwóch lub większej liczby takich rozpuszczalników.

PL 205 567 B1

Korzystniej poddaje się krystalizacji związek (1), w którym R oznacza CH3.

Związkiem stosowanym w niniejszym wynalazku jest związek przedstawiony następującym ogólnym wzorem (1).

W powyższym wzorze R oznacza grupę CH3, H2OH, CH2OCOR¹, CO2R², CH2NR³R⁴, OH, CH2OR¹ lub CH2NR³R⁴ (R¹ oznacza grupę C1-5 alkilową; R² oznacza H lub grupę C1-5 alkilową; R³ i R⁴są niezależnie wybrane spośród H i grup C1-5 alkilowych); a i b każde oznacza podwójne wiązanie, jedno spośród a i b oznacza pojedyncze wiązanie, podczas gdy drugie oznacza podwójne wiązanie lub każde a i b oznacza pojedyncze wiązanie. Z punktu widzenia użyteczności, jako związku pośredniego do wytwarzania środków przeciwhiperlipemicznych, korzystnie jest, gdy R oznacza grupę CH3 lub OH, zwłaszcza grupę CH3, i gdy każdy z a i b oznacza podwójne wiązanie.

Wspomniany wyżej roztwór związku (1) lub jego soli można na ogół sporządzać za pomocą odpowiednich procedur, takich jak ekstrahowanie lub zastąpienie rozpuszczalnika w roztworze otrzymanym w reakcji deacylowania grupy acylowej w bocznym łańcuchu związku (2) lub w procesie hodowli, lub podobnych procesach.

Wspomniane wyżej odpowiednie procedury obejmują np. sposób postępowania opisany w japońskiej publikacjo Kokai Hei-6-7176, w której związek (1), otrzymany jako produkt w hodowli, ekstrahuje się w postaci kwasowej octanem izopropylu przy pH 4 do 4,5 i ponownie ekstrahuje do wodnego roztworu węglanu sodu przy pH 11,5, otrzymując wodny roztwór soli sodowej związku (1), i procedurę, w której w powyż szym wodnym roztworze nastawia się dalej wartość pH 4 za pomocą kwasu fosforowego, po czym prowadzi się ekstrakcję octanem izopropylu, otrzymując roztwór związku (1) w octanie izopropylu.

Ponadto, jeśli chodzi o sposób, polegający na deacylowaniu grupy acylowej w łańcuchu bocznym związku (2) z otrzymaniem roztworu związku (1), opisano przykład, w którym związek (2) deacyluje się wodorotlenkiem litu a następnie zakwasza kwasem fosforowym i ekstrahuje się produkt reakcji octanem etylu, otrzymując przedmiotowy roztwór (japońska publikacja Kokai Sho-56-122375).

Jeśli chodzi o sposób krystalizacji związku (1), najpierw opisano sposób krystalizacji przez zakwaszanie roztworu alkalicznej soli związku (1).

Alkaliczna sól związku (1) do stosowania w tym sposobie krystalizacji nie jest szczególnie ograniczona, ale korzystnie jest solą metalu alkalicznego lub solą aminy, włączając w to zwłaszcza sole litu, sodu, potasu, amonu, sól pirydyniową, sól trimetyloaminową, trietyloaminową, i podobne sole.

W tym sposobie krystalizacji, krystalizację prowadzi się przez zakwaszenie roztworu alkalicznej soli związku (1) w obecności współobecnego organicznego rozpuszczalnika w taki sposób, że rozpuszczalność związku (1) po zakończeniu krystalizacji wynosi 3% wagowe lub mniej. W celu właściwego przebiegu krystalizacji ważne jest, aby organiczny rozpuszczalnik był obecny podczas zakwaszania.

Wspomnianą wyżej rozpuszczalność można oznaczyć metodą bezwzględnego kalibrowania, stosując, jako odniesienie wzorzec z wysokosprawnej chromatografii cieczowej. Warunki pomiaru opisano niżej.

Kolumna: Kolumna ODS, Nacalai Tesque, Inc. Cosmosil 5C18-AR-300

Eluent: acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu fosforowego (pH 4,2) = 50/100 (objętościowo)

Szybkość przepływu: 1,5 ml/minutę

Detekcja: 238 nm (detektor UV)

Temperatura: 35°C

PL 205 567 B1

Współobecny organiczny rozpuszczalnik nie jest szczególnie ograniczony, ale korzystnie jest wybrany spośród węglowodorów, eterów, estrów, ketonów, fluorowcowanych węglowodorów, nitryli, i alkoholi. Spoś ród nich bardziej korzystne są C5-12 nasycone wę glowodory, przedstawione wzorem CnH2n+2 lub CnH2n C5-12 nienasycone węglowodory przedstawione wzorem CnH2n lub CnH2n-2, C6-12 węglowodory aromatyczne, C4-10 etery, C3-10 estry, C3-10 ketony, C1-8 fluorowcowane węglowodory, C2-6 nitryle, i C1-8 alkohole, a najbardziej korzystne są C6-12 węglowodory aromatyczne.

Konkretnie, C5-12 nasycone węglowodory przedstawione wzorem CnH2n+2 lub CnH2n obejmują pentan, n-heksan, izoheksan, n-heptan, oktan, metylocykloheksan i etylocykloheksan ^{; C}5-12 nienasycone węglowodory przedstawione wzorem CnH2n lub CnH2n-2 obejmują 1-heksen; C6-12 węglowodory aromatyczne obejmują benzen, toluen, ksylen i etylobenzen; C4-10 etery obejmują tetrahydrofuran, 1,4-dioksan i eter t-butylowo-metylowy; C3-10 estry obejmują octan etylu, octan izopropylu i octan butylu; C3-10 ketony obejmują aceton, keton metylowo-etylowy, keton metylowo-izobutylowy i cykloheksanon; C1-8 fluorowcowane węglowodory obejmują dichlorometan, 1,2-dichloroetan; C2-6 nitryle obejmują acetonitryl; a C1-8 alkohole obejmują metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, t-butanol, 1-heksanol i 2-heksanol.

Korzystne są pentan, n-heksan, izoheksan, n-heptan, oktan, metylocykloheksan, benzen, toluen, ksylen, eter t-butylowo-metylowy, octan etylu, aceton, keton metylowo-izobutylowy, dichlorometan, acetonitryl i 2-propanol. Szczególnie korzystne są benzen, toluen, i ksylen.

Rozpuszczalniki te można stosować każdy niezależnie lub jako mieszaninę dwóch lub większej liczby rozpuszczalników.

Nie ma potrzeby wspominać, że mogą także być obecne inne rozpuszczalniki niż wymienione wyżej, o ile tylko nie wywierają niekorzystnego wpływu.

Ilość organicznego rozpuszczalnika, który jest równocześnie obecny zależy od rodzaju organicznego rozpuszczalnika i stężenia związku (1), i z punktu widzenia wydajności i innych punktów widzenia jego stosunek wagowy do roztworu alkalicznej soli związku (1) korzystnie wynosi 0,05 do 10, korzystniej 0,2 do 4.

Zwłaszcza gdy jako współobecny rozpuszczalnik stosuje się węglowodór, taki jak heksan, lub aromatyczny węglowodór, taki jak toluen, jego stosunek wagowy do roztworu soli alkalicznej związku (1) wynosi korzystnie 0,1 do 10, korzystniej 0,2 do 4. Podobnie, gdy jako współobecny rozpuszczalnik stosuje się ester, taki jak octan etylu, keton, taki jak keton metylowo-izobutylowy, lub alkohol, taki jak 2-propanol, jego stosunek wagowy do roztworu alkalicznej soli związku (1) wynosi korzystnie 0,05 do 2, korzystniej 0,1 do 0,5.

Chociaż w obecnym sposobie krystalizacji roztwór alkalicznej soli związku (1) zakwasza się w obecności powyższego organicznego rozpuszczalnika, zakwaszanie to zwykle prowadzi się , z punktu widzenia operowania kwasem, dodając kwas do wspomnianego alkalicznego roztworu soli. Do kwasów, które można dodawać, należą różne kwasy, pod warunkiem że pH można ostatecznie nastawiać na wartość pH 6 lub mniej, korzystnie 5 lub mniej, i obejmują one kwasy nieorganiczne, takie jak kwas siarkowy, kwas solny, kwas fosforowy i kwas chlorowy; kwasy karboksylowe, takie jak kwas mrówkowy, kwas trifluorooctowy i kwas trchlorooctowy; i kwasy sulfonowe, takie jak kwas p-toluenosulfonowy i kwas metanosulfonowy; i podobne kwasy. Z handlowego punktu widzenia korzystne są jednak tanie kwasy nieorganiczne, a spośród nich odpowiedni jest kwas siarkowy.

Dodawanie wyżej wspomnianego kwasu może trwać od około 5 minut do około 10 godzin, ale w celu uzyskania kryształów o dużym rozmiarze cząstek o dobrej przetwarzalności podczas filtracji i podobnych operacji, dodawanie powinno trwać zwykle nie krócej niż 10 minut, korzystnie nie mniej niż 30 minut.

Wspomniana wyżej temperatura zakwaszania nie jest szczególnie ograniczona pod warunkiem, że związek (1) może pozostawać trwały i że rozpuszczalność związku (1) w całym układzie pod koniec krystalizacji nie będzie większa niż 3% wagowe. Biorąc jednak pod uwagę łatwość związku (1) do ulegania cyklizacji z utworzeniem laktonu, trwałość związku (1) i podobne właściwości w wysokotemperaturowych warunkach kwaśnych, korzystna temperatura nie jest zwykle wyższa niż 70°C przy pH 6 lub niższym, korzystniej 0 do 60°C w warunkach kwaśnych przy pH do 5.

Roztwór alkalicznej soli związku (1) stosowany w obecnym sposobie krystalizacji stanowi albo mieszaninę reakcyjną pochodzącą z reakcji deacylowania związku (2), przedstawionego ogólnym wzorem (2), lub roztwór otrzymany przez zatężenie lub zastąpienie rozpuszczalnika w mieszaninie reakcyjnej lub przez późniejszą obróbkę, taką jak np. nastawianie pH na wartość około 8. Np., gdy deacylowanie związku (2) prowadzi się, stosując wodorotlenek metalu alkalicznego, rozpuszczalnik

PL 205 567 B1 reakcji nie jest szczególnie ograniczony pod warunkiem, że jest trwały podczas reakcji deacylowania, i zwykle korzystnie stosuje się alkohol, eter, wodę, lub ich mieszaninę. Zwłaszcza, moż na stosować alkohole, takie jak etanol, 2-propanol, t-butanol; etery, takie jak 1,4-dioksan; a korzystnie wodę. Spośród tych rozpuszczalników korzystne są drugorzędowe i trzeciorzędowe alkohole, takie jak 2-propanol i t-butanol.

Rozpuszczalnik do krystalizacji i rozpuszczalnik stosowany w powyższej reakcji deacylowania nie musi być taki sam, i po wspomnianej reakcji deacylowania, rozpuszczalnik reakcji można zastąpić rozpuszczalnikiem odpowiednim do krystalizacji. Gdy np. w reakcji deacylowania stosuje się alkohol, taki jak 2-propanol, a wodorotlenek potasu jako alkalia, rozpuszczalnik reakcji można zastąpić wodą, prowadząc po reakcji jeden lub większą liczbę cykli zatężania i rozcieńczania wodą, i korzystnie stosuje się powstały wodny roztwór soli potasowej związku (1). Gdy to konieczne, można stosować rozpuszczalnik reakcji z nadmiarem wodorotlenku potasu zobojętniony wcześniej do odpowiedniej wartości pH (np. pH 8).

Prowadząc obecny sposób krystalizacji, w celu uzyskania wysokiej jakości kryształów związku (1), korzystnie usuwa się zanieczyszczenia i składniki barwne, powstałe podczas wspomnianej reakcji deacylowania jako produkty uboczne, przez traktowanie adsorbentem (korzystnie węglem aktywnym) lub podobnym lub, w przypadku wodnego roztworu, przez nastawienie układu na odpowiednie pH i nastę pnie ekstrahowanie rozpuszczalnikiem (np. o nastawionym pH 7,5 i nastę pnie ekstrahowanie octanem etylu w celu oczyszczenia).

Obecny sposób krystalizacji można także stosować, jako sposób wyodrębniania i oczyszczania związku (1) z mieszaniny reakcyjnej lub sposób rekrystalizacji związku (1).

Niżej opisano sposób krystalizacji przez mieszanie roztworu wspomnianego związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku z wodą.

Mieszający się z wodą dobry rozpuszczalnik do stosowania w tym sposobie nie jest szczególnie ograniczony, ale jest korzystnie wybrany spośród C1-6 nasyconych alkoholi, przedstawionych wzorem CnH2n+2O, C1-8 nasyconych dioli, przedstawionych wzorem CnH2n+2O2, C1-8 nasyconych trioli, przedstawionych wzorem CnH2n+2O3, C3-5 ketonów, przedstawionych wzorem CnH2nO, eterów i nitryli. Spośród nich korzystne są alkohole, ketony i nitryle.

Zwłaszcza korzystne są metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, butanol, 2-butanol, 2-metylopropanol, t-butanol, 2-metylobutanol, 1,2-etanodiol, 1,3-propanodiol, 1,5-penta-nodiol, aceton, keton metylowo-etylowy, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksyetan, acetonitryl, i podobne; bardziej korzystne są metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, aceton i acetonitryl; a najbardziej korzystne są metanol, 2-propanol, aceton i acetonitryl.

Rozpuszczalniki te można stosować każdy niezależnie lub jako mieszaninę dwóch lub większej liczby rozpuszczalników. Nie ma też potrzeby wspominać, że można stosować rozpuszczalniki inne niż wymienione, o ile nie wywierają one szkodliwego działania.

Mieszanie roztworu związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku z wodą można prowadzić albo dodając wodę do roztworu związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku lub dodając roztwór związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku do wody. Z punktu widzenia, jakości, rozmiaru cząstek i podobnych właściwości otrzymanych kryształów, bardziej korzystny jest sposób, polegający na dodawaniu wody do roztworu związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku.

Obecny sposób krystalizacji charakteryzuje się tym, że najpierw sporządza się zawiesinę z zawieszoną ilością zawieszonej substancji konieczną do inhibitowania tworzenia się oleju, odkładania osadu, zapobiegania trudnościom podczas mieszania podczas krystalizacji, a zasadniczą krystalizację prowadzi się w obecności wspomnianej zawiesiny. Taką najpierw sporządzoną zawiesinę można sporządzać, prowadząc wstępną krystalizację lub dodając kryształy związku (1).

Ilość zawiesiny w stosunku do całkowitej ilości związku (1) w chwili zakończenia zasadniczej krystalizacji, konieczną do inhibitowania tworzenia się oleju, odkładania osadu, zapobiegania trudnościom mieszania podczas krystalizacji i podobnym trudnościom podczas krystalizacji wynosi zwykle nie mniej niż 1% wagowy, korzystnie 5 do 20% wagowych, gdy do roztworu związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku dodaje się wodę, lub 1 do 5% wagowych, gdy roztwór związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku dodaje się do wody. Stosowane tu określenie „zawieszona ilość” oznacza procent wagowy kryształów wydzielających się w całej zawiesinie w przeliczeniu na całkowity ciężar związku (1).

PL 205 567 B1

Nie ma szczególnej górnej granicy tej zawieszonej ilości, ale ze względów ekonomicznych zwykle górna granica wynosi korzystnie 30% wagowych, korzystniej 20% wagowych, w przeliczeniu na całkowitą ilość związku (1).

Obecnie objaśniono wstępną krystalizację w celu sporządzenia najpierw sporządzanej zawiesiny. Gdy do roztworu związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku dodaje się wodę, korzystnie jest powodować tworzenie się zarodków do wstępnej krystalizacji przez dostosowanie składu mieszaniny stanowiącej mieszający się z wodą dobry rozpuszczalnik i wodę do składu sprzyjającego częściowemu wydzieleniu związku (1). Gdy roztwór związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku dodaje się do wody, korzystnie jest powodować tworzenie się zarodków do wstępnej krystalizacji, dodając część roztworu w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku.

Podczas prowadzenia krystalizacji wstępnej, korzystny skład mieszaniny do osiągnięcia wspomnianej wyżej zawieszonej ilości zależy od stężenia układu krystalizacyjnego i od rodzaju stosowanego rozpuszczalnika, i nie można go określić w kategoriach ogólnych. Stosunek wagowy mieszającego się z wodą dobrego rozpuszczalnika do wody wynosi jednak korzystnie 0,1 do 20, korzystniej 0,1 do 10, a jeszcze korzystniej 0,3 do 8, w przypadku, gdy wodę dodaje się do roztworu związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku. W przypadku, gdy roztwór związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku dodaje się do wody, podany wyżej stosunek wynosi korzystnie nie więcej niż 1, korzystniej nie więcej niż 0,5, przy czym dolna granica w tym przypadku wynosi zwykle 0,001.

Zwłaszcza gdy np. jako mieszający się z wodą dobry rozpuszczalnik stosuje się 2-propanol, acetonitryl lub aceton, stosunek wagowy mieszającego się z wodą dobrego rozpuszczalnika do wody wynosi korzystnie 0,1 do 6, korzystniej 0,2 do 5, w przypadku, gdy do roztworu związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku dodaje się wodę. Z drugiej strony, gdy roztwór związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku dodaje się do wody, powyższy stosunek wynosi korzystnie nie więcej niż 0,5, korzystniej 0,001 do 0,2. Gdy np. jako mieszający się z wodą dobry rozpuszczalnik stosuje się metanol lub etanol, powyższy stosunek wynosi korzystnie 0,3 do 20, korzystniej 0,3 do 15, w przypadku, gdy wodę dodaje się do roztworu związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku, lub korzystnie nie więcej niż 1, korzystniej 0,001 do 0,5 w przypadku, gdy roztwór związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku dodaje się do wody.

Aby uzyskać dobre tworzenie się zarodków krystalicznych i wzrost kryształów podczas tej wstępnej krystalizacji, zwykle korzystnie wstępną krystalizację prowadzi się w taki sposób, że nie następuje gwałtowne wydzielanie kryształów. Korzystny sposób postępowania dla uzyskania takiego rezultatu jest taki, że w przypadku, gdy wodę dodaje się do roztworu związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku, wodę dodaje się w sposób ciąg ły lub porcjami, lub w przypadku, gdy roztwór związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku dodaje się do wody, część roztworu w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku dodaje się w sposób ciągły lub porcjami. Wspomniane wyżej dodawanie w sposób ciągły lub porcjami w celu uzyskania dobrego tworzenia się zarodków krystalicznych i wzrostu kryształów prowadzi się zwykle np. w ciągu nie mniej niż 10 minut, ale zwykle wymaga to nie mniej niż 30 minut, korzystnie około 1 godziny. W sposobie, w którym roztwór związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku dodaje się do wody, w porównaniu ze sposobem, w którym wodę dodaje się do roztworu związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku, trudności związane z mieszaniem, odkładaniem się osadu, i podobne mają tendencję malejącą nawet wówczas, gdy czas dodawania jest nieco krótszy.

Temperatura wstępnej krystalizacji jest korzystnie nie wyższa niż 70°C ze względu na trwałość związku (1) podobnie jak i łatwość związku (1) do laktonizacji w wyższej temperaturze. Powyższa temperatura korzystniej, aby zapewnić maksymalny efekt wynalazku, wynosi 0 do 50°C, a jeszcze korzystniej, dla uzyskania z dobrą powtarzalnością kryształów o dużym rozmiarze cząstek, wynosi 0 do 40°C.

Czas inkubacji podczas wstępnej krystalizacji nie jest szczególnie ograniczony, ale zwykle jest wystarczający, aby inkubować układ w ciągu nie mniej niż około 30 minut po dodaniu wcześniej ustalonej ilości wody lub roztworu związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku.

Alternatywnym sposobem wcześniejszego sporządzania zawiesiny wspomnianej wcześniej zawieszonej ilości jest sposób polegający na dodawaniu kryształów związku (1). Gdy stosuje się tę metodę w sposobie, w którym roztwór związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku dodaje się do wody, zwykle korzystnie jest dodawać kryształy związku (1) do wody. W sposobie, w którym wodę dodaje się do roztworu zwią zku (1) w mieszają cym się z wodą dobrym rozpuszczalniku, zwykle korzystnie dodaje się kryształy związku (1) do mieszaniny, sporządzonej z wcześniej ustaloną

PL 205 567 B1 ilością wody. Skład rozpuszczalnika, to jest, można powiedzieć, stosunek wagowy mieszającego się z wodą dobrego rozpuszczalnika do wody, w tym przypadku zależy od stężenia układu krystalizacyjnego i rodzaju stosowanego rozpuszczalnika i nie można go ustalić w ogólnych kategoriach, ale korzystnie wynosi on 0,1 do 20, korzystniej 0,3 do 10.

W sposobie krystalizacji wedł ug wynalazku polegają cym na mieszaniu mieszają cego się z wodą dobrego rozpuszczalnika z wodą, najpierw sporządza się zawiesinę wspomnianej zawieszonej ilości, a zasadniczą krystalizację prowadzi się w obecnoś ci wspomnianej zawiesiny.

Zasadniczą krystalizację prowadzi się w taki sposób, że w sposobie, w którym wodę dodaje się do roztworu związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku, do wspomnianej zawiesiny dodaje się wstępnie ustaloną ilość wody, lub w sposobie, w którym roztwór związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku dodaje się do wody, do wspomnianej zawiesiny dodaje się roztwór związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku, aby doprowadzić końcowy stosunek mieszającego się z wodą dobrego rozpuszczalnika do wody do stosunku koniecznego do spowodowania wytrącenia nie mniej niż 80% wagowych całkowitej ilości związku (1), dzięki czemu można uzyskać kryształy związku (1) z dobrą wydajnością odzyskiwania.

Stosunek mieszającego się z wodą dobrego rozpuszczalnika do wody w chwili zakończenia zasadniczej krystalizacji zależy od stosowanej kombinacji mieszającego się z wodą dobrego rozpuszczalnika i wody i stężenia związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku, ale z punktu widzenia wydajności, stosunek wagowy mieszającego się z wodą dobrego rozpuszczalnika do wody wynosi korzystnie 0,01 do 2, korzystniej 0,05 do 1.

Szczególnie gdy jako mieszający się z wodą dobry rozpuszczalnik stosuje się acetonitryl, stosunek wagowy mieszającego się z wodą dobrego rozpuszczalnika do wody wynosi korzystnie 0,01 do 1, korzystniej 0,05 do 0,7. Także gdy np. jako mieszający się z wodą dobry rozpuszczalnik stosuje się metanol lub etanol, stosunek wagowy tego mieszającego się z wodą dobrego rozpuszczalnika do wody wynosi korzystnie 0,01 do 3, korzystniej 0,05 do 1.

Dodawanie wody lub roztworu związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku podczas zasadniczej krystalizacji korzystnie prowadzi się w ciągu co najmniej 10 minut, a w celu otrzymania kryształów o dużych rozmiarach, dodawanie prowadzi się zwykle w ciągu nie mniej niż 30 minut, korzystnie w ciągu nie mniej niż godziny. W sposobie, w którym roztwór związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku dodaje się do wody, w porównaniu ze sposobem, w którym wodą dodaje się do roztworu związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku, trudności związane z mieszaniem, odkładaniem się osadu, i podobne mają tendencję malejącą nawet wówczas, gdy czas trwania dodawania jest nieco krótszy.

Temperatura zasadniczej krystalizacji jest korzystnie nie wyższa niż 70°C a na początku zasadniczej krystalizacji korzystniej jest nie wyższa niż 60°C, a jeszcze korzystniej nie wyższa niż 30°C.

Czas inkubacji dla zasadniczej krystalizacji nie jest szczególnie ograniczony, ale jest wystarczający, aby inkubować układ w ciągu nie mniej niż 30 minut po dodaniu wody lub roztworu związku (1) w mieszają cym się z wodą dobrym rozpuszczalniku.

Sposób, polegający na tym, że zamiast prowadzić wstępną krystalizację w opisanych wyżej warunkach, całą wcześniej ustaloną ilość wody dodaje się stopniowo w ciągu długiego czasu do całej ilości roztworu związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku lub całą ilość roztworu związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku dodaje się stopniowo w ciągu długiego czasu do wcześniej ustalonej ilości wody, aby nastawić w ten sposób stosunek mieszającego się z wodą dobrego rozpuszczalnika do wody pod koniec zasadniczej krystalizacji na wspomniany wyż ej korzystny zakres, można uważać za sposób ciągły, składający się z krystalizacji wstępnej i krystalizacji zasadniczej, i można oczekiwać uzyskania takich samych wyników jak uzyskane sposobem obejmującym wstępną krystalizację.

Korzystny sposób prowadzenia krystalizacji sposobem według wynalazku obejmuje nastawienie stosunku wagowego mieszającego się z wodą dobrego rozpuszczalnika i wody do stosunku wcześniej ustalonego, dalsze ochłodzenie układu do wewnętrznej temperatury nie wyższej niż 30°C, korzystniej 0 do 25°C, przed zbieraniem kryształów, tak, aby zapewnić wystarczające wydzielenie się kryształów. Ta sesja ochłodzenia prowadzi do dalszej poprawy wydajności odzyskiwania kryształów.

Roztwór związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku do stosowania w obecnym sposobie krystalizacji może być roztworem wyodrębnionego związku (1) rozpuszczonego w odpowiednim mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku lub roztworem sporządzonym przez zobojętnienie mieszaniny reakcyjnej pochodzącej z deacylowania związku (2) przedstawionego ogólnym

PL 205 567 B1 wzorem (2), z którego usuwa się wydzieloną sól i podobne związki przez filtrację. W przypadku sporządzania przedmiotowego roztworu z mieszaniny reakcyjnej pochodzącej z deacylowania, np. w przypadku, gdy jako rozpuszczalnik mieszaniny reakcyjnej pochodzą cej z deacylowania stosuje się 2-propanol a jako alkalia stosuje się wodorotlenek potasu, można stosować, jako roztwór w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku roztwór sporządzony w sposób polegający na tym, że zakwasza się mieszaninę reakcyjną pochodzącą z deacylowania do pH 3 za pomocą 55% wodnego roztworu kwasu siarkowego, usuwa się przez filtrację sól, taką jak wydzielony siarczan potasu, i nastawia się stężenie związku (1).

Prowadząc obecny sposób krystalizacji, aby uzyskać kryształy związku (1) dobrej, jakości, korzystnie jest usuwać wcześniej z roztworu w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku zanieczyszczenia i składniki barwiące za pomocą adsorbenta (korzystnie węgla aktywnego).

Kryształy uzyskane takimi sposobami krystalizacji można wyodrębniać zwykłą techniką oddzielania ciał stałych od cieczy, taką jak wirowanie, filtracja pod ciśnieniem i filtracja próżniowa, z korzystnym następnym przemywaniem rozpuszczalnikiem przemywającym o takim samym składzie jak rozpuszczalnik w chwili zakończenia krystalizacji, ewentualnie z dalszym suszeniem, takim jak suszenie pod ciśnieniem atmosferycznym lub suszenie pod zmniejszonym ciśnieniem (suszenie próżniowe).

Najlepszy sposób realizacji wynalazku

Wynalazek ilustrują bardziej szczegółowo następujące przykłady. Należy rozumieć, że w następujących przykładach, identyfikacji lub analizy związku (1) lub jego soli dokonywano za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej w następujących warunkach.

Kolumna: Kolumna ODS, Nacalai Tesque, Inc.

Cosmosil 5C18-AR-300

Szybkość przepływu: 1,5 ml/minutę

Detekcja: 238 nm (detektor UV)

Temperatura: 35°C

P r z y k ł a d odniesienia 1

Sporządzanie roztworu soli potasowej kwasu 7-[1,2,6,7,8,8a(R)-heksahydro-2(S),6(R)-dimetylo-8(S)-hydroksy-1(S)-naftylo]-3(R),5(R)-dihydroksyheptanowego.

W 100 ml 2-propanolu zawieszono 16,6 g 6(R)-[2-[8(S)-(2-metylobutyryloksy)-2(S),6(R)-dimetylo-1,2,6,7,8,8a (R)-heksahydronaftylo-1(S)]etylo]-4(R)-hydroksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran-2-onu (określanego tu dalej w skrócie jako lowastatyna) (czystość 97%, 0,04 mola), odpowiadającego ogólnemu wzorowi (2), w którym R oznacza CH3 zaś a i b każdy oznacza podwójne wiązanie, po czym, mieszając, dodano 15,84 g wodorotlenku potasu (85% czystość, 0,24 mola).

Mieszaninę ogrzewano do temperatury 80°C i poddawano reakcji. Po 6 godzinach reakcji, część mieszaniny reakcyjnej poddano analizie metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej. Po uzyskaniu potwierdzenia, że procentowa pozostałość wyjściowego związku, lowastatyny, nie przekraczała 0,5%, układ reakcyjny ochłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oddestylowując 2-propanol i dodano taką samą ilość dejonizowanej wody, co oddestylowana ilość 2-propanolu. Powtórzono to dwukrotnie, otrzymując alkaliczny wodny roztwór zawierający 6% wagowych soli potasowej kwasu 7-[1,2,6,7,8,8a(R)-heksahydro-2(S),6(R)-dimetylo-8(S)-hydroksy-1(S)-naftylo]-3(R),5(R)-dihydroksyheptanowego (określanego tu dalej skrótowo jako TOA).

P r z y k ł a d 1. Do 100 g wodnego roztworu TOA (zawierającego 6 g TOA), otrzymanego w taki sam sposób jak w przykł adzie odniesienia 1, dodano, mieszają c, 55% kwas siarkowy, aby doprowadzić roztwór do pH 8, po czym dodano 17 g toluenu. Mieszając roztwór w temperaturze pokojowej, za pomocą 10% kwasu siarkowego nastawiono wartość pH 3,0 (kwas siarkowy dodawano w ciągu 1 godziny). Mieszaninę mieszano dalej przy pH 3 w ciągu 30 minut, pod koniec tego czasu zebrano wydzielone kryształy TOA przez filtrację pod zmniejszonym ciśnieniem z Nutsche (stężenie TOA w cał ym przesą czu wynosił o nie wię cej niż 0,2% wagowych). Kryształ y przemyto, odpowiednio, wodą i toluenem, i suszono przez noc pod zmniejszonym ciś nieniem w temperaturze 40°C. Analiza za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykazała, że czystość i wydajność kryształów wynosiła, odpowiednio, 96% i 92%.

P r z y k ł a d 2. Do 100 g wodnego roztworu TOA (zawierają cego 6 g TOA), otrzymanego w taki sam sposób jak w przykł adzie odniesienia 1 dodano, mieszają c, 55% kwas siarkowy, nastawiając pH roztworu na 8, po czym dodano 100 g toluenu. Podczas mieszania roztworu w temperaturze

PL 205 567 B1 pokojowej, jego wartość pH nastawiono na 3,0 za pomocą 10% kwasu siarkowego (kwas siarkowy dodawano w ciągu 1 godziny). Mieszaninę mieszano dalej przy pH 3 w ciągu 30 minut, pod koniec tego czasu zebrano wydzielone kryształy TOA przez filtrację pod zmniejszonym ciśnieniem z Nutsche (stężenie TOA w całym przesączu wynosiło nie więcej niż 0,2% wagowych). Kryształy przemyto, odpowiednio, wodą i toluenem, i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez noc w temperaturze 40°C. Analiza za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykazała, że czystość i wydajność kryształów wynosiła, odpowiednio, 99% i 86%.

P r z y k ł a d 3. Do 100 g wodnego roztworu TOA (zawierają cego 6 g TOA), otrzymanego w taki sam sposób jak w przykł adzie odniesienia 1 dodano, mieszają c, 55% kwas siarkowy, nastawiając pH roztworu na 8, po czym dodano 25 g toluenu. Podczas mieszania roztworu w temperaturze 55°C, jego wartość pH nastawiono na 3,0 za pomocą 10% kwasu siarkowego (kwas siarkowy dodawano w ciągu 1 godziny). Mieszaninę mieszano dalej przy pH 3 w ciągu 30 minut, pod koniec tego czasu zebrano wydzielone kryształy TOA przez filtrację pod zmniejszonym ciśnieniem z Nutsche (stężenie TOA w całym przesączu wynosiło nie więcej niż 0,4% wagowych). Kryształy przemyto, odpowiednio, wodą i toluenem, i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez noc w temperaturze 40°C. Analiza za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykazała, że czystość i wydajność kryształów wynosiła, odpowiednio, 99% i 83%.

P r z y k ł a d 4. Do 100 g wodnego roztworu TOA (zawierają cego 6 g TOA), otrzymanego w taki sam sposób jak w przykł adzie odniesienia 1 dodano, mieszają c, 55% kwas siarkowy, nastawiając pH roztworu na 8, po czym dodano 25 g toluenu. Podczas mieszania roztworu w temperaturze 5°C, jego wartość pH nastawiono na 2,9 za pomocą 10% kwasu siarkowego (kwas siarkowy dodawano w ciągu 1 godziny). Mieszaninę mieszano dalej przy pH 2,9 w ciągu 30 minut, pod koniec tego czasu zebrano wydzielone kryształy TOA przez filtrację pod zmniejszonym ciśnieniem z Nutsche (stężenie TOA w całym przesączu wynosiło nie więcej niż 0,2% wagowych). Kryształy przemyto, odpowiednio, wodą i toluenem, i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez noc w temperaturze 40°C. Analiza za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykazała, że czystość i wydajność kryształów wynosiła, odpowiednio, 98% i 96%.

P r z y k ł a d 5. Do 100 g wodnego roztworu TOA (zawierają cego 6 g TOA), otrzymanego w taki sam sposób jak w przykł adzie odniesienia 1 dodano, mieszają c, 55% kwas siarkowy, nastawiając pH roztworu na 8, po czym dodano 17 g toluenu. Podczas mieszania roztworu w temperaturze pokojowej, jego wartość pH nastawiono na 5,0 za pomocą 10% kwasu siarkowego (kwas siarkowy dodawano w ciągu 1 godziny). Mieszaninę mieszano dalej przy pH 5 w ciągu 30 minut, pod koniec tego czasu zebrano wydzielone kryształy TOA przez filtrację pod zmniejszonym ciśnieniem z Nutsche (stężenie TOA w całym przesączu wynosiło nie więcej niż 0,2% wagowych). Kryształy przemyto, odpowiednio, wodą i toluenem, i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez noc w temperaturze 40°C. Analiza za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykazała, że czystość i wydajność kryształów wynosiła, odpowiednio, 98% i 88%.

P r z y k ł a d 6. Do 100 g wodnego roztworu TOA (zawierają cego 4 g TOA), otrzymanego w taki sam sposób jak w przykł adzie odniesienia 1 dodano, mieszają c, 55% kwas siarkowy, nastawiając pH roztworu na 8, po czym dodano 25 g heptanu. Podczas mieszania roztworu w temperaturze pokojowej, jego wartość pH nastawiono na 3,0 za pomocą 10% kwasu siarkowego (kwas siarkowy dodawano w ciągu 1 godziny). Mieszaninę mieszano dalej przy pH 3 w ciągu 30 minut, pod koniec tego czasu zebrano wydzielone kryształy TOA przez filtrację pod zmniejszonym ciśnieniem z Nutsche (stężenie TOA w całym przesączu wynosiło nie więcej niż 0,2% wagowych). Kryształy przemyto, odpowiednio, wodą i toluenem, i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez noc w temperaturze 40°C. Analiza za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykazała, że czystość i wydajność kryształów wynosiła, odpowiednio, 95% i 97%.

P r z y k ł a d 7. Do 100 g wodnego roztworu TOA (zawierają cego 4 g TOA), otrzymanego w taki sam sposób jak w przykł adzie odniesienia 1 dodano, mieszają c, 55% kwas siarkowy, nastawiając pH roztworu na 8, po czym dodano 25 g octanu etylu. Podczas mieszania roztworu w temperaturze pokojowej, jego wartość pH nastawiono na 3,0 za pomocą 10% kwasu siarkowego (kwas siarkowy dodawano w ciągu 1 godziny). Mieszaninę mieszano dalej przy pH 3 w ciągu 30 minut, pod koniec tego czasu zebrano wydzielone kryształy TOA przez filtrację pod zmniejszonym ciśnieniem z Nutsche (stężenie TOA w całym przesączu wynosiło nie więcej niż 0,6% wagowych). Kryształy przemyto, odpowiednio, wodą i toluenem, i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez noc w temperaturze 40°C.

PL 205 567 B1

Analiza za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykazała, że czystość i wydajność kryształów wynosiła, odpowiednio, 99% i 68%.

P r z y k ł a d 8. Mieszaninę reakcyjną z deacylowania, otrzymaną w taki sam sposób jak opisano w przykładzie odniesienia 1 ochłodzono do temperatury i nastawiono jej pH na około 10 za pomocą 55% kwasu siarkowego. Wydzielony siarczan potasu oddzielono przez filtrację pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie przemyto niewielką ilością 2-propanolu. Tak otrzymany roztwór poddano pod zmniejszonym ciśnieniem jak w przykładzie odniesienia 1, zamianie rozpuszczalnika na wodę, otrzymując wodny roztwór zawierający 6% wagowych TOA. Porcję 40 g tego wodnego roztworu (zawierającą 2,4 g TOA) mieszając doprowadzono do pH 8 za pomocą 55% kwasu siarkowego, po czym dodano 8 g 2-propanolu. Następnie, podczas mieszania w temperaturze pokojowej, nastawiono pH roztworu na 3,0 za pomocą 10% kwasu siarkowego (kwas siarkowy dodawano w ciągu 1 godziny). Mieszaninę mieszano dalej przy pH 3 w ciągu 30 minut, pod koniec tego czasu zebrano wydzielone kryształy TOA przez filtrację pod zmniejszonym ciśnieniem z Nutsche (stężenie TOA w całym przesączu wynosiło 1% wagowy). Kryształy przemyto 20% wagowo wodnym roztworem 2-propanolu i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez noc w temperaturze 40°C. Analiza za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykazała, że czystość i wydajność kryształów wynosiła, odpowiednio, 80% i 81%.

P r z y k ł a d 9. W 40 g metanolu w temperaturze pokojowej rozpuszczono 10 g suchych kryształów TOA (o czystości 94%) otrzymanych w taki sam sposób jak w przykładzie 1. Podczas mieszania w temperaturze 25°C, w cią gu kwadransa dodano 3 g wody w celu przeprowadzenia wstępnej krystalizacji. Układ mieszano następnie w tej samej temperaturze w ciągu około 30 minut, aby potwierdzić poprawę w mieszaniu i odkładaniu się osadu (ilość odłożonego osadu otrzymanego przez wstępną krystalizację wynosiła 12% a stosunek wagowy metanolu do wody wynosił 13,3). W celu przeprowadzenia zasadniczej krystalizacji dodano w ciągu 2 godzin w tej samej temperaturze dodatkowo 35 g wody. Mieszaninę mieszano w ciągu 30 minut w tej samej temperaturze, pod koniec tego czasu zebrano wydzielone kryształy TOA przez filtrację pod zmniejszonym ciśnieniem z Nutsche i przemyto niewielką ilością 50% wodnego roztworu metanolu (stosunek wagowy metanolu do wody w chwili zakończenia zasadniczej krystalizacji wynosił 1,05). Zebrane kryształy suszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez noc w temperaturze 40°C.

Analiza za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykazała, że czystość i wydajność kryształów wynosiła, odpowiednio, 99,2% i 87%.

P r z y k ł a d 10. W 40 g 2-propanolu rozpuszczono 10 g suchych kryształów TOA (o czystości 94%) otrzymanych w taki sam sposób jak w przykładzie 1, po czym dodano 10 g wody. Następnie, w temperaturze 25°C dodano 0,1 g kryształ ów TOA (o czystoś ci 99%) otrzymanych w taki sam sposób jak w przykładzie 8 i mieszaninę mieszano w ciągu 1 godziny w celu wstępnej krystalizacji. Układ mieszano w tej samej temperaturze w ciągu około 30 minut, aby potwierdzić dobrą zdolność do mieszania odkładającego się osadu (ilość odłożonego osadu otrzymanego przez wstępną krystalizację wynosiła 4% a stosunek wagowy 2-propanolu do wody wynosił 4,0). W celu przeprowadzenia zasadniczej krystalizacji dodano w ciągu 2 godzin w tej samej temperaturze dodatkowo 83 g wody. Mieszaninę mieszano w ciągu 30 minut w tej samej temperaturze, pod koniec tego czasu zebrano wydzielone kryształy TOA przez filtrację pod zmniejszonym ciśnieniem z Nutsche i przemyto niewielką ilością 30% wodnego roztworu 2-propanolu (stosunek wagowy 2-propanolu do wody w chwili zakończenia zasadniczej krystalizacji wynosił 0,43). Zebrane kryształy suszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez noc w temperaturze 40°C. Analiza za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykazała, że czystość i wydajność kryształów wynosiła, odpowiednio, 98,8% i 81%.

P r z y k ł a d 11. W 45 g acetonu rozpuszczono 10 g suchych kryształów TOA (o czystości 94%) otrzymanych w taki sam sposób jak w przykładzie 1, po czym dodano 10 g wody.

Następnie, w temperaturze 25°C, dodano 0,1 g kryształów TOA (o czystości 99%) otrzymanych w taki sam sposób jak w przykładzie 8 i układ mieszano w ciągu 1 godziny w celu wstępnej krystalizacji. Układ mieszano dalej w tej samej temperaturze w ciągu około 30 minut, aby potwierdzić poprawę mieszania wydzielającego się osadu (ilość odłożonego osadu otrzymanego przez wstępną krystalizację wynosiła 10% a stosunek wagowy acetonu do wody wynosił 4,5). W celu przeprowadzenia zasadniczej krystalizacji dodano w ciągu 2 godzin w tej samej temperaturze 58 g wody. Mieszaninę mieszano w ciągu 30 minut w tej samej temperaturze, pod koniec tego czasu zebrano wydzielone kryształy TOA przez filtrację pod zmniejszonym ciśnieniem z Nutsche i przemyto niewielką ilością 40% wodnego roztworu acetonu (stosunek wagowy acetonu do wody w chwili zakończenia zasadniczej krystalizacji

PL 205 567 B1 wynosił 0,66). Zebrane kryształy suszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez noc w temperaturze 40°C. Analiza za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykazała, że czystość i wydajność kryształów wynosiła, odpowiednio, 99,0% i 84%.

P r z y k ł a d 12. W 40 g acetonitrylu w temperaturze pokojowej rozpuszczono 4 g suchych kryształów TOA (o czystości 94%) otrzymanych w taki sam sposób jak w przykładzie 1, po czym dodano 14 g wody. Następnie, w temperaturze 25°C, dodano 0,1 g kryształów TOA (o czystości 99%) otrzymanych w taki sam sposób jak w przykładzie 8 i układ mieszano w ciągu 1 godziny w celu wstępnej krystalizacji. Układ mieszano dalej w tej samej temperaturze w ciągu około 30 minut, aby potwierdzić poprawę mieszania wydzielającego się osadu (ilość odłożonego osadu otrzymanego przez wstępną krystalizację wynosiła 8% a stosunek wagowy acetonitrylu do wody wynosił 2,86). W celu przeprowadzenia zasadniczej krystalizacji dodano w ciągu 2 godzin w tej samej temperaturze 146 g wody. Mieszaninę mieszano w ciągu 30 minut w tej samej temperaturze, pod koniec tego czasu zebrano wydzielone kryształy TOA przez filtrację pod zmniejszonym ciśnieniem z Nutsche i przemyto niewielką ilością 30% wodnego roztworu acetonitrylu (stosunek wagowy acetonitrylu do wody w chwili zakończenia zasadniczej krystalizacji wynosił 0,25). Zebrane kryształy suszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez noc w temperaturze 40°C. Analiza za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykazała, że czystość i wydajność kryształów wynosiła, odpowiednio, 99,3% i 70%.

Przykład porównawczy 1. Wartość pH 100 g wodnego roztworu TOA (zawierającego 6 g TOA), otrzymanego w ten sam sposób jak w przykładzie odniesienia 1, mieszając, nastawiono na 8 za pomocą 55% kwasu siarkowego. Z wyjątkiem pominięcia dodawania toluenu postępowano w taki sam sposób jak w przykładzie 1, dodając w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej 10% kwas siarkowy aby nastawić wartość pH roztworu 3,0 (dodawanie kwasu siarkowego prowadzono w ciągu 1 godziny). W rezultacie, wydzielił się żółty olej i nie można było wyodrębnić kryształów przez filtrację pod zmniejszonym ciśnieniem z Nutsche, co wskazuje, że opisany sposób postępowania nie daje kryształów, które można oddzielić przez filtrację.

P r z y k ł a d porównawczy 2. W 40 g metanolu w temperaturze pokojowej rozpuszczono 10 g bezwodnych kryształów TOA (o czystości 94%) otrzymanych w taki sam sposób jak w przykładzie 1. Gdy dodano w sposób ciągły w ciągu około 20 minut 40 g wody podczas mieszania w temperaturze 25°C, układ stawał się trudny do mieszania w trakcie krystalizacji, wskazując, że gdy krystalizację prowadzi się bez pomijania wstępnej krystalizacji, z trudem można uzyskać dobre kryształy w sposób nadający się do stosowania przemysłowego. Zdolność do stosowania w przemyśle

Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, z mieszaniny reakcyjnej w prosty sposób i z dobrą wydajnością można otrzymać związek (1) o wysokiej jakości bezpośrednio w postaci kryształów, i związek (1) można oczyszczać przez rekrystalizację z dobrą wydajnością, uzyskując związek (1) o wyższej jakości.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób krystalizacji związku (1) o następującym ogólnym wzorze (1):

w którym R oznacza grupę CH3, CH2OH, CH2OCOR¹, CO2R², CONR³R⁴, OH, CH2OR¹ lub CH2NR³R⁴; R¹ oznacza grupę C1-5 alkilową: R² oznacza H lub grupę C1-5 alkilową: R³ i R⁴ są niezależnie wybrane spośród H i grup C1-5 alkilowych: a i b każde oznacza podwójne wiązanie, jedno spośród a i b

PL 205 567 B1 oznacza pojedyncze wiązanie, znamienny tym, że zakwasza się mieszaninę roztworu soli alkalicznej związku (1) o ogólnym wzorze (1) z organicznym rozpuszczalnikiem w taki sposób, że rozpuszczalność związku (1) po zakończeniu krystalizacji wynosi 3% wagowe lub mniej, przy czym organiczny rozpuszczalnik jest wybrany spośród węglowodorów, eterów, estrów, ketaonów, fluorowcowanych węglowodorów, nitryli i alkoholi lub mieszaniny, co najmniej dwóch z nich.
2. Sposób krystalizacji według zastrz. 1, znamienny tym, że jako sól alkaliczną związku (1) stosuje się sól metalu alkalicznego lub sól aminy.
3. Sposób krystalizacji według zastrz. 2, znamienny tym, że jako sól metalu alkalicznego stosuje się sól litową, sól sodową lub sól potasową.
4. Sposób krystalizacji według zastrz. 2, znamienny tym, ż e jako sól aminy stosuje się sól amonową, sól pirydynową, sól trimetyloaminy lub sól trietyloaminy.
5. Sposób krystalizacji według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się współobecny organiczny rozpuszczalnik wybrany spośród węglowodorów, eterów, estrów, ketonów, fluorowcowanych węglowodorów, nitryli, i alkoholi lub mieszaniny dwóch lub większej liczby takich rozpuszczalników.
6. Sposób krystalizacji według zastrz. 1, znamienny tym, ż e stosuje się współobecny organiczny rozpuszczalnik wybrany spośród C5-12 nasyconych węglowodorów przedstawionych wzorem CnH2n+2 lub CnH2n, C5-12 nienasyconych węglowodorów przedstawionych wzorem CnH2n lub CnH2n-2, C6-12 aromatycznych węglowodorów, C4-10 eterów, C3-10 estrów, C3-10 ketonów, C1-8 fluorowcowanych węglowodorów, C2-6 nitryli, i C1-8 alkoholi lub mieszaniny dwóch lub większej liczby takich rozpuszczalników.
7. Sposób krystalizacji według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się współobecny organiczny rozpuszczalnik wybrany spośród C6-12 węglowodorów aromatycznych.
8. Sposób krystalizacji według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się współobecny organiczny rozpuszczalnik wybrany spośród pentanu, n-heksanu, izoheksanu, n-heptanu, oktanu, metylocykloheksanu, etylocykloheksanu, 1-heksenu, benzenu, toluenu, ksylenu, etylobenzenu, tetrahydrofuranu, 1,4-dioksanu, eteru t-butylowo-metylowego, octanu etylu, octan izopropylu, octan butylu, acetonu, ketonu metylowo-etylowego, ketonu metylowo-izobutylowego, cykloheksanonu, dichlorometanu, 1,2-dichloro-etanu, acetonitrylu, metanolu, etanolu, 1-propanolu, 2-propanolu, 1-butanolu, t-butanolu, 1-heksanolu i 2-heksanolu lub mieszaniny dwóch lub większej liczby takich rozpuszczalników.
9. Sposób krystalizacji według zastrz. 8, znamienny tym, że stosuje się współobecny organiczny rozpuszczalnik wybrany spośród pentanu, n-heksanu, izoheksanu, n-heptanu, oktanu, metylocykloheksanu, benzenu, toluenu, ksylenu, eteru t-butylowo-metylowego, octanu etylu, acetonu, ketonu metylowo-izobutylowego, dichlorometanu, acetonitrylu i 2-propanolu lub mieszaniny dwóch lub większej liczby takich rozpuszczalników.
10. Sposób krystalizacji według zastrz. 9, znamienny tym, że stosuje się współobecny organiczny rozpuszczalnik wybrany spośród benzenu, toluenu, i ksylenu lub mieszaniny dwóch lub większej liczby takich rozpuszczalników.
11. Sposób krystalizacji według zastrz. 1, znamienny tym, że zakwaszanie prowadzi się kwasem nieorganicznym, kwasem mrówkowym, kwasem trifluorooctowym, kwasem trichlorooctowym, kwasem p-toluenosulfonowym lub kwasem me tanosultonowym.
12. Sposób krystalizacji według zastrz. 11, znamienny tym, że zakwaszanie prowadzi się kwasem nieorganicznym.
13. Sposób krystalizacji według zastrz. 12, znamienny tym, że jako kwas nieorganiczny stosuje się kwas siarkowy.
14. Sposób krystalizacji według zastrz. 1, znamienny tym, że zakwaszanie prowadzi się do końcowego pH nie wyższego niż pH 6.
15. Sposób krystalizacji według zastrz. 14, znamienny tym, że zakwaszanie prowadzi się do końcowego pH nie wyższego niż pH 5.
16. Sposób krystalizacji według zastrz. 14, znamienny tym, że stosuje się temperaturę układu przy pH 6 lub mniejszym nieprzekraczającą 70°C.
17. Sposób krystalizacji według zastrz. 15, znamienny tym, że stosuje się temperaturę układu przy pH 5 lub mniejszym wynoszącą 0 do 60°C.
18. Sposób krystalizacji według zastrz. 1, znamienny tym, że jako roztwór soli alkalicznej związku (1) stosuje się roztwór reakcyjny powstały po deacylowaniu związku (2) o ogólnym wzorze (2):

PL 205 567 B1 w którym R, a i b ma wyż ej podane znaczenie, lub roztwór otrzymany przez poddanie tego roztworu reakcyjnego zatężeniu lub zamianie rozpuszczalnika.
19. Sposób krystalizacji według zastrz. 18, znamienny tym, że przed krystalizacją za pomocą adsorbenta usuwa się zanieczyszczenia lub produkty uboczne powodujące zabarwienie powstałe podczas deacylowania.
20. Sposób krystalizacji według zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się krystalizacji związek (1), w którym R oznacza CH3 lub OH.
21. Sposób krystalizacji według zastrz. 20, znamienny tym, że poddaje się krystalizacji związek (1), w którym R oznacza CH3.
22. Sposób krystalizacji związku (1) o następującym ogólnym wzorze (1):

w którym R oznacza grupę CH3, CH2OH, CH2OCOR¹, CO2R², CH2NR³R⁴, OH, CH2OR² lub CH2NR³R⁴; R¹ oznacza grupę C1-5 alkilową; R² oznacza H lub grupę C1-5 alkilową; R³ i R⁴ są niezależnie wybrane spośród H i grup C1-5 alkilowych; a i b każde oznacza podwójne wiązanie, jedno spośród a i b oznacza pojedyncze wiązanie podczas gdy drugie oznacza podwójne wiązanie lub każde a i b oznacza pojedyncze wiązanie, znamienny tym, że miesza się z wodą roztwór związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku wybranym spośród C1-6 nasyconych alkoholi przedstawionych wzorem CnH2n+2O, C2-8 nasyconych dioli przedstawionych wzorem CnH2n+2O2, C3-8 nasyconych trioli przedstawionych wzorem CnH2n+2O3, C3-5 ketonów przedstawionych wzorem CnH2nO, eterów, nitryli lub mieszaniny co najmniej dwóch z nich, w którym wcześniej sporządza się zawiesinę zawierającą zawieszoną ilość związku (1) inhibitującą tworzenia się oleju i odkładanie osadu związku (1), a zasadniczą krystalizację prowadzi się nastę pnie w obecnoś ci tej zawiesiny.
23. Sposób krystalizacji według zastrz. 22, znamienny tym, że stosuje się konieczną zawieszoną ilość stanowiącą nie więcej niż 30% wagowych w przeliczeniu na całkowitą ilość związku (1) w chwili zakoń czenia zasadniczej krystalizacji.
24. Sposób krystalizacji według zastrz. 22, znamienny tym, że zawiesinę sporządza się przez wstępną krystalizację lub dodanie kryształów związku (1).

PL 205 567 B1
25. Sposób krystalizacji według zastrz. 22, znamienny tym, że mieszanie roztworu związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku z wodą prowadzi się, dodając wodę do roztworu związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku.
26. Sposób krystalizacji według zastrz. 25, znamienny tym, że dodawanie wody do roztworu związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku w celu przeprowadzenia wstępnej krystalizacji prowadzi się tak, że stosunek wagowy mieszającego się z wodą dobrego rozpuszczalnika do wody wynosi 0,1 do 20.
27. Sposób krystalizacji według zastrz. 22, znamienny tym, że mieszanie roztworu związku (1) w mieszają cym się z wodą dobrym rozpuszczalniku z wodą prowadzi się , dodają c roztwór związku (1) w mieszają cym się z wodą dobrym rozpuszczalniku do wody.
28. Sposób krystalizacji według zastrz. 27, znamienny tym, że dodawanie roztworu związku (1) w mieszają cym się z wodą dobrym rozpuszczalniku do wody w celu przeprowadzenia wstę pnej krystalizacji prowadzi się tak, że stosunek wagowy mieszającego się z wodą dobrego rozpuszczalnika do wody wynosi nie więcej niż 1.
29. Sposób krystalizacji według zastrz. 25 albo 27, znamienny tym, że dodawanie roztworu związku (1) w mieszającym się z wodą dobrym rozpuszczalniku lub wody prowadzi albo w sposób ciągły albo porcjami.
30. Sposób krystalizacji według zastrz. 22, znamienny tym, że stosuje się temperaturę wstępnej krystalizacji nie wyższą niż 70°C.
31. Sposób krystalizacji według zastrz. 30, znamienny tym, że stosuje się temperaturę wstępnej krystalizacji 0 do 50°C.
32. Sposób krystalizacji według zastrz. 22, znamienny tym, że stosuje się temperaturę zasadniczej krystalizacji nie wyższą niż 70°C.
33. Sposób krystalizacji według zastrz. 32, znamienny tym, że zwiększa się wydajność kryształów, ochładzając układ zasadniczej krystalizacji do temperatury nieprzekraczającej 30°C.
34. Sposób krystalizacji według zastrz. 22, znamienny tym, że stosuje się stosunek wagowy mieszającego się z wodą dobrego rozpuszczalnika do wody w chwili zakończenia krystalizacji wynoszący nie więcej niż 0,01 do 2.
35. Sposób krystalizacji według zastrz. 22, znamienny tym, że jako roztwór związku (1) stosuje się albo roztwór otrzymany przez zobojętnienie roztworu reakcyjnego powstałego podczas deacylowania związku (2) o ogólnym wzorze (2):

w którym R, a i b ma wyż ej podane znaczenie, i nastę pne usunię cie wytrą conej soli lub innego osadu przez filtrację, albo roztwór otrzymany przez poddanie tego roztworu reakcyjnego zatężeniu lub zamianie rozpuszczalnika.
36. Sposób krystalizacji według zastrz. 35, znamienny tym, że przed krystalizacją za pomocą adsorbenta usuwa się zanieczyszczenia lub produkty uboczne powodujące zabarwienie powstałe podczas reakcji deacylowania.
37. Sposób krystalizacji według zastrz. 35, albo 36, znamienny tym, że rozpuszczalnik reakcji deacylowania w roztworze związku (1) w dobrym rozpuszczalnikiem mieszającym się z wodą zastępuje się dobrym rozpuszczalnikiem mieszającym się z wodą.
38. Sposób krystalizacji według zastrz. 22, znamienny tym, że jako mieszający się z wodą dobry rozpuszczalnik stosuje się rozpuszczalnik wybrany spośród metanolu, etanolu, 1-propanolu,

PL 205 567 B1

2-propanolu, butanolu, 2-butanolu, 2-metylopropanolu, t-butanolu, 2-metylobutanolu, 1,2-etanodiolu, 1,3-propanodiolu, 1,5-pentanodiolu, acetonu, ketonu metylowo-etylowego, tetrahydrofuranu, 1,4-dioksanu, 1,2-dimetoksyetanu, acetonitrylu, lub mieszanin dwóch lub większej liczby takich rozpuszczalników.
39. Sposób krystalizacji według zastrz. 38, znamienny tym, że jako mieszający się z wodą dobry rozpuszczalnik stosuje się rozpuszczalnik wybrany spośród metanolu, etanolu, 1-propanolu, 2-propanolu, acetonu i acetonitrylu lub mieszanin dwóch lub większej liczby takich rozpuszczalników.
40. Sposób krystalizacji według zastrz. 39, znamienny tym, że jako mieszający się z wodą dobry rozpuszczalnik stosuje się rozpuszczalnik wybrany spośród metanolu, 2-propanolu, acetonu i acetonitrylu lub mieszanin dwóch lub większej liczby takich rozpuszczalników.
41. Sposób krystalizacji według zastrz. 22, znamienny tym, że poddaje się krystalizacji związek (1), w którym R oznacza CH3 lub OH.
42. Sposób krystalizacji według zastrz. 41, znamienny tym, że poddaje się krystalizacji związek (1), w którym R oznacza CH3.