FR2467211A1 - Solvats d'ethers alicycliques et d'acide syn-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino) acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylique, leur preparation et leur utilisation pour la preparation de l'acide libre et de ses sels - Google Patents
Solvats d'ethers alicycliques et d'acide syn-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino) acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylique, leur preparation et leur utilisation pour la preparation de l'acide libre et de ses sels Download PDFInfo
- Publication number
- FR2467211A1 FR2467211A1 FR8021431A FR8021431A FR2467211A1 FR 2467211 A1 FR2467211 A1 FR 2467211A1 FR 8021431 A FR8021431 A FR 8021431A FR 8021431 A FR8021431 A FR 8021431A FR 2467211 A1 FR2467211 A1 FR 2467211A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- acid
- solvate
- compound
- mixture
- cephem
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/12—Separation; Purification
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
L'invention concerne les solvats formés entre des éthers alicycliques et l'acide syn-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino] acétamido-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique, que l'on prépare en mettant l'acide contenu dans un milieu aqueux en contact avec l'éther alicyclique à un pH de 2,0 à 3,5. Un tel solvat précipite dans le milieu réactionnel dans lequel il se forme et peut donc être utilisé pour séparer l'acide du milieu réactionnel aqueux dans lequel il est formé. L'acide libre peut être récupéré à partir du solvat et l'on peut éventuellement former les sels dérivés.
Description
2467211 i i Cette invention concerne de nouveaux solvats de
céphalosporines, les procédés permettant de les préparer et leur utilisation dans la séparation de la céphalosporine acide
mère, ou de ses sels.
Le brevet des E.U.A. N 4.152.432 décrit, entre
autres l'acide syn-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino]-
acétamido-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique, appelé ci-après "composé A", un antibiotique important. Le brevet susmentionné décrit les solvats du composé A formés avec l'acide formique et l'éthanol (solvat formique et solvat éthanolique), solvats qui sont utilisables dans un but de cristallisation. Bien que de nombreux solvats de céphalosporines aient été décrits précédemment dans la littérature, on sait que personne ne peut prédire qu'une céphalosporine formera des solvats, encore moins quels solvants seront appropriés dans un quelconque cas donné. A cet égard, on notera que divers sels, esters et dérivés à groupement amino protégé du composé A ont été traités par des éthers alicycliques dans la littérature (voir par exemple les brevets des E.U.A. Nos 4.152.432 et
4.098.888 ainsi que la description de brevet sud-africain
N 77/2030) mais aucun chercheur n'a observé les solvats qui ont maintenant été découverts comme se formant avec la forme acide non protégée du composé A. On a découvert de façon surprenante qu'il est possible de former des solvats solides entre le composé A et les éthers alicycliques, pour autant que la solvatation soit
effectuée dans un milieu aqueux à un pH de 2,0 à 3,5.
Selon un aspect de l'invention, il est fourni un
solvat solide d'acide syn-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-
méthoxyimino]acétamido-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-
carboxylique et d'un éther alicyclique.
L'éther alicyclique contient de préférence de 3 à
8 atomes de carbone, et mieux de4 à 6 atomes de carbone.
Comme exemples de tels éthers, on peut mentionner le tétra-
hydrofuranne, le 1,4-dioxanne, le 1,3-dioxolanne et le
tétrahydropyranne, qui forment tous des solvats particulière-
ment avantageux selon l'invention.
L'invention fournit en outre un procédé de séparation du Composé A à partir d'un mélange réactionnel aqueux dans lequel la concentration en Composé A est de 0,07 mole/litre à 0,4 mole/litre, procédé qui consiste à effectuer, dans l'un ou l'autre ordre, les étapes consistant (1) à ajouter au mélange réactionnel aqueux une certaine
quantité d'un solvant éthéré cyclique choisi entre le tétra-
hydrofuranne, le 1,4-dioxanne, le 1,3-dioxolanne ou le tétra-
hydropyranne, quantité allant de 0,1 volume à 2 volumes du mélange réactionnel aqueux, et (2) à ajuster le pH du mélange à une valeur de 2,2 à 3,2, puis à laisser le mélange reposer jusqu'à ce qu'il se forme un précipité du solvat de
Composé A, et à séparer le précipité.
Il est difficile de séparer le Composé A sous
forme acide libre à partir d'un mélange réactionnel aqueux.
Cette difficulté est importante car un procédé nettement préféré de synthèse du composé est effectué dans un milieu aqueux (voir les exemples suivants). La facilité avec laquelle les solvats de cette invention précipitent à partir de mélanges réactionnels aqueux facilite donc le mode
opératoire de séparation en milieu aqueux.
Les mélanges réactionnels aqueux auxquels on se réfère ici sont des mélanges dans lesquels le Composé A a été synthétisé. En général, l'étape finale de la synthèse est l'étape d'acylation au cours de laquelle la chaîne latérale [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino]acétamido est fixée au noyau de céphalosporine. Des acylations de ce type sont de préférence effectuées dans des milieux réactionnels dans lesquels le solvant est l'eau ou un solvant organique miscible
à l'eau aqueux, en particulier l'acétone aqueuse.
Quand le solvant de réaction dans l'étape finale de la synthèse est un solvant organique aqueux, il est nécessaire d'éliminer par évaporation une quantité importante de solvant organique avant de séparer le Composé A. Ainsi, le mélange dans lequel les solvants se forment est appelé ici un "mélange réactionnel aqueux". Il n'est évidemment pas nécessaire de chasser toute trace de solvant organique avant d'ajouter l'éther cyclique qui formera le solvat. La quantité exacte de tolvant organique que l'on peut laisser dans le mélange réactionnel aqueux dépend de la température, de la concentration du Composé A dans le mélange réactionnel aqueux et de la quantité d'éther alicyclique que l'on désire utiliser. En général cependant, la quantité de solvant organique doit être ramenée à une valeur inférieure à environ i à 10 % en volume, avant d'ajouter le solvant formant
le solvat.
La concentration du Composé A dans le mélange
réactionnel aqueux est de préférence de 0,07 à 0,4 mole/litre.
Cependant, la concentration du Composé A doit être ajustée pour obtenir un rendement optimal dans le procédé de synthèse dans lequel il se forme, et de ce fait il n'est pas normalement possible d'ajuster la concentration exclusivement pour le fonctionnement le plus efficace du processus d'isolement. On préfère cependant préparer les solvats à partir d'un mélange réactionnel aqueux dans lequel la
concentration en Composé A est 0,1 à 0,25 mole/litre.
La température à laquelle les solvats se forment sera également proche de la température ambiante au lieu du procédé. C'est-à-dire qu'elle sera généralement comprise entre 150C et 350C. Cependant, la température n'est pas déterminante vis-à-vis du processus de séparation; le solvat
peut se former et précipite à des températures de 00C à 40'C.
Quand on utilise une température inférieure, on peut s'attendre à ce que le solvat précipite plus rapidement et totalement, mais des impuretés associées peuvent également précipiter en plus grande quantité. Ainsi, la température de fonctionnement est choisie pour la meilleure commodité dans
le procédé concerné.
La précipitation du solvat de Composé A peut être effectuée en ajoutant le solvant éthéré alicyclique au mélange réactionnel aqueux, et en ajustant son pH à une valeur de 2,0 à 3,5. Ces deux étapes peuvent être effectuées dans un ordre quelconque, mais il est préférable d'ajouter le solvant d'abord. La quantité de solvant à ajouter peut varier sur de larges limites. Des quantités allant de un dixième du volume du mélange réactionnel à deux fois ce volume sont utilisables on préfère des quantités allant d'environ 0,25 à 0,7 fois ce volume. La quantité de solvant à utiliser dépend en partie de la concentration du Composé A dans le mélange réactionnel aqueux, car évidemment suffisamment de solvant doit être utilisé pour former le solvat. Il serait moins économique, bien que possible, d'utiliser moins de solvant que nécessaire pour former un solvat avec tout le Composé A présent. Selon la nature des impuretés présentes dans le mélange réactionnel aqueux, un excès de solvant, au- dessus de la quantité nécessaire pour former le solvat, peut permettre de maintenir les impuretés en solution pendant que le solvat précipite. On ajuste le pH du mélange à une valeur de 2,0 à 3,5, de préférence 2,2 à 3, 2, mieux de 2,2 à 3,0 et mieux encore à environ pH 2,7. L'addition d'un acide est nécessaire pour obtenir un pH dans l'intervalle désiré. Le choix de l'acide n'est pas déterminant mais il est plus commode d'utiliser un acide minéral fort et peu coûteux comme l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. Il n'y a cependant aucune objection à utiliser un quelconque acide raisonnablement fort qui ne réagira pas avec le Composé A ou le solvant formant le solvat. Par exemple, on peut utiliser l'acide phosphorique, l'acide méthanesulfonique, l'acide toluènesulfonique ou l'acide trifluoroacétique s'ils sont commodes dans un
quelconque cas donné.
On laisse ensuite le mélange contenant le solvant reposer, avec ou sans agitation, jusqu'à ce qu'il se forme un précipité du solvat du Composé A. De façon plus appropriée, on laisse simplement le mélange reposer sans agitation à la température ambiante, comme décrit ci-avant. Il n'y a aucune objection à refroidir le mélange à une température d'environ 0C, par exemple, et il est également possible d'isoler le
solvat si le mélange est réchauffé, même jusqu'à environ 40'C.
Cependant, la précipitation des impuretés à basses températures peut contrebalancer la vitesse de précipitation du solvat à de telles températures. Evidemment, l'utilisation de températures élevées est moins économique en raison de la
2467211 '
solubilité accrue du solvat à de telles températures. Il est donc généralement peu économique d'effectuer le procédé à des températures autres que l'intervalle des températures ambiantes. Quand la précipitation du solvat de Composé A s'est effectuée au degré désiré, on sépare le solvat par filtration, centrifugation ou tout autre moyen approprié. On laisse le mélange reposer pendant une période de temps relativement courte allant de quelques minutes à environ 24 heures, selon i0 la concentration du Composé A dans le mélange réactionnel aqueux initial, la température et la nature des impuretés associées. La période optimale pour la précipitation est facilement déterminée dans un quelconque cas donné et dépend de l'importance relative qu'accorde l'opérateur à obtenir une précipitation complète par rapport à une durée de réaction
courte; une période type est d'environ 30 minutes à 2 heures.
Le solvat peut être utilisé sous forme solvat comme intermédiaire pour la mise en oeuvre, par exemple pour la préparation de sels du Composé A que l'on désire utiliser comme antibiotiques. Les sels, en particulier le sel de sodium, constituent la forme pharmaceutique habituelle. On peut également sécher le solvat de façon exhaustive, par exemple sous vide à des températures modérément élevées comprises entre environ 40'C et environ 600C, pour obtenir le Composé A sous forme acide libre, contenant généralement une certaine
quantité de solvant résiduel de formation du solvat.
Les exemples suivants illustrent le procédé de séparation de cette invention. Les solvats sont identifiés par analyse de résonance magnétique nucléaire (RMN) à 60 MHz
dans le DMSOd6.
Les produits des exemples ci-dessous sont séchés
sous vide à 40'C pendant 16 heures avant l'analyse.
Le premier groupe d'exemples illustre des variantes des procédés préférés permettant d'effectuer la séparation
selon l'invention.
EXEMPLE 1
On ajoute 45,5 g de p-toluènesulfonate d'acide 7-
aminocéphalosporanique à 400 ml d'acétone et 400 ml d'eau et 2467211 i
on ajoute 85 ml d'une solution à 45 % de phosphate tri-
potassique pour ajuster le pH à 7,5. On agite le mélange
pendant 30 minutes et on ajoute 39,7 g d'un mélange de syn-
(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétate de 1H-benzo-
triazol-l-yle et du sel interne hydroxyde de syn-1-[(2-amino-
4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]-3-hydroxy-lH-benzotriazo-
lium. Puis on agite le mélange réactionnel pendant 4 heures, tout en maintenant le pH à 7,5 par addition éventuelle d'une
solution de phosphate tripotassique.
Puis on chasse l'acétone du mélange par évaporation sous vide et on ajuste le pH à 4,0 avec environ 50 ml d'acide chlorhydrique 6N. On ajoute 200 ml de tétrahydrofuranne, on agite le mélange pendant 5 minutes puis on ajuste le pH à 2,8 par de l'acide chlorhydrique supplémentaire. Puis on agite le mélange acide à la température ambiante pendant 90 minutes et on le filtre. On lave les solides avec de l'eau et
on les sèche, ce qui donne 26,0 g du solvat tétrahydro-
furannique du Composé A, contenant 0,6 mole de tétrahydrofuran-
ne par mole de Composé A. On identifie le Composé A par RMN, avec les
caractéristiques suivantes:-
6 9,83 (d, 8Hz, H), 7,32 (s large, 2H), 6,81 (s, H), 5,87 (dd, 8 Hz + 5 Hz, H), 5,20 (d, 5 Hz, H), 4,92 (q, 14 Hz + 9 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 2,07 (s, 3H) La présence et la quantité de tétrahydrofuranne sont indiquées par ses caractéristiques dans le spectre RMN
à 1,7-1,9(m).
EXEMPLE 2
On prépare le Composé A comme décrit dans l'Exemple 1, mais la substance de départ est constituée par 77,8 g d'acide 7-aminocéphalosporanique mouillé d'acétone, contenant % de composé pur. On forme le solvat et on l'isole comme décrit dans l'Exemple 1, mais on laisse le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant une heure et quarante minutes après avoir amené le pH à 2,7 dans l'étape finale du procédé. On sèche les solides et l'on obtient 26,8 g de solvat, contenant 0,5 g de tétrahydrofuranne W
par mole de Composé A, comme le montre l'analyse RMN.
Puis on recristallise le solvat précédent en le dissolvant dans 600 ml d'eau et 200 ml de tétrahydrofuranne, par addition d'environ 45 ml d'une solution aqueuse à 45 % de phosphate tripotassique. On filtre la solution sur un tampon d'adjuvant de filtration puis on amène le pH à 2,7 par addition d'acide chlorhydrique. On ajoute 100 ml supplémentaires de tétrahydrofuranne et on agite le mélange à la température ambiante pendant 15 minutes puis dans un bain d'eau glacée pendant 15 minutes et on le laisse au réfrigérateur pendant une nuit. On filtre le mélange et on sèche les matières solides, ce qui donne 20,0 g du solvat tétrahydrofurannique du Composé A.
EXEMPLE 3
On prépare le Composé A comme décrit dans l'Exemple 2 et on prépare son solvat tétrahydrofurannique et on le sépare comme décrit dans l'Exemple 2, mais, après avoir ajusté le pH à 2,6 dans l'étape finale, on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes puis dans un bain d'eau glacée pendant 70 minutes. Puis on filtre le mélange à froid et on sèche les solides pour obtenir 29,6 g du solvat tétrahydrofurannique du Composé A, contenant 0,5 mole de tétrahydrofuranne par mole de Composé A. On recristallise le produit précédent en le dissolvant dans un mélange d'eau et de tétrahydrofuranne comme décrit dans l'étape de recristallisation de l'Exemple 2. On agite la solution résultante pendant 30 minutes, on ajuste son pH à 2,8 avec de l'acide chlorhydrique normal puis on l'agite pendant 30 minutes à la température ambiante et pendant 60 minutes dans un bain d'eau glacée. On filtre le mélange et on sèche les solides pour obtenir 24,7 g dd solvat tétrahydrofurannique du Composé A, contenant 0,5 mole de tétrahydrofuranne par mole de Composé A. Les exemples qui suivent décrivent des procédés supplémentaires permettant d'effectuer la séparation selon
cette invention.
EXEMPLE A
On synthétise le Composé A comme décrit dans
2467211 4
l'Exemple 2 mais on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant deux heures et demie puis on le maintient pendant une nuit au réfrigérateur, après addition des agents d'acylation mélangés. Puis on chasse l'acétone par évaporation sous vide et on ajuste le pH du mélange réactionnel aqueux à 4,0 par addition d'acide chlorhydrique 6N. On extrait ensuite le mélange trois fois avec des portions de 220 ml d'acétate d'éthyle. Puis on ajuste le pH de la phase aqueuse laissée après extraction à 2,6 avec de l'acide chlorhydrique supplémentaire et on ajoute 100 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute 300 ml d'eau et 100 ml de tétrahydrofuranne supplémentaire, et on agite pendant que se forme le précipité de solvat. Puis on filtre le mélange et on lave les solides avec de l'acétone, et l'on obtient 21,5 g de solvat tétrahydrofurannique du Composé A, contenant 0,3 mole de tétrahydrofuranne par mole de Composé A. L'exemple suivant montre que la-présence d'autres
solvants organiques ne gêne pas l'étape de séparation.
EXEMPLE 5
On synthétise le Composé A comme décrit dans l'Exemple 4. Puis on évapore l'acétone et on ajuste le pH à 4,0 comme décrit dans l'Exemple 4. On ajoute 250 ml d'un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de tétrahydrofuranne et on agite pendant quelques minutes. On sépare la. phase organique
et un précipité blanc et lourd se sépare de la phase aqueuse.
On répète l'extraction quatre fois mais il ne se produit pas de précipitation supplémentaire. On sépare le précipité par filtration et on le sèche, ce qui donne 18,2 g du solvat tétrahydrofurannique du Composé A, contenant 0,4 mole de tétrahydrofuranne par mole de Composé A. L'exemple suivant illustre l'utilisation d'un solvat selon cette invention comme substance de départ pour la préparation de sels du Composé A.
EXEMPLE 6
On met 14,5 g du solvat tétrahydrofurannique du Composé A, préparé dans l'Exemple 5, en suspension dans 80 ml d'eau et on refroidit dans un bain de glace. On ajuste le pH à 6,0 par addition d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium et on décolore le mélange en ajoutant du charbon et en filtrant sur un tampon de talc. Puis on lyophilise le mélange et l'on obtient 12,6 g du sel de sodium du Composé A
contenant 6,62 % d'eau.
EXEMPLE 7
On agite 37,8 g d'acide 7-aminocéphalosporanique mouillé d'acétone et pur à 36 % à 200 ml d'eau et 200 ml d'acétone et on ajuste le pH à 7,5 par addition d'une solution aqueuse à 45 % de phosphate tripotassique. Puis on ajoute en
une fois 19,6 g du sel interne hydroxyde de syn-l-[(2-amino-
4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]-3-hydroxy-lH-benzotriazolium et on agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures en maintenant le pH entre 7,3 et 7,5. Puis on chasse l'acétone par évaporation sous vide et on ajuste le pH à 4,0 par addition d'environ 20 ml d'acide chlorhydrique 6N. On
filtre le mélange.
A 118 ml de filtrat, on ajoute 40 ml de tétrahydro-
furanne et on ajuste le pH à 2,6 avec de l'acide chlorhydrique supplémentaire. On agite le mélange pendant 5 minutes à la température ambiante puis on le maintient pendant 16 heures dans un réfrigérateur. On agite le mélange pendant 5 minutes dans un bain d'eau glacée et on le filtre. On lave les solides avec une petite quantité d'eau et on les sèche. On obtient 6,44 g du solvat tétrahydrofurannique du Composé A, contenant environ une mole de 1-hydroxybenzotriazole et environ 0,4 mole de tétrahydrofuranne par mole de Composé A. A une portion égale du mélange réactionnel aqueux précédent, on ajoute 40 ml de 1,4-dioxanne et on traite le mélange comme décrit dans le paragraphe précédent. On trouve que les solides constituent 6,22 g du solvat du Composé A, comme le montre l'analyse RMN, contenant environ 0,7 mole de 1,4-dioxanne par mole de Composé A. La présence et la quantité de solvant sont indiquées par sa caractéristique dans le spectre RMN à 6 3,55 (s). Le solvat contient également environ 2 moles de 1-hydroxybenzotriazole par mole de Composé A.
EXEMPLE 8
On synthétise le Composé A comme décrit dans l'Exemple
2467211 à
7. Le volume du mélange réactionnel aqueux après ajustement du pH à 4,0 est de 355 ml. A la moitié du mélange réactionnel aqueux, on ajoute 59 ml de 1,3-dioxolanne, on ajuste le pH à 2,6 et on maintient le mélange résultant pendant une nuit dans un réfrigérateur. On filtre ensuite le mélange et on rince les solides avec de l'eau puis on les sèche sous vide à
C et l'on obtient 10,5 g du solvat du Composé A, contenant-
0,8 mole de 1,3-dioxolanne par mole de Composé A, valeur déterminée par analyse RMN qui présente les caractéristiques
du 1,3-dioxolanne à t 3,75 (s) et 4,77 (s).
EXEMPLE 9
On synthétise le Composé A comme décrit dans l'Exemple 8 précédent. Le volume du mélange réactionnel aqueux est de 360 ml après ajustement du pH à 4,0, volume que l'on
sépare en deux parties égales.
A une portion, on ajoute 60 ml de tétrahydrofuranne et on ajuste le pH du mélange à 2,6 par addition d'environ ml d'acide chlorhydrique 6N. On agite la suspension pendant minutes à la température ambiante puis on la filtre. On rince les solides avec de l'eau et on les sèche, et l'on obtient 3,41 g du solvat tétrahydrofurannique du Composé A contenant 0,3 mole de tétrahydrofuranne par mole de Composé A, par analyse RMN. L'analyse par chromatographie en phase gazeuse indique la présence de 5,1 % de tétrahydrofuranne, correspondant à 0,34 mole de tétrahydrofuranne par mole de Composé A. A l'autre portion du mélange réactionnel aqueux, on ajoute 60 ml de 1,4-dioxanne puis l'on traite le mélange comme décrit dans le paragraphe précédent pour obtenir 1,94 g du solvat du Composé A, contenant 0,3 mole de 1,4-dioxanne par mole de Composé A, selon l'analyse RMN. L'anaiyse par chromatographie en phase vapeur indique 3,5 % de 1,4dioxanne, équivalant à 0,18 mole de 1,4-dioxanne par mole de Composé A.
EXEMPLE 10
On répète le procédé de l'Exemple 9 mais on change
les solvants utilisés pour la formation des solvats.
A la moitié de 350 ml d'un mélange réac 'onnel aqueux, on ajoute 57 ml de 1,3-dioxolanne et on ajuste le pH à 2,6 avec de l'acide chlorhydrique 6N. On agite le mélange pendant 30 minutes et on le filtre. On lave les solides avec de l'eau et on les sèche sous vide pendant 16 heures à 45 C et l'on obtient 3,22 g du solvat 1,3-dioxolannique du Composé A. L'analyse RMN indique que le solvat contient 0,4 mole de 1,3-dioxolanne par mole de Composé A. L'analyse par chromatographie en phase vapeur du solvat indique 4,8 % de 1,3-dioxolanne, équivalant à 0,30 mole de 1,3- dioxolanne par mole de Composé A. A l'autre moitié du mélange réactionnel aqueux, on ajoute 25 ml de tétrahydropyranne et on ajuste le pH à 2,6 comme d'habitude. Puis on agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante et on le filtre. On rince les solides avec de l'eau et on les sèche sous vide pendant 16
heures à 45 C et l'on obtient 8,77 g du solvat tétrahydro-
pyrannique du Composé A, dont l'analyse RMN montre qu'il contient un peu de 1-hydroxybenzotriazole. L'analyse RMN du solvat indique 0,6 mole de tétrahydropyranne par mole de Composé A. La caractéristique en RMN du tétrahydropyranne se voit à 6 1,5-1,7 (m). L'analyse par chromatographie en phase vapeur indique 5,9 % de tétrahydropyranne, équivalant à 0,32 mole de tétrahydropyranne par mole de Composé A.
Claims (11)
1. Solvat solide d'acide syn-7-[2-(2-amino-4-
thiazolyl)-2-méthoxyimino]acétamido-3-acétoxyméthyl-3-céphem-
4-carboxylique et d'un éther alicyclique.
2. Solvat solide selon la revendication 1,
caractérisé en ce que l'éther alicyclique est le tétrahydro-
furanne, le 1,4-dioxanne, le 1,3-dioxolanne ou le tétrahydro-
pyranne.
3. Procédé de préparation d'un solvat solide selon
l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisé en ce
qu'on combine ledit acide céphem dans un milieu aqueux avec
ledit éther alicyclique à un pH de 2,0 à 3,5.
4. Procédé selon la revendication 3 permettant d'isoler ledit acide à partir d'un mélange réactionnel aqueux dans lequel la concentration en acide céphem est de 0,07 mole à 0,4 mole/litre, caractérisé en ce qu'on effectue, dans l'un ou l'autre ordre, les étapes consistant (1) à ajouter au
mélange réactionnel aqueux du tétrahydrofuranne, du 1,4-
dioxanne, du 1,3-dioxolanne ou du tétrahydropyranne à raison de 0,1 volume à 2 volumes du mélange réactionnel aqueux, et (2) à ajuster le pH du mélangeà une valeur de 2,2 à 3,2, puis on laisse le mélange reposer jusqu'à formation d'un précipité
du solvat du Composé A et on sépare le précipité.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la concentration de l'acide céphem dans le mélange
réactionnel aqueux est de 0,1 à 0,25 mole par litre.
6. Procédé selon l'une ou l'autre des revendications
4 et 5, caractérisé en ce qu'on ajoute l'éther alicyclique
avant ajustement du pH.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications
3 à 6, caractérisé en ce que le pH est de 2,2 à 3,0.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications
3 à 7, caractérisé en ce qu'il est effectué à une température
de 15 C à 350C.
9. Procédé de préparation de l'acide libre défini dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à chasser l'éther alicyclique du solvat selon l'une ou l'autre
des revendications 1 et 2 ou préparé selon l'une quelconque
des revendications 3 à 8.
10. Procédé de préparation d'un sel de l'acide c6phem décrit ci-avant, qui consiste à neutraliser un
solvat selon l'une ou l'autre des revendications 1 et 2 ou
préparé par un procédé selon l'une quelconque des
revendications 3 à 8, à l'aide d'une base appropriée.
11. Acide syn-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxy-
imino]acétamido-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique ou un de ses sels, quand il est isolé par l'intermédiaire d'un
solvat selon l'une ou l'autre des revendications 1 et 2.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/082,822 US4252951A (en) | 1979-10-09 | 1979-10-09 | Isolation of syn-7-(2-amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2467211A1 true FR2467211A1 (fr) | 1981-04-17 |
| FR2467211B1 FR2467211B1 (fr) | 1983-06-10 |
Family
ID=22173679
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8021431A Granted FR2467211A1 (fr) | 1979-10-09 | 1980-10-07 | Solvats d'ethers alicycliques et d'acide syn-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino) acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylique, leur preparation et leur utilisation pour la preparation de l'acide libre et de ses sels |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4252951A (fr) |
| EP (1) | EP0027050B1 (fr) |
| JP (1) | JPS5661388A (fr) |
| KR (1) | KR840000866B1 (fr) |
| AT (1) | AT369008B (fr) |
| AU (1) | AU6306180A (fr) |
| BE (1) | BE885569A (fr) |
| CA (1) | CA1146539A (fr) |
| CH (1) | CH647523A5 (fr) |
| CS (1) | CS215142B2 (fr) |
| DD (1) | DD153375A5 (fr) |
| DE (1) | DE3065181D1 (fr) |
| DK (1) | DK424680A (fr) |
| ES (1) | ES8201166A1 (fr) |
| FI (1) | FI803200A7 (fr) |
| FR (1) | FR2467211A1 (fr) |
| GB (1) | GB2059966B (fr) |
| GR (1) | GR70219B (fr) |
| HU (1) | HU183230B (fr) |
| IE (1) | IE50390B1 (fr) |
| IL (1) | IL61227A (fr) |
| IT (1) | IT1132926B (fr) |
| PH (1) | PH15023A (fr) |
| PT (1) | PT71886B (fr) |
| RO (1) | RO80664B (fr) |
| YU (1) | YU256480A (fr) |
| ZA (1) | ZA806192B (fr) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS588086A (ja) * | 1981-07-07 | 1983-01-18 | Takeda Chem Ind Ltd | セフアロスポリン溶媒和物およびその製造法 |
| US4426528A (en) | 1982-04-01 | 1984-01-17 | Eli Lilly And Company | Purification of syn-(2-aminothiazol-4-yl)methoxyimino)acetic acid |
| JPH07116200B2 (ja) * | 1985-09-20 | 1995-12-13 | 富山化学工業株式会社 | セファロスポリンの製造方法 |
| JPH08831B2 (ja) * | 1985-09-20 | 1996-01-10 | 富山化学工業株式会社 | セファロスポリンの精製法 |
| USD404431S (en) | 1997-06-30 | 1999-01-19 | Hilco Corporation | Gumball dispenser |
| CA2368083A1 (fr) * | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Sepracor Inc. | Derives de la venlafaxine et leurs procedes de preparation et utilisation |
| AU6731100A (en) * | 1999-09-02 | 2001-04-10 | Shionogi & Co., Ltd. | Integrase inhibitors containing aromatic heterocycle derivatives |
| CA2284459C (fr) | 1999-10-04 | 2012-12-11 | Neokimia Inc. | Synthese combinatoire de bibliotheques de composes macrocycliques utiles pour la decouverte de medicaments |
| JP4879433B2 (ja) * | 2000-01-13 | 2012-02-22 | エミスフェアー・テクノロジーズ・インク | 活性剤を送達するための化合物および組成物 |
| AU2002326375B2 (en) * | 2001-03-08 | 2006-12-21 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Facially amphiphilic polymers as anti-infective agents |
| JP2005527467A (ja) * | 2001-08-29 | 2005-09-15 | ネオーズ テクノロジーズ， インコーポレイテッド | 新規な合成ガングリオシド誘導体およびその組成物 |
| JP4571497B2 (ja) * | 2002-09-19 | 2010-10-27 | 杏林製薬株式会社 | アミノアルコール誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤 |
| US7056916B2 (en) * | 2002-11-15 | 2006-06-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
| US9241917B2 (en) * | 2003-03-17 | 2016-01-26 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Facially amphiphilic polymers and oligomers and uses thereof |
| US7321065B2 (en) * | 2003-04-18 | 2008-01-22 | The Regents Of The University Of California | Thyronamine derivatives and analogs and methods of use thereof |
| US20050203184A1 (en) | 2003-09-10 | 2005-09-15 | Petasis Nicos A. | Benzo lipoxin analogues |
| WO2005072246A2 (fr) * | 2004-01-23 | 2005-08-11 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Polymeres et oligomeres de polyaryle et de polyarylalkynyle amphiphiles au niveau facial |
| US7825278B2 (en) * | 2004-05-06 | 2010-11-02 | The Regents Of The University Of California | Substituted enaminones, their derivatives and uses thereof |
| US20050255050A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Powder formulations for inhalation, comprising enantiomerically pure beta agonists |
| US7220742B2 (en) * | 2004-05-14 | 2007-05-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments |
| TWI403334B (zh) * | 2004-12-23 | 2013-08-01 | Merck Sharp & Dohme | 包含生物素殘基之抗血栓雙重抑制劑 |
| KR20080004475A (ko) * | 2005-02-25 | 2008-01-09 | 유니버시티 오브 매사추세츠 | 표면적으로 양친매성인 중합체 및 올리고머, 그 조성물 및암치료방법으로서의 그 용도 |
| JP5150807B2 (ja) * | 2005-02-28 | 2013-02-27 | 株式会社明治 | ハイドロキノン長鎖誘導体及び／又はフェノキシ長鎖誘導体及びこれらを含有する医薬 |
| EP1940773B1 (fr) * | 2005-08-10 | 2015-03-18 | Johns Hopkins University | Polyamines utiles en tant q'agents therapeutiques antiparasites et anticancereux et en tant qu'inhibiteurs de demethylase specifiques a la lysine |
| EP1917253B1 (fr) * | 2005-08-15 | 2015-01-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Procede de production de betamimetiques |
| JP5102771B2 (ja) * | 2005-10-28 | 2012-12-19 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | タンパク質キナーゼとしての化合物および組成物 |
| US7799947B2 (en) * | 2005-11-29 | 2010-09-21 | Hammersmith Imanet Limited | In vivo imaging compounds |
| ES2288107B1 (es) * | 2006-01-27 | 2008-11-01 | Fundacion Imabis Instituto Mediterraneo Para El Avance De La Biotecnologia Y La Investigacion Sanita | Derivados aciclicos saturados e insaturados de cadena larga de sulfamidas como activadores especificos de receptores ppar-alfa. |
| FR2903004B1 (fr) * | 2006-07-03 | 2009-07-10 | Oreal | Utilisation en cosmetique d'un derive c-glycoside en association avec de l'acide ascorbique |
| FR2902996B1 (fr) * | 2006-07-03 | 2008-09-26 | Oreal | Compositions cosmetiques associant un derive c-glycoside et un derive n-acylaminoamide |
| US20090075935A1 (en) * | 2006-07-03 | 2009-03-19 | L'oreal | Composition comprising at least one c-glycoside derivative and at least one hyaluronic acid and its cosmetic use |
| FR2902999B1 (fr) * | 2006-07-03 | 2012-09-28 | Oreal | Utilisation de derives c-glycoside a titre d'actif prodesquamant |
| AU2007334428B2 (en) * | 2006-12-14 | 2014-05-29 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Crystalline solid rasagiline base |
| WO2008138200A1 (fr) * | 2007-05-11 | 2008-11-20 | Hong Kong University Of Science & Technology | Antagonistes des récepteurs de nmda et de mc présentant une activité de neuroprotection et d'amélioration de la mémoire |
| US7696383B2 (en) * | 2007-06-26 | 2010-04-13 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | N-oxides of venlafaxine and o-desmethylvenlafaxine as prodrugs |
| FR2920000B1 (fr) * | 2007-08-13 | 2010-01-29 | Oreal | Composition cosmetique ou pharmaceutique contenant de l'acide hyaluronique, et procede cosmetique pour diminuer les signes du vieilissement |
| ATE543799T1 (de) * | 2007-10-19 | 2012-02-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Piperidinyl- und piperazinylmodulatoren von g- sekretase |
| US8692017B2 (en) * | 2007-10-19 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Carbon linked modulators of gamma-secretase |
| EP2212277B1 (fr) * | 2007-10-19 | 2016-08-31 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Modulateurs de la g-secrétase liés à une amine |
| EP2093207A1 (fr) * | 2008-02-06 | 2009-08-26 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg | Composés anti-infectieux et anti-tumoraux isolés de lianes tropicales |
| US8063249B1 (en) * | 2008-04-25 | 2011-11-22 | Olema Pharmaceuticals, Inc. | Substituted triphenyl butenes |
| WO2010017328A2 (fr) * | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Rgo Biosciences Llc | Conjugués de cyclodextrine |
| BRPI0919920A2 (pt) | 2008-10-22 | 2016-02-16 | Acucela Inc | compostos para tratamento de doenças e desordens oftálmicas |
| FR2940610B1 (fr) * | 2008-12-30 | 2011-05-06 | Oreal | Association de monosaccharides avec des derives c-glycosides et son utilisation en cosmetique |
| WO2010111530A1 (fr) | 2009-03-25 | 2010-09-30 | Seneb Biosciences, Inc. | Glycolipides en tant que traitement de maladies |
| EP2430026A1 (fr) | 2009-05-14 | 2012-03-21 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Sel de chlorhydrate de ((1s,2s,4r)-4-{4-[(1s)-2,3-dihydro-1h-indèn-1-ylamino]-7h-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-7-yle}-2-hydroxycyclopentyle) méthylsulfamate |
| US8962639B2 (en) * | 2009-05-29 | 2015-02-24 | Abbvie Inc. | Potassium channel modulators |
| US8288592B2 (en) | 2009-09-22 | 2012-10-16 | Actavis Group Ptc Ehf | Solid state forms of tapentadol salts |
| WO2012067824A1 (fr) | 2010-11-16 | 2012-05-24 | Abbott Laboratories | Modulateurs des canaux potassiques |
| KR101991980B1 (ko) * | 2011-09-06 | 2019-06-21 | 큐알엔에이, 인크. | 소형 분자로 전압-개폐된 나트륨 채널 (SCNxA)의 알파 아단위에 관련된 질환의 치료 |
| US8377946B1 (en) | 2011-12-30 | 2013-02-19 | Pharmacyclics, Inc. | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3925372A (en) * | 1973-02-23 | 1975-12-09 | Lilly Co Eli | Alpha-aminoacyl-3-halo cephalosporins |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US4166115A (en) * | 1976-04-12 | 1979-08-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid |
| DE2760484C2 (fr) | 1976-04-14 | 1992-12-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Jp |
-
1979
- 1979-10-09 US US06/082,822 patent/US4252951A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-10-07 FR FR8021431A patent/FR2467211A1/fr active Granted
- 1980-10-07 IL IL61227A patent/IL61227A/xx unknown
- 1980-10-07 EP EP80303525A patent/EP0027050B1/fr not_active Expired
- 1980-10-07 PT PT71886A patent/PT71886B/pt unknown
- 1980-10-07 CA CA000361704A patent/CA1146539A/fr not_active Expired
- 1980-10-07 AT AT0498080A patent/AT369008B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-07 CS CS806756A patent/CS215142B2/cs unknown
- 1980-10-07 YU YU02564/80A patent/YU256480A/xx unknown
- 1980-10-07 DE DE8080303525T patent/DE3065181D1/de not_active Expired
- 1980-10-07 GR GR63068A patent/GR70219B/el unknown
- 1980-10-07 JP JP14111980A patent/JPS5661388A/ja active Pending
- 1980-10-07 ZA ZA00806192A patent/ZA806192B/xx unknown
- 1980-10-07 GB GB8032258A patent/GB2059966B/en not_active Expired
- 1980-10-07 PH PH24677A patent/PH15023A/en unknown
- 1980-10-08 BE BE1/9975A patent/BE885569A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-10-08 CH CH7518/80A patent/CH647523A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-10-08 ES ES495753A patent/ES8201166A1/es not_active Expired
- 1980-10-08 HU HU802455A patent/HU183230B/hu unknown
- 1980-10-08 AU AU63061/80A patent/AU6306180A/en not_active Abandoned
- 1980-10-08 DK DK424680A patent/DK424680A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-10-08 RO RO102315A patent/RO80664B/ro unknown
- 1980-10-08 DD DD80224408A patent/DD153375A5/de unknown
- 1980-10-08 KR KR1019800003868A patent/KR840000866B1/ko not_active Expired
- 1980-10-08 IT IT25200/80A patent/IT1132926B/it active
- 1980-10-08 IE IE2086/80A patent/IE50390B1/en unknown
- 1980-10-09 FI FI803200A patent/FI803200A7/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH647523A5 (fr) | Solvats d'ethers alicycliques et d'un acide cephem-4-carboxylique, leur preparation et leur utilisation pour l'obtention de l'acide et de ses sels. | |
| FR2549836A1 (fr) | Procede de preparation du sel de sodium de cefuroxime | |
| LU86461A1 (fr) | Procede de deprotection des esters et ethers allyliques | |
| FR2517308A1 (fr) | Procede de preparation de derives de 3-alcoxymethylcephalosporines | |
| JP5357226B2 (ja) | ヒドロキシカルボン酸の結晶化法 | |
| JPH08134055A (ja) | ３−ｏ−置換アスコルビン酸の製造方法 | |
| JPS60172975A (ja) | エリスロ−３−（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリンの製造方法 | |
| JP2011098975A (ja) | キラル純ｎ−（トランス−４−イソプロピル−シクロヘキシルカルボニル）−ｄ−フェニルアラニン及びそれらの結晶構造変性体の生成方法 | |
| AU728627B2 (en) | Cephalosporin crystals and process for their preparation | |
| JP3888402B2 (ja) | 光学活性Ｎ−カルボベンゾキシ−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法 | |
| JPH08119921A (ja) | ＤＬ−α−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドのジアステレオマ−分割法 | |
| KR100841044B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조 방법 | |
| JP2002047233A (ja) | ジトリメチロールプロパンの分離方法 | |
| CH637967A5 (fr) | Produit d'addition du n,n-dimethylacetamide et d'un derive d'un acide cephem-4-carboxylique et procede de sa preparation. | |
| JP4085199B2 (ja) | Ｏ，Ｏ−ジメチル−Ｏ−（ｐ−シアノフェニル）ホスホロチオエートの製造方法 | |
| SU383302A1 (ru) | Способ получения производных цефалоспорановои | |
| BE892370A (fr) | Nouveau procede de preparation de derives de la penicilline et de la cephalosporine | |
| JP2002322166A (ja) | エポキシド結晶の製造法 | |
| JPS58183678A (ja) | ｓｙｎ−（２−アミノチアゾ−ル−４−イル）（メトキシイミノ）酢酸のジメチルアセトアミド溶媒和物 | |
| FR2460954A1 (fr) | Procede de production de l'acide 7-(2- aminomethylphenylacetamido)-3- (1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylique | |
| JPH0354661B2 (fr) | ||
| JPH0158190B2 (fr) | ||
| CH508590A (fr) | Procédé de préparation des esters d'alcoyle inférieurs de l'a-L-aspartyl-L-phénylalanine | |
| JPS59501589A (ja) | ３−アミノ−５−ヒドロオキシ安息香酸及びその誘導体ならびに類似体の合成方法 | |
| JPH05194509A (ja) | キヌクリジン−４−カルボキサミドの精製法 |