JP2000500757A - エポチロンｃおよびｄ、製造法ならびに組成物 - Google Patents

エポチロンｃおよびｄ、製造法ならびに組成物

Info

Publication number
JP2000500757A
JP2000500757A JP9519381A JP51938197A JP2000500757A JP 2000500757 A JP2000500757 A JP 2000500757A JP 9519381 A JP9519381 A JP 9519381A JP 51938197 A JP51938197 A JP 51938197A JP 2000500757 A JP2000500757 A JP 2000500757A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
epothilone
benzyl
acyl
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP9519381A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4183099B2 (ja
Inventor
ヘフレ，ゲルハルト
キッフェ，ミヒャエル
Original Assignee
ゲゼルシャフト・フュア・ビオテヒノロジッシェ・フォルシュング・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング（ゲー・ベー・エフ）
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26020459&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2000500757(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19542986A external-priority patent/DE19542986A1/de
Priority claimed from DE1996139456 external-priority patent/DE19639456A1/de
Application filed by ゲゼルシャフト・フュア・ビオテヒノロジッシェ・フォルシュング・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング（ゲー・ベー・エフ） filed Critical ゲゼルシャフト・フュア・ビオテヒノロジッシェ・フォルシュング・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング（ゲー・ベー・エフ）
Publication of JP2000500757A publication Critical patent/JP2000500757A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4183099B2 publication Critical patent/JP4183099B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/22—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom rings with more than six members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/78—1,3-Thiazoles; Hydrogenated 1,3-thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Silicon Polymers (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明はエポチロン誘導体およびそれらの用途に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】 エポチロンＣおよびＤ、製造法ならびに組成物 本発明は、一般的にはエポチロン誘導体および医薬の製造におけるそれらの用 途に関するものである。本発明は特に、以下に示す一般式１〜７のエポチロン誘 導体の製造法、ならびに治療学的組成物および植物保護用組成物の製造における それらの用途に関する。 前記式１〜７において、 ＲはＨ、Ｃ1-4アルキルであり、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5はＨ、Ｃ1-6アルキル、 Ｃ1-6アシル−ベンゾイル、 Ｃ1-4トリアルキルシリル、 ベンジル、 フェニル、 それぞれＣ1-6アルコキシ、Ｃ6アルキ ル、ヒドロキシルによってもしくはハロ ゲンによって置換されたベンジルもしく はフェニルであり、 基Ｒ1〜Ｒ5の２つが一緒になって基−（ＣＨ2）n−を形成することもでき、ここ でｎは１〜６であり、またそれらの基に含まれるアルキルおよびアシル基は直鎖 基または枝分かれ基であり、ＹおよびＺは同じであっても異なっていてもよく、 各々水素、例えばＦ、Ｃl、Ｂｒ、またはＩなどのハロゲン、例えば−ＮＣＯ、 −ＮＣＳまたは−Ｎ3などのプソイドハロゲン、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1-6）アシル、Ｏ −（Ｃ1-6）アルキル、Ｏ−ベンゾイルを表わす。エポチロンＡおよびＢには特 許を請求するものではないが、ＹおよびＺはエポキシ基のＯ原子であってもよく 、またはＣ＝Ｃ二重結合を形成するＣ−Ｃ結合の１つであってもよい。 式３において、Ｘは一般的には−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、 −ＣＲ1Ｒ2−（Ｒ1およびＲ2は前記定義と同義である。）、または−ＳｉＲ2− （Ｒは前記定義と同義である。）を表わす。 式４において、Ｘは酸素、ＮＯＲ3、Ｎ- ＮＲ4Ｒ5またはＮ- ＮＨＣＯＮＲ4Ｒ5 をあらわし、ここで基Ｒ3〜Ｒ5は前記定義と同義である。 式５において、Ｘは水素、Ｃ1-18アルキル、Ｃ1-18アシル、ベンジル、ベンゾ イルまたはシンナモイルを表わす。 エポチロンＡおよびＢについてはＤＥ−Ａ−４１３８０４２を参照されたい。 一般式１にかかる化合物は、エポチロンＡおよびＢから、ならびにそれらの３ −Ｏ−および／または７−Ｏ−保護誘導体から出発して、１２，１３−エポキシ 基を開裂することによって得ることができる。もしもその目的で好ましくは非水 性溶媒中でハロゲン化水素 酸(hydrohalic acids)を用いる場合、ハロヒドリンＸ＝Ｈａｌ、Ｙ＝ＯＨおよび Ｙ＝ＯＨ、Ｙ＝Ｈａｌが得られる。例えばトルエンスルホン酸およびトリフルオ ロ酢酸などのプロトン酸は、水の存在下で１２，１３−ジオール類を生じ、それ らはその後、標準的方法によりアシル化（例えばカルボン酸無水物およびピリジ ンまたはトリエチルアミン／ＤＭＡＰにより）、またはアルキル化（アルキルハ ライドおよび酸化銀）される。その目的で、３−および７−ヒドロキシル基はホ ルメート（ＮＨ3／ＭｅＯＨで除去）またはｐ−メトキシベンジルエーテル（Ｄ ＤＱで除去）の形で一時的に保護されてもよい。 一般式２にかかる化合物は、エポチロンＡおよびＢから、ならびにそれらの３ −Ｏ−および／または７−Ｏ−保護誘導体からも、例えばメタノール中でＮａＢ Ｈ4による還元によって得ることができる。もしも３−ＯＨおよび／または７− ＯＨが可逆的に保護される場合は、アシル化またはアルキル化し、それらの保護 基を除去した後に、一般式２の５−Ｏ−一置換誘導体または３，５−もしくは５ ，７−Ｏ−二置換誘導体を得ることができる。 エポチロンＡおよびＢと二官能性求電子試薬、例えば（チオ）ホスゲン、（チ オ）カルボニルジイミダゾール、塩化チオニルまたは二塩化ジアルキルシリルま たはビストリフレートとの反応は、一般式３の化合物を与える。ピリジン、トリ アルキルアミン類は任意にＤＭＡＰまたは２，６−ルチジンとともに非プロトン 性溶媒中で、そのプロセスにおける補助塩基として作用する。一般式３の３，７ −アセタール類は、例えばジメチルアセタールの酸触媒存在下でのアセタール交 換反応によって生成される。 一般式４にかかる化合物はエポチロンＡおよびＢから、またはそれらの３−Ｏ −および／または７−Ｏ−保護誘導体から、オゾン分解および例えばジメチルス ルフィドによる還元処理によって得られる。そのＣ−１６−ケトン類はその後、 当該技術分野の当業者に公知の標準的方法によってオキシム類、ヒドラゾン類ま たはセミカルバゾン類に変換することができる。それらはさらにウィッチヒ（Wi ttig）、ウィッチヒ−ホーナー（Horner）、ジュリア（Julia）またはペタセン （Petersen）によるオレフィン化法によってＣ−１６−／Ｃ−１７−オレフィン 類に変換される。 一般式５にかかる１６−ヒドロキシ誘導体はＣ−１６−ケト基を例えば水素化 アルミニウムまたは水素化ホウ素アルミニウムなどで還元することによって得る ことができる。もしも３−ＯＨおよび７−ＯＨに適当な保護基が準備されれば、 １６−ヒドロキシ誘導体をアシル化またはアルキル化することができる。３−Ｏ Ｈおよび７−ＯＨ基は、例えば、Ｏ−ホルミルの場合はＮＨ3／ＭｅＯＨによっ て、またＯ−ｐ−メトキシベンジルの場合はＤＤＱによって遊離する。 一般式６の化合物は、７−ＯＨ基がアシル基またはエーテル基で保護されてい るエポチロンＡおよびＢの誘導体から、３−ＯＨ基を例えばホルミル化、メシル 化またはトシル化し、その後それを塩基処理、例えばＤＢＵ処理によって除去す ることによって得られる。７−ＯＨ基は上記のようにして遊離させることができ る。 一般式７の化合物は、エポチロンＡおよびＢから、またはそれらの３−ＯＨ− および７−ＯＨ−保護誘導体から、例えばＭｅＯＨ中またはＭｅＯＨ／水中にお けるＮａＯＨによる塩基性加水分解によ って得られる。好適には一般式７の化合物は、エポチロンＡまたはＢから、また はそれらの３−ＯＨ−または７−ＯＨ−保護誘導体から、酵素加水分解、特にエ ステラーゼまたはリパーゼによる加水分解によって得られる。そのカルボキシ基 は、１９−ＯＨ基をアルキル化によって保護した後、ジアゾアルカンでエステル に変換できる。 その上、式７の化合物は、ヤマグチ（塩化トリクロロベンゾイル／ＤＭＡＰ） 、コリー（アルドリチオール／トリフェニルホスフィン）またはケログ（オメガ −臭素酸／炭酸セシウム）の方法によるラクトン化によって式１の化合物に変換 することができる。有効な処理法は、イナナガらのBull.Chem.Soc.Japan、５２ 巻（１９７９）１９８９ページ；コリーおよびニコラウのJ.Am.Chem.Soc.、９６ 巻（１９７４）５６１４ページ；およびクルージンガおよびケログのＪ.Am.Chem .Soc．１０３巻（１９８１）５１８３ページに見い出すことができる。 本発明にかかる化合物を調製するために、エポチロンＣまたはＤから出発して もよく、その場合、誘導体化のためには前述の誘導体化法を参照されたい。１２ ，１３−二重結合は、例えば触媒的にまたはジイミンによって選択的に水素化し てもよく、または例えばジメチルジオキシランまたは過酸によってエポキシド化 してもよく、またはジハライド、ジプソイドハライドまたはジアジドに変換して もよい。 本発明は、前記のエポチロン誘導体の１つ以上からなる、または前記エポチロ ン誘導体の１つ以上と通常の担体（１つまたは複数）および／または希釈剤（１ つまたは複数）との組み合わせからなる 、農業、林業および／または園芸学における植物保護のための組成物にも関する 。 最後に、本発明は、前記化合物の１つ以上からなる、または前記化合物の１つ 以上と、通常の担体（１つまたは複数）および／または希釈剤（１つまたは複数 ）との組み合わせからなる治療学的組成物に関する。これらの組成物は、特に細 胞毒活性をあらわし、および／または免疫抑制を生じ、および／または悪性腫瘍 を克服するために用いることができ、細胞増殖抑制剤(cytostatic agents)とし て特に好ましい。 本発明を、以下、多数の選択された実施態様の記述によってより詳細に示し、 説明する。 例 例１ 化合物１ａ エポチロンＡ２０ｍｇ（０．０４１ｍｍｏｌ）をアセトン１ｍｌに溶解し、ト リフルオロ酢酸５０μｌ（０．６４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で 一晩撹拌する。反応混合物に１Ｍリン酸塩緩衝液ｐＨ７を加えて反応を仕上げ、 水相を酢酸エチルで４回抽出する。合わせて一つにした有機相を飽和塩化ナトリ ウム溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去する。粗生成物を分取 層クロマトグラフィーによって精製する（溶出液：ジクロロメタン／アセトン、 ８５：１５）。 収量：異性体Ｉ ４ｍｇ（１９％） 異性体II ４ｍｇ（１９％） 異性体ＩＲｆ（ジクロロメタン／アセトン、８５：１５） ：０．４６ＩＲ（フィルム） ：ｎｙ＝３４４０（ｍ，ｂ，ｓｈ）、２９４６（ｓ，ｓｈ）、 １７３４（ｖｓ）、１６８６（ｍ）、１４５６（ｍ）、１３７５（ｗ）、１２５ ６（ｓ，ｓｈ）、１１９０（ｗ，ｂ，ｓｈ）、１０７１（ｍ，ｓｈ）、８８４（ ｗ）、７３５（ｗ）ｃｍ-1。ＭＳ（２０／７０ｅＶ） ：ｍ／ｅ（％）＝４９３（４３［Ｍ−Ｈ2Ｏ］+）、３９ ４（４７）、３０６（３２）、２０６（３０）、１８１（４０）、１６６（７２ ）、１３９（１００）、１１３（１９）、７１（１９）、５７（２４）、４３（ ２４）微量分析 ：Ｃ26Ｈ39Ｏ6ＮＳ 理論値：［Ｍ−Ｈ2Ｏ］+として ４９３．２４９８ 分析値：４９３．２４７８ 異性体IIＲｆ（ジクロロメタン／アセトン、８５：１５） ：０．２２ＩＲ（フィルム） ：ｎｙ＝３４８４（ｓ，ｂ，ｓｈ）、２９４２（ｖｓ，ｓｈ） 、１７２７（ｖｓ）、１５７０（ｗ）、１４５６（ｍ）、１３８０（ｍ）、１２ ６５（ｓ）、１１９０（ｗ）、１０６９（ｍ）、９７５（ｗ）ｃｍ-1。ＭＳ（２０／７０ｅＶ） ：ｍ／ｅ（％）＝４９３（２１［Ｍ−Ｈ2Ｏ］+）、３９ ４（１２）、３０６（４６）、２０６（３７）、１８１（６３）、１６６（９９ ）、１３９（１００）、１１３（２１）、７１（２３）、５７（３３）、４３（ ２８）。微量分析 ：Ｃ26Ｈ39Ｏ6ＮＳ 理論値：［Ｍ−Ｈ2Ｏ］+として ４９３．２４９８ 分析値：４９３．２４７５ 例２ 化合物１ｂ エポチロンＡ５５ｍｇ（０．１１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン０．５ｍ ｌに溶解し、１Ｎ塩酸０．５ｍｌを加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌する 。それから１Ｎリン酸塩緩衝液ｐＨ７を加え、水相を酢酸エチルで４回抽出する 。合わせて一つにした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウム 上で乾燥させ、溶媒を除去する。粗生成物を分取層クロマトグラフィーによって 精製する（溶出液：ジクロロメタン／メタノール、９０：１０）。 収量：１９ｍｇ（３２％）。Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール、９０：１０） ：０．４６ＩＲ（フィルム） ：ｎｙ＝３４４１（ｓ，ｂｒ，ｓｈ）、２９４８（ｓ，ｓｈ） 、１７２５（ｖｓ，ｓｈ）、１４６２（ｍ）、１３８１（ｗ）、１２６５（ｍ） 、１１５４（ｗ）、９７２（ｍ，ｂｒ，ｓｈ）ｃｍ-1。ＵＶ（メタノール） ：ラムダmax（１ｇイプシロン）＝２１０（４．２９）、２ ４８（４．１１）ｎｍ。ＭＳ（２０／７０ｅＶ） ：ｍ／ｅ（％）＝５２９（１３［Ｍ+］），４９４（１ ０）、３４２（３８）、３０６（２３）、１９４（３２）、１６４（１００）、 １４０（３１）、１１３（１５）、５７（１６）。微量分析 ：Ｃ26Ｈ40Ｏ6Ｃl ＮＳ 理論値：［Ｍ+］として ５２９．２２６５ 分析値：５２９．２２８０ 例３ 化合物１ｃ １２−クロロ−１３−ヒドロキシ−エポチロンＡ（１ｂ）２５ｍｇ（０．０４ ７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍｌに溶解し、ジメチルアミノピリジン２９ｍ ｇ（０．２３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１５１μｌ（１．０８１ｍｍｏｌ ）および９８％ギ酸２０μｌ（０．５１７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を氷 ／塩で冷やす。−１５℃に達したとき、無水酢酸４０μｌ（０．４２３ｍｍｏｌ ）を反応混合物に加え、これを−１５℃で７０分間撹拌する。薄層 クロマトグラフィーにより反応が完了していないことがわかったので、さらにジ メチルアミノピリジン６ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン７μｌ （０．０４７ｍｍｏｌ）、９８％ギ酸２μｌ（０．０４７ｍｍｏｌ）および無水 酢酸４μｌ（０．０４７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを６０分間撹拌す る。その反応混合物を室温まで加熱して反応を仕上げ、１Ｍリン酸塩緩衝液ｐＨ ７を加え、水相を酢酸エチルで４回抽出する。合わせて一つにした有機相を飽和 塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去する。粗生 成物を分取層クロマトグラフィーで精製する（溶出液：ジクロロメタン／アセト ン、９０／１０）。収量：５ｍｇ（１８％）。Ｒｆ（ジクロロメタン／アセトン、９０：１０） ：０．６７ＩＲ（フィルム） ：ｎｙ＝３４９７（ｗ，ｂ，ｓｈ）、２９４０（ｓ，ｂ，ｓｈ ）１７２５（ｖｓ）、１４６８（ｍ，ｂ，ｓｈ）、１３７９（ｍ）、１２６５（ ｓ）、１２５３（ｓ）、１１７５（ｖｓ）、９７２（ｍ，ｂ，ｓｈ）、７３７（ ｓ）ｃｍ-1。ＭＳ（２０／７０ｅＶ） ：ｍ／ｅ（％）＝６１３（９［Ｍ+］）５６７（４３） 、４７２（６３）、３８２（２３）、３５２（２１）、１６４（１００）、１５ １（３３）、９６（３１）、６９（１７）、４４（２６）。微量分析 ：Ｃ29Ｈ40Ｏ9ＮＳＣl 理論値：［Ｍ+］として ６１３．２１１２ 分析値：６１３．２１３１ 例４ 化合物１ｄ エポチロンＢ１０ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン０．５ｍ ｌに溶解し、１Ｎ塩酸０．５ｍｌを加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌する 。それから１Ｍリン酸塩緩衝液ｐＨ７を加え、水相を酢酸エチルで４回抽出する 。合わせて一つにした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウム 上で乾燥し、溶媒を除去する。粗生成物を分取層クロマトグラフィーで精製する （溶出液：ジクロロメタン／アセトン、８５：１５）。 収量：１ｍｇ（９％）Ｒｆ（ジクロロメタン／アセトン、８５：１５） ：０．３８ＭＳ（２０／７０ｅＶ） ：ｍ／ｅ（％）＝５４３（３［Ｍ+］），５０７（１４ ）、３２０（１９）、２３４（９）、１９４（１７）、１８２（２３）、１６４ （１００）、１４０（２２）、１１３（１４）、７１（１３）。微量分析 ：Ｃ27Ｈ42Ｏ6ＮＳＣl 理論値：［Ｍ+］として ５４３．２４２１ 分析値：５４３．２４０５ 例５ 化合物２ａ エポチロンＡ１００ｍｇ（０．２０３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン／１ Ｍリン酸塩緩衝液ｐＨ７（１：１）４ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（ １５０ｍｇ＝３．９６５ｍｍｏｌ）を、出発原料が完全に反応したことが薄層ク ロマトグラフィーによって示されるまで加える。その後１Ｍリン酸塩緩衝液ｐＨ ７で希釈し、 水相を酢酸エチルで４回抽出する。合わせて一つにした有機相を飽和塩化ナトリ ウム溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去する。粗生成物をシリ カクロマトグラフィーで精製する（溶出液：ジクロロメタン／アセトン、９５： ５、からジクロロメタン／アセトン、８５：１５、までの勾配）。収量 ：（２０％）Ｒｆ（ジクロロメタン／アセトン、７５：２５） ：０．２７ＩＲ（フィルム） ：ｎｙ＝３４１３（ｓ，ｂ，ｓｈ）、２９６５（ｖｓ，ｓｈ） 、１７３４（ｖｓ）、１４５８（ｍ，ｂ，ｓｈ）、１３８３（ｍ，ｓｈ）、１２ ６４（ｓ，ｂ，ｓｈ）、１１８４（ｍ，ｂ，ｓｈ）、１０５９（ｓ，ｓｈ）、９ ６６（ｓ）、８８５（ｗ）、７３７（ｍ）ｃｍ-1。ＭＳ（２０／７０ｅＶ） ：ｍ／ｅ（％）＝４９５（６［Ｍ+］）、４７７（８） 、４５２（１２）、３９４（９）、３６４（１６）、３０６（４９）、１９４（ １９）、１７８（３５）、１６４（１００）、１４０（４０）、８３（２１）、 ５５（２７）。微量分析 ：Ｃ26Ｈ41Ｏ6ＮＳ 理論値：［Ｍ+］として ４９５．２６５５ 分析値：４９５．２６２３ 例６ 化合物３ａ〜ｄ（ａ〜ｄは立体異性体である） エポチロン１００ｍｇ（０．２０３ｍｍｏｌ）をピリジン３ｍｌに溶解し、塩 化チオニル５０μｌ（０．６８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分 間撹拌する。１Ｍリン酸塩緩衝液ｐＨ７ をその後加えて、水相を酢酸エチルで４回抽出する。合わせて一つにした有機相 を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去する 。粗生成物を精製し、４種類の立体異性体３ａ〜ｄを分取層クロマトグラフィー によって分離する（溶出液：トルエン／メタノール、９０：１０）。 化合物３ａ収量 ：４ｍｇ（１２％）Ｒｆ（トルエン／メタノール、９０：１０） ：０．５０ＩＲ（フィルム） ：ｎｙ＝２９６１（ｍ，ｂ，ｓｈ）、１７４２（ｖｓ）、１７ ０１（ｖｓ）、１４６５（ｍ，ｓｈ）、１３８９（ｍ，ｓｈ）、１２３８（ｓ， ｓｈ）、１２１０（ｖｓ，ｓｈ）、１０１１（ｓ，ｓｈ）、９５７（ｓ，ｂ，ｓ ｈ）、８０８（ｍ，ｓｈ）、７６８（ｓ，ｓｈ）ｃｍ-1。ＵＶ（メタノール） ：ラムダmax（１ｇイプシロン）＝２１０（４．５０）、２ ４８（４．３５）ｎｍ。ＭＳ（２０／７０ｅＶ） ：ｍ／ｅ（％）＝５３９（４０［Ｍ+］）、４５７（２ ２）、３６２（１６）、３１６（２７）、２２２（３０）、１７８（３０）、１ ６４（１００）、１５１（４３）、９６（３８）、６９（２９）、５５（２８） 、４３（２０）。微量分析 ：Ｃ26Ｈ37Ｏ7ＮＳ2 理論値：［Ｍ+］として５３９．２０１１ 化合物３ｂ収量 ：１４ｍｇ（１３％）Ｒｆ（トルエン／メタノール、９０：１０） ：０．４４ＩＲ（フィルム） ：ｎｙ＝２９６３（ｓ，ｂｒ，ｓｈ）、１７４０（ｖｓ）、１ ７０３（ｓ）、１５１０（ｗ）、１４６４（ｍ，ｂｒ，ｓｈ）、１３８９（ｍ， ｓｈ）、１２４０（ｓ，ｂｒ，ｓｈ）、１１４２（ｍ）、１０７６（ｗ）、１０ ３７（ｗ）、１００３（ｍ）、９４５（ｓ，ｂｒ，ｓｈ）、８０６（ｍ，ｓｈ） 、７７５（ｓ）、７３７（ｍ）ｃｍ-1。ＵＶ（メタノール） ；ラムダmax（１ｇイプシロン）＝２１１（４．１６）、２ ５０（４．０８）ｎｍ。ＭＳ（２０／７０ｅＶ） ：ｍ／ｅ（％）＝５３９（２７［Ｍ+］）、４７５（１ ７）、３２２（４１）、３０６（６７）、２２２（１６）、２０６（１７）、１ ９４（１９）、１７８（３２）、１６４（１００）、１５１（３３）、１２５（ １８）、１１３（１５）、９６（３９）、８１（２３）、６４（５８）、５７（ ４２）、４１（１９）。微量分析 ：Ｃ26Ｈ37Ｏ7ＮＳ2 理論値：［Ｍ+］として ５３９．２０１１ 分析値：５３９．１９９８ 化合物３ｃ収量 ：４ｍｇ（４％）Ｒｆ（トルエン／メタノール、９０：１０） ：０．３８ＭＳ（２０／７０ｅＶ） ：ｍ／ｅ（％）＝５３９（５１［Ｍ+］）、３２２（２ ２）、３０６（５３）、２２２（３６）、１７８（３１）、１６４（１００）、 １５１（４１）、９６（２５）、８１（ ２０）、６９（２６）、５５（２５）、４１（２５）。微量分析 ：Ｃ26Ｈ37Ｏ7ＮＳ2 理論値：［Ｍ+］として ５３９．２０１１ 分析値：５３９．２００１ 化合物３ｄ収量 ：１ｍｇ（１％）Ｒｆ（トルエン／メタノール、９０：１０） ：０．３３ＭＳ（２０／７０ｅＶ） ：ｍ／ｅ（％）＝５３９（６９［Ｍ+］）、３２２（３ ５）、３０６（５１）、２２２（４１）、１７８（３１）、１６４（１００）、 １５１（４６）、９６（３１）、８１（２６）、６９（３４）、５５（３３）、 ４１（３５）。微量分析 ：Ｃ26Ｈ37Ｏ7ＮＳ2 理論値：［Ｍ+］として ５３９．２０１１ 分析値：５３９．１９９７ 例７ 化合物４ａ エポチロンＡ１０ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解 し、−７０℃にまで冷却し、それから５分間、微かに青く色がつくまでオゾンで 処理する。続いて、生成した反応混合物にジメチルスルフィド０．５ｍｌを加え 、それを室温まで加熱する。反応混合物の溶媒を除去して反応を仕上げ、最後に 分取層クロマトグラフィーを行う（溶出液：ジクロロメタン／アセトン／メタノ ール、８５：１０：５）。収量 ：５ｍｇ（６４％）Ｒｆ（ジクロロメタン／アセトン／メタノール、８５：１０：５） ：０．６１ＩＲ（フィルム） ：ｎｙ＝３４６８（ｓ，ｂｒ，ｓｈ）、２９４７（ｓ，ｂｒ， ｓｈ）、１７３４（ｖｓ、ｓｈ）、１４５８（ｗ）、１３８０（ｗ）、１２６７ （ｗ）、１１５７（ｗ）、１０８０（ｗ）、９８２（ｗ）ｃｍ-1。ＵＶ（メタノール） ：ラムダmax（１ｇイプシロン）＝２０２（３．５３）ｎｍ 。ＭＳ（２０／７０ｅＶ） ：ｍ／ｅ（％）＝３９８（２［Ｍ+］）、３８０（４） 、２６７（１４）、２４９（１７）、２１１（２０）、１９３（２６）、１７１ （３４）、１３９（３４）、１１１（４０）、９６（１００）、７１（４８）、 ４３（５０）。微量分析 ：Ｃ21Ｈ34Ｏ7 理論値：［Ｍ+］として ３９８．２３０５ 分析値：３９８．２２９５ 例８ 化合物６ａ ３，７−ジ−Ｏ−ホルミル−エポチロンＡ１０ｍｇ（０．０１８ｍｍｏｌ）を ジクロロメタン１ｍｌに溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ カ- ７−エン（ＤＢＵ）２７μｌ（０．１８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を 室温で６０分間撹拌する。反応混合物に１Ｍリン酸塩二水素ナトリウム緩衝液ｐ Ｈ４．５を加えて仕上げ、その水相を酢酸エチルで４回抽出する。合わせて一つ にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶 媒を除去する。溶媒を除去した後、生成した粗生成物をメタノール１ｍｌに溶解 し、アンモニア性メタノール溶液２００μｌ（２ｍｍｏｌＮＨ3／ｍｌメタノー ル）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を真空下で除去して分離す る。収量 ：４ｍｇ（２２％）Ｒｆ（ジクロロメタン／アセトン、８５：１５） ：０．４６ＩＲ（フィルム） ：ｎｙ＝３４４５（ｗ，ｂｒ，ｓｈ）、２９５０（ｖｓ，ｂｒ ，ｓｈ）、１７１７（ｖｓ，ｓｈ）、１６４４（ｗ）、１４６６（ｍ，ｓｈ）、 １３７０（ｍ，ｓｈ）、１２６７（ｓ，ｂｒ，ｓｈ）、１１７９（ｓ，ｓｈ）、 ９８４（ｓ，ｓｈ）、８６０（ｗ）、７３３（ｍ）ｃｍ-1。ＵＶ（メタノール） ：ラムダmax（１ｇイプシロン）＝２１０（４．１６）ｎｍＭＳ（２０／７０ｅＶ） ：ｍ／ｅ（％）＝４７５（２８［Ｍ+］）、３８０（２ １）、３２２（３７）、３１８（４０）、３０４（６６）、１７８（３１）、１ ６６（１００）、１５１（２９）、１４０（１９）、９６（３８）、８１（２０ ）、５７（２６）。微量分析 ：Ｃ26Ｈ37Ｏ5ＮＳ 理論値：［Ｍ+］として ４７５．２３９２ 分析値：４７５．２３８４ 例９ 化合物６ｂ ３，７−ジ−Ｏ−ホルミル−エポチロンＡ５０ｍｇ（０．０９１ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍｌに溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４ ．０］ウンデカ- ７−エン（ＤＢＵ）２ｍｌ（０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、反 応混合物を９０℃で１２時間撹拌する。反応混合物に１Ｍリン酸塩二水素ナトリ ウム緩衝液ｐＨ４．５を加えて仕上げ、その水相を酢酸エチルで４回抽出する。 合わせて一つにした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウム上 で乾燥し、溶媒を除去する。２種類の化合物からなる粗生成物を分取層クロマト グラフィーによって精製する（溶出液：ジクロロメタン／アセトン、９０：１０ ）。収量 ：７ｍｇ（１５％） 物質コードＲｆ（ジクロロメタン／アセトン、９０：１０） ：０．６２ＩＲ（フィルム） ：ｎｙ＝２９５１（ｍ，ｂｒ，ｓｈ）、１７２３（ｖｓ）、１ ６４４（ｗ，ｂｒ，ｓｈ）、１４６８（ｗ）、１３７７（ｗ）、１２７１（ｍ、 ｂｒ，ｓｈ）、１１７９（ｓ）、９８７（ｍ，ｂｒ，ｓｈ）、７３５（ｗ，ｂｒ ，ｓｈ）ｃｍ-1。ＵＶ（メタノール） ：ラムダmax（１ｇイプシロン）＝２１０（４．４４）ｎｍ 。ＭＳ（２０／７０ｅＶ） ：ｍ／ｅ（％）＝５０３（６８［Ｍ+］）、４０８（５ ８）、３９０（３２）、３３４（２５）、３１６（３４）、２２０（２１）、２ ０６（２７）、１９４（２０）、１８１（３３）、１６４（１００）、１５１（ ３４）、１３９（２８）、１１３（２０）、９６（８２）、８１（３３）、６７ （２４）、５５（２６）、４３（２２）。微量分析 ：Ｃ27Ｈ37Ｏ6ＮＳ 理論値：［Ｍ+］として ５０３．２３４２ 分析値：５０３．２３０３ 例１０ 化合物６ｃ ３，７−ジ−Ｏ−アセチル−エポチロン５ｍｇ（０．００９ｍｍｏｌ）をメタ ノール１ｍｌに溶解し、アンモニア性メタノール溶液（２ｍｍｏｌＮＨ3／ｍｌ メタノール）１５０μｌを加え、反応混合物を５０℃で一晩撹拌する。 分離のために溶媒を真空下で除去する。粗生成物を分取層クロマトグラフィー によって精製する（溶出液：トルエン／メタノール、９０：１０）。収量 ：３ｍｇ（６７％）Ｒｆ（ジクロロメタン／アセトン、９０：１０） ：０．５５ＩＲ（フィルム） ：ｎｙ＝２９３４（ｓ，ｂｒ，ｓｈ）、１７１９（ｖｓ，ｂ， ｓｈ）、１６４１（ｍ）、１４６０（ｍ，ｓｈ）、１３７２（ｓ，ｓｈ）、１２ ３７（ｖｓ，ｂ，ｓｈ）、１１７９（ｓ，ｓｈ）、１０２０（ｓ）、９６３（ｓ ，ｓｈ）、７３７（ｖｓ）ｃｍ-1。ＵＶ（メタノール） ：ラムダmax（１ｇイプシロン）＝２１０（４．３３）ｎｍ 。ＭＳ（２０／７０ｅＶ） ：ｍ／ｅ（％）＝５１７（５７［Ｍ+］）、４２２（５ ８）、３１８（３１）、１９４（２０）、１８１（３４）、１６６（１００）、 １５１（３１）、９６（９６）、８１（３２）、６９（２７）、５５（２９）、 ４３（６９）。微量分析 ：Ｃ28Ｈ39Ｏ6ＮＳ 理論値：［Ｍ+］として ５１７．２４９８ 分析値：５１７．２４９２ 例１１ 化合物７ａ エポチロン２０ｍｇ（０．０４１ｍｍｏｌ）をメタノール０．５ｍｌに溶解し 、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．５mlを加え、反応混合物を室温で５分間撹拌す る。 反応混合物に１Ｍリン酸塩緩衝液ｐＨ７を加えて仕上げ、その水相を酢酸エチ ルで４回抽出する。合わせて一つにした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い 、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去する。粗生成物を分取層クロマトグラ フィーで精製する（溶出液：ジクロロメタン／メタノール、８５：１５）。収量 ：１１ｍｇ（５２％）Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール、８５：１５） ：０．９２ＩＲ（フィルム） ：ｎｙ＝３４３８（ｓ，ｂｒ，ｓｈ）、２９７１（ｖｓ，ｂｒ ，ｓｈ）、１７０３（ｖｓ）、１５０７（ｍ）、１４６０（ｓ，ｓｈ）、１３８ ３（ｍ，ｓｈ）、１２５４（ｗ）、１１９０（ｗ，ｂｒ，ｓｈ）、１０１１（ｗ ，ｂｒ，ｓｈ）、８６６（ｗ，ｂｒ）、７２９（ｓ）ｃｍ-1。ＭＳ（２０／７０ｅＶ） ：ｍ／ｅ（％）＝４２３（０．１［Ｍ+］）、３２３（ ４）、１６８（８９）、１４０（１００）、８５（３１）、５７（６７）。微量分析 ：Ｃ23Ｈ37Ｏ4ＮＳ 理論値：［Ｍ+］として ４２３．２４４３ 分析値：４２３．２４１０ 例１２ 化合物７ｂ ７−Ｏ−アセチル−エポチロン５ｍｇ（０．００９ｍｍｏｌ）をメタノール１ ｍｌに溶解し、アンモニア性メタノール溶液（２ｍｍｏｌＮＨ3／ｍｌメタノー ル）２００μｌを加え、反応混合物を５０℃で２日間撹拌する。分離のためにそ の溶媒を真空下で除去する。粗生成物を分取層クロマトグラフィーによって精製 する（溶出液：トルエン／メタノール、９０：１０）。収量 ：３ｍｇ（５９％）Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール、９０：１０） ：０．６３ＩＲ（フィルム） ：ｎｙ＝３４４１（ｍ，ｂｒ，ｓｈ）、２９４６（ｓ，ｓｈ） 、１７３２（ｖｓ）、１６００（ｗ）、１４５１（ｍ）、１３７５（ｍ）、１２ ４６（ｓ，ｂ，ｓｈ）、１０１３（ｍ，ｂ，ｓｈ）ｃｍ-1。ＵＶ（メタノール） ：ラムダmax（１ｇイプシロン）＝２１１（３．７５）、２ ４７（３．５９）ｎｍ。ＭＳ（２０／７０ｅＶ） ：ｍ／ｅ（％）＝５６７（１［Ｍ+］）、４６５（４） 、４２２（７）、３８８（５）、１９４（５）、１８２（７）、１６８（６５） 、１６４（１７）、１４０（１００）、９７（１０）、７１（２２）、４３（２ ７）。微量分析 ：Ｃ29Ｈ45Ｏ8ＮＳ 理論値：［Ｍ+］として ５６７．２８６６ 分析値：５６７．２８４９ 例１３ エポチロンＡ５０ｍｇをジメチルスルホキシド２０μｌに溶解し、リン酸塩緩 衝液（ｐＨ７．１、３０ｍＭ）３０ｍｌで希釈する。ブタ肝エステラーゼ（ベー リンガー・マンハイム）５ｍｇを添加後、混合物を３０℃で２日間撹拌する。混 合物を２ＮＨＣl でｐＨ５まで酸性にし、エポチロン酸７を酢酸エチルで抽出す る。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発乾固する。収量：４８ｍｇ （９６％）。 例１４ ４８ｍｇのエポチロン酸７を無水ＴＨＦ６ｍｌに溶解し、撹拌しながらトリエ チルアミン４０μｌおよび２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド１６μｌ を加える。１５分後、沈殿をろ過して除去し、無水トルエン２００ｍｌ中の４− ジメチルアミノピリジン２０ｍｇの沸騰溶液に、激しく撹拌しながらろ液を１５ 分以内に滴下する。さらに１０分後、その混合物を真空下で蒸発濃縮し、残渣を 酢酸エチル／クエン酸塩緩衝液（ｐＨ４）間に分配した。分取ＨＰＬＣによる分 離後、有機相の蒸発残渣はエポチロンＡ１５ｍｇを与える。 例１５ 出発原料としてのエポチロンＣおよびＤ Ａ．エポチロンの基本特許に対応する産生菌株および培養条件。 Ｂ．ＤＳＭ６７７３を用いる産生 培養物７５リットルを基本特許に記載のように増殖させ、これを用いて、産生 培地７００リットルを含む産生発酵槽に接種する。産生培地は、０．８％澱粉、 ０．２％グルコース、０．２％大豆粉、０．２％酵母抽出物、０．１％ＣａＣｌ2 ×２Ｈ2Ｏ、０．１％ＭｇＳＯ4×７Ｈ2Ｏ、８ｍｇ／リットルのＦｅ−ＥＤＴＡ 、ｐＨ＝７．４および任意に１５リットルのアンバーライトＸＡＤ−１６吸着樹 脂からなる。発酵は３０℃で、１時間に２ｍ3の空気を通気しながら７〜１０日 間行われる。ｐＯ2は回転速度の調節によって３０％に維持される。 Ｃ．分離 吸着樹脂を、０．７ｍ2の１００−メッシュ−プロセスフィルターを用いて培 養物から分離し、３ベッド容量の水／メタノール２：１で洗って極性不純物を除 去する。４ベッド容量のメタノールで溶出すると、粗抽出物が得られ、それを真 空下で濃縮し、水相があらわれるまで蒸発させる。その後それを同容量の酢酸エ チルで３回抽出する。有機相の蒸発による濃縮は生の抽出物２４０ｇを与える。 それをメタノールとヘプタンの間に分配し、親油性不純物を分離除去する。メタ ノール相から真空蒸発によって１８０ｇの分離物が得られる。これはセファデッ クスＬＨ−２０（２０×１００ｃｍカラム、２０ｍｌ／ｍｉｎのメタノール）で ３部分に分画化される。エポチロンが含まれる留分は２４０〜３００分の滞留時 間で溶出され、その留分は総計７２ｇを含む。エポチロン類を分離するために、 リクロソルブ（Lichrosorb）ＲＰ−１８の３部分でクロマトグラフィーを行う（ １５μｍ、１０×４０ｃｍカラム、溶出液１８０ｍｌ ／ｍｉｎメタノール／水６５：３５）。エポチロンＡおよびＢの後に、Ｒｆ＝９ ０〜９５分でエポチロンＣが、Ｒｆ＝１００〜１１０分でエポチロンＤが溶出し 、それらは真空下で蒸発後、それぞれ無色の油状物として０．３ｇの収量で得ら れる。 Ｄ．物理的特性 エポチロンＣ Ｒ＝Ｈ エポチロンＤ Ｒ＝ＣＨ3 エポチロンＣ Ｃ26Ｈ39ＮＯ5Ｓ［４７７］ ＥＳＩ−ＭＳ：（正イオン）：［Ｍ＋Ｈ］+として４７８．５ １Ｈおよび１３Ｃ、ＮＭＲ表を参照されたい。 ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）：Ｒｆ＝０．８２ ＴＬＣアルミニウムホイル６０Ｆ２５４メルク、溶出液：ジクロロメタン／メタ ノール＝９：１ 検出：２５４ｎｍにおけるＵＶ吸光度。ワニリン／硫酸試薬を噴霧、１２０℃に 加熱すると青灰色が発色。 ＨＰＬＣ：Ｒｆ＝１１．５分 カラム：ヌクレオシル１００Ｃ−１８ ７μｍ、１２５×４ｍｍ 溶離液：メタノール／水＝６５：３５ 流速：１ｍｌ／分 検出：ダイオードアレイ エポチロンＤ Ｃ27Ｈ41ＮＯ5Ｓ［４９１］ ＥＳＩ−ＭＳ：（正イオン）：［Ｍ＋Ｈ］+として４９２．５ １Ｈおよび１３Ｃ、ＮＭＲ表を参照されたい。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．８２ ＴＬＣアルミニウムホイル６０Ｆ２５４メルク、溶出液：ジクロロメタン／メタ ノール＝９：１ 検出：２５４ｎｍにおけるＵＶ吸光度。バニリン／硫酸試薬を噴霧、１２０℃に 加熱すると青灰色が発色。 ＨＰＬＣ：Ｒｆ＝１５．３分 カラム：ヌクレオシル１００Ｃ−１８ ７μｍ、１２５×４ｍｍ 溶出液：メタノール／水＝６５：３５ 流速：１ｍｌ／分 検出：ダイオードアレイ*、** 配置に互換性あり 例１６ エポチロンＣからエポチロンＡおよび１２，１３−ビスエピ−エポチロンＡ エポチロンＣ５０ｍｇをアセトン１．５ｍｌに溶解し、アセトン中のジメチル ジオキシランの０．０７Ｍ溶液１．５ｍｌを加える。室温で６時間静置後、真空 下で蒸発して濃縮し、シリカゲル上の分取ＨＰＬＣによって分離する（溶出液： メチル tert-ブチルエーテル／石油エーテル／メタノール ３３：６６：１）。 収量： エポチロンＡ２５ｍｇ、Ｒｆ＝３．５分（分析ＨＰＬＣ、７μｍ、４×２５０ｍ ｍカラム、溶出液は上記参照、流速１．５ｍｌ／分）および １２，１３−ビスエピ−エポチロンＡ２０ｍｇ、Ｒｆ＝３．７分、ＥＳＩ−ＭＳ （正イオン）、ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋Ｈ］+、［Ｄ4］メタノール中の 1Ｈ−ＮＭ Ｒ、選択シグナル：デルタ＝４．３２（３- Ｈ）、３．７９（７- Ｈ）、３．０ ６（１２- Ｈ）、３．１６（１３- Ｈ）、５．５４（１５- Ｈ）、６．６９（１ ７- Ｈ）、１．２０（２２- Ｈ）、１．４５（２３- Ｈ） １２，１３−ビスエピ−エポチロンＡ Ｒ＝Ｈ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/427 Ａ６１Ｋ 31/425 ６０２ Ｃ０７Ｄ 313/00 Ｃ０７Ｄ 313/00 417/06 ３１３ 417/06 ３１３ 493/04 １１１ 493/04 １１１ 493/08 493/08 Ｃ 497/08 497/08 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｓ Ｕ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者 キッフェ，ミヒャエル ドイツ連邦共和国 Ｄ−38124 ブラウン シュバイグ マッシェルオーデル ベッグ １

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式１であらわされるエポチロン誘導体。 （式中、ＲはＨ、Ｃ1-4アルキルであり；Ｒ1、Ｒ2はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6 アシル、ベンゾイル、Ｃ1-4トリアルキルシリル、ベンジル、フェニル、または それぞれＣ1-6アルコキシ、Ｃ6アルキル、ヒドロキシによってもしくはハロゲン によって置換されたベンジルもしくはフェニルであり；かつ前記基に含まれるア ルキルおよびアシル基は直鎖基または枝分かれ基であり、ならびにＹおよびＺは 同一でも異なってもいてもよく、各々水素、ハロゲン、プソイドハロゲン、ＯＨ 、Ｏ−（Ｃ1-6）アシル、Ｏ−（Ｃ1-6）アルキルもしくはＯ−ベンゾイルを表す か、または一緒になってエポキシ基のＯ原子もしくはＣ＝Ｃ二重結合のＣ−Ｃ結 合の１つを形成し、エポチロンＡおよびＢを除く。） ２．式２であらわされるエポチロン誘導体。 （式中、ＲはＨ、Ｃ1-4アルキルであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3はＨ、Ｃ1-6アルキル、 Ｃ1-6アシル、ベンゾイル、Ｃ1-4トリアルキルシリル、ベンジル、フェニル、ま たはそれぞれＣ1-6アルコキシ、Ｃ6アルキル、ヒドロキシによってもしくはハロ ゲンによって置換されたベンジルもしくはフェニルであり；前記基に含まれるア ルキルおよびアシル基は直鎖基または枝分かれ基であり；ならびにＹおよびＺは 請求項１で定義されたのと同義である。） ３．式３であらわされるエポチロン誘導体。 （式中、ＲはＨ、Ｃ1-4アルキルであり；Ｒ1、Ｒ2はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6 アシル、ベンゾイル、Ｃ1-4トリアルキルシリル、ベンジル、フェニル、または それぞれＣ1-6アルコキシ、Ｃ6ア ルキル、ヒドロキシによってもしくはハロゲンによって置換されたベンジルもし くはフェニルであり；前記基に含まれるアルキルおよびアシル基は直鎖基または 枝分かれ基であり、ならびにＸは一般に−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ ）−、ＣＲ1Ｒ2−または−ＳｉＲ2−をあらわし、ここでＲ、Ｒ1およびＲ2は前 記定義と同義であり、またＲ1およびＲ2は一緒になって炭素原子２〜６個を有す るアルキレン基を形成してもよく；ならびにＹおよびＺは請求項１で定義された のと同義である。） ４．式４であらわされるエポチロン誘導体。（式中、ＲはＨ、Ｃ1-4アルキルであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5はＨ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6アシル、ベンゾイル、Ｃ1-4トリアルキルシリル、ベンジル、フ ェニル、またはそれぞれＣ1-6アルコキシ、Ｃ6アルキル、ヒドロキシによっても しくはハロゲンによって置換されたベンジルもしくはフェニルであり；前記基に 含まれるアルキルおよびアシル基は直鎖基または枝分かれ基であり、Ｘは酸素、 ＮＯＲ3、Ｎ−ＮＲ4Ｒ5またはＮ−ＮＨＣＯＮＲ4Ｒ5をあらわし、ここで基Ｒ3〜 Ｒ5は前記定義と同義であり、またＲ4およびＲ5は一緒になって炭素原子２〜６ 個を有するアルキレ ン基を形成してもよく；ならびにＹおよびＺは請求項１で定義されたのと同義で ある。） ５．式５であらわされるエポチロン誘導体。 （式中、ＲはＨ、Ｃ1-4アルキルであり；Ｒ1、Ｒ2はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6 アシル、ベンゾイル、Ｃ1-4トリアルキルシリル、ベンジル、フェニル、または それぞれＣ1-6アルコキシ、Ｃ6アルキル、ヒドロキシによってもしくはハロゲン によって置換されたベンジルもしくはフェニルであり；前記基に含まれるアルキ ルおよびアシル基は直鎖基または枝分かれ基であり、ならびにＸは水素、Ｃ1-18 アルキル、Ｃ1-18アシル、ベンジル、ベンゾイルまたはシンナモイルをあらわし 、ならびにＹおよびＺは請求項１で定義されたのと同義である。） ６．式６であらわされるエポチロン誘導体。 （式中、ＲはＨ、Ｃ1-4アルキルであり、Ｒ1はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アシル 、ベンゾイル、Ｃ1-4トリアルキルシリル、ベンジル、フェニル、またはそれぞ れＣ1-6アルコキシ、Ｃ6アルキル、ヒドロキシによってもしくはハロゲンによっ て置換されたベンジルもしくはフェニルであり；前記基に含まれるアルキルおよ びアシル基は直鎖基または枝分かれ基であり；ならびにＹおよびＺは請求項１で 定義されたのと同義である。） ７．式７であらわされるエポチロン誘導体。 （式中、ＲはＨ、Ｃ1-4アルキルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4はＨ、Ｃ1-6アルキ ル、Ｃ1-6アシル、ベンゾイル、Ｃ1-4トリアルキルシリル、ベンジル、フェニル 、またはそれぞれＣ1-6アルコ キシ、Ｃ6アルキル、ヒドロキシによってもしくはハロゲンによって置換された ベンジルもしくはフェニルであり；前記基に含まれるアルキルおよびアシル基は 直鎖基または枝分かれ基であり；ならびにＹおよびＺは請求項１で定義されたの と同義である。） ８．エポチロンＡ、エポチロンＢ、それらの３−ＯＨ−保護誘導体またはそれら の７−ＯＨ−保護誘導体を （ａ）酵素的に、特にエステラーゼまたはリパーゼで加水分解するか、または （ｂ）アルカリ性媒質中で、特にメタノール／水混合物中で水酸化ナトリウムで 加水分解し、そして 式７のエポチロン誘導体を生成し、分離することを特徴とする請求項７記載の式 ７のエポチロン誘導体の製造方法。 ９．請求項７記載の式７であらわされるエポチロン誘導体または請求項８記載の 製造方法による生成物の形でのエポチロン誘導体を、 （ａ）ヤマグチ法によって、または （ｂ）コリー法によって、または （ｃ）ケログ法によって 変換して式１のエポチロン誘導体を生成させ、そしてその変換生成物を分離する ことを特徴とする請求項１記載の式１のエポチロン誘導体の製造方法。 １０．エポチロンＣを、特にジメチルジオキシランでまたは過酸でエポキシ化す ることを特徴とするエポチロンＡおよび／または１２，１３−ビスエピ−エポチ ロンＡの製造方法。 １１．エポチロンＤを、特にジメチルジオキシランでまたは過酸でエポキシ化す ることを特徴とするエポチロンＢおよび／または１２ ，１３−ビスエピ−エポチロンＢの製造方法。 １２．前記請求項のいずれか一項記載の化合物の１つ以上からなるか、またはこ れらの化合物の１つ以上と通常の担体および／または希釈剤の１種以上との組み 合わせからなる農林業および／または園芸における植物保護用組成物。 １３．請求項１〜７の１つ以上に記載の化合物の１つ以上からなるか、または請 求項１〜７の１つ以上に記載の化合物の１つ以上と通常の担体および／または希 釈剤の１種類以上との組み合わせからなる、特に細胞増殖抑制剤として使用する ための治療学的組成物。
JP51938197A 1995-11-17 1996-11-18 エポチロンｃおよびｄ、製造法ならびに組成物 Expired - Lifetime JP4183099B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19542986A DE19542986A1 (de) 1995-11-17 1995-11-17 Epothilon-Derivate und deren Verwendung
DE1996139456 DE19639456A1 (de) 1996-09-25 1996-09-25 Epothilon-Derivate, Herstellung und Mittel
DE19542986.9 1996-09-25
DE19639456.2 1996-09-25
PCT/EP1996/005080 WO1997019086A1 (de) 1995-11-17 1996-11-18 Epothilonderivate, herstellung und verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2000500757A true JP2000500757A (ja) 2000-01-25
JP4183099B2 JP4183099B2 (ja) 2008-11-19

Family

ID=26020459

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP51938197A Expired - Lifetime JP4183099B2 (ja) 1995-11-17 1996-11-18 エポチロンｃおよびｄ、製造法ならびに組成物

Country Status (9)

Country Link
US (3) US6288237B1 (ja)
EP (4) EP0903348B2 (ja)
JP (1) JP4183099B2 (ja)
AT (3) ATE261961T1 (ja)
DE (3) DE59609305D1 (ja)
DK (3) DK1186606T4 (ja)
ES (3) ES2206607T3 (ja)
PT (3) PT903348E (ja)
WO (1) WO1997019086A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001504856A (ja) * 1996-12-13 2001-04-10 ノヴァルティス アクチェンゲゼルシャフト エポチロン類似体
JP2010159271A (ja) * 2001-07-19 2010-07-22 Novartis Ag エポシロンを含有する組合せ剤およびその医薬上の使用
US7846952B2 (en) 1996-11-18 2010-12-07 Helmholtz-Zentrum Fuer Infektionsforschung Gmbh Epothilones C, D, E, and F, preparation and compositions

Families Citing this family (194)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1186606T4 (da) 1995-11-17 2011-12-05 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilonderivater, deres fremstilling og anvendelse
US5969145A (en) * 1996-08-30 1999-10-19 Novartis Ag Process for the production of epothilones and intermediate products within the process
EP0923583A1 (de) * 1996-08-30 1999-06-23 Novartis AG Verfahren zur herstellung von epothilonen und zwischenprodukte innerhalb des verfahrens
WO1999001124A1 (en) 1996-12-03 1999-01-14 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US20050043376A1 (en) * 1996-12-03 2005-02-24 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6867305B2 (en) 1996-12-03 2005-03-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6660758B1 (en) 1996-12-13 2003-12-09 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
PT975638E (pt) * 1997-02-25 2002-12-31 Biotechnolog Forschung Mbh Gbf Epothilons modificados nas cadeias laterais
US6605599B1 (en) * 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
SK286592B6 (sk) * 1997-07-08 2009-01-07 Bristol-Myers Squibb Company Derivát epotilónu, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie
ES2290993T3 (es) * 1997-08-09 2008-02-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nuevos derivados de epotilona, proceso para su produccion y su utilizacion farmaceutica.
US6320045B1 (en) * 1997-12-04 2001-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Process for the reduction of oxiranyl epothilones to olefinic epothilones
KR100574454B1 (ko) * 1997-12-04 2006-04-27 브리스톨-마이어즈 스퀴브 컴페니 옥시라닐 에포틸론을 환원시켜 올레핀계 에포틸론을 제조하는 방법
US6365749B1 (en) * 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
GB9802451D0 (en) * 1998-02-05 1998-04-01 Ciba Geigy Ag Organic compounds
SK287775B6 (sk) * 1998-02-05 2011-09-05 Novartis Ag Farmaceutická formulácia obsahujúca epothilon, infúzny roztok a použitie farmaceutickej formulácie
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
GB9813646D0 (en) * 1998-06-24 1998-08-26 Ciba Geigy Ag Organic compounds
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
DE69927790T2 (de) * 1998-02-25 2006-07-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthese von epothilonen, ihren zwischenprodukten und analogen verbindungen
FR2775187B1 (fr) * 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
US6302838B1 (en) 1998-02-25 2001-10-16 Novartis Ag Cancer treatment with epothilones
US6498257B1 (en) * 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
US6399638B1 (en) * 1998-04-21 2002-06-04 Bristol-Myers Squibb Company 12,13-modified epothilone derivatives
DE19820599A1 (de) 1998-05-08 1999-11-11 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
GB9810659D0 (en) * 1998-05-18 1998-07-15 Ciba Geigy Ag Organic compounds
DE19826988A1 (de) * 1998-06-18 1999-12-23 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Nebenkomponenten
WO2000000485A1 (de) * 1998-06-30 2000-01-06 Schering Aktiengesellschaft Epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung, zwischenprodukte und ihre pharmazeutische verwendung
DE19848306A1 (de) 1998-10-14 2000-04-20 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Epothilon B und Derivaten sowie Zwischenprodukte für dieses Verfahren
US6410301B1 (en) 1998-11-20 2002-06-25 Kosan Biosciences, Inc. Myxococcus host cells for the production of epothilones
NZ511722A (en) 1998-11-20 2004-05-28 Kosan Biosciences Inc Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives
US6780620B1 (en) 1998-12-23 2004-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Microbial transformation method for the preparation of an epothilone
US6596875B2 (en) 2000-02-07 2003-07-22 James David White Method for synthesizing epothilones and epothilone analogs
IL144370A0 (en) 1999-02-11 2002-05-23 Schering Ag Epothilon derivatives, method for the production and the use thereof as pharmaceuticals
DE19908760A1 (de) * 1999-02-18 2000-08-24 Schering Ag Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
BR0008379A (pt) 1999-02-22 2002-09-24 Biotechnolog Forschung Gmbh Epotilonas modificadas em c-21
US20020058286A1 (en) * 1999-02-24 2002-05-16 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6291684B1 (en) 1999-03-29 2001-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aziridinyl epothilones from oxiranyl epothilones
JP2002540154A (ja) * 1999-03-29 2002-11-26 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー オキシラニルエポチロン化合物からアジリジニルエポチロン化合物の製造法
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
PL215901B1 (pl) 1999-04-15 2014-02-28 Bristol Myers Squibb Co Cykliczny inhibitor bialkowych kinaz tyrozynowych, jego zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca taki zwiazek
AU772750C (en) 1999-04-30 2005-02-24 Schering Aktiengesellschaft 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
JP2003505459A (ja) * 1999-07-22 2003-02-12 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト エポチロンｂおよび誘導体製造のための方法、ならびにこの方法のための中間製品
AU775373B2 (en) 1999-10-01 2004-07-29 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US6518421B1 (en) 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
US6593115B2 (en) 2000-03-24 2003-07-15 Bristol-Myers Squibb Co. Preparation of epothilone intermediates
DE10020517A1 (de) * 2000-04-19 2001-10-25 Schering Ag Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
US6589968B2 (en) 2001-02-13 2003-07-08 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone compounds and methods for making and using the same
UA75365C2 (en) * 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
EP1319011B1 (de) * 2000-09-22 2012-12-05 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Triazolo-epothilone
IL156580A0 (en) 2001-01-25 2004-01-04 Bristol Myers Squibb Co A method for formulating an epothilone analog for parenteral use and pharmaceutical preparations including an epothilone analog
HU229349B1 (en) 2001-01-25 2013-11-28 Bristol Myers Squibb Co Methods for preparation of pharmaceutical composition containing epothilone analogs useful for treatment of cancer
NZ526871A (en) 2001-01-25 2006-01-27 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration
US6893859B2 (en) 2001-02-13 2005-05-17 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
BR0207487A (pt) 2001-02-20 2004-08-10 Brystol Myers Squibb Company Método de tratamento de tumores em mamìferos e uso de compostos de epotilona
PL363363A1 (en) 2001-02-20 2004-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives for the treatment of refractory tumors
KR20030084952A (ko) 2001-02-27 2003-11-01 게젤샤프트 퓌어 비오테크놀로기쉐 포르슝 엠베하(게베에프) 에포틸론의 분해 및 에티닐 치환된 에포틸론
WO2002072085A1 (en) 2001-03-14 2002-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
MXPA03010909A (es) 2001-06-01 2004-02-17 Bristol Myers Squibb Co Derivados de epotilona.
TW200303202A (en) 2002-02-15 2003-09-01 Bristol Myers Squibb Co Method of preparation of 21-amino epothilone derivatives
US6900331B2 (en) * 2002-03-01 2005-05-31 University Of Notre Dame Derivatives of epothilone B and D and synthesis thereof
SI1483251T1 (sl) 2002-03-12 2010-03-31 Bristol Myers Squibb Co C cian epotilonski derivati
AU2003218107A1 (en) 2002-03-12 2003-09-29 Bristol-Myers Squibb Company C12-cyano epothilone derivatives
TW200403994A (en) 2002-04-04 2004-03-16 Bristol Myers Squibb Co Oral administration of EPOTHILONES
TW200400191A (en) 2002-05-15 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
US7405234B2 (en) 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
WO2003105828A1 (en) 2002-06-14 2003-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
DE10232094A1 (de) * 2002-07-15 2004-02-05 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) 5-Thiaepothilone und 15-disubstituierte Epothilone
DE60330407D1 (de) 2002-08-23 2010-01-14 Sloan Kettering Inst Cancer Synthese von Epothilonen, Zwischenprodukte davon, Analoga und ihre Verwendung
US6921769B2 (en) 2002-08-23 2005-07-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
BRPI0314133A8 (pt) 2002-09-23 2017-09-19 Bristol Myers Squibb Co Processo para isolamento de epotilona b, métodos para cultivo de microorganismo que produza epotilona a ou b e para purifiação de apotilona
US7632858B2 (en) 2002-11-15 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
CN1780846A (zh) * 2003-03-05 2006-05-31 Rib－X医药品有限公司 双官能杂环化合物及其制备和使用方法
US20050171167A1 (en) * 2003-11-04 2005-08-04 Haby Thomas A. Process and formulation containing epothilones and analogs thereof
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
GB0405898D0 (en) * 2004-03-16 2004-04-21 Novartis Ag Organic compounds
US20090004277A1 (en) * 2004-05-18 2009-01-01 Franchini Miriam K Nanoparticle dispersion containing lactam compound
US10675326B2 (en) 2004-10-07 2020-06-09 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions comprising cupredoxins for treating cancer
AR052142A1 (es) * 2004-11-18 2007-03-07 Bristol Myers Squibb Co Perla recubierta enterica que comprende ixabepilona, y preparacion y administracion de la misma
EP1824458A1 (en) * 2004-11-18 2007-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Enteric coated bead comprising epothilone or an epothilone analog, and preparation and administration thereof
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
PE20070335A1 (es) 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Benzimidazoles sustituidos y metodos para su preparacion
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
PE20080359A1 (es) 2006-04-19 2008-06-06 Novartis Ag Compuestos de benzoxazol y benzotiazol 6-0-sustituidos y metodos de inhibicion de la senalizacion de csf-1r
JP5489333B2 (ja) 2006-09-22 2014-05-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 脂肪酸合成阻害剤を用いた治療の方法
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
MX2009005849A (es) 2006-12-04 2009-08-12 Univ Illinois Composiciones y metodos para tratar cancer con adn rico en cpg y cupredoxinas.
AR064777A1 (es) 2007-01-10 2009-04-22 Inst Di Reserche D Biolog Mole Indazoles sustituidos con amida como inhibidores de poli (adp- ribosa) polimerasa (parp)
KR20090114414A (ko) 2007-02-08 2009-11-03 더 보드 오브 트러스티즈 오브 더 유니버시티 오브 일리노이 쿠프레독신으로 암을 예방하는 조성물과 방법
MX2009009304A (es) 2007-03-01 2009-11-18 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso.
ES2452349T3 (es) 2007-05-21 2014-04-01 Novartis Ag Inhibidores de CSF-1R, composiciones, y métodos de uso
EP3103791B1 (en) 2007-06-27 2018-01-31 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
EP2065054A1 (en) 2007-11-29 2009-06-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Combinations comprising a prostaglandin and uses thereof
EP2070521A1 (en) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Surface-modified nanoparticles
DE102007059752A1 (de) 2007-12-10 2009-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone
CA2722371C (en) 2008-04-24 2016-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Use of epothelone d in treating tau-associated diseases including alzheimer's disease
EP2210584A1 (en) 2009-01-27 2010-07-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Stable polymeric composition comprising an epothilone and an amphiphilic block copolymer
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
US8859776B2 (en) 2009-10-14 2014-10-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
WO2011075517A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
AU2011255647A1 (en) 2010-05-18 2012-11-15 Cerulean Pharma Inc. Compositions and methods for treatment of autoimmune and other diseases
US8597462B2 (en) 2010-05-21 2013-12-03 Lam Research Corporation Movable chamber liner plasma confinement screen combination for plasma processing apparatuses
US8999957B2 (en) 2010-06-24 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
CA2805265A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
WO2012024170A2 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US8618146B2 (en) 2011-01-03 2013-12-31 Dr. Reddy's Laboratories Limited Epothilone compound formulations
CN102134246A (zh) * 2011-01-06 2011-07-27 王文怡 一种埃博霉素衍生物及其制备和药物应用
CN103442737B (zh) 2011-01-20 2017-03-29 得克萨斯系统大学董事会 Mri标记、递送和提取系统及其制造方法和用途
WO2012143879A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Piramal Healthcare Limited A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
EP2714703B1 (en) 2011-05-31 2021-03-10 Newgen Therapeutics, Inc. Tricyclic inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase
WO2012171020A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
CN102863474A (zh) 2011-07-09 2013-01-09 陈小平 一类治疗细胞增殖性疾病的铂化合物、其制备方法和应用
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
CN102993239A (zh) 2011-09-19 2013-03-27 陈小平 离去基团含氨基或烷胺基的丁二酸衍生物的铂类化合物
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
WO2013165816A2 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
EP2863916B1 (en) 2012-06-22 2018-07-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridine spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
EP2863915B1 (en) 2012-06-22 2017-12-06 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED DIAZINE AND TRIAZINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
WO2014052563A2 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
CN104768962B (zh) 2012-11-17 2017-04-05 北京市丰硕维康技术开发有限责任公司 离去基团是含氨基或烷氨基的丙二酸衍生物的铂类化合物
ME02925B (me) 2012-11-28 2018-04-20 Merck Sharp & Dohme Kompozicije i postupci za liječenje kancera
CA2892863C (en) 2012-12-10 2022-03-15 Mersana Therapeutics, Inc. Polymeric scaffold based on phf for targeted drug delivery
WO2014093640A1 (en) 2012-12-12 2014-06-19 Mersana Therapeutics,Inc. Hydroxy-polmer-drug-protein conjugates
TW201429969A (zh) 2012-12-20 2014-08-01 Merck Sharp & Dohme 作爲ｈｄｍ２抑制劑之經取代咪唑吡啶
WO2014114185A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2014113942A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
EP2988749B1 (en) 2013-04-26 2019-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyrimidines as spleen tyrosine kinase inhibitors
HK1219879A1 (zh) 2013-06-11 2017-04-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 用於治疗癌症的包含mps-1激酶抑制剂和有丝分裂抑制剂的组合
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
EA032231B1 (ru) 2013-10-11 2019-04-30 Мерсана Терапьютикс, Инк. Конъюгаты белок-полимер-лекарственное средство
CA2927022C (en) 2013-10-11 2018-08-21 Asana Biosciences, Llc Protein-polymer-drug conjugates
WO2015095102A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
EP3083560B1 (en) 2013-12-20 2021-10-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9637486B2 (en) 2013-12-20 2017-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
WO2016106624A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tertiary alcohol imidazopyrazine btk inhibitors
WO2016106626A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyrazine analogs with 3-tertiary carbon substitutions as btk inhibitors
WO2016106629A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2016106628A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2016106623A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzamide imidazopyrazine btk inhibitors
US11066396B2 (en) 2016-06-23 2021-07-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-aryl- heteroaryl substituted 5-trifluoromethyl oxadiazoles as histonedeacetylase 6 (HDAC6) inhibitors
US11617799B2 (en) 2016-06-27 2023-04-04 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Cleavable tetrazine used in bio-orthogonal drug activation
JOP20190055A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-24 Merck Sharp & Dohme أجسام مضادة ضد cd27
US10975084B2 (en) 2016-10-12 2021-04-13 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 inhibitors
US11135307B2 (en) 2016-11-23 2021-10-05 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
CN118267470A (zh) 2017-04-13 2024-07-02 赛罗帕私人有限公司 抗SIRPα抗体
JP7320458B2 (ja) 2017-06-22 2023-08-03 メルサナ セラピューティクス インコーポレイテッド 薬物担持ポリマースキャフォールドおよびタンパク質－ポリマー－薬物コンジュゲートを製造する方法
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
EP3706747B1 (en) 2017-11-08 2025-09-03 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2019148412A1 (en) 2018-02-01 2019-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies
EP3787691A1 (en) 2018-05-04 2021-03-10 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Tetrazines for high click conjugation yield in vivo and high click release yield
ES2975330T3 (es) 2018-05-04 2024-07-04 Tagworks Pharmaceuticals B V Compuestos que comprenden un enlazador para aumentar la estabilidad del trans-cicloocteno
WO2020007234A1 (zh) 2018-07-02 2020-01-09 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白激酶活性的炔基(杂)芳环类化合物
US11746110B2 (en) 2018-07-17 2023-09-05 Shenzhen Targetrx, Inc. Alkynyl (hetero) aromatic ring compounds used for inhibiting protein kinase activity
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
EP3833669A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020033288A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
AU2019369340A1 (en) 2018-10-29 2021-05-20 Mersana Therapeutics, Inc. Cysteine engineered antibody-drug conjugates with peptide-containing linkers
IL289094A (en) 2019-06-17 2022-02-01 Tagworks Pharmaceuticals B V Tetrazines for increasing the speed and yield of the "click release" reaction
EP4382129A3 (en) 2019-06-17 2024-07-03 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Compounds for fast and efficient click release
JP7589247B2 (ja) 2019-12-17 2024-11-25 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー Ｐｒｍｔ５阻害剤
CN115003303B (zh) 2019-12-17 2024-03-08 默沙东公司 Prmt5抑制剂
EP4076460B1 (en) 2019-12-17 2026-01-21 Merck Sharp & Dohme LLC 1,4-dihydro-2h-spiro[isoquinoline-3,4'-piperidine derivatives as prmt5 inhibitors for the treatment of cancer
US12595248B2 (en) 2019-12-17 2026-04-07 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
JP2024532537A (ja) 2021-09-06 2024-09-05 ヴェラクサ バイオテック ゲーエムベーハー 真核生物における遺伝暗号の拡張のための新規アミノアシルｔＲＮＡ合成酵素変異体
CA3238627A1 (en) 2021-11-25 2023-06-01 Christine Kohler Improved antibody-payload conjugates (apcs) prepared by site-specific conjugation utilizing genetic code expansion
ES3039688T3 (en) 2021-11-25 2025-10-23 Veraxa Biotech Gmbh Improved antibody-payload conjugates (apcs) prepared by site-specific conjugation utilizing genetic code expansion
KR20240119102A (ko) 2021-12-08 2024-08-06 유럽피안 몰레큘러 바이올로지 래보러토리 표적화 접합체의 제조를 위한 친수성 테트라진-관능화 페이로드
EP4372000A3 (en) 2022-02-15 2024-07-17 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Masked il12 protein
JP2025524728A (ja) 2022-07-15 2025-07-30 フィアン セラピューティクス エルティーディー 抗体－薬物複合体
IL320221A (en) 2022-10-12 2025-06-01 Tagworks Pharmaceuticals B V Strained bicyclo-nonanes
CN120569216A (zh) 2023-01-20 2025-08-29 巴斯夫欧洲公司 稳定型生物聚合物组合物、其制造和用途
KR20250169530A (ko) 2023-03-10 2025-12-03 태그웍스 파마슈티컬스 비.브이. 개선된 t-링커를 갖는 트랜스-사이클로옥텐
AU2024300552A1 (en) 2023-07-27 2026-01-29 Veraxa Biotech Gmbh Hydrophilic trans-cyclooctene (hytco) compounds, constructs and conjugates containing the same
WO2025056807A1 (en) 2023-09-15 2025-03-20 Basf Se Stabilized biopolymer composition, their manufacture and use
WO2025078841A2 (en) 2023-10-11 2025-04-17 Antikor Biopharma Limited Antibodies, conjugates, and uses thereof
WO2025149667A1 (en) 2024-01-12 2025-07-17 Pheon Therapeutics Ltd Antibody drug conjugates and uses thereof
WO2025174248A1 (en) 2024-02-16 2025-08-21 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Trans-cyclooctenes with "or gate" release
WO2026027944A1 (en) 2024-07-30 2026-02-05 Sairopa B.V. Anti-sirp alpha antibody formulations and uses thereof
WO2026043376A1 (en) 2024-08-22 2026-02-26 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Trans-cyclooctene formulations
WO2026078060A1 (en) 2024-10-08 2026-04-16 Basf Se Tocopherol alkoxylates for biopolymer stabilization

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4138042C2 (de) * 1991-11-19 1993-10-14 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel
DK1186606T4 (da) 1995-11-17 2011-12-05 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilonderivater, deres fremstilling og anvendelse
DE19639456A1 (de) 1996-09-25 1998-03-26 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate, Herstellung und Mittel
DE19542986A1 (de) 1995-11-17 1997-05-22 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate und deren Verwendung
DE19645362A1 (de) 1996-10-28 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Epothilon A und B und Derivaten
DE19645361A1 (de) 1996-08-30 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II
EP0923583A1 (de) 1996-08-30 1999-06-23 Novartis AG Verfahren zur herstellung von epothilonen und zwischenprodukte innerhalb des verfahrens
DK1367057T3 (da) 1996-11-18 2009-01-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothiloner E og F
US6515016B2 (en) 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
WO1999001124A1 (en) 1996-12-03 1999-01-14 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
DE19701758A1 (de) 1997-01-20 1998-07-23 Wessjohann Ludgar A Dr Epothilone-Synthesebausteine
DE19707303B4 (de) 1997-02-11 2006-05-11 Mitteldeutsches Bitumenwerk Gmbh Verfahren zur Gewinnung von Mikrowachsen, Paraffinen und Ölen aus Altkunststoffen oder Altkunststoffgemischen
PT975638E (pt) 1997-02-25 2002-12-31 Biotechnolog Forschung Mbh Gbf Epothilons modificados nas cadeias laterais
DE19713970B4 (de) 1997-04-04 2006-08-31 R&D-Biopharmaceuticals Gmbh Epothilone-Synthesebausteine II - Prenylderivate
WO1998047891A1 (de) 1997-04-18 1998-10-29 Studiengesellschaft Kohle Mbh Selektive olefinmetathese von bi- oder polyfunktionellen substraten in komprimiertem kohlendioxid als reaktionsmedium
DE19821954A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Epothilon-Derivats
DE19720312A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Hoechst Ag Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit
DE19726627A1 (de) 1997-06-17 1998-12-24 Schering Ag Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Epothilon
US6384230B1 (en) 1997-07-16 2002-05-07 Schering Aktiengesellschaft Thiazole derivatives, method for their production and use
ES2290993T3 (es) 1997-08-09 2008-02-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nuevos derivados de epotilona, proceso para su produccion y su utilizacion farmaceutica.
SK287775B6 (sk) 1998-02-05 2011-09-05 Novartis Ag Farmaceutická formulácia obsahujúca epothilon, infúzny roztok a použitie farmaceutickej formulácie
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
FR2775187B1 (fr) 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
DE69927790T2 (de) 1998-02-25 2006-07-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthese von epothilonen, ihren zwischenprodukten und analogen verbindungen
US6498257B1 (en) 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
WO2000000485A1 (de) 1998-06-30 2000-01-06 Schering Aktiengesellschaft Epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung, zwischenprodukte und ihre pharmazeutische verwendung
CN1122668C (zh) 1998-12-22 2003-10-01 诺瓦提斯公司 环氧噻酮衍生物，其制备方法及其药物组合物
AR023792A1 (es) 1999-04-30 2002-09-04 Bayer Schering Pharma Ag Derivados 6-alquenilo- y 6-alquinilo-epotilona, los procedimientos para prepararlos y su empleo en productos farmaceuticos

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7846952B2 (en) 1996-11-18 2010-12-07 Helmholtz-Zentrum Fuer Infektionsforschung Gmbh Epothilones C, D, E, and F, preparation and compositions
US8076490B2 (en) 1996-11-18 2011-12-13 Helmholtz-Zentrum Fuer Infektionsforschung Gmbh Epothilones C, D, E, and F, preparation and compositions
JP2001504856A (ja) * 1996-12-13 2001-04-10 ノヴァルティス アクチェンゲゼルシャフト エポチロン類似体
JP2010159271A (ja) * 2001-07-19 2010-07-22 Novartis Ag エポシロンを含有する組合せ剤およびその医薬上の使用

Also Published As

Publication number Publication date
DE59610943D1 (de) 2004-04-22
US20010034452A1 (en) 2001-10-25
DK1186606T4 (da) 2011-12-05
ES2178093T5 (es) 2009-02-16
EP1186606B2 (de) 2011-09-07
DK0903348T3 (da) 2002-09-16
EP1186606B1 (de) 2004-03-17
ES2218328T3 (es) 2004-11-16
US20040087634A1 (en) 2004-05-06
US6288237B1 (en) 2001-09-11
DE59609305D1 (de) 2002-07-11
PT873341E (pt) 2004-02-27
EP1440973A2 (de) 2004-07-28
DK0873341T3 (da) 2004-01-19
DE59610712D1 (de) 2003-10-16
EP0873341A1 (de) 1998-10-28
DK0903348T4 (da) 2008-10-20
EP0903348B1 (de) 2002-06-05
WO1997019086A1 (de) 1997-05-29
ATE249463T1 (de) 2003-09-15
JP4183099B2 (ja) 2008-11-19
PT903348E (pt) 2002-11-29
US6613912B2 (en) 2003-09-02
EP1440973A3 (de) 2004-10-20
EP1186606A1 (de) 2002-03-13
US6831076B2 (en) 2004-12-14
EP0873341B1 (de) 2003-09-10
EP0903348B2 (de) 2008-08-27
ATE261961T1 (de) 2004-04-15
DK1186606T3 (da) 2004-06-01
EP0903348A1 (de) 1999-03-24
ATE218556T1 (de) 2002-06-15
ES2178093T3 (es) 2002-12-16
PT1186606E (pt) 2004-08-31
ES2206607T3 (es) 2004-05-16
ES2218328T5 (es) 2011-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4183099B2 (ja) エポチロンｃおよびｄ、製造法ならびに組成物
US11629161B2 (en) Synthesis of 1:1:1 co-crystal of 1-cyano-2-(4-cyclopropyl-benzyl)-4-(ß-d-glucopyranos-1-yl)-benzene, L-proline and water
DE19639456A1 (de) Epothilon-Derivate, Herstellung und Mittel
WO2001064701A1 (fr) Procede de preparation de flavonoides
JPH07179445A (ja) セフェムプロドラッグエステルの製造に有用な中間体
KR0144684B1 (ko) 디카르복실산의 모노에스테르 및 그의 제조방법
JP5960130B2 (ja) テセタキセルおよび関連化合物ならびに対応する合成中間体の調製
JPS5936914B2 (ja) セフアロスポリン類縁体
JP2719723B2 (ja) アリール酢酸モノエステル類およびその製造法
US4603212A (en) Analogs of the antibiotic spectinomycin
JPS621941B2 (ja)
US20090281301A1 (en) Manufacturing Process of 2' ,2' - Difluoronucleoside and Intermediate
JP3058934B2 (ja) Ｄｃ１１４−ｃ誘導体
JPH01242589A (ja) セフエム化合物
JP2718715B2 (ja) ９，１０−セコ−シクロアルタン誘導体
JP2788657B2 (ja) 新規化合物コーネギスチン誘導体
JPH03123780A (ja) ２Ｈ―ベンゾ［ｂ］キノリジン誘導体
KR880001761B1 (ko) 세팔로스포린 제조용 중간체의 제조방법
JPS6372696A (ja) １，５−アンヒドロ−ｄ−フルクト−ス及びその水和物の製造法
JPS60120891A (ja) 新規糖類似含リン化合物
JPH0714905B2 (ja) ２―アミノペンタン酸化合物の新規な製造法
JPH06199799A (ja) アザフタライド誘導体の製造法
JP2001186900A (ja) 光学活性イノシトールトリフォスフェートの製造法
JPH0753579A (ja) α−アミノホスホン酸誘導体の製造法
JPH05230094A (ja) マイシナマイシン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20070522

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20070821

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20071001

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20070921

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20071029

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20071018

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20071126

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20071120

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20080812

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20080828

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110912

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110912

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120912

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130912

Year of fee payment: 5

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term