PL205790B1

PL205790B1 - Triaromatyczne analogi witaminy D

Info

Publication number: PL205790B1
Application number: PL369899A
Authority: PL
Inventors: Jean-Michel Bernardon; Thibaud Biadatti
Original assignee: Galderma Res & Dev
Priority date: 2001-12-10
Filing date: 2002-12-06
Publication date: 2010-05-31
Also published as: CA2468892A1; CA2468892C; AR037766A1; CN1620414A; WO2003050067A3; EP1456160B1; RU2004121174A; JP4652687B2; AU2002366578A1; ES2337990T3; KR20040088477A; HUP0402599A2; FR2833258A1; ATE455748T1; FR2833258B1; PT1456160E; CY1110600T1; CN100376530C; JP2005511731A; BR0215124A

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy związków triaromatycznych, analogów witaminy D jako nowych i użytecznych produktów przemysłowych.

Wynalazek dotyczy również ich zastosowania w kompozycjach farmaceutycznych, przeznaczonych do użytku w medycynie u ludzi i w weterynarii lub też w kompozycjach kosmetycznych, oraz kompozycji farmaceutycznej i kosmetycznej zawierających te związki.

Związki według wynalazku mają znaczną aktywność w dziedzinie proliferacji i różnicowania komórek i znajdują zastosowanie szczególniej w leczeniu miejscowym i układowym schorzeń dermatologicznych (lub innych) związanych z zaburzeniami keratynizacji, schorzeń z czynnikiem zapalnym i/lub immunoalergicznym oraz nadmiernego rozrostu tkanek pochodzenia ektodermalnego (skóra, naskórek), który jest łagodny lub złośliwy. Związki te można poza tym stosować do zwalczania starzenia skóry, wywołanego światłem lub upływem czasu i do leczenia zaburzeń bliznowacenia.

Związki według wynalazku można też stosować w kompozycjach kosmetycznych do higieny ciała i włosów.

Witamina D jest witaminą podstawową przy zapobieganiu i leczeniu niedoboru mineralizacji chrząstek (krzywicy) i kości (rozmięknienia kości) i nawet w pewnych postaciach osteoporozy u pacjentów w podeszłym wieku. Ale obecnie przypuszcza się, że jej funkcje rozciągają się daleko poza regulację metabolizmu kostnego i dążenia do homeostazy wapniowej. Wśród nich można wymienić jej działanie na proliferację i różnicowanie komórek oraz kontrolę obrony odpornościowej. Ich odkrycie otworzyło drogę do nowego podejścia leczniczego w dermatologii, onkologii oraz w dziedzinie chorób autoimmunologicznych i dziedzinie przeszczepów narządów i tkanek.

Toksyczność tej witaminy (hiperkalcemia niekiedy śmiertelna) przez długi czas utrudniała wprowadzenie dawki skutecznej leczniczo. Obecnie są syntetyzowane analogi strukturalne witaminy D, z których pewne zachowują tylko wł a ś ciwoś ci róż nicowania i nie mają wpł ywu na metabolizm wapnia.

Zgłaszający już proponował w zgłoszeniu WO 01/38303 nowe związki analogiczne do witaminy D, które mają aktywność selektywną wobec proliferacji i różnicowania komórek, nie wykazując cechy powodowania hiperkalcemii.

Zgłaszający właśnie stwierdził w sposób zaskakujący, że pewne związki nieopisane specyficznie w zgłoszeniu WO 01/38303 wykazują aktywność biologiczną dużo wyższą niż związki specyficznie opisane. Ta aktywność jest tak duża, że jest równa lub większa od aktywności 1,25-dihydroksywitaminy D3.

Tak więc niniejszy wynalazek dotyczy triaromatycznych analogów witaminy D wybranych pojedynczo lub w mieszaninie, z grupy składającej się z:

1. {5-[4'-(1-Etylo-1-hydroksypropylo)-6-metylo-2'-propylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanolu;

2. {5-[6,2'-Dietylo-4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)bifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanolu;

3. {4-[6-Etylo-4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2'-propylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanolu;

4. {4-[6-Etylo-4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2'-izopropylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanolu;

5. (4-{2-[4'-(1-Etylo-1-hydroksypropylo)-6-metylo-2'-propylobifenyl-3-ilo]etylo}-2-hydroksymetylofenylo)-metanolu;

6. {4-[4'-(1-Etylo-1-hydroksypropylo)-6-metylo-2'-propylobifenyl-3-ilometoksy]-2-hydroksymetylofenylo}metanolu;

7. (4-{[4'-(1-Etylo-1-hydroksypropylo)-6-metylo-2'-propylobifenyl-3-iloamino]metylo}-2-hydroksymetylofenylo)metanolu;

8. [4-({[4'-(1-Etylo-1-hydroksypropylo)-6-metylo-2'-propylobifenyl-3-ilo]metyloamino}metylo)-2-hydroksymetylofenylo]metanolu;

9. [4-({Etylo-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-6-metylo-2'-propylobifenyl-3-ilo]amino}metylo)-2-hydroksymetylofenylo]metanolu;

10. [4-({[4'-(1-Etylo-1-hydroksypropylo)-6-metylo-2'-propylobifenyl-3-ilo]propyloamino}metylo)-2-hydroksymetylofenylo]metanolu;

11. (2-Hydroksymetylo-4-{2-[6-metylo-2'-propylo-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroksy-1-trifluorometyloetylo)bifenyl-3-ilo]etylo}fenylo)metanolu;

PL 205 790 B1

12. {2-Hydroksymetylo-4-[6-metylo-2'-propylo-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroksy-1-trifluorometyloetylo)bifenyl-3-iloksymetylo]fenylo}metanolu;

13. {2-Hydroksymetylo-4-[6-metylo-2'-propylo-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroksy-1-trifluorometyloetylo)bifenyl-3-ilometoksy]fenylo}metanolu;

14. (2-Hydroksymetylo-4-{[6-metylo-2'-propylo-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroksy-1-trifluorometyloetylo)bifenyl-3-iloamino]metylo}fenylo)metanolu;

15. [2-Hydroksymetylo-4-({N-metylo[6-metylo-2'-propylo-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroksy-1-trifluorometyloetylo)bifenyl-3-ilo]amino}metylo)fenylo]metanolu;

16. [4-({N-Etylo[6-metylo-2'-propylo-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroksy-1-trifluorometyloetylo)bifenyl-3-ilo]amino}-metylo)-2-hydroksymetylofenylo]metanolu;

17. [2-Hydroksymetylo-4-({[6-metylo-2'-propylo-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroksy-1-trifluorometyloetylo)bifenyl-3-ilo]-N-propyloamino}metylo)fenylo]metanolu;

18. (4-{2-[6-Etylo-4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2'-propylobifenyl-3-ilo]etylo}-2-hydroksymetylofenylo)metanolu;

19. {4-[6-Etylo-4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2'-propylobifenyl-3-ilometoksy]-2-hydroksymetylofenylo}metanolu;

20. (4-{[6-Etylo-4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2'-propylobifenyl-3-iloamino]metylo}-2-hydroksymetylofenylo)metanolu;

21. [4-({[6-Etylo-4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2'-propylobifenyl-3-ilo]metyloamino}metylo)-2-hydroksymetylofenylo]metanolu;

22. [4-({Etylo[6-etylo-4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2'-propylobifenyl-3-ilo]amino}metylo)-2-hydroksymetylofenylo]metanolu;

23. [4-({[6-Etylo-4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2'-propylobifenyl-3-ilo]propyloamino}metylo)-2-hydroksymetylofenylo]metanolu;

24. (4-{2-[6-Etylo-2'-propylo-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroksy-1-trifluorometyloetylo)bifenyl-3-ilo]etylo}-2-hydroksymetylofenylo)metanolu;

25. {4-[6-Etylo-2'-propylo-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroksy-1-trifluorometyloetylo)bifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanolu;

26. {4-[6-Etylo-2'-propylo-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroksy-1-trifluorometyloetylo)bifenyl-3-ilometoksy]-2-hydroksymetylofenylo}metanolu;

27. (4-{[6-Etylo-2'-propylo-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroksy-1-trifluorometyloetylo)bifenyl-3-iloami-no]metylo}-2-hydroksymetylofenylo)metanolu;

28. [4-({[6-Etylo-2'-propylo-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroksy-1-trifluorometyloetylo)bifenyl-3-ilo]metylo-amino}-metylo)-2-hydroksymetylofenylo]metanolu;

29. [4-({N-Etylo[6-etylo-2'-propylo-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroksy-1-trifluorometyloetylo)bifenyl-3-ilo]-amino}-metylo)-2-hydroksymetylofenylo]metanolu;

30. [4-({[6-Etylo-2'-propylo-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroksy-1-trifluorometyloetylo)bifenyl-3-ilo]-N-propyloamino}metylo)-2-hydroksymetylofenylo]metanolu;

31. (4-{[4'-(1-Etylo-1-hydroksypropylo)-6,2'-dimetylobifenyl-3-iloamino]metylo}-2-hydroksymetylofenylo)metanolu.

Związki według wynalazku są objęte ogólnym wzorem I podanym poniżej i mogą być wytworzone według schematów reakcyjnych przedstawionych na fig. 1.

w którym:

-X-Y oznacza wiązanie wybrane spośród następujących struktur:

-CH2-CH2-CH2-O-O-CH24

PL 205 790 B1

-CH2-N(R4)przy czym R4 ma znaczenie podane później,

- R1 oznacza grupę metylową lub grupę etylową ,

- R2 oznacza grupę etylową, grupę propylową lub grupę izopropylową,

- R3 oznacza grupę etylową lub grupę trifluorometylową ,

- R4 oznacza atom wodoru, grupę metylową , grupę etylową lub grupę propylową.

Gdy -X-Y- oznacza wiązanie o strukturze -CH2-O- lub -CH2-N(R4)-, związki o wzorze (la) są wytwarzane korzystnie ze związków o wzorze (1) i (2) otrzymanych według schematów reakcyjnych z fig. 2.

Związki o wzorze (1) (w wypadku, gdy Y = O) i o wzorze (2) można otrzymać odpowiednio ze związków o wzorze (4) i (9), najpierw przez utworzenie pochodnych trifluorometanosulfonianu (odpowiednio o wzorze (5) i (10)) w obecności bezwodnika trifluorometanosulfonowego i zasady, jak trietyloamina, w dichlorometanie. Następnie przez reakcję sprzęgania typu Suzuki z pochodnymi kwasu boroorganicznego o wzorze (6) w obecności katalizatora, jak tetrakis-(trifenylofosfino)pallad(0), otrzymuje się odpowiednio pochodne o wzorze (7) i (11) i potem reakcję sprzęgania z pochodnymi bromowymi o wzorze (8) w obecności węglanu potasu w ketonie metylowo-etylowym. W wypadku, gdy Y = NR4, związek o wzorze (1) można otrzymać ze związku o wzorze (12), najpierw przez reakcję sprzęgania typu Suzuki z pochodnymi kwasu boroorganicznego o wzorze (13) w obecności katalizatora, jak tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0), otrzymuje się pochodną o wzorze (14) i następnie przez reakcję sprzęgania z pochodnymi bromowymi o wzorze (8) w obecności wodorku sodu w dimetyloformamidzie.

Gdy -X-Y- oznacza wiązanie o strukturze -CH2-CH2-, związki o wzorze (la) przedstawione na fig. 1 są wytwarzane ze związków o wzorze (3) otrzymanych według schematu reakcyjnego podanego na fig. 3.

Związki o wzorze (16) otrzymuje się przez reakcję typu Suzuki pochodnych trifluorometanosulfonianu o wzorze (5) z pochodnymi kwasu boroorganicznego o wzorze (15) w obecności katalizatora, jak tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) i zasady, jak węglan potasu w rozpuszczalniku, jak 1,2-dimetoksyetan. Związki o wzorze (16) przekształca się w związki o wzorze (18) przez reakcję typu Hornera-Emmonsa ze związkiem o wzorze (17), potem w związki o wzorze (19) przez zabezpieczenie grupy ketonowej w postaci dioksolanu (glikol etylenowy, kwas p-toluenosulfonowy, toluen). Przez redukcję podwójnego wiązania w obecności palladu osadzonego na węglu w rozpuszczalniku, jak metanol, otrzymuje się związki o wzorze (3).

Związek o wzorze (6) można otrzymać według schematu reakcyjnego z fig. 4.

Związki o wzorze (8) i (17) można otrzymać według schematu reakcyjnego z fig. 5.

Związki o wzorze (12) i (13) można otrzymać według schematu reakcyjnego z fig. 6.

Związek o wzorze (15) można otrzymać według schematu reakcyjnego z fig. 7.

Gdy R3 oznacza grupę trifluorometylową, związek o wzorze (I) można otrzymać z odpowiedniej pochodnej bromowej przez utworzenie pochodnej magnezowej lub litowej, potem reakcję z heksafluoroacetonem.

Związki według wynalazku wykazują biologiczne cechy analogiczne do właściwości witaminy D, zwłaszcza cechy transaktywowania elementów odpowiedzi na witaminę D (VDRE), takich jak aktywność agonistyczna lub antagonistyczna wobec receptorów witaminy D lub jej pochodnych. Przez witaminy D lub ich pochodne rozumie się np. pochodne witaminy D2 lub D3 i w szczególności 1,25-dihydroksywitaminę D3 (kalcytriol).

Tę aktywność agonistyczną wobec receptorów witaminy D lub jej pochodnych można ukazać „in vitro metodami znanymi w dziedzinie badań nad transkrypcją genów (Hansen i in., The Society For Investigative Dermatologie, tom 1, nr 1, kwiecień 1996).

Właściwości biologiczne analogiczne do witaminy D można również zmierzyć przez zdolność produktu do wywoływania różnicowania komórek białaczki promielocytowej HL60. Protokół oraz otrzymane wyniki ze związkami według wynalazku są opisane w przykładzie 8 niniejszego zgłoszenia.

Przykładowo aktywność agonistyczna VDR można przetestować na linii komórkowej HeLa przez kotransfekcję wektora ekspresji ludzkiego receptora VDR i plazmidu reporterowego p240Hase-CAT. Aktywność agonistyczną można też scharakteryzować w tym układzie kotransfekcji przez oznaczenie dawki potrzebnej do uzyskania 50% aktywności maksymalnej produktu (AC50). Szczegóły protokołu tego testu oraz wyniki uzyskane przy użyciu związków według wynalazku opisano w przykładzie 9 niniejszego zgłoszenia.

Biologiczne właściwości analogiczne do witaminy D można również oznaczyć przez zdolność produktu do hamowania proliferacji normalnych ludzkich keratynocytów (KHN w hodowli). Produkt

PL 205 790 B1 dodaje się do KHN hodowanych w warunkach sprzyjających stanowi proliferacji. Produkt pozostawia się w kontakcie z komórkami przez 5 dni. Ilość komórek rozrastających się jest mierzona przez wprowadzenie bromodeoksyurydyny (BRdU) do DNA. Protokół tego testu oraz wyniki uzyskane przy użyciu związków według wynalazku opisano w przykładzie 10 niniejszego zgłoszenia.

Przedmiotem niniejszego wynalazku są również związki opisane wyżej, jako lek.

Związki według wynalazku nadają się szczególnie dobrze do następujących dziedzin leczenia:

1) do leczenia schorzeń dermatologicznych, związanych z zaburzeniami różnicowania lub proliferacji keratynocytów lub komórek łojowych, zwłaszcza do leczenia trądzików pospolitych, zaskórnikowych, wielokształtnych, różowatych, trądzików guzkowato-torbielkowatych, skupionych, trądzików starczych, trądzików wtórnych, jak trądzik posłoneczny, polekowy lub zawodowy;

2) do leczenia zaburzeń keratynizacji, zwłaszcza rybiej łuski, stanów podobnych do rybiej łuski, choroby Dariera, rogowacenia skóry dłoniowo-podeszwowego, rogowacenia białego i stanów podobnych do rogowacenia białego, liszaju skóry lub śluzówek (ustnego);

3) do leczenia innych schorzeń dermatologicznych, związanych z zaburzeniami keratynizacji ze składnikiem zapalnym i/lub immunoalergicznym, a zwłaszcza wszystkich postaci łuszczycy skóry, śluzówek lub paznokci, a nawet reumatyzmu łuszczycowego, lub też atopii skóry, takiej jak egzema lub atopii oddechowej, albo też przerostu dziąseł;

4) do leczenia pewnych schorzeń zapalnych, nie wykazujących zaburzeń keratynizacji, jak egzema atopowa lub alergie kontaktowe;

5) do leczenia wszystkich proliferacji skóry lub naskórka, łagodnych lub złośliwych, które są pochodzenia wirusowego lub niewirusowego, takich jak brodawki pospolite, brodawki płaskie i dysplazja naskórka podobna do brodawek, brodawczakowatość ustna lub czerwona oraz proliferacji, które mogą być wywołane przez promienie ultrafioletowe, zwłaszcza w wypadku nabłoniaka podstawno- i kolczystokomórkowego;

6) do leczenia innych zaburzeń dermatologicznych, takich jak dermatozy pęcherzowe i kolagenozy;

7) do zapobiegania lub leczenia oznak starzenia skóry, spowodowanego światłem lub upływem czasu, albo do zmniejszania pigmentacji i nadmiernego rogowacenia popromiennego, lub każdej patologii skóry, związanej ze starzeniem spowodowanym upływem czasu lub popromiennym;

8) do zapobiegania lub leczenia zaburzeń bliznowacenia i rozstępów;

9) do zwalczania zaburzeń funkcji łojowej, takich jak nadmierny łojotok trądzikowy, łojotok zwykły lub też egzema łojotokowa;

10) do leczenia pewnych zaburzeń oftalmologicznych, zwłaszcza chorób rogówki;

11) w leczeniu lub zapobieganiu stanom rakowym lub przedrakowym nowotworów obecnych lub które mogą być wywołane przez receptory witaminy D, takich, ale bez ograniczania, jak rak sutka, białaczka, zespoły zaburzenia rozwojowego rdzenia i chłoniaki, nowotwory komórek nabłonka Malpighiego i nowotwory żołądkowo-jelitowe, czerniaki i kostniakomięsak;

12) w leczeniu schorzeń zapalnych, takich jak zapalenie stawów lub gościec stawowy reumatoidalny;

13) w leczeniu każdego schorzenia pochodzenia wirusowego na poziomie skóry lub ogólnego;

14) w zapobieganiu lub leczeniu wyłysienia o różnym pochodzeniu, zwłaszcza wywołanego chemioterapią lub promieniowaniem;

15) w leczeniu schorzeń dermatologicznych lub ogólnych ze składnikiem immunologicznym;

16) w leczeniu schorzeń odpornościowych, takich jak choroby autoimmunologiczne (jak, ale bez ograniczania, cukrzyca typu 1, stwardnienie rozsiane, toczeń i schorzenia typu tocznia, astma, kłębuszkowe zapalenie nerek itd.), selektywne zaburzenia czynnościowe układu odpornościowego, (np. AIDS), albo zapobieganie odrzuceniom odpornościowym [jak odrzucanie przeszczepów (np. nerek, serca, szpiku kostnego, wątroby, wysepek trzustkowych lub całej trzustki, skóry itd.) lub chorobie o nazwie przeszczep przeciw gospodarzowi];

17) w leczeniu schorzeń wewnątrzwydzielniczych, przyjmując, że analogi witaminy D mogą modulować wydzielanie hormonów, jak zwiększenie wydzielania insuliny lub selektywne zmniejszanie wydzielania hormonu przytarczycznego (np. w chronicznej niewydolności nerek i wtórnej nadczynności gruczołów przytarczycznych);

18) w leczeniu schorzeń charakteryzujących się nienormalnym kierowaniem międzykomórkowym wapnia;

PL 205 790 B1

19) oraz w leczeniu i zapobieganiu niedoborom witaminy D i innych schorzeniom homeostazy minerałów w plazmie i kościach, takich jak krzywica, rozmięknienie kości, osteoporoza, zwłaszcza w wypadku kobiet w okresie menopauzy, osteodystrofia nerkowa, zaburzenia dział ania przytarczyc.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna, zawierająca co najmniej jeden związek, jaki określono wyżej, na podłożu dopuszczalnym farmaceutycznie.

Podawanie związków według wynalazku można wykonywać drogą dojelitową, pozajelitową, miejscową lub dooczną.

Kompozycje farmaceutyczne do podawania drogą dojelitową mogą występować w postaci tabletek, kapsułek żelatynowych, drażetek, syropów, zawiesin, roztworów, proszków, granulek, emulsji, zawiesin mikrokulek lub nanokulek, albo pęcherzyków lipidowych lub polimerowych, pozwalających na kontrolowane uwalnianie.

Kompozycje do podawania drogą pozajelitową mogą występować w postaci roztworów lub zawiesin do wlewów lub do wstrzyknięć.

Związki według wynalazku podaje się generalnie w dawkach dziennych od około 0,001 μg/kg do 1000 μg/kg, a korzystnie od około 0,01 μg/kg do 100 μg/kg ciężaru ciała w 1-3 podaniach.

Kompozycje farmaceutyczne na bazie związków według wynalazku do stosowania drogą miejscową, są przeznaczone do leczenia skóry, skóry owłosionej i śluzówek i występują w postaci maści, kremów, mleczek, pomad, proszków, nasączonych tamponów, roztworów, żeli, sprayów, lotionów lub zawiesin. Mogą też występować w postaci zawiesin mikrokulek lub nanokulek, pęcherzyków lipidowych lub polimerowych, albo plastrów polimerowych i hydrożeli, pozwalających na kontrolowane uwalnianie. Te kompozycje do stosowania miejscowego mogą występować albo w postaci bezwodnej, albo w postaci uwodnionej zależnie od wskazań klinicznych.

Do podawania doocznego są głównie krople do oczu.

Kompozycje te do podawania miejscowego lub doocznego zawierają co najmniej jeden związek według wynalazku o korzystnym stężeniu wynoszącym 0,0001-5%, a korzystnie 0,001-1% w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji.

Związki według wynalazku znajdują również zastosowanie w dziedzinie kosmetyki, w szczególności do higieny ciała i włosów, a zwłaszcza do leczenia skóry ze skłonnością do trądzika, do odrostu włosów lub do hamowania ich wypadania, do zwalczania tłustego wyglądu skóry lub włosów, do ochrony przed szkodliwym działaniem słońca albo do leczenia skóry suchej, do zapobiegania i/lub leczenia starzenia skóry wywołanego światłem lub upływem czasu.

Niniejszy wynalazek odnosi się więc również do kompozycji kosmetycznej, zawierającej na podłożu dopuszczalnym kosmetycznie co najmniej jeden związek, jaki określono wyżej.

Ta kosmetyczna kompozycja może występować zwłaszcza w postaci kremu, mleczka, lotionu, żelu, zawiesiny mikrokulek lub nanokulek, pęcherzyków lipidowych lub polimerowych, mydła lub szamponu.

Stężenie związku o ogólnym wzorze (I) w kompozycji kosmetycznej według wynalazku, może wynosić 0,001-3% wagowych w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji.

W dziedzinie farmacji i kosmetyki związki według wynalazku można korzystnie stosować w kombinacji z dodatkami obojętnymi lub nawet aktywnymi farmakodynamicznie lub kosmetycznie, albo z połączeniami tych dodatków, a zwłaszcza z:

- środkami nawilżającymi;

- środkami polepszającymi smak:

- konserwantami, jak estry kwasu p-hydroksybenzoesowego;

- stabilizatorami;

- regulatorami wilgotności;

- regulatorami pH;

- modyfikatorami ciśnienia osmotycznego;

- emulgatorami;

- filtrami promieni UV-A i UV-B;

- przeciwutleniaczami, jak α-tokoferol, butylohydroksyanizol, butylohydroksytoluen, dysmutaza ponadtlenkowa, ubichinol lub pewne czynniki chelatujące metale;

- środkami odbarwiającymi, jak hydrochinon, kwas azelainowy, kwas kawowy lub kwas kojowy;

- zmiękczaczami;

- środkami nawadniającymi, jak glicerol, PEG 400, tiamorfolinon i jego pochodne lub mocznik;

PL 205 790 B1

- środkami przeciwłojotokowymi lub przeciwtrądzikowymi, jak S-karboksymetylocysteina, S-benzylocysteamina, ich sole i ich pochodne, albo nadtlenek benzoilu;

- antybiotykami, jak erytromycyna i jej estry, neomycyna, klindamycyna i jej estry, tetracykliny;

- ś rodkami przeciwgrzybowymi jak ketokonazol lub polimetyleno-4,5-izotiazolinon-3;

- ś rodkami sprzyjającymi odrostowi włosów, jak Minoxidil (2,4-diamino-6-piperydynopirymidyno-3-tlenek) i jego pochodne, Diazoxide (7-chloro-3-metylo-1,2,4-benzotiadiazyno-1,1-ditlenek) i Phenytoin (5,4-difenyloimidazolino-2,4-dion);

- niesteroidowymi ś rodkami przeciwzapalnymi;

- karotenoidami, a zwłaszcza β-karotenem;

- środkami przeciwłuszczycowymi, jak antralina i jej pochodne;

- kwasami eikoza-5,8,11,14-tetrainowym i eikoza-5,8,11-triinowym, ich estrami i amidami;

- retinoidami, to znaczy ligandami receptorów RAR lub RXR, naturalnymi lub syntetycznymi;

- kortykosteroidami lub estrogenami;

- α-hydroksykwasami i α-ketokwasami lub ich pochodnymi, jak kwas mlekowy, jabłkowy, cytrynowy, glikolowy, migdałowy, winowy, glicerynowy, askorbinowy, jak też ich sole, amidy lub estry, albo β-hydroksykwasami lub ich pochodnymi, jak kwas salicylowy oraz jego sole, amidy lub estry;

- blokerami kanałów jonowych, takimi jak kanały potasowe;

- albo też szczególniej dla kompozycji farmaceutycznych w połączeniu z lekami znanymi jako zakłócające układ odpornościowy (np. cyklosporyna, FK 506, glukokortykoidy, przeciwciała monoklonalne, cytokiny lub czynniki wzrostu...).

Oczywiście fachowiec zadba o taki dobór ewentualnego związku lub związków dodanych do tych kompozycji, aby korzystne właściwości związków według niniejszego wynalazku, nie pogorszyły się, a przynajmniej niezasadniczo, na skutek rozpatrywanego dodania.

Obecnie zostaną podane jako objaśniające, a bez żadnego charakteru ograniczającego, przykłady otrzymywania aktywnych związków według wynalazku przedstawionych powyżej, jak też różne konkretne preparaty na bazie takich związków oraz testy oceny aktywności biologicznej związków według wynalazku.

P r z y k ł a d 1 {5-[4'-(1-Etylo-1-hydroksypropylo)-6-metylo-2'-propylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol (a) 1-(4-Hydroksy-3-propylofenylo)propan-1-on

Do kolby w strumieniu azotu wprowadzono 7,1 g (53 milimole) chlorku glinu w 70 ml nitrobenzenu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 70°C do całkowitego rozpuszczenia. Następnie ochłodzono do temperatury 0°C i dodano 7,2 ml (52 milimole) 2-propylofenolu. Pozostawiono do osiągnięcia temperatury otoczenia, potem ogrzano do temperatury 40°C. Wkroplono wtedy 4,6 ml (52 milimole) chlorku propionylu. Środowisko reakcyjne ogrzewano w temperaturze 40°C w ciągu 2 godzin, potem mieszano 48 godzin w temperaturze otoczenia. Wylano wtedy do lodu z 20 ml stężonego kwasu chlorowodorowego. Po ekstrakcji eterem etylowym, fazę organiczną przemyto 2N roztworem wodorotlenku sodu. Fazy wodne zakwaszono kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano eterem. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, potem odparowano. Otrzymane czarne ciało stałe roztarto z heptanem, odsączono i wysuszono. Otrzymano 3,5 g (35%) oczekiwanego produktu w postaci czarnego proszku.

(b) 1,1,1-Trifluorometanosulfonian 4-propionylo-2-propylofenylu

Do kolby w strumieniu azotu wprowadzono 3,4 g (18 milimoli) 1-(4-hydroksy-3-propylofenylo)propan-1-onu w 100 ml dichlorometanu. Środowisko reakcyjne ochłodzono do temperatury 0°C, potem dodano 3,3 ml (23 milimole) trietyloaminy. Po 15 minutach dodano 4,3 ml (26 milimoli) bezwodnika trifluorometanosulfonowego. Po upływie 1 godziny środowisko wylano do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i ekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, po czym odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką eluowaną mieszaniną heptanu i octanu etylu (70/30). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymano 5,4 g (93%) oczekiwanego produktu w postaci oleju barwy kasztanowatej.

(c) 3-Bromo-4-metylofenyloamina

Do kolby w strumieniu azotu wprowadzono 30 g (139 milimoli) 2-bromo-4-nitrotoluenu w 180 ml wody, 400 ml etanolu i 110 ml kwasu octowego. Środowisko ogrzano do temperatury 70°C i dodano małymi porcjami 31 g (556 milimoli) żelaza. Ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skro8

PL 205 790 B1 plin w ciągu 2 godzin, potem, po ochłodzeniu, dodano wolno 180 ml 34% wody amoniakalnej. Mieszaninę odsączono przez celit i fazę organiczną ekstrahowano wodą i octanem etylu. Następnie wysuszono ją nad siarczanem magnezu, przesączono, potem odparowano. Otrzymano 25,5 g (100%) oczekiwanego produktu w postaci oleju barwy kasztanowatej, (d) 3-Bromo-4-metylofenol

Do kolby wprowadzono 25 g (134 milimole) 2-bromo-4-aminotoluenu w 400 ml 1M kwasu siarkowego, potem mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C. Dodano 13 g (190 milimoli) azotynu sodu rozpuszczonego w 30 ml wody, potem 21 ml stężonego kwasu siarkowego. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w cią gu 4 godzin. Nastę pnie ekstrahowano ją eterem etylowym. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, po czym odparowano. Uzyskaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką eluowaną mieszaniną heptanu i octanu etylu (90/10) i otrzymano 12,1 g (48%) oczekiwanego produktu w postaci oleju barwy kasztanowatej.

(e) 2-Bromo-4-etoksymetoksy-1-metylobenzen

Do kolby w strumieniu azotu wprowadzono 12,1 g (65 milimoli) 3-bromo-4-metylofenolu w 100 ml suchego dimetyloformamidu. W temperaturze 0°C dodano wolno 3,1 g (78 milimoli) 60% wodorku sodu. Po upływie 1 godziny wkroplono 7,3 ml (78 milimoli) chlorku metoksyetylu. Całość mieszano w temperaturze otoczenia w cią gu nocy. Wylano ją wtedy do wody i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, potem odparowano. Uzyskaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką eluowaną mieszaniną heptanu i octanu etylu (85/15) i otrzymano 13,2 g (83%) oczekiwanego produktu w postaci oleju.

f) Kwas 5-etoksymetoksy-2-metylofenyloborowy

Do kolby w strumieniu azotu wprowadzono 1,4 g (59 milimoli) wiórków magnezowych w tetrahydrofuranie. Dodano wolno 13,2 g (54 milimole) 2-bromo-4-etoksymetoksy-1-metylobenzenu rozcieńczonego małą ilością THF. Środowisko ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 20 minut. Następnie wprowadzono je za pomocą kaniuli do 15 ml (65 milimoli) boranu triizopropylu. Mieszanina zgęstniała w całości i wtedy wylano ją do 1N roztworu kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano eterem. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, potem odparowano. Otrzymano 9,8 g (87%) oczekiwanego produktu w postaci oleju barwy kasztanowatej.

(g) 1-(5'-Etoksymetoksy-2'-metylo-2-propylobifenyl-4-ilo)propan-1-on

1,56 g (7,4 milimola) kwasu 5-etoksymetoksy-2-metylofenyloborowego, 2 g (6,2 milimola) 1,1,1-trifluorometanosulfonianu 4-propionylo-2-propylofenylu, 517 mg (12 milimoli) chlorku litu i 7,4 ml 2M roztworu węglanu potasu rozpuszczono w 50 ml 1,2-dimetoksyetanu w kolbie w strumieniu azotu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 10 godzin. Następnie wylano ją do wody i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, potem odparowano. Otrzymano olej barwy kasztanowatej, który stosowano bez zmian w dalszym ciągu syntezy.

(h) 1-(5'-Hydroksy-2'-metylo-2-propylobifenyl-4-ilo)propan-1-on; CS 755.064

1-(5'-Etoksymetoksy-2'-metylo-2-propylobifenyl-4-ilo)-propan-1-on, otrzymany w etapie (g), rozpuszczono w metanolu i dodano kilka kropli kwasu siarkowego. Mieszanie utrzymywano przez całą noc, potem środowisko ekstrahowano octanem etylu i wodą. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, potem odparowano. Uzyskaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką eluowaną mieszaniną heptanu i octanu etylu (75/25) i otrzymano 1,53 g (88%) oczekiwanego produktu w postaci oleju barwy kasztanowatej.

(i) 4-Hydroksymetyloftalan dimetylu

Do kolby w strumieniu azotu wprowadzono 50 g (260 milimoli) bezwodnika trimelitowego w 500 ml dioksanu. Wkroplono 520 ml (520 milimoli) borowodoru (1M/THF) i mieszano 48 godzin w temperaturze otoczenia. Wtedy wylano wolno środowisko reakcyjne do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i ekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, potem odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 400 ml metanolu i dodano 5 ml kwasu siarkowego. Ogrzewano w temperaturze 80°C w ciągu nocy. Metanol odparowano, do pozostałości dodano octan etylu i przemyto wodą. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, potem odparowano. Otrzymano 52,7 g (90%) oczekiwanego produktu w postaci żółtego oleju.

PL 205 790 B1 (j) 4-(Tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)ftalan dimetylu

Do kolby wprowadzono w strumieniu azotu 19 g (84,8 milimola) 4-hydroksymetyloftalanu dimetylu w 250 ml dimetyloformamidu. Dodano 14 g (93 milimole) chlorku tert-butylodimetylosilanu i 8 g (118 milimoli) imidazolu. Środowisko reakcyjne mieszano 3 godziny w temperaturze otoczenia, następnie zatężono i pozostałość rozpuszczono w eterze, potem przesączono. Przesącz odparowano i produkt oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką eluowaną mieszaniną heptanu oraz octanu etylu (50/50) i otrzymano 23,7 g (83%) oczekiwanego produktu w postaci żółtego oleju.

k) [4-(Tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)-2-hydroksymetylofenylo]metanol

Do kolby w strumieniu azotu wprowadzono 17,8 g (469 milimoli) wodorku litowo-glinowego w 800 ml eteru etylowego. W temperaturze 0°C wkroplono roztwór 66,4 g (196 milimoli) 4-(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)ftalanu dimetylu w 200 ml eteru i 100 ml THF. Środowisko reakcyjne mieszano w temperaturze 0°C w ciągu 2 godzin. Bardzo wolno dodano 18 ml wody, 18 ml 15% roztworu wodorotlenku sodu, potem 54 ml wody. Utworzony osad odsączono, przemyto eterem i przesącz odparowano. Otrzymano 52 g (94%) oczekiwanego produktu w postaci bezbarwnego oleju.

(l) Benzoesan 2-benzoiloksymetylo-4-(tert-butylo-dimetylosilanyloksymetylo)benzylu

Do kolby w strumieniu azotu wprowadzono 40 g (141 milimoli) [4-(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)-2-hydroksymetylofenylo]metanolu w 400 ml THF. W temperaturze 0°C dodano 49 ml (352 milimole) trietyloaminy, następnie wkroplono 34,5 ml (297 milimoli) chlorku benzoilu. W środowisku reakcyjnym wytrącił się osad i dodano wtedy 350 mg (2,8 milimola) dimetyloaminopirydyny. Pozostawiono do osiągnięcia temperatury otoczenia przez noc. Środowisko odsączono i ciało stałe przemyto octanem etylu. Przesącz odparowano i do pozostałości dodano dichlorometan. Fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu, potem wodą. Następnie wysuszono ją nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Otrzymano 69,5 g (100%) oczekiwanego produktu w postaci oleju barwy pomarańczowej.

(m) Benzoesan 2-benzoiloksymetylo-4-hydroksymetylo)benzylu

Do kolby w strumieniu azotu wprowadzono 69 g (140 milimoli) benzoesanu 2-benzoiloksymetylo-4-(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)benzylu w 450 ml octanu etylu. Dodano 178 ml fluorku tetrabutyloamoniowego (1M/THF). Środowisko mieszano 30 minut w temperaturze otoczenia. Następnie wylano je do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, potem odparowano. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką eluowaną mieszaniną heptanu i octanu etylu (40/60) i otrzymano 46,6 g (88%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 92°C.

(n) Bromek (3,4-bisbenzoiloksymetylo)benzylu

Do kolby w strumieniu azotu wprowadzono 40 g (106 milimoli) benzoesanu 2-benzoiloksymetylo-4-hydroksymetylo)benzylu w 500 ml dichlorometanu i 77,6 g (234 milimole) tetrabromku węgla. W temperaturze 0°C wkroplono roztwór 61,3 g (233 milimole) trifenylofosfiny w 200 ml dichlorometanu. Pozostawiono do osiągnięcia temperatury otoczenia przez 2 godziny. Środowisko reakcyjne wylano do wody i ekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, potem odparowano. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką eluowaną mieszaniną heptanu oraz i octanu etylu (70/30) i otrzymano 32,6 g (70%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku.

(o) 1-[5'-(3,4-Bisbenzoiloksymetylobenzyloksy)-2'-metylo-2-propylobifenyl-4-ilo]propan-1-on

Do kolby w strumieniu azotu wprowadzono 1,5 g (5,4 milimola) 1-(5'-hydroksy-2'-metylo-2-propylobifenyl-4-ilo)-propan-1-onu, 2,5 g (5,7 milimola) bromku (3,4-bisbenzoiloksymetylo)benzylu i 750 mg (5,4 milimola) węglanu potasu w 50 ml metyloetyloketonu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez całą noc, potem po ochłodzeniu przesączono ją przez celit. Przesącz ekstrahowano wodą i octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, potem odparowano. Uzyskaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką eluowaną mieszaniną heptanu oraz octanu etylu (85/15) i otrzymano 1,93 g (56%) oczekiwanego produktu w postaci ciemnożółtego oleju.

(p) 1-[5'-(3,4-Bishydroksymetylobenzyloksy)-2'-metylo-2-propylobifenyl-4-ilo]propan-1-on

W kolbie rozpuszczono 1,9 g (3 milimole) 1-[5'-(3,4-bisbenzoiloksymetylobenzyloksy)-2'-metylo-2-propylobifenyl-4-ilo]propan-1-onu w 40 ml 2% metanolowego roztworu węglanu potasu. Całość mieszano w temperaturze otoczenia przez całą noc. Następnie wylano ją do wody i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, potem odparo10

PL 205 790 B1 wano. Uzyskaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką eluowaną mieszaniną heptanu oraz octanu etylu (70/30) i otrzymano 890 mg (69%) oczekiwanego produktu.

(q) {5-[4'-(1-Etylo-1-hydroksypropylo)-6-metylo-2'-propylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol

Do kolby w strumieniu azotu wprowadzono 890 mg (2 milimole) 1-[5'-(3,4-bishydroksymetylobenzyloksy)-2'-metylo-2-propylobifenyl-4-ilo]propan-1-onu w 40 ml suchego THF. W temperaturze 0°C dodano 4,1 ml (12 milimoli) bromku etylomagnezu. Środowisko reakcyjne mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 1 godziny 30 minut, potem wylano je do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, potem odparowano. Uzyskaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką eluowaną mieszaniną heptanu i octanu etylu (50/50) i otrzymano 550 mg (64%) {5-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-6-metylo-2'-propylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanolu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 97°C.

P r z y k ł a d 2 {5-[6,2'-Dietylo-4'-(1-etylo-1-hydroksy-propylo)bifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}-metanol (a) 4-Bromo-2-etylofenol

Do kolby w strumieniu azotu wprowadzono 5,57 g (45 milimoli) 2-etylofenolu w 250 ml chloroformu. Dodano w małych porcjach 43,4 g (90 milimoli) tribromku tetrabutyloamoniowego. Środowisko mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze otoczenia, potem hydrolizowano je nasyconym wodnym roztworem tiosiarczanu sodu. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, potem odparowano. Otrzymano 9,1 g (100%) oczekiwanego produktu w postaci żółtego oleju.

(b) (4-Bromo-2-etylofenoksy)-tert-butylodimetylosilan

Analogicznie jak w przykładzie 1(j), wychodząc z 9,1 g (45 milimoli) 4-bromo-2-etylofenolu, po oczyszczeniu przez chromatografię na kolumnie z krzemionką eluowaną heptanem, otrzymano 11,9 g (83%) oczekiwanego produktu w postaci bezbarwnego oleju.

(c) 1-[4-(Tert-butylodimetylosilanyloksy)-3-etylofenylo]propan-1-ol

Do kolby w strumieniu azotu wprowadzono 11,9 g (38 milimoli) (4-bromo-2-etylofenoksy)-tert-butylodimetylosilanu w 200 ml THF. Środowisko reakcyjne ochłodzono do temperatury -78°C i wkroplono 16,6 ml (41 milimoli) n-butylolitu (2,5M/THF). Po upływie 30 minut wkroplono 3,2 ml (45 milimoli) aldehydu propionowego. Środowisko mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze -78°C. Następnie wylano je do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, potem odparowano. Otrzymano 11,1 g (100%) oczekiwanego produktu w postaci bezbarwnego oleju.

(d) 1-[4-(Tert-butylodimetylosilanyloksy)-3-etylofenylo]propan-1-on

Do kolby wprowadzono 11,1 g (37 milimoli) 1-[4-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-3-etylofenylo]propan-1-olu w 100 ml dichlorometanu i dodano 32,8 g (377 milimoli) ditlenku manganu. Środowisko mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Przesączono je wtedy przez celit i przemyto dichlorometanem. Przesącz odparowano i pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką eluowaną mieszaniną heptanu i octanu etylu (90/10) i otrzymano 6,8 g (62%) oczekiwanego produktu w postaci oleju barwy pomarańczowej.

(e) 1-(3-Etylo-4-hydroksyfenylo)propan-1-on

Analogicznie jak w przykładzie 1(m), wychodząc z 6,8 g (23 milimole) 1-[4-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-3-etylofenylo]propan-1-onu w 50 ml THF, otrzymano 4,1 g (100%) oczekiwanego produktu w postaci oleju barwy beżowej.

(f) 1,1,1-Trifluorometanosulfonian 2-etylo-4-propionylofenylu

Analogicznie jak w przykładzie 1 (b), przez reakcję 4,6 g (26,3 milimola) 1-(3-etylo-4-hydroksyfenylo)propan-1-onu z 4,8 ml (28,9 milimola) bezwodnika trifluorometanosulfonowego, otrzymano 8,1 g (99%) oczekiwanego produktu w postaci oleju barwy kasztanowatej.

(g) 1-Bromo-2-etylo-5-nitrobenzen

Do kolby w strumieniu azotu wprowadzono 25 g (165 milimoli) 4-etylonitrobenzenu w 200 ml dichlorometanu. Dodano 20 ml (230 milimoli) kwasu trifluorometanosulfonowego i 33 g (115 milimoli) 1,3-dibromo-5,5-dimetylohydantoiny i mieszano środowisko reakcyjne w ciągu 2 godzin w temperaturze otoczenia. Dodano wtedy nasycony wodny roztwór wodorosiarczynu sodu. Fazy rozdzielono i fazę organiczną zobojętniono 2M wodnym roztworem węglanu sodu, potem przemyto wodą. Następnie

PL 205 790 B1 wysuszono ją nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Otrzymano 35 g (92%) oczekiwanego produktu w postaci żółtego oleju.

(h) 3-Bromo-4-etylofenyloamina

Analogicznie jak w przykładzie 1(c), przez reakcję 34 g (148 milimoli) 1-bromo-2-etylo-5-nitrobenzenu z 33 g (591 milimoli) żelaza, po oczyszczeniu przez chromatografię na kolumnie z krzemionką eluowaną mieszaniną heptanu i octanu etylu (90/10), otrzymano 27 g (89%) oczekiwanego produktu w postaci żółtego oleju.

(i) 3-Bromo-4-etylofenol

Analogicznie jak w przykładzie 1(d), przez reakcję 27 g (135 milimoli) 3-bromo-4-etylofenyloaminy z 11 g (162 milimole) azotynu sodu, po oczyszczeniu przez chromatografię na kolumnie z krzemionką eluowaną mieszaniną heptanu i octanu etylu (90/10), otrzymano 13 g (49%) oczekiwanego produktu w postaci oleju barwy kasztanowatej.

(j) 1-Bromo-2-etylo-5-etoksymetoksybenzen

Analogicznie jak w przykładzie 1(e), przez reakcję 13 g (65 milimoli) 3-bromo-4-etylofenolu z 6,7 ml (72 milimole) chlorku metoksyetylu, po oczyszczeniu przez chromatografię na kolumnie z krzemionką eluowaną mieszaniną heptanu i octanu etylu (90/10), otrzymano 12 g (76%) oczekiwanego produktu w postaci ż ó ł tego oleju.

(k) Kwas 2-etylo-5-etoksymetoksyfenyloborowy

Do kolby w strumieniu azotu wprowadzono 12 g (49 milimoli) 1-bromo-2-etylo-5-etoksymetoksybenzenu w 200 ml suchego THF. Środowisko reakcyjne ochłodzono do temperatury -78°C i wkroplono 23 ml (58 milimoli) n-butylolitu 2,5 M/heksan. Po upływie 20 minut dodano wolno 13,6 ml (59 milimoli) boranu triizopropylu. Mieszanie utrzymywano w ciągu 1 godziny w temperaturze -78°C. Mieszaninę wylano wtedy do roztworu wody i kwasu chlorowodorowego, po czym ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Uzyskaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką eluowaną mieszaniną heptanu i octanu etylu (50/50). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymano 6,7 g (65%) oczekiwanego produktu w postaci białych kryształów.

(1) 1-(5'-Etoksymetoksy-2,2'-dietylobifenyl-4-ilo)propan-1-on

Analogicznie jak w przykładzie 1(g), przez reakcję 2 g (8,9 milimola) kwasu 2-etylo-5-etoksymetoksyfenyloborowego z 2,1 g (6,9 milimola) 1,1,1-trifluorometanesulfonianu 2-etylo-4-propionylofenylu, otrzymano czarny olej używany bez zmian w dalszym ciągu syntezy.

(m) 1-(2,2'-Dietylo-5'-hydroksybifenyl-4-ilo)propan-1-on

Analogicznie jak w przykładzie 1(h), wychodząc z 1-(5'-etoksymetoksy-2,2'-dietylobifenyl-4-ilo)propan-1-onu, po oczyszczeniu przez chromatografię na kolumnie z krzemionką eluowaną mieszaniną heptanu i octanu etylu (50/50), otrzymano 1,6 g (86%) oczekiwanego produktu w postaci żółtego oleju.

(n) 1-[5'-(3,4-Bisbenzoiloksymetylobenzyloksy)-2,2'-dietylobifenyl-4-ilo]propan-1-on

Analogicznie jak w przykładzie 1(o) przez reakcję 1,67 g (5,9 milimola) 1-(2,2'-dietylo-5'hydroksybifenyl-4-ilo)propan-1-onu z 2,73 g (6,2 milimola) bromku (3,4-bisbenzoiloksymetylo)benzylu, po oczyszczeniu przez chromatografię na kolumnie z krzemionką eluowaną mieszaniną heptanu i octanu etylu (95/5), otrzymano 1,88 g (50%) oczekiwanego produktu w postaci oleju.

(o) 1-[5'-(3,4-Bishydroksymetylobenzyloksy)-2,2'-dietylobifenyl-4-ilo]propan-1-on

Analogicznie jak w przykładzie 1(p), wychodząc z 1,8 g (2,9 milimola) 1-[5'-(3,4-bisbenzoiloksymetylobenzyloksy)-2,2'-dietylobifenyl-4-ilo]propan-1-onu, po oczyszczeniu przez chromatografię na kolumnie z krzemionką eluowaną mieszaniną heptanu i octanu etylu (40/60), otrzymano 840 mg (68%) oczekiwanego produktu w postaci bezbarwnego oleju.

(p) {5-[6,2'-Dietylo-4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)bifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol

Analogicznie jak w przykładzie 1(q), przez reakcję 840 mg (1,9 milimola) 1-[5'-(3,4-bishydroksyme tylobenzyloksy)-2,2'-dietylobifenyl-4-ilo]propan-1-onu z 5,2 ml (16 milimoli) bromku etylomagnezu (3M/eter), po oczyszczeniu przez chromatografię na kolumnie z krzemionką eluowaną mieszaniną heptanu i octanu etylu (40/60), otrzymano 254 mg (29%) {5-[6,2'-dietylo-4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)bifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanolu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 93°C.

PL 205 790 B1

P r z y k ł a d 3 {4-[6-Etylo-4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2'-propylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol (a) 1-(5'-Etoksymetoksy-2'-etylo-2-propylobifenyl-4-ilo)propan-1-on

Analogicznie jak w przykładzie 1(g), przez reakcję 1,58 g (7,1 milimola) kwasu 2-etylo-5-etoksymetoksyfenyloborowego, otrzymanego w przykładzie 2(j), z 1,76 g (5,4 milimola) 1,1,1-trifluorometanosulfonianu 4-propionylo-2-propylofenylu, uzyskanego w przykładzie 1(b), otrzymano olej barwy kasztanowatej, który stosowano bez oczyszczania.

(b) 1-(2'-Etylo-5'-hydroksy-2-propylobifenyl-4-ilo)propan-1-on

Analogicznie jak w przykładzie 1(h), wychodząc z 1-(5'-etoksymetoksy-2'-etylo-2-propylobifenyl-4-ilo)propan-1-onu, po oczyszczeniu przez chromatografię na kolumnie z krzemionką eluowaną mieszaniną heptanu i octanu etylu (90/10), otrzymano 1,28 g (80%) oczekiwanego produktu w postaci oleju.

(c) 1-[5'-(3,4-Bisbenzoiloksymetylobenzyloksy)-2'-etylo-2-propylobifenyl-4-ilo]propan-1-on

Analogicznie jak w przykładzie 1(o), przez reakcję 1,28 g (4,3 milimola) 1-(2'-etylo-5'-hydroksy-2-propylobifenyl-4-ilo)propan-1-onu z 1,98 g (4,5 milimola) bromku (3,4-bisbenzoiloksymetylo)benzylu, otrzymano olej, który używano bez oczyszczania.

(d) 1-[5'-(3,4-Bishydroksymetylobenzyloksy)-2'-etylo-2-propylobifenyl-4-ilo]propan-1-on

Analogicznie jak w przykładzie 1(p), wychodząc z 1-[5'-(3,4-bisbenzoiloksymetylobenzyloksy)-2'-etylo-2-propylobifenyl-4-ilo]propan-1-onu, po oczyszczeniu przez chromatografię na kolumnie z krzemionką eluowaną mieszaniną heptanu i octanu etylu (30/70), otrzymano 830 mg (43%) oczekiwanego produktu w postaci bezbarwnego oleju.

(e) {4-[6-Etylo-4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2'-propylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol

Analogicznie jak w przykładzie 1(q), przez reakcję 830 mg (1,9 milimola) 1-[51-(3,4-bishydroksymetylobenzyloksy)-2'-etylo-2-propylobifenyl-4-ilo]propan-1-onu z 5,1 ml (15,2 milimola) bromku etylomagnezu (3M/eter), po oczyszczeniu przez chromatografię na kolumnie z krzemionką eluowaną mieszaniną heptanu i octanu etylu (40/60), otrzymano 700 mg (77%) {4-[6-etylo-4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2'-propylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanolu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 101°C.

P r z y k ł a d 4 {4-[6-Etylo-4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2'-izopropylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}-metanol (a) 1-(4-Hydroksy-3-izopropylofenylo)propan-1-on

Analogicznie jak w przykładzie 1 (a), przez reakcję 10 g (73 milimole) 2-izopropylofenolu z 6,3 ml (73 milimole) chlorku propionylu, otrzymano 4,5 g (32%) oczekiwanego produktu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 105°C.

(b) 1,1,1-Trifluorometanosulfonian 2-izopropylo-4-propionylofenylu

Analogicznie jak w przykładzie 1(b), przez reakcję 4,5 g (24 milimole) 1-(4-hydroksy-3-izopropylofenylo)propan-1-onu z 4,4 ml (26 milimoli) bezwodnika trifluorometanosulfonowego, otrzymano 7,5 g (100%) oczekiwanego produktu.

(c) 1-(5'-Etoksymetoksy-2'-etylo-2-izopropylobifenyl-4-ilo)propan-1-on

Analogicznie jak w przykładzie 1(g), przez reakcję 1,8 g (8 milimoli) kwasu 2-etylo-5-etoksymetoksyfenyloborowego, otrzymanego w przykładzie 2(j), z 2 g (6,2 milimola) 1,1,1-trifluorometano sulfonianu 2-izopropylo-4-propionylofenylu, otrzymano olej barwy kasztanowatej, który stosowano bez oczyszczania.

(d) 1-(2'-Etylo-5'-hydroksy-2-izopropylobifenyl-4-ilo)propan-1-on

Analogicznie jak w przykładzie 1(h), wychodząc z 1-(5'-etoksymetoksy-2'-etylo-2-izopropylobifenyl-4-ilo)propan-1-onu, po oczyszczeniu przez chromatografię na kolumnie z krzemionką eluowaną mieszaniną heptanu i octanu etylu (80/20), otrzymano 660 mg (35%) oczekiwanego produktu w postaci bezbarwnego oleju.

(e) 1-[5'-(3,4-Bisbenzoiloksymetylobenzyloksy)-2'-etylo-2-izopropylobifenyl-4-ilo]propan-1-on

Analogicznie jak w przykładzie 1(o), przez reakcję 660 mg (2,2 milimola) 1-(2'-etylo-5'-hydroksy-2-izopropylobifenyl-4-ilo)propan-1-onu z 1 g (2,3 milimola) bromku (3,4-bisbenzoiloksymetylo)benzylu, otrzymano olej, który stosowano bez oczyszczania.

(f) 1-[5'-(3,4-Bishydroksymetylobenzyloksy)-2'-etylo-2-izopropylobifenyl-4-ilo]propan-1-on

PL 205 790 B1

Analogicznie jak w przykładzie 1(p), wychodząc z 1-[5'-(3,4-bisbenzoiloksymetylobenzyloksy)-2'-etylo-2-izopropylobifenyl-4-ilo]propan-1-onu, po oczyszczeniu przez chromatografię na kolumnie z krzemionką eluowaną mieszaniną heptanu i octanu etylu (50/50), otrzymano 810 mg (83%) oczekiwanego produktu w postaci bezbarwnego oleju.

(g) {4-[6-Etylo-4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2'-izopropylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol

Analogicznie jak w przykładzie 1(q), przez reakcję 810 mg (1,8 milimola) 1-[5'-(3,4-bishydroksymetylobenzyloksy)-2'-etylo-2-izopropylobifenyl-4-ilo]propan-1-onu z 4,8 ml (15 milimoli) bromku etylomagnezu (3M/eter), po oczyszczeniu przez chromatografię na kolumnie z krzemionką eluowaną mieszaniną heptanu i octanu etylu (35/65), otrzymano 600 mg (70%) {4-[6-etylo-4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2'-izopropylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}-metanolu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 109°C.

P r z y k ł a d 5 {2-[4'-(1-Etylo-1-hydroksypropylo)-6-metylo-2'-propylobifenyl-3-ilo]etylo}-2-hydroksymetylofenylo)metanol (a) (3-Bromo-4-metylofenylo)metanol

Do kolby w strumieniu azotu wprowadzono 15 g (70 milimoli) kwasu 3-bromo-4-metylobenzoesowego w 150 ml bezwodnego THF. Wkroplono 84 ml borowodoru 1M/THF i środowisko reakcyjne mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. W temperaturze 0°C dodano wolno roztwór THF/woda (50/50), po czym mieszaninę wylano do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, potem odparowano. Otrzymano 14,4 g (100%) oczekiwanego produktu w postaci żółtego oleju.

(b) 3-Bromo-4-metylobenzaldehyd

Do kolby wprowadzono 14,4 g (72 milimole) (3-bromo-4-metylofenylo)metanolu w 200 ml dichlorometanu. Dodano 62,6 g (72 milimole) tlenku manganu i środowisko mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Mieszaninę przesączono przez celit i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 11,8 g (85%) oczekiwanego produktu w postaci oleju.

(c) 2-(3-Bromo-4-metylofenylo)[1,3]dioksolan

Do kolby w atmosferze azotu wprowadzono 11,8 g (60 milimoli) 3-bromo-4-metylobenzaldehydu w 150 ml toluenu. Dodano 16,5 ml (300 milimoli) glikolu etylenowego i 571 mg (3 milimole) kwasu p-toluenosulfonowego. Ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 36 godzin i oddzielono utworzoną wodę za pomocą nasadki Deana-Starka. W temperaturze otoczenia środowisko reakcyjne wylano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, potem ekstrahowano eterem. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Otrzymano 13 g (89%) oczekiwanego produktu w postaci oleju barwy kasztanowatej.

(d) Kwas 5-[1,3]dioksolan-2-ylo-2-metylofenyloborowy

Analogicznie jak w przykładzie 2(k), przez reakcję 11,1 g (46 milimoli) 2-(3-bromo-4-metylofenylo) [1,3]dioksolanu z 12,3 ml (55 milimoli) boranu triizopropylu, otrzymano 6 g (88%) produktu w postaci oleju.

(e) 6-Metylo-4'-propionylo-2'-propylobifenylo-3-karboaldehyd

Analogicznie jak w przykładzie 1(g), przez reakcję 2 g (6,2 milimola) 1,1,1-trifluorometanosulfonianu 4-propionylo-2-propylofenylu z 1,2 g (8 milimoli) kwasu 5-[1,3]dioksolan-2-ylo-2-metylofenyloborowego, po oczyszczeniu przez chromatografię na kolumnie z krzemionką eluowaną mieszaniną heptanu i octanu etylu (90/10), otrzymano 1,42 g (78%) produktu w postaci jasnożółtego oleju.

(f) 4-Bromometyloftalan dimetylu

Do kolby w strumieniu azotu wprowadzono 10 g (44,6 milimola) 4-hydroksymetyloftalanu dimetylu, otrzymanego w przykładzie 1(i), w 75 ml dichlorometanu. W temperaturze 5°C dodano roztwór 2,1 ml (22 milimole) tribromku fosforu. Po upływie 2 godzin dodano wolno wodę. Po dekantacji fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem, połączono fazy organiczne, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, potem odparowano. Otrzymano 8,8 g (69%) oczekiwanego produktu w postaci żółtego oleju.

(h) 4-[(Z)-2-(6-Metylo-4'-propionylo-2'-propylobifenyl-3-ilo)winylo]ftalan dimetylu

Do kolby w strumieniu azotu wprowadzono 2 g (6 milimoli) 4-(dietoksyfosforylometylo)ftalanu dimetylu w 50 ml THF. Dodano 3 ml diizopropyloamidku litu (2M/THF), potem 1,42 g (5 milimoli) 6-metylo-4'-propionylo-2'-propylobifenylo-3-karboaldehydu. Mieszanie utrzymywano w ciągu 3 dni w temperaturze otoczenia. Środowisko reakcyjne wylano wtedy do wody i ekstrahowano octanem

PL 205 790 B1 etylu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, po czym odparowano. Uzyskaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką eluowaną mieszaniną heptanu i octanu etylu (90/10). Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 900 mg (39%) oczekiwanego produktu w postaci żółtego oleju.

(i) 4-{ (Z)-2-[4'-(2-Etylo[1,3]dioksolan-2-ylo)-6-metylo-2'-propylobifenyl-3-ilo]winylo}ftalan dimetylu

Analogicznie jak w przykładzie 6(c), wychodząc z 900 mg (1,9 milimola) 4-[(Z)-2-(6-metylo-4'-propionylo-2'-propylobifenyl-3-ilo)winylo]ftalanu dimetylu, otrzymano 700 mg (70%) oczekiwanego produktu w postaci żółtego oleju.

(j) 4-{2-[4'-(2-Etylo[1,3]dioksolan-2-ylo)6-metylo-2'-propylobifenyl-3-ilo]etylo}ftalan dimetylu

Do reaktora wprowadzono 700 mg (1,3 milimola) 4-{(Z)-2-[4'-(2-etylo[1,3]dioksolan-2-ylo)-6-metylo-2'-propylobifenyl-3-ilo]winylo}ftalanu dimetylu w 15 ml metanolu, 15 ml octanu etylu i 1 ml trietyloaminy. Odgazowano środowisko reakcyjne i dodano 100 mg (10%) palladu osadzonego na węglu i wprowadzono wodór pod ciś nieniem 3,5 bara w temperaturze 80°C. Przesączono ś rodowisko reakcyjne, odparowano i otrzymano 640 mg (93%) oczekiwanego produktu w postaci oleju.

(k) (4-{2-[4'-(2-Etylo[1,3]dioksolan-2-ylo)-6-metylo-2'-propylobifenyl-3-ilo]etylo}-2-hydroksymetylofenylo)metanol

Do kolby w atmosferze azotu wprowadzono 182 mg (4,8 milimola) wodorku litowo-glinowego w 20 ml suchego THF. W temperaturze 0°C, wkroplono roztwór 640 mg (1,2 milimola) 4-{2-[4'-(2-etylo[1,3]dioksolan-2-ylo)-6-metylo-2'-propylobifenyl-3-ilo]etylo}ftalanu dimetylu w 5 ml THF. Środowisko reakcyjne mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze otoczenia. Dodano wtedy bardzo wolno 200 μΐ wody, następnie 200 μl 15% roztworu wodorotlenku sodu, potem 600 μl wody. Środowisko przesączono i przesącz odparowano do sucha. Otrzymano 640 mg (100%) oczekiwanego produktu w postaci bezbarwnego oleju.

(l) 1-{5'-[2-(3,4-Bishydroksymetylofenylo)etylo]-2'-metylo-2-propylobifenyl-4-ilo}propan-1-on

Do kolby wprowadzono 640 mg (1,4 milimola) (4-{2-[4'-(2-etylo[1,3]dioksolan-2-ylo)6-metylo-2'-propylobifenyl-3-ilo]-etylo}-2-hydroksymetylofenylo)metanolu w 15 ml acetonu i 15 ml wody. Dodano na czubku szpatułki kwas p-toluensulfonowy i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 2 godzin 30 minut. W temperaturze otoczenia wylano go do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, po czym odparowano. Uzyskaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką eluowaną mieszaniną heptanu i octanu etylu (30/70). Otrzymano 300 mg (50%) oczekiwanego produktu w postaci bezbarwnego oleju.

(m) (4-{2-[4'-(1-Etylo-1-hydroksypropylo)-6-metylo-2'-propylobifenyl-3-ilo]etylo}-2-hydroksymetylofenylo)metanol

Analogicznie jak w przykładzie 1(q), przez reakcję 300 mg (0,7 milimola) 1-{5'-[2-(3,4-bishydroksymetylofenylo)etylo]-2'-metylo-2-propylobifenyl-4-ilo}propan-1-onu z 1,9 ml (5,6 milimola) bromku etylomagnezu (3M/eter), po oczyszczeniu na kolumnie z krzemionką eluowaną mieszaniną heptanu i octanu etylu (40/60), otrzymano 180 mg (56%) (4-{2-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-6-metylo-2'-propylobifenyl-3-ilo]etylo}-2-hydroksy-metylofenylo)metanolu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 76°C.

P r z y k ł a d 6 (4-{[4'-(1-Etylo-1-hydroksypropylo)-6,2'-dimetylobifenyl-3-iloamino]metylo}-2-hydroksymetylofenylo)metanol (a) 1-(4-Bromo-3-metylofenylo)propan-1-on

24,7 g (126 milimoli) 4-bromo-3-metylobenzonitrylu rozpuszczono w 400 ml bezwodnego dioksanu, po czym środowisko ochłodzono do temperatury 0°C. Wkroplono 124 ml (372 milimole) bromku etylomagnezu, po czym środowisko doprowadzono do temperatury otoczenia i mieszano w ciągu 4 godzin. Do środowiska reakcyjnego dodano 250 ml 3N HCl, potem ekstrahowano mieszaniną woda/eter. Po roztarciu z heptanem otrzymano białe ciało stałe (m = 14,5 g, wydajność = 52%).

(b) 2-(4-Bromo-3-metylofenylo)-2-etylo[1,3]dioksolan g (57 milimoli) 1-(4-bromo-3-metylofenylo)propan-1-onu rozpuszczono w 130 ml toluenu. Dodano 54 ml (800 milimoli) glikolu etylenowego, potem 1,4 g (7,4 milimola) kwasu p-toluenosulfonowego. Umieszczono nasadkę destylacyjną typu Deana-Starka i środowisko ogrzewano w temperaturze 125°C w ciągu 14 godzin. Po dodaniu rozcieńczonego roztworu wodorotlenku sodu przemyto wodą fazę organiczną i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano żółty olej (m = 13,6 g, wydajność = 88%).

PL 205 790 B1 (c) Kwas 2-metylo-4-propionylobenzenoborowy

1,6 g (65 milimoli) magnezu zawieszono w 5 ml THF i 0,5 ml 1,2-dibromoetanu. Dodano kryształek jodu. Wolno dodano roztwór 13,6 g (50 milimoli) 2-(4-bromo-3-metylofenylo)-2-etylo-[1,3]dioksolanu i 0,4 ml 1,2-dibromoetanu w 70 ml THF. Po zakończeniu dodawania środowisko utrzymywano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w cią gu 45 minut, po czym ochł odzono do temperatury -78°C. Dodano 6,2 ml (55 milimoli) trimetyloboranu i środowisko utrzymywano w tej temperaturze w ciągu 45 minut. Dodano wtedy 100 ml 1N HCL i środowisko doprowadzono do temperatury otoczenia. Po dekantacji i zatężeniu fazy organicznej uzyskaną pozostałość roztarto z heptanem; otrzymano ciało stałe barwy beżowej (m = 5,1 g, wydajność = 54%).

(d) 1-(2,2'-Dimetylo-5'-nitrobifenyl-4-ilo)propan-1-on

Do kolby wprowadzono 2,5 g (13 milimoli) kwasu 2-metylo-4-propionylobenzenoborowego w 100 ml dimetoksyetanu, dodano 2,2 g (10 milimoli) 2-bromo-4-nitrotoluenu i 13 ml 2M wodnego roztworu węglanu potasu. Środowisko odgazowano strumieniem azotu w ciągu 10 minut, potem 580 mg (0,5 milimola) tetrakistrifenylofosfinopalladu. Środowisko mieszano w ciągu 14 godzin w temperaturze 90°C, potem poddano je zwykłemu traktowaniu. Pozostałość uzyskano po chromatografii na kolumnie z krzemionką (eluent: octan etylu 1/heptan 9) i otrzymano 2,3 g (81%) oczekiwanego produktu w postaci żółtego oleju.

(e) 1-(5'-Amino-2,2'-dimetylobifenyl-4-ilo)propan-1-on 2,2 g (7,8 milimola) 1-(2,2'-dimetylo-5'-nitrobifenyl-4-ilo)propan-1-onu rozpuszczono w mieszaninie 80 ml etanolu i 40 ml wody i 10 ml kwasu octowego. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin, dodając 1,7 g (31 milimoli) sproszkowanego żelaza. Środowisko ogrzewano w ciągu 1 godziny, następnie dodano wodę amoniakalną, ochłodzono i przesączono przez celit. Otrzymany roztwór rozcieńczono octanem etylu, potem przemyto wodą, fazę organiczną wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii na kolumnie z krzemionką (eluent heptan 60/octan etylu 40) otrzymano żółty olej (m = 1,9 g; wydajność = 96%).

(f) (6,2'-Dimetylo-4'-propionylobifenyl-3-ilo)karbaminian tert-butylu

800 mg (3,15 milimola) 1-(5'-amino-2,2'-dimetylobifenyl-4-ilo)propan-1-onu rozpuszczono w 50 ml dichlorometanu. Dodano 500 μΐ (3,5 milimola) trietyloaminy, po czym 760 mg (3,5 milimola) diwęglanu di-tert-butylu. Środowisko mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 12 godzin, potem przez 2 godziny w temperaturze 50°C. Do środowiska dodano wodę, następnie pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką (eluent heptan 3/octan etylu 1), otrzymując krystaliczne żółte ciało stałe (temperatura topnienia 119°C, m = 1,05 g, wydajność = 94%).

(g) Benzoesan 2-benzoiloksymetylo-5-{[tert-butoksykarbonylo-(6,2'-dimetylo-4'-propionylobifenyl-3-ilo)amino]metylo}benzylu

900 mg (2,5 milimola) (6,2'-dimetylo-4'-propionylobifenyl-3-ilo)karbaminianu tert-butylu rozpuszczono w 30 ml dimetyloformamidu. Dodano 110 mg (2,8 milimola) 60% wodorku sodu i środowisko mieszano w ciągu 15 minut. Dodano wtedy 1,23 g (2,8 milimola) bromku (3,4-bisbenzoiloksymetylo)benzylu i środowisko mieszano w ciągu 12 godzin w temperaturze otoczenia. Po zwykłym traktowaniu uzyskaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką (eluent heptan 8/octan etylu 2). Otrzymano bezbarwny olej (m = 1 g, wydajność = 55%).

(h) Benzoesan 2-benzoiloksymetylo-5-[(6,2'-dimetylo-4'-propionylobifenyl-3-iloamino)metylo]benzylu 1 g (1,4 milimola) benzoesanu 2-benzoiloksymetylo-5-{[tert-butoksykarbonylo-(6,2'-dimetylo-4'-propionylobifenyl-3-ilo)amino]metylo}benzylu rozpuszczono dans 50 ml dichlorometanu. Dodano 1,1 ml (14 milimoli) kwasu trifluorooctowego i środowisko mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 6 godzin. Po ekstrakcji woda-dichlorometan otrzymano żądany produkt w postaci żółtawego oleju, (m=820 mg, wydajność = 95%).

(i) 1-[5'-(3,4-Bishydroksymetylobenzylamino)-2,2'-dimetylobifenyl-4-ilo]propan-1-on

800 mg (1,3 milimola) benzoesanu 2-benzoiloksymetylo-5-[(6,2'-dimetylo-4'-propionylobifenyl-3-iloamino)metylo]benzylu rozpuszczono w 2% metanolowym roztworze węglanu potasu i środowisko mieszano w ciągu 1 godzin. Po ekstrakcji woda/dichlorometan uzyskaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym (eluent heptan 30/octan etylu 70). Otrzymano żółty olej (m = 470 mg, wydajność = 88%).

(j) (4-{[4'-(1-Etylo-1-hydroksypropylo)-6,2'-dimetylobifenyl-3-iloamino]metylo}-2-hydroksymetylofenylo)metanol 450 mg (1,1 milimola) 1-[5'-(3,4-bishydroksymetylobenzyloamino)-2,2'-dimetylobife nyl-4-ilo]-propan-1-onu rozpuszczono w 30 ml THF. Dodano 1,5 ml (4,5 milimola) bromku etylomagnezu i środowisko mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 1 godziny. Po zwykłym traktowaniu

PL 205 790 B1 pozostałość oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym (eluent heptan 1/octan etylu 1). Otrzymano białe ciało stałe (m = 130 mg; wydajność = 27%).

NMR ¹H (CDCl3) : 0,80 (t, 6H, J = 7,4 Hz); 1,85 (q, 4H, J = 7,5 Hz); 1,91 (s, 3H); 2,06 (s, 3H); 2,86 (bs, 2H); 4,30 (s, 2H); 4,72 (s, 2H); 4,73 (s, 2H) ; 6,45 (d, 1H, J = 2,4 Hz); 6,55 (dd, 1H, J1 = 2,4 Hz, J2 = 8,1 Hz); 7,04 (m, 2H); 7,15 (m, 1H); 7,24-7,37 (m, 4H).

P r z y k ł a d 7. Preparaty

1. Podawanie drogą doustną (a) Sporządzono następującą kompozycję w postaci tabletki o 0,2 g:

Związek z przykładu 2.......................... 0,005 g

Skrobia uprzednio zżelowana.................... 0,065 g

Celuloza mikrokrystaliczna..................... 0,075 g

Laktoza........................................ 0,050 g

Stearynian magnezu............................. 0,005 g

Do leczenia rybiej łuski podaje się dorosłej osobie 1-3 tabletek dziennie w ciągu 1-12 miesięcy zależnie od ciężkości leczonego przypadku.

b) Sporządzono zawiesinę do picia, przeznaczoną do konfekcjonowania w ampułkach po 5 ml:
Związek z przykładu 6.........................	0,050 mg
Gliceryna.....................................	0,500 g
Sorbitol 70%	0,500 g
Sacharynian sodu	0,010 g
p-Hydroksybenzoesan metylu	0,040 g
Środek zapachowy q.s.
Woda oczyszczona q.s.ad	5 ml
Do leczenia trądzika podaje się dorosłej osobie 1 ampułkę dziennie w ciągu 1-12 miesięcy za-

leżnie od ciężkości leczonego przypadku.

c) Sporządzono następujący preparat przeznaczony do konfekcjonowania w kapsułkach żelatynowych:

Związek z przykładu 5......................... 0,0001 mg

Skrobia kukurydziana.......................... 0,060 g

Laktoza q.s.ad ............................... 0,300 g

Używane kapsułki żelatynowe są utworzone z żelatyny, tlenku tytanu i konserwanta. Do leczenia łuszczycy podaje się dorosłej osobie 1 kapsułkę żelatynową dziennie w ciągu 1-12 miesięcy.

d) Sporządzono następujący preparat przeznaczony do konfekcjonowania w kapsułkach żelatynowych:

Związek z przykładu 1......................... 0,02 mg

Cyklosporyna.................................. 0,050 g

Skrobia kukurydziana.......................... 0,060 g

Laktoza q.s.ad ............................... 0,300 g

2. Stosowanie drogą miejscową

a) Sporządzono następujący niejonowy krem woda-w-oleju:

Związek z przykładu 5........................ 0,100 g

Mieszanina emulgujących alkoholi z lanoliny, wosków i olejów rafinowanych, sprzedawana przez firmę Beiersdorf pod nazwą „Eucerine anhydre”..................... 39, 900 g p-Hydroksybenzoesan metylu............................ 0,075 g p-Hydroksybenzoesan propylu................... 0,075 g

Woda zdemineralizowana sterylna q.s.ad...... 100,000 g

Krem ten jest stosowany na skórę łuszczycową 1-2 razy dziennie w ciągu 1-12 miesięcy.

b) Sporządzono żel, wykonując następujący preparat:

Związek z przykładu 2......................... 0,001 g

Erytromycyna zasadowa......................... 4,000 g

Butylohydroksytoluen.......................... 0,050 g

Hydroksypropyloceluloza sprzedawana przez firmę Hercules pod nazwą „Klucel HF.......... 2,000 g

PL 205 790 B1

Etanol (95%) q.s.ad......................... 100,000 g

Żel ten nakłada się na skórę dotkniętą dermatozą lub skórę trądzikową 1-3 razy dziennie w ciągu 6-12 tygodni zależnie od ciężkości leczonego przypadku.

c) Sporządzono lotion przeciwłojotokowy przez zmieszanie następujących składników:

Związek z przykładu 1.......................... 0,030 g

Glikol propylenowy............................. 5,000 g

Butylohydroksytoluen............................ 0,100 g

Etanol (95%) q.s.ad.......................... 100,000 g

Ten lotion nakłada się dwa razy dziennie na skórę owłosioną z łojotokiem i stwierdza się istotną poprawę w okresie 2-6 tygodni.

d) Sporządzono kompozycję kosmetyczną przeciw niekorzystnemu działaniu słońca przez zmieszanie następujących składników:

Związek z przykładu 3....................

Benzylidenokamfora.......................

Triglicerydy kwasów tłuszczowych.

Monostearynian glicerolu................

Kwas stearynowy............................

Alkohol cetylowy.............................

Lanolina.......................................

Konserwanty...................................

Glikol propylenowy.........................

Trietanoloamina..............................

Środek zapachowy.........................

Woda zdemineralizowana q.s.ad...

1,000 g 4,000 g

31,000 g 6,000 g 2,000 g 1,200 g 4,000 g 0,300 g 2,000 g 0,500 g 0,400 g

100,000 g

Kompozycję tę nakłada się codziennie, pozwala ona zwalczyć starzenie wywołane światłem.

e) Sporządzono następujący krem olej-w-wodzie:

Związek z przykładu 5.......................... 0,500 g

Kwas retinowy.................................. 0,020 g

Alkohol cetylowy............................... 4,000 g

Monostearynian glicerolu....................... 2,500 g

Stearynian PEG 50.............................. 2,500 g

Masło z karity................................. 9,200 g

Glikol propylenowy............................. 2,000 g p-Hydroksybenzoesan metylu..................... 0,075 g p-Hydroksybenzoesan propylu.................... 0,075 g

Woda zdemineralizowana sterylna q.s.ad....... 100,000 g

Krem ten jest nakładany na skórę łuszczycową 1-2 razy dziennie w ciągu 30 dni dla leczenia przy zaatakowaniu i zachowawczo bez ograniczeń.

f) Sporządzono żel do stosowania miejscowego przez zmieszanie następujących składników: Związek z przykładu 2.......................... 0,050 g

Etanol........................................ 43,000 g α-Tokoferol.................................... 0,050 g

Polimer karboksywinylowy sprzedawany pod nazwą „Carbopol 941 przez firmę Goodrich............ 0,500 g

Trietanoloamina w 20% (wagowo) wodnym roztworze......................................

Woda...........................................

Glikol propylenowy q.s.ad....................

Żel ten nakłada się przy leczeniu trądzika 1ciężkości leczonego przypadku.

g) Sporządzono lotion do włosów przeciw wypadaniu i do odrostu włosów przez zmieszanie następujących składników:

Związek z przykładu 4.......................... 0,05 g

Związek sprzedawany pod nazwą „Minoxidil....... 1,00 g

Glikol propylenowy............................ 20,00 g

Etanol........................................ 34,92 g

3,800 g 9,300 g 100,000 g razy dziennie w ciągu 6-12 tygodni zależnie od

PL 205 790 B1

Glikol polietylenowy (masa cząsteczkowa=400).. 40,00 g

Butylohydroksyanizol........................... 0,01 g

Butylohydroksytoluen........................... 0,02 g

Woda q.s.ad.................................. 100,00 g

Lotion ten nakłada się 1-2 razy razy dziennie w ciągu 3 miesięcy na skórę owłosioną, dotkniętą wypadaniem włosów i bez ograniczeń dla leczenia zachowawczego.

h) Sporządzono krem przeciwtrądzikowy przez zmieszanie następujących składników:

Związek z przykładu 6........................... 0,050 g

Kwas retinowy................................... 0,010 g

Mieszanina stearynianów glicerolu i glikolu polietylenowego (75 moli) sprzedawana pod nazwą „Gelot 64 przez firmę Gattefosse.............. 15,000 g

Olej z pestek polioksyetylenowany 6 molami tlenku etylenu sprzedawany pod nazwą „Labrafil M2130 CS przez firmę Gattefosse...... 8,000 g

Perhydroskwalen................................ 10,000 g

Konserwanty....................................... q. s.

Glikol polietylenowy (masa cząsteczkowa=400).... 8,000 g

Sól disodowa kwasu etylenodiaminotetraoctowego.. 0,050 g

Woda oczyszczona q.s.ad....................... 100,000 g

Krem ten nakłada się na skórę dotkniętą dermatozą lub skórę trądzikową 1-3 razy dziennie w ciągu 6-12 tygodni.

i) Sporządzono krem olej-w-wodzie, wykonując następujący preparat:

Związek z przykładu 2.......................... 0,020 g

17-walerianian betametazonu..................... 0,050 g

S-karboksymetylocysteina........................ 3,000 g

Stearynian polioksyetylenu (40 moli tlenku etylenu) sprzedawany pod nazwą „Myrj 52 przez firmę Atlas..................................... 4,000 g

Monolaurynian sorbitanu, polieoksyetylenowany 20 molami tlenku etylenu, sprzedawany pod nazwą „Tween 20 przez firmę Atlas.............. 1, 800 g

Mieszanina mono- i distearynianu glicerolu sprzedawana pod nazwą „Geleol przez firmę Gattefosse...................................... 4,200 g

Glikol propylenowy........

Butylohydroksyanizol....

Butylohydroksytoluen....

Alkohol cetostearylowy.

Konserwanty.................

Perhydroskwalen..........

10,00 g 0,010 g 0,020 g 6,200 g

q. s.

18,000 g

Mieszanina triglicerydów kaprylowych-kaprynowych sprzedawanych pod nazwą „Miglyol 812 przez firmę

Dynamit Nobel................................... 4,000 g

Trietanoloamina (90% wagowo).................... 2,500 g

Woda q.s.ad................................... 100, 000 g

Krem ten jest nakładany 2 razy dziennie na skórę dotkniętą dermatozą zapalną w ciągu 30 dni.

j) Sporządzono następujący krem typu olej-w-wodzie:

Kwas mlekowy..................................... 5,000 g

Związek z przykładu 1............................ 0,020 g

Stearynian polioksyetylenu (40 moli tlenku etylenu) sprzedawany pod nazwą „Myrj 52 przez firmę Atlas...................................... 4, 000 g

Monolaurynian sorbitanu, polieoksyetylenowany 20 molami tlenku etylenu, sprzedawany pod nazwą „Tween 20 przez firmę Atlas............... 1,800 g

Mieszanina mono- i distearynianu glicerolu sprzedawana pod nazwą „Geleol przez firmę Gattefosse..................................... 4,200 g

Glikol propylenowy........

Butylohydroksyanizol....

Butylohydroksytoluen....

Alkohol cetostearylowy.

Konserwanty.................

10,00 g 0,010 g 0,020 g 6,200 g

q. s.

PL 205 790 B1

Perhydroskwalen................................. 18,000 g

Dynamit Nobel................................... 4,000 g

Woda q.s.ad................................... 100,000 g

Krem ten nakłada się 1 raz dziennie, pomaga on zwalczyć starzenie wywołane światłem lub upływem czasu,

k) Sporządzono następującą bezwodną maść:

Związek z przykładu 5........................... 5,000 g

Olej wazelinowy................................ 50,00 g

Butylohydroksytoluen............................ 0,050 g

Wazelina biała............................ q.s.100 g

Maść tę nakłada się 2 razy dziennie na skórę dotkniętą dermatozą łuskową w ciągu 30 dni.

3. Stosowanie do wewnątrz uszkodzeń chorobowych

a) Sporządzono następującą kompozycję:

Związek z przykładu 1........................... 0,002 g

Oleinian etylu............................. q.s.10 g

W leczeniu czerniaka zł oś liwego wstrzykuje się kompozycję osobie dorosł ej z cz ę stoś cią 1-7 razy tygodniowo w ciągu 1-12 miesięcy.

b) Sporządzono następującą kompozycję:

Związek z przykładu 2 ........................... 0,050 g

Oliwa z oliwek............................ q.s...2 g

W leczeniu raka podstawnokomórkowego wstrzykuje się kompozycję osobie dorosłej z częstością 1-7 razy tygodniowo w ciągu 1-12 miesięcy.

c) Sporządzono następującą kompozycję:

Związek z przykładu 3........................... 0,1 mg

Olej sezamowy............................. q.s...2 g

W leczeniu raka kolczystokomórkowego wstrzykuje się kompozycję osobie dorosł ej z częstoś cią

1-7 razy tygodniowo w ciągu 1-12 miesięcy.

d) Sporządzono następującą kompozycję:

Związek z przykładu 4.......................... 0,001 mg

Benzoesan metylu........................ q.s...10 g

W leczeniu raka okrężnicy wstrzykuje się kompozycję osobie dorosł ej z cz ę stoś cią 1-7 razy tygodniowo w ciągu 1-12 miesięcy.

4. Podawanie drogą dożylną

a) Sporządzono następującą emulsję lipidową do wstrzyknięć:

Związek z przykładu 5.......................... 0,001 mg

Olej sojowy................................... 10,000 g

Fosfolipid z jaja.............................. 1,200 g

Gliceryna...................................... 2,500 g

Woda do wstrzyknięć q.s.ad................... 100,000 g

W leczeniu ł uszczycy wstrzykuje się kompozycję osobie dorosł ej z czę stoś cią 1-7 razy tygodniowo w ciągu 1-12 miesięcy.

b) Sporządzono następującą emulsję lipidową do wstrzyknięć:

Związek z przykładu 6.......................... 0,010 g

Olej z bawełny................................ 10,000 g

Lecytyna z soi................................. 0,750 g

Sorbitol....................................... 5,000 g

D, L, α-Tokoferol................................ 0,100 g

Woda do wstrzyknięć q.s.ad................... 100,000 g

W leczeniu rybiej łuski wstrzykuje się kompozycję osobie dorosłej z częstością 1-7 razy tygodniowo w ciągu 1-12 miesięcy.

c) Sporządzono następującą emulsję lipidową do wstrzyknięć:

Związek z przykładu 1.......................... 0,001 g

Olej sojowy................................... 15,000 g

Monoglicerydy acetylowane..................... 10,000 g

PL 205 790 B1

Pluronic F-108 ................................. 1,000 g

Glicerol....................................... 2,500 g

Woda do wstrzyknięć q.s.ad................... 100,000 g

W leczeniu białaczki wstrzykuje się kompozycję osobie dorosłej z częstością 1-7 razy tygodniowo w ciągu 1-12 miesięcy.

d) Sporządzono następującą mieszaną kompozycję micelarną:

Związek z przykładu 2.......................... 0,001 g

Lecytyna...................................... 16,930 g

Kwas glikocholowy.............................. 8,850 g

Woda do wstrzyknięć q.s.ad................... 100,000 g

W leczeniu czerniaka zł o ś liwego wstrzykuje się kompozycję osobie dorosł ej z cz ę stoś cią 1-7 razy tygodniowo w ciągu 1-12 miesięcy.

e) Sporządzono następującą kompozycję z cyklodekstryną:

Związek z przykładu 5.......................... 0,1 mg β-Cyklodekstryna............................... 0,100 g

Woda do wstrzyknięć q.s.ad................... 100,000 g

W leczeniu odrzucenia przeszczepu wstrzykuje się kompozycję osobie dorosłej z częstością 1-7 razy tygodniowo w ciągu 1-12 miesięcy.

f) Sporządzono następującą kompozycję z cyklodekstryną:

Związek z przykładu 3.......................... 0,010 g

2-Hydroksypropylo-e-cyklodekstryną............. 0,100 g

Woda do wstrzyknięć q.s.ad................... 100,000 g

W leczeniu raka nerek wstrzykuje się kompozycję osobie dorosłej z częstością 1-7 razy tygodniowo w ciągu 1-12 miesięcy.

P r z y k ł a d 8

Testy oceny aktywności biologicznej związków według wynalazku - Aktywność wobec różnicowania się komórek HL60

Kalcytriol indukuje różnicowanie komórek białaczki promielocytowej (HL60) na monocyty/makrofagi. Ten efekt indukujące różnicowanie jest dobrze charakteryzowanym markerem witaminy D komórek. Jednym z najważniejszych produktów przeciwbakteryjnym makrofagów jest nadtlenek wodoru, który można analizować doświadczalnie przez redukcję NBT (Nitroblue Tetrazolium).

Stosowano następującą metodę: komórki HL60 posiano na płytkach z 6 studzienkami, potem natychmiast dodano badany związek. Po 4 dniach hodowli komórki inkubowano z estrem TPA forbolu i NBT przez krótki okres i można policzyć zróżnicowane komórki, to znaczy pozytywne wobec NBT. Efekt indukujący różnicowanie komórek HL60 przez związki według wynalazku oraz przez związek odniesienia, kalcytriol, podano w tablicy I.

Wyniki pokazują, że związki z przykładów 1-4 mają aktywność indukowania różnicowania komórek HL60 podobną do działania kalcytriolu, przy czym związek z przykładu 5 ma aktywność znacznie większą.

Co do związku z przykładu 6 wykazuje on gorszą aktywność w porównaniu z kalcytriolem, ale pozostaje jednak bardzo interesującym związkiem w porównaniu do związków z obecnego stanu techniki.

T a b l i c a I

Badany związek	AC50-HL60 (w nM)
Kalcytriol	10,7
Związek z przykładu 1	7,6
Związek z przykładu 2	15,0
Związek z przykładu 3	11,0
Związek z przykładu 4	27,0
Związek z przykładu 5	1,8
Związek z przykładu 6	147

PL 205 790 B1

P r z y k ł a d 9

Testy oceny aktywności biologicznej związków według wynalazku - pomiar aktywności agonistycznej VDR (AC50 hVDR)

Aktywność agonistyczna VDR związków według wynalazku można testować na linii komórkowej HeLa przez kotransfekcję wektora ekspresji ludzkiego receptora VDR i plazmidu reporterowego p240Hase-CAT, który zawiera region -1299 do +76 promotora 24-hydroksylazy szczura, klonowanej powyżej fazy kodującej gen chloramfenikol-acetyl-transferaza (CAT). 18 godzin po kotransfekcji badany związek dodano do pożywki. Po 18 godzinach traktowania wykonano oznaczenie aktywności CAT lizatów komórkowych testem ELISA (Enzyme Linked Immuno Sorbent Essay, sprzedawanym przez firmę Roche Molecular Biochemicals). Aktywność agonistyczną można scharakteryzować w tym systemie kotransfekcji przez oznaczenie dawki potrzebnej do uzyskania 50% aktywności maksymalnej badanego związku (AC50).

Pomiar aktywności agonistycznej VDR związków według wynalazku oraz związku odniesienia, kalcytriolu, podano w tablicy II. Wyniki te pokazują, że związki według niniejszego wynalazku mają aktywność porównywalną z aktywnością kalcytriolu, przy czym związek z przykładu 5, również tutaj, ma aktywność wyższą.

Wyniki te pokazują, także tu, że związek z przykładu 6 wykazuje gorszą aktywność w porównaniu z kalcytriolem, ale pozostaje jednak bardzo interesującym związkiem w porównaniu do związków według obecnego stanu techniki.

T a b l i c a II

Badany związek	AC50-hVDR (w nM)
Kalcytriol	2,5
Związek z przykładu 1	2,4
Związek z przykładu 2	4,1
Związek z przykładu 3	2,2
Związek z przykładu 4	3,2
Związek z przykładu 5	0,6
Związek z przykładu 6	50

P r z y k ł a d 10

Testy oceny aktywności biologicznej związków według wynalazku - Aktywność wobec proliferacji ludzkich keratynocytów

Wiadomo jest, że 1,25-dihydroksywitamina D3, zwana kalcytriolem i odpowiadająca naturalnej witaminy D, hamuje proliferację ludzkich keratynocytów w hodowli.

Stosowano następującą metodę: normalne ludzkie keratynocyty posiano z niską gęstością na płytce o 24 studzienkach. Po 4 godzinach badane związki dodano do pożywki hodowli. Po 5 dniach hodowli oznaczono proliferację keratynocytów przez włączenie 5-bromo-2'-deoksyurydyny (BrdU) do DNA. Następnie zmierzono ilość włączonej BrdU przy użyciu testu ELISA (Enzyme Linked Immuno Sorbent Essay, sprzedawanym przez firmę Roche Molecular Biochemicals).

Działanie hamujące proliferację keratynocytów przez związki według wynalazku i kalcytriol stosowany jako związek odniesienia podano w tablicy III.

Wartość IC50 oznacza stężenie badanego związku, przy którym związek hamuje 50% proliferacji keratynocytów.

Wyniki te pozwalają na ukazanie, że związki według wynalazku mają aktywność hamowania proliferacji keratynocytów w tym samym zakresie wartości co kalcytriol, a związek z przykładu 5 wyróżnia się aktywnością ponad 5 razy większą od kalcytriolu.

PL 205 790 B1

T a b l i c a III

Mierzona aktywność	IC50-proliferacja KHN (w nM)
Kalcytriol	15,3
Związek z przykładu 1	16,0
Związek z przykładu 2	53,0
Związek z przykładu 3	15,0
Związek z przykładu 4	26,0
Związek z przykładu 5	2,4
Związek z przykładu 6	122

Zastrzeżenia patentowe

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1) schorzeń dermatologicznych, związanych z zaburzeniami różnicowania lub proliferacji keratynocytów lub komórek łojowych;

1. Triaromatyczne analogi witaminy D, znamienne tym, że są wybrane, pojedynczo lub w mieszaninie, z grupy składającej się z:

2) zaburzeń keratynizacji;

2. Związki według zastrz. 1 do zastosowania jako lek.

3) schorzeń dermatologicznych, związanych z zaburzeniami keratynizacji ze składnikiem zapalnym i/lub immunoalergicznym;

3. Zastosowanie jednego lub kilku związków według zastrz. 1, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej przeznaczonej do leczenia:

4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że schorzenia dermatologiczne, związane z zaburzeniami różnicowania lub proliferacji keratynocytów lub komórek łojowych obejmują trądziki pospolite, zaskórnikowe, wielokształtne, różowate, trądziki guzkowato-torbielkowate, skupione, trądziki starcze, trądziki wtórne, jak trądzik posłoneczny, polekowy lub zawodowy.

4) schorzeń zapalnych, nie wykazujących zaburzeń keratynizacji;

5. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że zaburzenia keratynizacji obejmują rybią łuskę, stany podobne do rybiej łuski, chorobę Dariera, rogowacenie skóry dłoniowo-podeszwowe, rogowacenie białe i stany podobne do rogowacenia białego, liszaj skóry lub śluzówek (ustny).

5) proliferacji skóry lub naskórka;

5. (4-{2-[4'-(1-Etylo-1-hydroksypropylo)-6-metylo-2'-propylobifenyl-3-ilo]etylo}-2-hydroksymetylofenylo)metanolu;

6. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że schorzenia dermatologiczne, związane z zaburzeniami keratynizacji ze składnikiem zapalnym i/lub immunoalergicznym, obejmują wszystkie postacie łuszczycy skóry, śluzówek lub paznokci, reumatyzm łuszczycowy i atopię skóry, taką jak egzema lub atopię oddechową, albo też przerost dziąseł.

PL 205 790 B1

6) zaburzeń dermatologicznych, takich jak dermatozy pęcherzowe i kolagenazy;

7. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że proliferacje skóry lub naskórka mogą być łagodne lub złośliwe, pochodzenia wirusowego lub niewirusowego, takie jak brodawki pospolite, brodawki płaskie i dysplazja naskórka podobna do brodawek, brodawczakowatość ustna lub czerwona i tym, że proliferacje mogą być wywołane przez promienie ultrafioletowe, zwłaszcza w wypadku nabłoniaka podstawno- i kolczystokomórkowego.

7) starzenia skóry, spowodowanego światłem lub upływem czasu, albo do zmniejszania pigmentacji i nadmiernego rogowacenia popromiennego, lub każdej patologii skóry, związanej ze starzeniem spowodowanym upływem czasu lub popromiennym;

8. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera na podłożu dopuszczalnym farmaceutycznie co najmniej jeden ze związków, takich jak określono w zastrz. 1.

8) zaburzeń bliznowacenia i rozstępów;

9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że wykazuje stężenie związku(ów) według zastrz. 1, wynoszące 0,001-5% w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji.

9) zaburzeń funkcji łojowej, takich jak nadmierny łojotok trądzikowy, łojotok zwykły lub też egzema łojotokowa;

10. Kompozycja kosmetyczna, znamienna tym, że zawiera na podłożu dopuszczalnym kosmetycznie co najmniej jeden ze związków, jak określono w zastrz. 1.

10) schorzeń dermatologicznych ze składnikiem immunologicznym.

11. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że wykazuje stężenie związku(ów), wynoszące 0,001-3% w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji.

12. Zastosowanie kosmetyczne kompozycji kosmetycznej, zdefiniowanej w zastrzeżeniach 10 lub 11, do higieny ciała lub włosów.

PL 205 790 B1

28. [4-({[6-Etylo-2'-propylo-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroksy-1-trifluorometyloetylo)bifenyl-3-ilo]metyloamino}metylo)-2-hydroksymetylofenylo]metanolu;

29. [4-({N-Etylo[6-etylo-2'-propylo-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroksy-1-trifluorometyloetylo)bifenyl-3-ilo]amino}metylo)-2-hydroksymetylofenylo]metanolu;

13. Zastosowanie kosmetyczne kompozycji kosmetycznej, zdefiniowanej w zastrzeżeniach 10 lub 11, do zapobiegania i/lub leczenia starzenia skóry, wywołanego światłem lub upływem czasu.