ES2337990T3 - Analogos de la vitamina d. - Google Patents
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-
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Abstract
Compuestos, caracterizados por que se seleccionan, en solitario o en mezclas, entre el grupo constituido por: 1- {5-[4''-(1-Etil-1-hidroxipropil)-6-metil-2''-propilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol; 2- {5-[6,2''-Dietil-4''-(1-etil-1-hidroxipropil)bifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetil-fenil}metanol; 3- {4-[6-Etil-4''-(1-etil-1-hidroxipropil)-2''-propilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol; 4- {4-[6-Etil-4''-(1-etil-1-hidroxipropil)-2''-isopropilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol; 5- (4-{2-[4''-(1-Etil-1-hidroxipropil)-6-metil-2''-propilbifenil-3-il]etil}-2-hidroximetilfenil)metanol; 6- {4-[4''-(1-Etil-1-hidroxipropil)-6-metil-2''-propilbifenil-3-ilmetoxi]-2-hidroximetilfenil}metanol; 7- (4-{[4''-(1-Etil-1-hidroxipropil)-6-metil-2''-propilbifenil-3-ilamino]metil}-2-hidroximetilfenil)metanol; 8- [4-({[4''-(1-Etil-1-hidroxipropil)-6-metil-2''-propilbifenil-3-il]metilamino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol; 9- [4-({Etil-[4''-(1-etil-1-hidroxipropil)-6-metil-2''-propilbifenil-3-il]amino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol; 10-[4-({[4''-(1-Etil-1-hidroxipropil)-6-metil-2''-propilbifenil-3-il]propilamino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol; 11-(2-Hidroximetil-4-{2-[6-metil-2''-propil-4''-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-il]etil}fenil)metanol; 12-{2-Hidroximetil-4-[6-metil-2''-propil-4''-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-iloximetil]fenil}metanol; 13-{2-Hidroximetil-4-[6-metil-2''-propil-4''-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-ilmetoxi]fenil}metanol; 14-(2-Hidroximetil-4-{[6-metil-2''-propil-4''-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-ilamino]metil}fenil)metanol; 15-[2-Hidroximetil-4-({N-metil[6-metil-2''-propil-4''-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-il]amino}metil)fenil]metanol; 16-[4-({N-Etil[6-metil-2''-propil-4''-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-il]amino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol; 17-[2-Hidroximetil-4-({[6-metil-2''-propil-4''-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-il]N-propil-amino}metil)fenil]metanol; 18-(4-{2-[6-Etil-4''-(1-etil-1-hidroxipropil)-2''-propilbifenil-3-il]etil}-2-hidroxi-metilfenil)metanol; 19-{4-[6-Etil-4''-(1-etil-1-hidroxipropil)-2''-propilbifenil-3-ilmetoxi]-2-hidroxi-metilfenil}metanol; 20-(4-{[6-Etil-4''-(1-etil-1-hidroxipropil)-2''-propilbifenil-3-ilamino]metil}-2-hidroximetilfenil)metanol; 21-[4-({[6-Etil-4''-(1-etil-1-hidroxipropil)-2''-propilbifenil-3-il]metilamino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol; 22-[4-({Etil-[6-etil-4''-(1-etil-1-hidroxipropil)-2''-propilbifenil-3-il]amino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol; 23-[4-({[6-Etil-4''-(1-etil-1-hidroxipropil)-2''-propilbifenil-3-il]propilamino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol; 24-(4-{2-[6-Etil-2''-propil-4''-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-il]etil}-2-hidroximetilfenil)metanol; 25-{4-[6-Etil-2''-propil-4''-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol; 26-{4-[6-Etil-2''-propil-4''-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-ilmetoxi]-2-hidroximetilfenil}metanol; 27-(4-{[6-Etil-2''-propil-4''-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-ilamino]metil}-2-hidroximetilfenil)metanol; 28-[4-({[6-Etil-2''-propil-4''-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-il]metilamino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol; 29-[4-({N-Etil[6-etil-2''-propil-4''-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-il]amino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol; 30-[4-({[6-Etil-2''-propil-4''-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-il]-N-propil-amino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol; 31-(4-{[4''-(1-Etil-1-hidroxipropil)-6,2''-dimetilbifenil-3-ilamino]metil}-2-hidroximetilfenil)metanol.
Description
Análogos de la vitamina D.
La invención se refiere, a título de nuevos y
útiles productos industriales, a compuestos
tri-aromáticos, análogos de la vitamina D.
La invención también se refiere a su
procedimiento de preparación y a su utilización en composiciones
farmacéuticas que se usarán en medicina humana o veterinaria, o
bien incluso en composiciones cosméticas.
Los compuestos de acuerdo con la invención
tienen una actividad marcada en los campos de la proliferación y de
la diferenciación celular y se aplican más particularmente en el
tratamiento tópico y sistémico de las afecciones dermatológicas (u
otras) vinculadas a un trastorno de la queratinización, de las
afecciones con componente inflamatorio y/o inmunoalérgico y de la
hiperproliferación de tejidos de origen ectodérmico (piel,
epitelio, etc.), ya sea benigna o maligna. Estos compuestos pueden
utilizarse además para luchar contra el envejecimiento de la piel,
ya sea fotoinducido o cronológico y tratar los trastornos de la
cicatrización.
También pueden utilizarse los compuestos de
acuerdo con la invención en composiciones cosméticas para la higiene
corporal y capilar.
La vitamina D es una vitamina esencial para la
prevención y el tratamiento de los defectos de mineralización del
cartílago (raquitismo), y del hueso (osteomalacia), e incluso de
ciertas formas de osteoporosis en un sujeto de edad avanzada. Sin
embargo, también se admite que sus funciones se extienden mucho más
allá de la regulación del metabolismo óseo y de la homeostasis
cálcica. Entre éstas, pueden mencionarse sus acciones sobre la
proliferación y sobre la diferenciación celular y el control de las
defensas inmunitarias. Su descubrimiento ha abierto el camino a
nuevos enfoques terapéuticos en dermatología, en oncología, así como
en el campo de las enfermedades autoinmunes y de los transplantes
de órganos o de tejidos.
Un enfoque terapéutico eficaz se ha enfrentado
durante mucho tiempo a la toxicidad de esta vitamina (hipercalcemia,
a veces mortal). Actualmente, se sintetizan análogos estructurales
de la vitamina D, de los que algunos solamente conservan las
propiedades diferenciadoras y no ejercen ninguna acción sobre el
metabolismo cálcico.
La Solicitante ya ha propuesto en la solicitud
WO 01/38303 nuevos compuestos análogos de la vitamina D que
muestran una actividad selectiva sobre la proliferación y sobre la
diferenciación celular sin presentar carácter hipercalcemiante.
La Solicitante acaba de descubrir, de forma
sorprendente, que algunos compuestos no específicamente descritos
en la solicitud WO 01/38303 muestran una actividad biológica muy
superior a la de los compuestos específicamente descritos. Esta
actividad es tan fuerte que es superior o igual a la actividad de la
1,25-dihidroxivitamina D_{3}.
De este modo, la presente invención se refiere a
compuestos caracterizados por que se seleccionan, en solitario o en
mezclas, entre el grupo constituido por:
- 1-
- {5-[4'-(1-Etil-1-hidroxipropil)-6-metil-2'-propilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol;
- 2-
- {5-[6,2'-Dietil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)bifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetil-fenil}metanol;
- 3-
- {4-[6-Etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol;
- 4-
- {4-[6-Etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-isopropilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol;
- 5-
- (4-{2-[4'-(1-Etil-1-hidroxipropil)-6-metil-2'-propilbifenil-3-il]etil}-2-hidroximetilfenil)metanol;
- 6-
- {4-[4'-(1-Etil-1-hidroxipropil)-6-metil-2'-propilbifenil-3-ilmetoxi]-2-hidroximetilfenil}metanol;
- 7-
- (4-{[4'-(1-Etil-1-hidroxipropil)-6-metil-2'-propilbifenil-3-ilamino]metil}-2-hidroximetilfenil)metanol;
- 8-
- [4-({[4'-(1-Etil-1-hidroxipropil)-6-metil-2'-propilbifenil-3-il]metilamino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol;
- 9-
- [4-({Etil-[4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-6-metil-2'-propilbifenil-3-il]amino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol;
- 10-
- [4-({[4'-(1-Etil-1-hidroxipropil)-6-metil-2'-propilbifenil-3-il]propilamino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol;
- 11-
- (2-Hidroximetil-4-{2-[6-metil-2'-propil-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-il]etil}fenil)metanol;
- 12-
- {2-Hidroximetil-4-[6-metil-2'-propil-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-iloximetil]fenil}metanol;
- 13-
- {2-Hidroximetil-4-[6-metil-2'-propil-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-ilmetoxi]fenil}metanol;
- 14-
- (2-Hidroximetil-4-{[6-metil-2'-propil-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-ilamino]metil}fenil)metanol;
- 15-
- [2-Hidroximetil-4-({N-metil[6-metil-2'-propil-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-il]amino}metil)fenil]metanol;
- 16-
- [4-({N-Etil[6-metil-2'-propil-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-il]amino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol;
- 17-
- [2-Hidroximetil-4-({[6-metil-2'-propil-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-il]N-propil-amino}metil)fenil]metanol;
- 18-
- (4-{2-[6-Etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-il]etil}-2-hidroxi-metilfenil)metanol;
- 19-
- {4-[6-Etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-ilmetoxi]-2-hidroxi-metilfenil}metanol;
- 20-
- (4-{[6-Etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-ilamino]metil}-2-hidroximetilfenil)metanol;
- 21-
- [4-({[6-Etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-il]metilamino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol;
- 22-
- [4-({Etil-[6-etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-il]amino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol;
- 23-
- [4-({[6-Etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-il]propilamino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol;
- 24-
- (4-{2-[6-Etil-2'-propil-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-il]etil}-2-hidroximetilfenil)metanol;
- 25-
- {4-[6-Etil-2'-propil-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol;
- 26-
- {4-[6-Etil-2'-propil-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-ilmetoxi]-2-hidroximetilfenil}metanol;
- 27-
- (4-{[6-Etil-2'-propil-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-ilamino]metil}-2-hidroximetilfenil)metanol;
- 28-
- [4-({[6-Etil-2'-propil-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-il]metilamino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol;
- 29-
- [4-({N-Etil[6-etil-2'-propil-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-il]amino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol;
- 30-
- [4-({[6-Etil-2'-propil-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-il]-N-propil-amino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol;
- 31-
- (4-{[4'-(1-Etil-1-hidroxipropil)-6,2'-dimetilbifenil-3-ilamino]metil}-2-hidroximetilfenil)metanol.
\newpage
Los compuestos de la presente invención son
abarcados por la fórmula general (I) tal como se describe a
continuación y pueden prepararse de acuerdo con los esquemas de
reacción que se presentan en la figura 1.
en la
que:
- -
-
\vtcortauna
- \quad
- -CH_{2}-CH_{2}-
- \quad
- -CH_{2}-O.
- \quad
- -O-CH_{2}-
- \quad
- -CH_{2}-N(R_{4})-
Teniendo R_{4} los significados que se dan a
continuación
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
Cuando
-X-Y- representa un enlace de
estructura -CH_{2}-O- o
-CH_{2}-N (R_{4})-, los compuestos de
fórmula (Ia) se preparan preferiblemente a partir de los compuestos
(1) y (2), obtenidos de acuerdo con los esquemas de reacción de la
figura 2.
Los compuestos (1) (en el caso en el que Y = O)
y (2) pueden obtenerse respectivamente a partir de los compuestos
(4) y (9), en primer lugar mediante formación de los derivados
trifluorometano sulfonato (respectivamente (5) y (10)) en presencia
de anhídrido trifluorometanosulfónico y de una base tal como
trietilamina en diclorometano. Después, mediante una reacción de
acoplamiento de tipo Suzuki con los derivados ácido borónico (6) en
presencia de un catalizador tal como
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), se obtienen
respectivamente los derivados (7) y (11), y a continuación reacción
de acoplamiento con los derivados bromados (8) en presencia de
carbonato de potasio en metiletilcetona. En el caso en el que Y =
NR_{4}, el compuesto (1) puede obtenerse a partir del compuesto
(12), en primer lugar mediante una reacción de acoplamiento de tipo
Suzuki con el derivado ácido borónico (13) en presencia de un
catalizador tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio
(0), se obtiene el derivado (14) y a continuación mediante reacción
de acoplamiento con los derivados bromados (8) en presencia de
hidruro de sodio en dimetilformamida.
Cuando
-X-Y- representa un enlace de
estructura -CH_{2}-CH_{2}-, los
compuestos de fórmula (la) presentes en la figura 1 se preparan a
partir de los compuestos (3), obtenidos de acuerdo con el esquema de
reacción que se presenta en la figura 3.
Mediante reacción de tipo Suzuki de los
derivados de trifluorometanosulfonato (5) con los derivados de ácido
borónico (15) en presencia de un catalizador tal como
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) de una base tal
como carbonato de potasio en un disolvente tal como
1,2-dimetoxietano, se obtienen los compuestos (16).
Estos últimos se transforman en compuestos (18) mediante una
reacción de tipo Horner-Emmons con el compuesto
(17) y después en compuestos (19) mediante protección de la función
cetónica en forma de dioxolano (etilenglicol, ácido
paratoluenosulfónico, tolueno). Mediante reducción del doble enlace
en presencia de paladio sobre carbono en un disolvente tal como
metanol, se obtienen los compuestos (3).
El compuesto (6) puede obtenerse de acuerdo con
el esquema de reacción de la figura 4.
Los compuestos (8) y (17) pueden obtenerse de
acuerdo con el esquema de reacción de la figura 5.
Los compuestos (12) y (13) pueden obtenerse de
acuerdo con el esquema de reacción de la figura 6.
El compuesto (15) puede obtenerse de acuerdo con
el esquema de reacción de la figura 7.
Cuando R_{3} representa el radical
trifluorometilo, los compuestos (I) pueden obtenerse a partir del
derivado bromado correspondiente mediante formación del derivado de
magnesio o litio y después reacción con hexafluoroacetona.
Los compuestos de acuerdo con la invención
presentan propiedades biológicas análogas a las de la vitamina D,
particularmente las propiedades de transactivación de los elementos
de respuesta a la vitamina D (VDRE), tales como una actividad
agonista o antagonista frente a receptores de la vitamina D o a sus
derivados. Por vitaminas D o sus derivados se entiende, por
ejemplo, los derivados de la vitamina D_{2} o D_{3} y en
particular la 1,25-dihidroxivitamina D_{3}
(calcitriol).
Esta actividad agonista frente a receptores de
la vitamina D o a sus derivados puede demostrarse "in
vitro" mediante métodos reconocidos en el campo del estudio
de la transcripción génica (Hansen et al., The Society For
Investigative Dermatology, vol. 1, Nº 1, abril de 1996).
Las propiedades biológicas análogas a la
vitamina D también pueden medirse mediante la capacidad del producto
para inducir la diferenciación de las células de leucemia
promielocítica HL60. El protocolo, así como los resultados
obtenidos con los compuestos de acuerdo con la invención, se
describen en el ejemplo 8 de la presente solicitud.
Como ejemplo, la actividad agonista de VDR puede
ensayarse en la línea celular HeLa, mediante cotransfección de un
vector de expresión del receptor VDR humano y del plásmido
informador p240Hase-CAT. La actividad agonista
también puede caracterizarse en este sistema de cotransfección,
mediante la determinación de la dosis necesaria para alcanzar el
50% de la actividad máxima del producto (CA50). El detalle del
protocolo de este ensayo, así como los resultados obtenidos con los
compuestos de acuerdo con la invención, se describen en el ejemplo
9 de la presente solicitud.
Las propiedades biológicas análogas a la
vitamina D también pueden medirse mediante la capacidad del producto
para inhibir la proliferación de los queratinocitos humanos
normales (QHN en cultivo). El producto se añade a QHN cultivados en
condiciones que favorecen el estado proliferativo. El producto se
deja en contacto con las células durante cinco días. El número de
células proliferativas se mide mediante incorporación de
Bromodesoxiuridina (BRdU) en el ADN. El protocolo de este ensayo,
así como los resultados obtenidos con los compuestos de acuerdo con
la invención, se describen en el ejemplo 10 de la presente
solicitud.
La presente invención también se refiere a, como
medicamento, los compuestos descritos anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de acuerdo con la invención son
particularmente convenientes en los siguientes campos de
tratamiento:
- 1)
- Para tratar las afecciones dermatológicas vinculadas a un trastorno de la diferenciación o de la proliferación de los queratinocitos o de los sebocitos, particularmente para tratar los acnés vulgares, comedonianos, polimorfos, rosáceas, acnés nodulósticos, conglobata, acnés seniles, acnés secundarios tales como acné solar, medicamentoso o profesional;
- 2)
- Para tratar trastornos de la queratinización, particularmente ictiosis, estados ictiosiformes, enfermedad de Darier, queratodermias palmoplantares, leucoplasias y estados leucoplasiformes, liquen cutáneo o mucoso (bucal);
- 3)
- Para tratar otras afecciones dermatológicas vinculadas a un trastorno de la queratinización con un componente inflamatorio y/o inmunoalérgico y, particularmente, todas las formas de psoriasis ya sea cutánea, mucosa o ungueal, e incluso el reumatismo psoriático, o también atopia cutánea, tal como eccema o atopia respiratoria o también hipertrofia gingival;
- 4)
- Para tratar algunas afecciones inflamatorias que no presentan trastorno de la queratinización, tales como eccema atópico y alergias de contacto;
- 5)
- Para tratar todas las proliferaciones dérmicas o epidérmicas, ya sean benignas o malignas, sean o no de origen viral tales como verrugas vulgares, verrugas planas y epidermodisplasia verruciforme, papilomatosis orales o floridas y las proliferaciones que pueden ser inducidas por los rayos ultra-violeta, particularmente en el caso de epitelioma baso y espinocelulares;
- 6)
- Para tratar otros trastornos dermatológicos tales como dermatosis bulosas y enfermedades del colágeno;
- 7)
- Para prevenir o tratar los signos del envejecimiento de la piel, ya sea fotoinducido o cronológico o para reducir las pigmentaciones y las queratosis actínicas, o todas las patologías cutáneas asociadas al envejecimiento cronológico o actínico;
- 8)
- Para prevenir o tratar trastornos de la cicatrización o para prevenir o reparar las estrías;
- 9)
- Para luchar contra los trastornos de la función sebácea tales como hiperseborrea del acné o seborrea simple o también eccema seborreico;
- 10)
- Para tratar algunos trastornos oftalmológicos, particularmente las corneopatías;
- 11)
- En el tratamiento o la prevención de estados cancerosos o precancerosos de cánceres que presentan o que pueden ser inducidos para presentar receptores de vitamina D, tales como, aunque sin limitación, cáncer de mama, leucemia, síndromes mielodisplásicos y linfomas, carcinomas de las células del epitelio de malpighi y cánceres gastrointestinales, melanomas, y osteosarcoma;
- 12)
- En el tratamiento de afecciones inflamatorias tales como artritis o poliartritis reumatoide;
- 13)
- En el tratamiento de cualquier afección de origen viral a nivel cutáneo o general;
- 14)
- En la prevención o el tratamiento de la alopecia de diferentes orígenes, particularmente la alopecia debida a la quimioterapia o a las radiaciones;
- 15)
- En el tratamiento de afecciones dermatológicas o generales con componente inmunológico;
- 16)
- En el tratamiento de afecciones inmunitarias, tales como enfermedades auto-inmunes (como, aunque sin limitación, diabetes mellitus de tipo 1, esclerosis en placas, lupus y las afecciones de tipo lupus, asma, glomerulonefritis, etc.), de las disfunciones selectivas del sistema inmunitario (por ejemplo el SIDA) y la prevención del rechazo inmune [como los rechazos de injertos (por ejemplo de riñón, corazón, médula ósea, hígado, islotes pancreáticos o todo el páncreas, piel, etc.) o la prevención de la enfermedad de injerto contra huésped];
- 17)
- En el tratamiento de afecciones endocrinas, dado que los análogos de la vitamina D pueden modular la secreción hormonal tal como el aumento de la secreción de insulina o la supresión selectiva de la secreción de la hormona paratiroidea (por ejemplo en insuficiencia renal crónica e hiperparatiroidismo secundario);
- 18)
- En el tratamiento de afecciones caracterizadas por una gestión anormal del calcio intracelular; y
- 19)
- En el tratamiento y/o la prevención de carencias de vitamina D y otras afecciones de la homeostasis de los minerales en el plasma y los huesos, tal como raquitismo, osteomalacia, osteoporosis, particularmente en el caso de las mujeres menopáusicas, osteodistrofia renal, trastornos de la función paratiroidea.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto tal
como se ha definido anteriormente en un soporte farmacéuticamente
aceptable.
La administración de los compuestos de acuerdo
con la invención puede realizarse por vía enteral, parenteral,
tópica u ocular.
Por vía enteral, las composiciones farmacéuticas
pueden presentarse en forma de comprimidos, de cápsulas duras, de
grageas, de jarabes, de suspensiones, de soluciones, de polvos, de
gránulos, de emulsiones, de suspensiones de microesferas o
nanoesferas o de vesículas lipídicas o poliméricas que permiten una
liberación controlada.
Por vía parenteral, las composiciones pueden
presentarse en forma de soluciones o suspensiones para perfusión o
para inyección.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
administran generalmente a una dosis diaria de aproximadamente
0,001 \mug/kg a 1000 \mug/kg y preferiblemente de
aproximadamente 0,01 \mug/kg a 100 \mug/kg de peso corporal en
de 1 a 3 tomas.
Por vía tópica, las composiciones farmacéuticas
a base de compuestos de acuerdo con la invención son para el
tratamiento de la piel, del cuero cabelludo y de las mucosas y se
presentan en forma de ungüentos, de cremas, de leches, de pomadas,
de polvos, de tampones embebidos, de soluciones, de geles, de
sprays, de lociones o de suspensiones. Éstas también pueden
presentarse en forma de suspensiones de microesferas o nanoesferas o
de vesículas lipídicas o poliméricas o de parches poliméricos y de
hidrogeles que permiten una liberación controlada. Estas
composiciones por vía tópica pueden presentarse en forma anhidra, o
en forma acuosa de acuerdo con la indicación clínica.
Por vía ocular, son principalmente colirios.
Estas composiciones para la vía tópica u ocular
contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención a una
concentración comprendida preferiblemente entre el 0,0001% y el 5% y
preferiblemente entre el 0,001% y el 1% con respecto al peso total
de la composición.
Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden aplicarse también en el campo cosmético, en particular en la
higiene corporal y capilar y particularmente para el tratamiento de
las pieles con tendencia al acné, para el crecimiento del cabello,
o para frenar su caída, para luchar contra el aspecto graso de la
piel o del cabello, en la protección contra los efectos
perjudiciales del sol o en el tratamiento de las pieles secas, para
prevenir y/o tratar el envejecimiento cutáneo fotoinducido o
cronológico.
La presente invención también prevé, por lo
tanto, una composición cosmética que contiene, en un soporte
cosméticamente aceptable, al menos un compuesto tal como se ha
definido anteriormente.
Esta composición cosmética puede presentarse
particularmente en forma de una crema, de una leche, de una loción,
de un gel, de una suspensión de microesferas o nanoesferas o de
vesículas lipídicas o poliméricas, de un jabón o de un champú.
La concentración de compuesto de fórmula general
(I) en la composición cosmética de acuerdo con la invención puede
estar comprendida entre el 0,001 y el 3% en peso con respecto al
peso total de la composición.
En los campos farmacéutico y cosmético, los
compuestos de acuerdo con la invención pueden emplearse
ventajosamente en combinación con aditivos inertes o incluso
farmacodinámica o cosméticamente activos o combinaciones de estos
aditivos y particularmente:
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Por supuesto, el especialista en la técnica se
encargará de seleccionar el o los eventuales compuestos a añadir a
estas composiciones de tal manera que las propiedades ventajosas de
los compuestos de la presente invención no se alteren o no se
alteren sustancialmente mediante la adición prevista.
A continuación se proporcionarán, a título
ilustrativo y sin ningún carácter limitante, ejemplos de obtención
de compuestos activos de acuerdo con la invención, tales como los
mencionados anteriormente, así como diversas formulaciones
concretas a base de dichos compuestos y ensayos de evaluación de la
actividad biológica de los compuestos de acuerdo con la
invención.
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Ejemplo
1
En un matraz y en corriente de nitrógeno, se
introducen 7,1 g (53 mmoles) de cloruro de aluminio en 70 ml de
nitrobenceno. La mezcla se calienta a 70ºC hasta la completa
disolución. A continuación se enfría a 0ºC y se añaden 7,2 ml (52
mmoles) de 2-propilfenol. Se deja subir la
temperatura a temperatura ambiente y después se calienta a 40ºC. A
continuación se añaden 4,6 ml (52 mmoles) de cloruro de propionilo,
gota a gota. El medio de reacción se calienta a 40ºC durante 2
horas y después se agita 48 horas a temperatura ambiente. A
continuación se vierte en hielo con 20 ml de ácido clorhídrico
concentrado. Después de la extracción con éter etílico, la fase
orgánica se lava con sosa 2 N. Las fases acuosas se acidifican con
ácido clorhídrico y se extraen con éter. La fase orgánica se seca
sobre sulfato de magnesio, se filtra y después se evapora. El sólido
negro obtenido se tritura en heptano, se filtra y se seca. Se
obtienen 3,5 g (35%) del producto esperado en forma de un polvo
negro.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz y en corriente de nitrógeno, se
introducen 3,4 g (18 mmoles) de
1-(4-Hidroxi-3-propil-fenil)-propan-1-ona
en 100 ml de diclorometano. El medio de reacción se enfría a 0ºC y
después se añaden 3,3 ml (23 mmoles) de tietilamina. 15 minutos
después, se añaden 4,3 ml (26 mmoles) de anhídrido
trifluorometanosulfónico. 1 hora después, el medio se vierte en una
solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrae con
diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio,
se filtra y después se evapora. El residuo obtenido se purifica por
cromatografía en columna de sílice eluída con una mezcla de heptano
y de acetato de etilo (70/30). Después de la evaporación de los
disolventes, se obtienen 5,4 g (93%) del producto esperado en forma
de un aceite marrón.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz y en corriente de nitrógeno, se
introducen 30 g (139 mmoles) de
2-bromo-4-nitrotolueno
en 180 ml de agua, 400 ml de etanol y 110 ml de ácido acético. El
medio se calienta a 70ºC y se añaden, en pequeñas fracciones, 31 g
(556 mmoles) de hierro. Se calienta a la temperatura de reflujo
durante 2 horas y a continuación, después del enfriamiento, se
añaden lentamente 180 ml de amoniaco al 34%. La mezcla se filtra
sobre celite y la fase orgánica se extrae con agua y acetato de
etilo. A continuación se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra
y después se evapora. Se obtienen 25,5 g (100%) del producto
esperado en forma de un aceite marrón.
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En un matraz, se introducen 25 g (134 mmoles) de
2-bromo-4-aminotolueno
en 400 ml de ácido sulfúrico 1 M y después la mezcla se enfría a
0ºC. Se añaden 13 g (190 mmoles) de nitrito de sodio en solución en
30 ml de agua y después 21 ml de ácido sulfúrico concentrado. La
mezcla se calienta a la temperatura de reflujo durante 4 horas. A
continuación, se extrae con éter etílico. La fase orgánica se seca
sobre sulfato de magnesio, se filtra y después se evapora. El
residuo obtenido se purifica por cromatografía en columna de sílice
eluída con una mezcla de heptano y de acetato de etilo (90/10) y se
obtienen 12,1 g (48%) del producto esperado en forma de un aceite
marrón.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz y en corriente de nitrógeno, se
introducen 12,1 g (65 mmoles) de
3-bromo-4-metil-fenol
en 100 ml de dimetilformamida seca. A 0ºC, se añaden lentamente 3,1
g (78 mmoles) de hidruro de sodio al 60%. 1 hora después, se añaden
7,3 ml (78 mmoles) de cloruro de metoxietilo, gota a gota. La mezcla
se agita a temperatura ambiente durante una noche. A continuación,
se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica
se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y después se evapora.
El residuo obtenido se purifica por cromatografía en columna de
sílice eluída con una mezcla de heptano y de acetato de etilo
(85/15) y se obtienen 13,2 g (83%) del producto esperado en forma
de un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz y en corriente de nitrógeno, se
introducen 1,4 g (59 mmoles) de virutas de magnesio en
tetrahidrofurano. Se añaden lentamente 13,2 g (54 mmoles) de
2-Bromo-4-etoximetoxi-1-metil-benceno
diluidos en un poco de THF. El medio se lleva a la temperatura de
reflujo durante 20 minutos. A continuación se añade, por medio de
una cánula, a 15 ml (65 mmoles) de borato de triisopropilo. La
mezcla se solidifica y a continuación se vierte en una solución de
ácido clorhídrico 1 N y se extrae con éter. La fase orgánica se seca
sobre sulfato de magnesio, se filtra y después se evapora. Se
obtienen 9,8 g (87%) del producto esperado en forma de un aceite
marrón.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz y en corriente de nitrógeno, 1,56 g
(7,4 mmoles) de ácido
5-etoximetoxi-2-metil-fenilborónico,
2 g (6,2 mmoles) de
1,1,1-Trifluoro-metanosulfonato de
4-propionil-2-propil-fenilo,
517 mg (12 mmoles) de cloruro de litio y 7,4 ml de una solución de
carbonato de potasio 2 M se disuelven en 50 ml de
1,2-dimetoxietano. La mezcla se lleva a la
temperatura de reflujo durante 10 horas. A continuación se vierte en
agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca
sobre sulfato de magnesio, se filtra y después se evapora. Se
obtiene un aceite marrón que se utiliza tal cual en lo sucesivo en
la síntesis.
\vskip1.000000\baselineskip
La
1-(5'-Etoximetoxi-2'-metil-2-propil-bifenil-4-il)-propan-1-ona,
obtenida en la etapa (g), se disuelve en metanol y se añaden varias
gotas de ácido sulfúrico. La agitación se mantiene durante toda la
noche y después el medio se extrae con acetato de etilo y agua. La
fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y
después se evapora. El residuo obtenido se purifica por
cromatografía en columna de sílice eluída con una mezcla de heptano
y de acetato de etilo (75/25) y se obtienen 1,53 g (88%) del
producto esperado en forma de un aceite marrón.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz y en corriente de nitrógeno, se
introducen 50 g (260 mmoles) de anhídrido trimelítico en 500 ml de
dioxano. Se añaden, gota a gota, 520 ml (520 mmoles) de borano (1
M/THF) y se agita 48 horas a temperatura ambiente. El medio de
reacción se vierte, a continuación, lentamente en una solución
acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrae con diclorometano.
La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y
después se evapora. El residuo se disuelve en 400 ml de metanol y
se añaden 5 ml de ácido sulfúrico. Se calienta a 80ºC durante una
noche. El metanol se evapora y el residuo se recoge en acetato de
etilo y se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de
magnesio, se filtra y después se evapora. Se obtienen 52,7 g (90%)
del producto esperado en forma de un aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz y en corriente de nitrógeno, se
introducen 19 g (84,8 mmoles) de
4-hidroximetil-ftalato de dimetilo
en 250 ml de dimetilformamida. Se añaden 14 g (93 mmoles) de cloruro
de terc-butildimetilsilano y 8 g (118
mmoles) de imidazol. El medio de reacción se agita 3 horas a
temperatura ambiente, a continuación se concentra y el residuo se
disuelve en éter y después se filtra. El filtrado se evapora y el
producto se purifica por cromatografía en columna de sílice eluída
con una mezcla de heptano y de acetato de etilo (50/50) y se
obtienen 23,7 g (83%) del producto esperado en forma de un aceite
amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz y en corriente de nitrógeno, se
introducen 17,8 g (469 mmoles) de hidruro de litioaluminio en 800
ml de éter etílico. A 0ºC, se añade, gota a gota, una solución de
66,4 g (196 mmoles) de
4-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-ftalato
de dimetilo en 200 ml de éter y 100 ml de THF. El medio de reacción
se agita a 0ºC durante 2 horas. Muy lentamente, se añaden 18 ml de
agua, 18 ml de una solución de sosa al 15%, y después 54 ml de agua.
El precipitado formado se filtra, se aclara con éter y el filtrado
se evapora. Se obtienen 52 g (94%) del producto esperado en forma
de un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz y en corriente de nitrógeno, se
introducen 40 g (141 mmoles) de
[4-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol
en 400 ml de THF. A 0ºC, se añaden 49 ml (352 mmoles) de
tietilamina y después, gota a gota, 34,5 ml (297 mmoles) de cloruro
de benzoílo. El medio de reacción precipita y se añaden a
continuación 350 mg (2,8 mmoles) de dimetilaminopiridina. Se deja
subir la temperatura a temperatura ambiente durante una noche. El
medio se filtra y el sólido se lava con acetato de etilo. El
filtrado se evapora y el residuo se recoge con diclorometano. La
fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de
amonio y después con agua. A continuación se seca sobre sulfato de
magnesio, se filtra y se evapora. Se obtienen 69,5 g (100%) del
producto esperado en forma de un aceite anaranjado.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz y en corriente de nitrógeno, se
introducen 69 g (140 mmoles) de benzoato de
2-benzoiloximetil-4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)bencilo
en 450 ml de acetato de etilo. Se añaden 178 ml de fluoruro de
tetrabutilamonio (1 M/THF). El medio se agita 30 minutos a
temperatura ambiente. A continuación se vierte en una solución
acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrae con acetato de
etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se
filtra y después se evapora. El residuo se purifica por
cromatografía en columna de sílice eluída con una mezcla de heptano
y acetato de etilo (40/60) y se obtienen 46,6 g (88%) del producto
esperado en forma de un polvo blanco de punto de fusión 92ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz y en corriente de nitrógeno, se
introducen 40 g (106 mmoles) de benzoato de
2-benzoiloximetil-4-hidroximetil)bencilo
en 500 ml de diclorometano y 77,6 g (234 mmoles) de tetrabromuro de
carbono. A 0ºC se añade, gota a gota, una solución de 61,3 g (233
mmoles) de trifenilfosfina en 200 ml de diclorometano. Se deja subir
la temperatura a temperatura ambiente durante 2 horas. El medio de
reacción se vierte en agua y se extrae con diclorometano. La fase
orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y después se
evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna de
sílice eluída con una mezcla de heptano y acetato de etilo (70/30) y
se obtienen 32,6 g (70%) del producto esperado en forma de un polvo
blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz y en corriente de nitrógeno, se
introducen 1,5 g (5,4 mmoles) de
1-(5'-Hidroxi-2'-metil-2-propil-bifenil-4-il)-propan-1-ona,
2,5 g (5,7 mmoles) de bromuro de
(3,4-bis-benzoiloximetil)bencilo
y 750 mg (5,4 mmoles) de carbonato de potasio en 50 ml de
metiletilcetona. La mezcla se lleva a la temperatura de reflujo
durante toda una noche y a continuación, después del enfriamiento,
se filtra sobre celite. El filtrado se extrae con agua y acetato de
etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se
filtra y después se evapora. El residuo obtenido se purifica por
cromatografía en columna de sílice eluída con una mezcla de heptano
y de acetato de etilo (85/15) y se obtienen 1,93 g (56%) del
producto esperado en forma de un aceite amarillo oscuro.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz, se disuelven 1,9 g (3 mmoles) de
1-[5'-(3,4-Bis-benzoiloximetil-benciloxi)-2'-metil-2-propil-bifenil-4-il]-propan-1-ona
en 40 ml de una solución metanólica al 2% de carbonato de potasio.
La mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda una noche. A
continuación se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. La
fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y
después se evapora. El residuo obtenido se purifica por
cromatografía en columna de sílice eluída con una mezcla de heptano
y de acetato de etilo (70/30) y se obtienen 890 mg (69%) del
producto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz y en corriente de nitrógeno, se
introducen 890 mg (2 mmoles) de
1-[5'-(3,4-Bis-hidroximetil-benciloxi)-2'-metil-2-propil-bifenil-4-il]-propan-1-ona
en 40 ml de THF seco. A 0ºC, se añaden 4,1 ml (12 mmoles) de
bromuro de etilmagnesio. A temperatura ambiente, el medio de
reacción se agita 1 hora y 30 minutos y después se vierte en una
solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrae con
acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de
magnesio, se filtra y después se evapora. El residuo obtenido se
purifica por cromatografía en columna de sílice eluída con una
mezcla de heptano y de acetato de etilo (50/50) y se obtienen 550 mg
(64%) de
{5-[4'-(1-Etil-1-hidroxi-propil)-6-metil-2'-propil-bifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetil-fenil}-metanol
en forma de cristales blancos de punto de fusión 97ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
En un matraz y en corriente de nitrógeno, se
introducen 5,57 g (45 mmoles) de 2-etilfenol en 250
ml de cloroformo. Se añaden, en pequeñas fracciones, 43,4 g (90
mmoles) de tribromuro de tetrabutilamonio. El medio se agita 1 hora
a temperatura ambiente, y después, se hidroliza con una solución
acuosa saturada de tiosulfato de sodio. La fase orgánica se lava
con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y después se
evapora. Se obtienen 9,1 g (100%) del producto esperado en forma de
un aceite amarillo.
De manera análoga al ejemplo 1(j), a
partir de 9,1 g (45 mmoles) de
4-Bromo-2-etil-fenol,
se obtienen, después de purificación por cromatografía en columna
de sílice eluída con heptano, 11,9 g (83%) del producto esperado en
forma de un aceite incoloro.
En un matraz y en corriente de nitrógeno, se
introducen 11,9 g (38 mmoles) de
(4-Bromo-2-etil-fenoxi)-terc-butil-dimetil-silano
en 200 ml de THF. El medio de reacción se enfría a -78ºC
y se añaden, gota a gota, 16,6 ml (41 mmoles) de
n-Butillitio (2,5 M/THF). 30 minutos después, se
añaden, gota a gota, 3,2 ml (45 mmoles) de aldehído propiónico. El
medio se agita durante 3 horas a -78ºC. A continuación,
se vierte en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se
extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato
de magnesio, se filtra y después se evapora. Se obtienen 11,1 g
(100%) del producto esperado en forma de un aceite incoloro.
En un matraz, se introducen 11,1 g (37 mmoles)
de
1-[4-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-3-etil-fenil]-propan-1-ol
en 100 ml de diclorometano y se añaden 32,8 g (377 mmoles) de
dióxido de manganeso. El medio se agita durante una noche a
temperatura ambiente. A continuación se filtra sobre celite y se
aclara con diclorometano. El filtrado se evapora y el residuo se
purifica por cromatografía en columna de sílice eluída con una
mezcla de heptano y acetato de etilo (90/10) y se obtienen 6,8 g
(62%) del producto esperado en forma de un aceite anaranjado.
De manera análoga al ejemplo 1(m), a
partir de 6,8 g (23 mmoles) de
1-[4-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-3-etil-fenil]-propan-1-ona
en 50 ml de THF, se obtienen 4,1 g (100%) del producto esperado en
forma de un aceite de color beige.
De manera análoga al ejemplo 1(b),
mediante reacción de 4,6 g (26,3 mmoles) de
1-(3-Etil-4-hidroxi-fenil)-propan-1-ona
con 4,8 ml (28,9 mmoles) de anhídrido trifluorometanosulfónico, se
obtienen 8,1 g (99%) del producto esperado en forma de un aceite
marrón.
En un matraz y en corriente de nitrógeno, se
introducen 25 g (165 mmoles) de 4-etilnitrobenceno
en 200 ml de diclorometano. Se añaden 20 ml (230 mmoles) de ácido
trifluorometanosulfónico y 33 g (115 mmoles) de
1,3-dibromo-5,5-dimetil
hidantoína y el medio de reacción se agita 2 horas a temperatura
ambiente. Se añade a continuación una solución acuosa saturada de
hidrosulfito de sodio. Las fases se separan y la fase orgánica se
neutraliza con una solución acuosa 2 M de carbonato de sodio, y
después se lava con agua. A continuación, se seca sobre sulfato de
magnesio, se filtra y se evapora. Se obtienen 35 g (92%) del
producto esperado en forma de un aceite amarillo.
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De manera análoga al ejemplo 1(c),
mediante reacción de 34 g (148 mmoles) de
1-bromo-2-etil-5-nitro-benceno
con 33 g (591 mmoles) de hierro, se obtienen, después de
purificación por cromatografía en columna de sílice eluída con una
mezcla de heptano y de acetato de etilo (90/10), 27 g (89%) del
producto esperado en forma de un aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al ejemplo 1(d),
mediante reacción de 27 g (135 mmoles)
3-bromo-4-etil-fenilamina
con 11 g (162 mmoles) de nitrito de sodio, se obtienen, después de
purificación por cromatografía en columna de sílice eluída con una
mezcla de heptano y de acetato de etilo (90/10), 13 g (49%) del
producto esperado en forma de un aceite marrón.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al ejemplo 1(e),
mediante reacción de 13 g (65 mmoles) de
3-bromo-4-etil-fenol
con 6,7 ml (72 mmoles) de cloruro de metoxietilo, se obtienen,
después de purificación por cromatografía en columna de sílice
eluída con una mezcla de heptano y de acetato de etilo (90/10), 12 g
(76%) del producto esperado en forma de un aceite amarillo.
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En un matraz y en corriente de nitrógeno, se
introducen 12 g (49 mmoles) de
1-bromo-2-etil-5-etoximetoxi-benceno
en 200 ml de THF seco. El medio de reacción se enfría a
-78ºC y se añaden, gota a gota, 23 ml (58 mmoles) de
n-Butillitio 2,5 M/hexano. 20 minutos después, se
añaden lentamente 13,6 ml (59 mmoles) de borato de triisopropilo.
La agitación se mantiene 1 hora a -78ºC. La mezcla se
vierte a continuación en una solución de agua y de ácido
clorhídrico, y después se extrae con acetato de etilo. La fase
orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora.
El residuo obtenido se purifica por cromatografía en columna de
sílice eluída con una mezcla de heptano y de acetato de etilo
(50/50). Después de la evaporación de los disolventes, se obtienen
6,7 g (65%) del producto esperado en forma de cristales blancos.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al ejemplo 1(g),
mediante reacción de 2 g (8,9 mmoles) de ácido
2-etil-5-etoximetoxi-fenilborónico
con 2,1 g (6,9 mmoles) de
1,1,1-Trifluoro-metanosulfonato de
2-etil-4-propionil-fenilo,
se obtiene un aceite negro que se utiliza tal cual en lo sucesivo
en la síntesis.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al ejemplo 1(h), a
partir de
1-(5'-Etoximetoxi-2,2'-dietil-bifenil-4-il)-propan-1-ona,
se obtienen, después de purificación por cromatografía en columna
de sílice eluída con una mezcla de heptano y de acetato de etilo
(50/50), 1,6 g (86%) del producto esperado en forma de un aceite
amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al ejemplo 1(o),
mediante reacción de 1,67 g (5,9 mmoles) de
1-(2,2'-Dietil-5'-hidroxi-bifenil-4-il)-propan-1-ona
con 2,73 g (6,2 mmoles) de bromuro de
(3,4-bis-benzoiloximetil)bencilo,
se obtienen, después de purificación por cromatografía en columna
de sílice eluída con una mezcla de heptano y de acetato de etilo
(95/5), 1,88 g (50%) del producto esperado en forma de un
aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al ejemplo 1(p), a
partir de 1,8 g (2,9 mmoles) de
1-[5'-(3,4-Bis-benzoiloximetil-benciloxi)-2,2'-dietil-bifenil-4-il]-propan-1-ona,
se obtienen, después de purificación por cromatografía en columna
de sílice eluída con una mezcla de heptano y de acetato de etilo
(40/60), 840 mg (68%) del producto esperado en forma de un aceite
incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al ejemplo 1(q),
mediante reacción de 840 mg (1,9 mmoles) de
1-[5'-(3,4-Bis-hidroximetil-benciloxi)-2,2'-dietil-bifenil4-il]-propan-1-ona
con 5,2 ml (16 mmoles) de bromuro de etilmagnesio (3 M/éter), se
obtienen, después de purificación por cromatografía en columna de
sílice eluída con una mezcla de heptano y de acetato de etilo
(40/60), 254 mg (29%) de
{5-[6,2'-Dietil-4'-(1-etil-1-hidroxi-propil)bifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetil-fenil}-metanol
en forma de cristales blancos de punto de fusión 93ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
De manera análoga al ejemplo 1(g),
mediante reacción de 1,58 g (7,1 mmoles) de ácido
2-etil-5-etoximetoxi-fenilborónico
obtenido en 2(j) con 1,76 g (5,4 mmoles) de
1,1,1-Trifluoro-metanosulfonato de
4-propionil-2-propil-fenilo
obtenido en 1(b), se obtiene un aceite marrón que se utiliza
sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al ejemplo 1(h), a
partir de
1-(5'-Etoximetoxi-2'-etil-2-propil-bifenil-4-il)-propan-1-ona,
se obtienen, después de purificación por cromatografía en columna
de sílice eluída con una mezcla de heptano y de acetato de etilo
(90/10), 1,28 g (80%) del producto esperado en forma de un
aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al ejemplo 1(o),
mediante reacción de 1,28 g (4,3 mmoles) de
1-(2'-Etil-5'-hidroxi-2-propil-bifenil-4-il)-propan-1-ona
con 1,98 g (4,5 mmoles) de bromuro de
(3,4-bis-benzoiloximetil)bencilo,
se obtiene un aceite que se utiliza sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al ejemplo 1(p), a
partir de
1-[5'-(3,4-Bis-benzoiloximetil-benciloxi)-2'-etil-2-propil-bifenil-4-il]-propan-1-ona,
se obtienen, después de purificación por cromatografía en columna
de sílice eluída con una mezcla de heptano y de acetato de etilo
(30/70), 830 mg (43%) del producto esperado en forma de un aceite
incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al ejemplo 1(q),
mediante reacción de 830 mg (1,9 mmoles) de
1-[5'-(3,4-Bis-hidroximetil-benciloxi)-2'-etil-2-propil-bifenil-4-il]-propan-1-ona
con 5,1 ml (15,2 mmoles) de bromuro de etilmagnesio (3 M/éter), se
obtienen, después de purificación por cromatografía en columna de
sílice eluída con una mezcla de heptano y de acetato de etilo
(40/60), 700 mg (77%) de
{4-[6-Etil-4'-(1-etil-1-hidroxi-propil)-2'-propil-bifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetil-fenil}-metanol
en forma de cristales blancos de punto de fusión 101ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
De manera análoga al ejemplo 1(a),
mediante reacción de 10 g (73 mmoles) de
2-isopropilfenol con 6,3 ml (73 mmoles) de cloruro
de propionilo, se obtienen 4,5 g (32%) del producto esperado en
forma de cristales blancos de punto de fusión 105ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al ejemplo 1(b),
mediante reacción de 4,5 g (24 mmoles) de
1-(4-Hidroxi-3-isopropil-fenil)-propan-1-ona
con 4,4 ml (26 mmoles) de anhídrido trifluorometanosulfónico, se
obtienen 7,5 g (100%) del producto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al ejemplo 1(g),
mediante reacción de 1,8 g (8 mmoles) de ácido
2-etil-5-etoximetoxi-fenilborónico
obtenido en 2(j) con 2 g (6,2 mmoles) de
1,1,1-Trifluoro-metanosulfonato de
2-isopropil-4-propionil-fenilo,
se obtiene un aceite marrón que se utiliza sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al ejemplo 1(h), a
partir de
1-(5'-Etoximetoxi-2'-etil-2-isopropil-bifenil-4-il)-propan-1-ona,
se obtienen, después de purificación por cromatografía en columna
de sílice eluída con una mezcla de heptano y de acetato de etilo
(80/20), 660 mg (35%) del producto esperado en forma de un aceite
incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al ejemplo 1(o),
mediante reacción de 660 mg (2,2 mmoles) de
1-(2'-Etil-5'-hidroxi-2-isopropil-bifenil-4-il)-propan-1-ona
con 1 g (2,3 mmoles) de bromuro de
(3,4-bis-benzoiloximetil)bencilo,
se obtiene un aceite que se utiliza sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al ejemplo 1(p), a
partir de
1-[5'-(3,4-Bis-benzoiloximetil-benciloxi)-2'-etil-2-isopropil-bifenil-4-il]-propan-1-ona,
se obtienen, después de purificación por cromatografía en columna
de sílice eluída con una mezcla de heptano y de acetato de etilo
(50/50), 810 mg (83%) del producto esperado en forma de un aceite
incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al ejemplo 1(q),
mediante reacción de 810 mg (1,8 mmoles) de
1-[5'-(3,4-Bis-hidroximetil-benciloxi)-2'-etil-2-isopropil-bifenil-4-il]-propan-1-ona
con 4,8 ml (15 mmoles) de bromuro de etilmagnesio (3 M/éter), se
obtienen, después de purificación por cromatografía en columna de
sílice eluída con una mezcla de heptano y de acetato de etilo
(35/65), 600 mg (70%) de
{4-[6-Etil-4'-(1-etil-1-hidroxi-propil)-2'-isopropil-bifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetil-fenil}-metanol
en forma de cristales blancos de punto de fusión 109ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
En un matraz y en corriente de nitrógeno, se
introducen 15 g (70 mmoles) del ácido
3-bromo-4-metilbenzoico
en 150 ml de THF anhidro. Se añaden, gota a gota, 84 ml de borano 1
M/THF y el medio de reacción se agita durante una noche a
temperatura ambiente. Una solución de THF/agua (50/50) se añade
lentamente a 0ºC y después la mezcla se vierte en una solución
acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrae con acetato de
etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se
filtra y después se evapora. Se obtienen 14,4 g (100%) del producto
esperado en forma de un aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz, se introducen 14,4 g (72 mmoles)
de
(3-Bromo-4-metil-fenil)-metanol
en 200 ml de diclorometano. Se añaden 62,6 g (72 mmoles) de óxido
de manganeso y el medio se agita a temperatura ambiente una noche.
La mezcla se filtra sobre celite y el disolvente se evapora. Se
obtienen 11,8 g (85%) del producto esperado en forma de un
aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz y en nitrógeno, se introducen 11,8
g (60 mmoles) de
3-Bromo-4-metil-benzaldehído
en 150 ml de tolueno. Se añaden 16,5 ml (300 mmoles) de
etilenglicol y 571 mg (3 mmoles) de ácido paratoluenosulfónico. Se
calienta a la temperatura de reflujo durante 36 horas y se separa el
agua formada con ayuda de un montaje Dean-Stark. A
temperatura ambiente, el medio de reacción se vierte en una solución
acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y después se extrae
con éter. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se
filtra y se evapora. Se obtienen 13 g (89%) del producto esperado
en forma de un aceite marrón.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al ejemplo 2(k),
mediante reacción de 11,1 g (46 mmoles) de
2-(3-Bromo-4-metil-fenil)-[1,3]dioxolano
con 12,3 ml (55 mmoles) de borato de triisopropilo, se obtienen 6 g
(88%) del producto en forma de un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al ejemplo 1(g),
mediante reacción de 2 g (6,2 mmoles) de
1,1,1-Trifluoro-metanosulfonato de
4-propionil-2-propil-fenilo
con 1,2 g (8 mmoles) de ácido
5-[1,3]Dioxolan-2-il-2-metil-fenilborónico,
se obtienen, después de purificación por cromatografía en columna
de sílice eluída con una mezcla de heptano y de acetato de etilo
(90/10), 1,42 g (78%) del producto en forma de un aceite amarillo
claro.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz y en corriente de nitrógeno, se
introducen 10 g (44,6 mmoles) de
4-Hidroximetil-ftalato de dimetilo
obtenido en 1(i) en 75 ml de diclorometano. A 5ºC, se añade
una solución de 2,1 ml (22 mmoles) de tribromuro de fósforo. 2
horas después, se añade lentamente agua. Después de la decantación,
la fase acuosa se extrae con diclorometano, las fases orgánicas se
reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se
evaporan. Se obtienen 8,8 g (69%) del producto esperado en forma de
un aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz, se introducen 65,7 g (229 mmoles)
de 4-bromometil-ftalato de dimetilo
en 100 ml (583 mmoles) de trietilfosfita. Se calienta a la
temperatura de reflujo durante 4 horas. El medio se calienta a
continuación para eliminar la trietilfosfita. Se obtienen 60,7 g
(77%) del producto esperado en forma de un aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz y en corriente de nitrógeno, se
introducen 2 g (6 mmoles) de
4-(Dietoxi-fosforilmetil)-ftalato
de dimetilo en 50 ml de THF. Se añaden 3 ml de
di-isopropilamiduro de litio (2 M/THF) y después
1,42 g (5 mmoles) de
6-Metil-4'-propionil-2'-propil-bifenil-3-carbaldehído.
La agitación se mantiene durante 3 días a temperatura ambiente. El
medio de reacción se vierte a continuación en agua y se extrae con
acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de
magnesio, se filtra y después se evapora. El residuo obtenido se
purifica por cromatografía en columna de sílice eluída con una
mezcla de heptano y de acetato de etilo (90/10). Después de la
evaporación de los disolventes, se obtienen 900 mg (39%) del
producto esperado en forma de un aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al ejemplo 6(c), a
partir de 900 mg (1,9 mmoles) de
4-[(Z)-2-(6-Metil-4'-propionil-2'-propil-bifenil-3-il)-vinil]-ftalato
de dimetilo, se obtienen 700 mg (70%) del producto esperado en
forma de un aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un reactor, se introducen 700 mg (1,3 mmoles)
de
4-{(Z)-2-[4'-(2-Etil-[1,3]dioxolan-2-il)-6-metil-2'-propil-bifenil-3-il]-vinil}-ftalato
de dimetilo en 15 ml de metanol, 15 ml de acetato de etilo y 1 ml
de tietilamina. Se desgasifica el medio de reacción y se añaden 100
mg de paladio sobre carbono (10%) e hidrógeno a presión de 3,5 bares
a 80ºC. El medio de reacción se filtra, se evapora y se obtienen
640 mg (93%) del producto esperado en forma de un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz y en nitrógeno, se introducen 182
mg (4,8 mmoles) de hidruro de litioaluminio en 20 ml de THF seco. A
0ºC se añade, gota a gota, una solución de 640 mg (1,2 mmoles) de
4-{2-[4'-(2-Etil-[1,3]dioxolan-2-il)-6-metil-2'-propil-bifenil-3-il]-etil}-ftalato
de dimetilo en 5 ml de THF. El medio de reacción se agita 1 hora a
temperatura ambiente. Se añaden, a continuación, muy lentamente,
200 \mul de agua, y después 200 \mul de una solución de sosa al
15% y después 600 \mul de agua. El medio se filtra y el filtrado
se evapora a sequedad. Se obtienen 640 mg (100%) del producto
esperado en forma de un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz, se introducen 640 mg (1,4 mmoles)
de
(4-{2-[4'-(2-Etil-[1,3]dioxolan-2-il)-6-metil-2'-propil-bifenil-3-il]-etil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol
en 15 ml de acetona y 15 ml de agua. Se añade una punta de espátula
de ácido p-toluenosulfónico y la solución se lleva
a la temperatura de reflujo durante 2 horas y 30 minutos. A
temperatura ambiente, la solución se vierte en una solución acuosa
saturada de hidrógeno carbonato de sodio y se extrae con acetato de
etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se
filtra y después se evapora. El residuo obtenido se purifica por
cromatografía en columna de sílice eluída con una mezcla de heptano
y de acetato de etilo (30/70). Se obtienen 300 mg (50%) del producto
esperado en forma de un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al ejemplo 1(q),
mediante reacción de 300 mg (0,7 mmoles) de
1-{5'-[2-(3,4-Bis-hidroximetil-fenil)-etil]-2'-metil-2-propil-bifenil-4-il}-propan-1-ona
con 1,9 ml (5,6 mmoles) de bromuro de etilmagnesio (3 M/éter), se
obtienen, después de purificación en columna de sílice eluída con
una mezcla de heptano y de acetato de etilo (40/60), 180 mg (56%) de
(4-{2-[4'-(1-Etil-1-hidroxi-propil)-6-metil-2'-propil-bifenil-3-il]-etil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol
en forma de cristales blancos de punto de fusión 76ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
24,7 g (126 mmoles) de
4-bromo-3-metil-benzonitrilo
se disuelven en 400 ml de dioxano anhidro, y después el medio se
enfría a 0ºC. Se añaden 124 ml (372 mmoles) de bromuro de
etilmagnesio gota a gota, y después el medio se lleva a temperatura
ambiente y se agita durante 4 horas. El medio de reacción se trata
con 250 ml de HCl 3 N, y después se extrae con una mezcla de
agua/éter. Se obtiene un sólido blanco después de la trituración en
heptano (m = 14,5 g, R = 52%).
\vskip1.000000\baselineskip
13 g (57 mmoles) de
1-(4-bromo-3-metil-fenil)-propan-1-ona
se disuelven en 130 ml de tolueno. Se añaden 54 ml (800 mmoles) de
etilenglicol, y después 1,4 g (7,4 mmoles) de ácido
paratoluenosulfónico. El medio se equipa con un montaje de
destilación de tipo Dean-Stark y se calienta a 125ºC
durante 14 horas. Después del tratamiento con una solución de sosa
diluida, la fase orgánica se lava con agua y se concentra a presión
reducida. Se obtiene un aceite amarillo (m = 13,6 g, R = 88%).
\vskip1.000000\baselineskip
1,6 g (65 mmoles) de magnesio se suspenden en 5
ml de THF y 0,5 ml de 1,2-dibromoetano. Se añade un
cristal de yodo. Una solución de 13,6 g (50 mmoles) de
2-(4-bromo-3-metil-fenil)-2-etil-[1,3]dioxolano
y se añaden lentamente 0,4 ml de 1,2-dibromoetano
en 70 ml de THF. El medio se mantiene a la temperatura de reflujo
durante 45 minutos después de finalizar la adición, y después se
enfría a -78ºC. Se añaden 6,2 ml (55 mmoles) borato de
trimetilo, y el medio se mantiene a esta temperatura durante 45
minutos. A continuación se añaden 100 ml de HCL 1 N, y el medio se
lleva a temperatura ambiente. Después de la decantación y
concentración de la fase orgánica, el residuo obtenido se tritura
con heptano: se obtiene un sólido beige (m = 5,1 g, R = 54%).
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz, se introducen 2,5 g (13 mmoles) de
ácido
2-metil-4-propionil-bencenoborónico
en 100 ml de dimetoxietano y se añaden 2,2 g (10 mmoles) de
2-bromo-4-nitrotolueno
y 13 ml de una solución acuosa 2 M de carbonato de potasio. El
medio se desgasifica durante 10 minutos con un flujo de nitrógeno, y
después 580 mg (0,5 mmoles) de tetrakistrifenilfosfina paladio. El
medio se agita durante 14 horas a 90ºC, y después se somete al
tratamiento habitual. El residuo se obtiene después de
cromatografía en columna de sílice (eluyente acetato de etilo
1/heptano 9) y se obtienen 2,3 g (81%) del producto esperado en
forma de un aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
2,2 g (7,8 mmoles) de
1-(2,2'-dimetil-5'-nitro-bifenil-4-il)-propan-1-ona
se disuelven en una mezcla de 80 ml de etanol y 40 ml de agua y 10
ml de ácido acético. La mezcla se calienta a la temperatura de
reflujo mientras que se añaden 1,7 g (31 mmoles) de polvo de
hierro. El medio se calienta durante 1 h, y después se trata
mediante adición de amoniaco, se enfría y se filtra sobre celite.
La solución obtenida se diluye en acetato de etilo, y después se
lava con agua, y la fase orgánica se seca y se concentra a presión
reducida. Después de cromatografía en columna de sílice (eluyente
heptano 60/acetato de etilo 40), se obtiene un aceite amarillo (m =
1,9 g; R = 96%).
800 mg (3,15 mmoles) de
1-(5'-amino-2,2'-dimetil-bifenil-4-il)-propan-1-ona
se disuelven en 50 ml de diclorometano. Se añaden 500 \mul (3,5
mmoles) de tietilamina, seguidos de 760 mg (3,5 mmoles) de
dicarbonato de di-terc-butilo. El
medio se agita a temperatura ambiente durante 12 horas, y después 2
horas a 50ºC. El medio se trata con agua, y después el residuo se
purifica por cromatografía en columna de sílice (eluyente heptano
3/acetato de etilo 1), para obtener un sólido cristalino amarillo
(pf 119ºC, m = 1,05 g, R = 94%).
900 mg (2,5 mmoles) de
(6,2'-dimetil-4'-propionil-bifenil-3-il)-carbamato
de terc-butilo se disuelven en 30 ml de
dimetilformamida. Se añaden 110 mg (2,8 mmoles) de hidruro de sodio
al 60%, y el medio se agita durante 15 minutos. A continuación se
añaden 1,23 g (2,8 mmoles) de bromuro de
(3,4-bis-benzoiloximetil)bencilo,
y el medio se agita durante 12 horas a temperatura ambiente.
Después de un tratamiento habitual, el residuo obtenido se purifica
por cromatografía en columna de sílice (eluyente heptano 8/acetato
de etilo 2). Se obtiene un aceite incoloro (m = 1 g, R = 55%).
1 g (1,4 mmoles) de benzoato de
2-benzoiloximetil-5-{[terc-butoxicarbonil-(6,2'-dimetil-4'-propionil-bifenil-3-il)-amino]-metil}-bencilo
se disuelven en 50 ml de diclorometano. Se añaden 1,1 ml (14
mmoles) de ácido trifluoroacético, y el medio se agita a
temperatura ambiente durante 6 horas. Después de la extracción con
agua-diclorometano, el producto deseado se obtiene
en forma de aceite amarillento, (m = 820 mg, R = 95%).
800 mg (1,3 mmoles) de benzoato de
2-benzoiloximetil-5-[(6,2'-dimetil-4'-propionil-bifenil-3-ilamino)-metil]-bencilo
se disuelven en una solución metanólica de carbonato de potasio al
2%, y el medio se agita durante 1 hora. Después de la extracción
con agua/diclorometano, el residuo obtenido se purifica por
cromatografía en gel de sílice (eluyente heptano 30/acetato de
etilo 70). Se obtiene un aceite amarillo (m = 470 mg, R = 88%).
450 mg (1,1 mmoles) de
1-[5'-(3,4-bis-hidroximetil-bencilamino)-2,2'-dimetil-bifenil-4-il]-propan-1-ona
se disuelven en 30 ml de THF. Se añaden 1,5 ml (4,5 mmoles) de
bromuro de etilmagnesio, y el medio se agita a temperatura ambiente
durante 1 hora. Después del tratamiento habitual, el residuo se
purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente heptano
1/acetato de etilo 1). Se obtiene un sólido blanco (m = 130 mg; R =
27%).
RMN^{1}H (CDCl_{3}): 0,80 (t, 6H, J = 7,4
Hz); 1,85 (c, 4H, J = 7,5 Hz); 1,91 (s, 3H); 2,06 (s, 3H); 2,86
(sa, 2H); 4,30 (s, 2H); 4,72 (s, 2H); 4, 73 (s, 2H); 6,45 (d, 1H, J
= 2,4 Hz); 6,55 (dd, 1H, J1 = 2,4 Hz, J2 = 8,1 Hz); 7,04 (m, 2H);
7,15 (m, 1H); 7,24-7,37 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
(a) Se prepara la siguiente composición en forma
de un comprimido de 0,2 g
Para el tratamiento de la ictiosis, se
administra a un individuo adulto de 1 a 3 comprimidos al día durante
de 1 a 12 meses según la gravedad del caso tratado.
\vskip1.000000\baselineskip
(b) Se prepara una suspensión bebible, que se
envasará en ampollas de 5 ml
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Para el tratamiento del acné, se administra a un
individuo adulto 1 ampolla al día durante de 1 a 12 meses según la
gravedad del caso tratado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(c) Se prepara la siguiente formulación que se
envasará en cápsulas duras:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las cápsulas duras utilizadas están constituidas
por gelatina, óxido de titanio y un conservante.
En el tratamiento de la psoriasis, se administra
a un individuo adulto 1 cápsula dura al día durante de 1 a 12
meses.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(d) Se prepara la siguiente formulación que se
envasará en cápsulas duras:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las cápsulas duras utilizadas están constituidas
por gelatina, óxido de titanio y un conservante.
En el tratamiento de la psoriasis, se administra
a un individuo adulto, 1 cápsula dura al día durante de 1 a 12
meses.
\newpage
(a) Se prepara la siguiente crema de agua en
aceite no iónica:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esta crema se aplica sobre una piel psoriática
de 1 a 2 veces al día durante de 1 a 12 meses.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(b) Se prepara un gel realizando la siguiente
formulación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este gel se aplica sobre una piel afectada por
dermatosis o una piel con acné de 1 a 3 veces al día durante de 6 a
12 semanas según la gravedad del caso tratado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(c) Se prepara una loción antiseborreica
procediendo a la mezcla de los siguientes ingredientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esta loción se aplica dos veces al día sobre un
cuero cabelludo seborreico y se constata una mejoría significativa
en un plazo comprendido entre 2 y 6 semanas.
\newpage
(d) Se prepara una composición cosmética contra
los efectos perjudiciales del sol, procediendo a la mezcla de los
siguientes ingredientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esta composición se aplica diariamente, y
permite luchar contra el envejecimiento fotoinducido.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(e) Se prepara la siguiente crema de aceite en
agua:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esta crema se aplica sobre una piel psoriática
de 1 a 2 veces al día durante 30 días para el tratamiento de un
ataque e indefinidamente para un tratamiento de mantenimiento.
\newpage
(f) Se prepara un gel tópico procediendo a la
mezcla de los siguientes ingredientes:
Este gel se aplica en el tratamiento del acné de
1 a 3 veces al día durante de 6 a 12 semanas según la gravedad del
caso tratado.
\vskip1.000000\baselineskip
(g) Se prepara una loción capilar
anti-caída y para el crecimiento del cabello
procediendo a la mezcla de los siguientes ingredientes:
Se aplica esta loción de 1 a 2 veces al día
durante 3 meses sobre un cuero cabelludo que haya sufrido una caída
de cabello e indefinidamente para tratamiento de mantenimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
(h) Se prepara una crema
anti-acné procediendo a la mezcla de los siguientes
ingredientes:
Esta crema se aplica sobre una piel afectada por
dermatosis o una piel con acné de 1 a 3 veces al día durante de 6 a
12 semanas.
\vskip1.000000\baselineskip
(i) Se prepara una crema de aceite en agua
realizando la siguiente formulación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esta crema se aplica 2 veces al día sobre una
piel afectada por dermatosis inflamatoria durante 30 días.
\newpage
(j) Se prepara la siguiente crema de tipo aceite
en agua:
Esta crema se aplica 1 vez al día, y ayuda a
luchar contra el envejecimiento ya sea fotoinducido o
cronológico.
\vskip1.000000\baselineskip
(k) Se prepara el siguiente ungüento
anhidro:
Este ungüento se aplica 2 veces al día sobre una
piel afectada por dermatosis escamosa durante 30 días.
\vskip1.000000\baselineskip
(a) Se prepara la siguiente composición:
En el tratamiento del melanoma maligno, se
inyecta la composición a un individuo adulto con una frecuencia de
1 a 7 veces por semana durante de 1 a 12 meses.
\vskip1.000000\baselineskip
(b) Se prepara la siguiente composición:
En el tratamiento del carcinoma basocelular, se
inyecta la composición a un individuo adulto con una frecuencia de
1 a 7 veces por semana durante de 1 a 12 meses.
\vskip1.000000\baselineskip
(c) Se prepara la siguiente composición:
En el tratamiento del carcinoma espinocelular,
se inyecta la composición a un individuo adulto con una frecuencia
de 1 a 7 veces por semana durante de 1 a 12 meses.
\vskip1.000000\baselineskip
(d) Se prepara la siguiente composición:
En el tratamiento del carcinoma de colon, se
inyecta la composición a un individuo adulto con una frecuencia de
1 a 7 veces por semana durante de 1 a 12 meses.
\vskip1.000000\baselineskip
a) Se prepara la siguiente emulsión lipídica
inyectable:
En el tratamiento de la psoriasis, se inyecta la
composición a un individuo adulto con una frecuencia de 1 a 7 veces
por semana durante de 1 a 12 meses.
\vskip1.000000\baselineskip
(b) Se prepara la siguiente emulsión lipídica
inyectable:
En el tratamiento de la ictiosis, se inyecta la
composición a un individuo adulto con una frecuencia de 1 a 7 veces
por semana durante de 1 a 12 meses.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(c) Se prepara la siguiente emulsión lipídica
inyectable:
En el tratamiento de la leucemia, se inyecta la
composición a un individuo adulto con una frecuencia de 1 a 7 veces
por semana durante de 1 a 12 meses.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(d) Se prepara la siguiente composición de
micela mixta:
En el tratamiento del melanoma maligno, se
inyecta la composición a un individuo adulto con una frecuencia de
1 a 7 veces por semana durante de 1 a 12 meses.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(e) Se prepara la siguiente composición de
ciclodextrina:
En el tratamiento del rechazo del injerto, se
inyecta la composición a un individuo adulto con una frecuencia de
1 a 7 veces por semana durante de 1 a 12 meses.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(f) Se prepara la siguiente composición de
ciclodextrina:
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
En el tratamiento del cáncer de riñón, se
inyecta la composición a un individuo adulto con una frecuencia de
1 a 7 veces por semana durante de 1 a 12 meses.
Ejemplo
8
El calcitriol induce la diferenciación de las
células de leucemia promielocítica (HL60) en monocitos/macrófagos.
Este efecto inductor de diferenciación es un marcador bien
caracterizado de la vitamina D celular. Uno de los productos
antimicrobianos más importantes de los macrófagos, es el peróxido de
hidrógeno, que puede analizarse experimentalmente mediante la
reducción de NBT (Nitroazul de Tetrazolio).
El método utilizado es el siguiente: las células
HL60 se siembran en placas de 6 pocillos y después se tratan
inmediatamente con un compuesto a ensayar. Después de 4 días de
cultivo, las células se incuban con TPA éster de forbol y NBT
durante un corto periodo y las células se diferencian, es decir, son
positivas a NBT entre las contabilizadas.
El efecto inductor de la diferenciación sobre
las células HL60 de los compuestos de acuerdo con la invención así
como el del compuesto de referencia, el calcitriol, figura en la
tabla 1.
Los resultados muestran que los compuestos de
los ejemplos 1 a 4 tienen una actividad de inducción de la
diferenciación sobre las células HL60 similar a la del calcitriol,
teniendo el compuesto del ejemplo 5 incluso una actividad netamente
superior.
En cuanto al compuesto del ejemplo 6, presenta
una peor actividad en comparación con el calcitriol pero sigue
siendo, sin embargo, un compuesto muy interesante en comparación con
los compuestos del estado de la técnica.
Ejemplo
9
La actividad agonista de VDR de los compuestos
de la invención puede ensayarse en la línea celular HeLa mediante
cotransfección del vector de expresión del receptor VDR humano y del
plásmido informador p240Hase-CAT que contiene la
región -1399 a +76 del promotor de la
24-hidroxilasa de rata, clonada cadena arriba de la
fase codificante del gen de
cloranfenicol-acetil-transferasa
(CAT). 18 horas después de la cotransfección, el compuesto a
ensayar se añade al medio. Después de 18 horas de tratamiento, la
dosificación de la actividad CAT de los lisados celulares se
realiza mediante un ensayo ELISA (Ensayo inmunoadsorbente ligado a
enzimas [Enzyme Linked Immunosorbent Assay],
comercializado por Roche Molecular Biochemicals). La actividad
agonista puede caracterizarse en este sistema de cotransfección
mediante la determinación de la dosis necesaria para alcanzar el 50%
de la actividad máxima del compuesto ensayado (CA50).
La medición de la actividad agonista de VDR de
los compuestos de acuerdo con la invención, así como la del
compuesto de referencia, calcitriol, figura en la tabla II.
Estos resultados muestran que los compuestos de
acuerdo con la presente invención tienen actividades comparables a
la del calcitriol, teniendo el compuesto del ejemplo 5, también en
este caso, una actividad superior.
Estos resultados muestran, también en este caso,
que el compuesto del ejemplo 6 presenta una peor actividad en
comparación con calcitriol, sin embargo, sigue siendo un compuesto
muy interesante en comparación con los compuestos del estado de la
técnica.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Se sabe que la
1,25-dihidroxivitamina D3, llamada calcitriol y que
corresponde a la vitamina D natural, inhibe la proliferación de los
queratinocitos humanos en cultivo.
El método utilizado es el siguiente: los
queratinocitos humanos normales se siembran a baja densidad en una
placa de 24 pocillos. Después de 4 horas, los compuestos a ensayar
se añaden al medio de cultivo. Después de 5 días de cultivo, la
proliferación de los queratinocitos se determina mediante
incorporación de
5-bromo-2-desoxiuridina
(BrdU) en el ADN. La cantidad de BrdU incorporada se mide a
continuación utilizando el ensayo ELISA (Ensayo inmunoadsorbente
ligado a enzimas [Enzyme Linked Immunosorbent Assay],
comercializado por Roche Molecular Biochemicals).
El efecto inhibidor sobre la proliferación de
los queratinocitos de los compuestos de acuerdo con la invención y
del calcitriol utilizado como compuesto de referencia se resume en
la tabla III.
El valor CI50 indica la concentración del
compuesto ensayado para el que el compuesto inhibe en un 50% la
proliferación de los queratinocitos.
Estos resultados permiten mostrar que los
compuestos de la invención tienen una actividad inhibidora sobre la
proliferación de los queratinocitos en los mismos intervalos de
valor que el calcitriol, el compuesto del ejemplo 5 se desmarca con
una actividad más de 5 veces superior a la del calcitriol.
En cuanto al compuesto del ejemplo 6, éste
presenta una peor actividad en comparación con el calcitriol pero
sigue siendo, sin embargo, un compuesto muy interesante en
comparación con los compuestos del estado de la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (13)
1. Compuestos, caracterizados por que se
seleccionan, en solitario o en mezclas, entre el grupo constituido
por:
- 1-
- {5-[4'-(1-Etil-1-hidroxipropil)-6-metil-2'-propilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol;
- 2-
- {5-[6,2'-Dietil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)bifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetil-fenil}metanol;
- 3-
- {4-[6-Etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol;
- 4-
- {4-[6-Etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-isopropilbifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol;
- 5-
- (4-{2-[4'-(1-Etil-1-hidroxipropil)-6-metil-2'-propilbifenil-3-il]etil}-2-hidroximetilfenil)metanol;
- 6-
- {4-[4'-(1-Etil-1-hidroxipropil)-6-metil-2'-propilbifenil-3-ilmetoxi]-2-hidroximetilfenil}metanol;
- 7-
- (4-{[4'-(1-Etil-1-hidroxipropil)-6-metil-2'-propilbifenil-3-ilamino]metil}-2-hidroximetilfenil)metanol;
- 8-
- [4-({[4'-(1-Etil-1-hidroxipropil)-6-metil-2'-propilbifenil-3-il]metilamino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol;
- 9-
- [4-({Etil-[4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-6-metil-2'-propilbifenil-3-il]amino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol;
- 10-
- [4-({[4'-(1-Etil-1-hidroxipropil)-6-metil-2'-propilbifenil-3-il]propilamino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol;
- 11-
- (2-Hidroximetil-4-{2-[6-metil-2'-propil-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-il]etil}fenil)metanol;
- 12-
- {2-Hidroximetil-4-[6-metil-2'-propil-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-iloximetil]fenil}metanol;
- 13-
- {2-Hidroximetil-4-[6-metil-2'-propil-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-ilmetoxi]fenil}metanol;
- 14-
- (2-Hidroximetil-4-{[6-metil-2'-propil-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-ilamino]metil}fenil)metanol;
- 15-
- [2-Hidroximetil-4-({N-metil[6-metil-2'-propil-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-il]amino}metil)fenil]metanol;
- 16-
- [4-({N-Etil[6-metil-2'-propil-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-il]amino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol;
- 17-
- [2-Hidroximetil-4-({[6-metil-2'-propil-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-il]N-propil-amino}metil)fenil]metanol;
- 18-
- (4-{2-[6-Etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-il]etil}-2-hidroxi-metilfenil)metanol;
- 19-
- {4-[6-Etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-ilmetoxi]-2-hidroxi-metilfenil}metanol;
- 20-
- (4-{[6-Etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-ilamino]metil}-2-hidroximetilfenil)metanol;
- 21-
- [4-({[6-Etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-il]metilamino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol;
- 22-
- [4-({Etil-[6-etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-il]amino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol;
- 23-
- [4-({[6-Etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-il]propilamino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol;
- 24-
- (4-{2-[6-Etil-2'-propil-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-il]etil}-2-hidroximetilfenil)metanol;
- 25-
- {4-[6-Etil-2'-propil-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-iloximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol;
- 26-
- {4-[6-Etil-2'-propil-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-ilmetoxi]-2-hidroximetilfenil}metanol;
- 27-
- (4-{[6-Etil-2'-propil-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-ilamino]metil}-2-hidroximetilfenil)metanol;
- 28-
- [4-({[6-Etil-2'-propil-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-il]metilamino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol;
- 29-
- [4-({N-Etil[6-etil-2'-propil-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-il]amino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol;
- 30-
- [4-({[6-Etil-2'-propil-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)bifenil-3-il]-N-propil-amino}metil)-2-hidroximetilfenil]metanol;
- 31-
- (4-{[4'-(1-Etil-1-hidroxipropil)-6,2'-dimetilbifenil-3-ilamino]metil}-2-hidroximetilfenil)metanol.
2. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de
la reivindicación 1, como medicamento.
3. Utilización de uno o más compuestos de
acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 1, para la
fabricación de una composición farmacéutica para el
tratamiento:
- 1)
- de las afecciones dermatológicas vinculadas a un trastorno de la diferenciación o de la proliferación de los queratinocitos o de los sebocitos;
- 2)
- de los trastornos de la queratinización;
- 3)
- de las afecciones dermatológicas vinculadas a un trastorno de la queratinización con un componente inflamatorio y/o inmunoalérgico;
- 4)
- de las afecciones inflamatorias que no presentan trastorno de la queratinización;
- 5)
- de las proliferaciones dérmicas o epidérmicas;
- 6)
- de los trastornos dermatológicos tales como dermatosis bulosas y enfermedades del colágeno;
- 7)
- del envejecimiento de la piel, ya sea fotoinducido o cronológico o para reducir las pigmentaciones y las queratosis actínicas, o todas las patologías cutáneas asociadas al envejecimiento cronológico o actínico;
- 8)
- de los trastornos de la cicatrización y de las estrías;
- 9)
- de los trastornos de la función sebácea tales como hiperseborrea del acné o seborrea simple o también eccema seborreico;
- 10)
- de las afecciones dermatológicas con componente inmunológico.
4. Utilización de acuerdo con la reivindicación
3, caracterizada por que las afecciones dermatológicas
vinculadas a un trastorno de la diferenciación o de la
proliferación de los queratinocitos o de los sebocitos se refieren
a acnés vulgares, comedonianos, polimorfos, rosáceas, acnés
nodulósticos, conglobata, acnés seniles, acnés secundarios tales
como acné solar, medicamentoso o profesional.
5. Utilización de acuerdo con la reivindicación
3, caracterizada por que los trastornos de la queratinización
se refieren a ictiosis, estados ictiosiformes, enfermedad de
Darier, queratodermias palmoplantares, leucoplasias y estados
leucoplasiformes, liquen cutáneo o mucoso (bucal).
6. Utilización de acuerdo con la reivindicación
3, caracterizada por que las afecciones dermatológicas
vinculadas a un trastorno de la queratinización con un componente
inflamatorio y/o inmunoalérgico se refieren a todas las formas de
psoriasis ya sea cutánea, mucosa o ungueal, e incluso el reumatismo
psoriático, y atopia cutánea, tal como eccema o atopia respiratoria
o hipertrofia gingival.
7. Utilización de acuerdo con la reivindicación
3, caracterizada por que las proliferaciones dérmicas o
epidérmicas pueden ser benignas o malignas, de origen no viral o de
origen viral tales como verrugas vulgares, verrugas planas y
epidermodisplasia verruciforme, papilomatosis orales o floridas y
por que las proliferaciones pueden ser inducidas por los rayos
ultra-violeta, particularmente en el caso de los
epiteliomas baso y espinocelulares.
8. Composición farmacéutica,
caracterizada por que comprende, en un soporte
farmacéuticamente aceptable, al menos uno de los compuestos tales
como se definen en la reivindicación 1.
9. Composición de acuerdo con la reivindicación
12, caracterizada por que la concentración de
compuesto(s) de acuerdo con la reivindicación 5 está
comprendida entre el 0,001% y el 5% en peso con respecto al peso
total de la composición.
10. Composición cosmética, caracterizada
por que comprende, en un soporte cosméticamente aceptable, al menos
uno de los compuestos tales como se definen en la reivindicación
1.
11. Composición de acuerdo con la reivindicación
10, caracterizada por que la concentración de
compuesto(s) está comprendida entre el 0,001% y el 3% en
peso con respecto al peso total de la composición.
12. Utilización cosmética de una composición
cosmética tal como se define en una de las reivindicaciones 10 u
11, para higiene corporal o capilar.
13. Utilización cosmética de una composición
cosmética tal como se define en una de las reivindicaciones 10 u
11, para prevenir y/o tratar el envejecimiento cutáneo fotoinducido
o cronológico.
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