PL205811B1 - Zastosowanie peptydów o działaniu analgetycznym jako substancji czynnej w urządzeniach do podawania leku bezpośrednio do miejsca ich spodziewanego działania przeciwbólowego - Google Patents
Zastosowanie peptydów o działaniu analgetycznym jako substancji czynnej w urządzeniach do podawania leku bezpośrednio do miejsca ich spodziewanego działania przeciwbólowegoInfo
- Publication number
- PL205811B1 PL205811B1 PL355470A PL35547002A PL205811B1 PL 205811 B1 PL205811 B1 PL 205811B1 PL 355470 A PL355470 A PL 355470A PL 35547002 A PL35547002 A PL 35547002A PL 205811 B1 PL205811 B1 PL 205811B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- preparation
- analgesic
- tyr
- gly
- mpe
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title description 10
- 101500007657 Crotalus durissus terrificus Crotoxin chain gamma Proteins 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N D-Asparagine Chemical group OC(=O)[C@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N 0.000 claims abstract description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical group OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 claims abstract description 4
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical group CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical group CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims abstract 2
- AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N D-threonine Chemical group C[C@H](O)[C@@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N 0.000 claims abstract 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 6
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N D-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 3
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims 1
- 229930195711 D-Serine Chemical group 0.000 abstract description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229930182846 D-asparagine Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229930182818 D-methionine Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229930182822 D-threonine Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000980 1H-indol-3-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[*])C2=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000000030 D-alanine group Chemical group [H]N([H])[C@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 abstract 1
- 125000003643 D-glutamine group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])=O 0.000 abstract 1
- 229930182819 D-leucine Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Chemical group 0.000 abstract 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 abstract 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 12
- DESSEGDLRYOPTJ-VRANXALZSA-N biphalin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NNC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 DESSEGDLRYOPTJ-VRANXALZSA-N 0.000 description 11
- 108010033394 biphalin Proteins 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 8
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 7
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 7
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 2
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 2
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 2
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 210000002330 subarachnoid space Anatomy 0.000 description 2
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229930195715 D-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 125000000296 D-methionine group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000197 D-threonyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)[C@H](C)O 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124330 analgesic enhancer Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000026416 response to pain Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
- C07K14/70—Enkephalins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie peptydów o działaniu analgetycznym jako substancji czynnej do stosowania w technikach podawania leków bezpośrednio do miejsca spodziewanego działania przeciwbólowego w ośrodkowym układzie nerwowym.
Ból i jego zwalczanie stanowi jedno z ważniejszych wyzwań współczesnej medycyny. W ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat dokonano ogromnego postępu w opracowaniu nowoczesnych leków i metod ich podawania. Najpopularniejszymi metodami podawania leków przeciwbólowych stanowi podawanie doustne, przeskórne, oraz domięśniowe. Leki przeciwbólowe stosowane w tych technikach muszą odznaczać się dużą selektywnością działania przeciwbólowego oraz właściwościami farmakologicznymi gwarantującymi efektywne przechodzenie przez bariery biologiczne, jak na przykład bariery skóra-układ krwionośny, jelito-krew, krew-mózg. Związki takie, po podaniu rozprzestrzeniają się w cał ym organizmie, w tym również przechodzą do oś rodkowego ukł adu nerwowego gdzie powodują zablokowanie przekazywania bodźców bólowych na poziomie rdzenia kręgowego oraz percepcję bólu w mózgu. Do arsenału technik podawania ogólnego związków przeciwbólowych, w ostatnich latach opracowano szereg nowoczesnych technik podawania leku bezpośrednio do struktur gdzie spodziewane jest działanie na receptory biorące udział w obniżaniu lub generowaniu sygnału bólowego. Lek można wprowadzić w postaci roztworu w soli fizjologicznej stosując strzykawkę przedłużoną cewnikiem wprowadzoną do miejsca podania leku. Strzykawkę można zastąpić różnego rodzaju pompami infuzyjnymi pozwalającymi na równomierne doprowadzanie leku przez dłuższy okres i/lub też pozwalający na kontrolę ilości doprowadzonego leku przez lekarza i/lub pacjenta. Opis omawianych technik i urządzeń jest dobrze przedstawiony w pracy autorstwa D.B. Carr, M.J. Cousins pod tytuł em Spinal route of Analgesia. Opioids and future options. będącą rozdziałem książki pod tytułem Neuronal blockade in clinical anesthesia and management of pain (red. M.J. Cousins i P.O. Bridenbaugh), wydanej przez Lippincott-Raven Press, w Philadelphia, w roku 1998. str. 915-983. Głównym celem leków analgetycznych są receptory w ośrodkowym układzie nerwowym, szczególnie w rdzeniu kręgowym. Jednakże w ostatnich latach stwierdzono występowanie receptorów modulujących bodźce bólowe również w miejscu uszkodzenia tkanki. Dlatego też niezależnie do analgezji ośrodkowego układu nerwowego, stosuje się miejscowe podawanie leku w miejsce pooperacyjne. We wszystkich tych nowoczesnych technikach podawania leku stosuje się tradycyjne leki analgetyczne jak morfina czy fentanyl. Związki takie charakteryzują się dużą zdolnością przenikania przez bariery biologiczne, więc ich użyteczność do stosowania miejscowego jest ograniczona.
W roku 1986 Andrzej W. Lipkowski uzyskał patent polski nr 131730 na Sposób wytwarzania nowych peptydów o aktywności morfinopodobnej. Patent ten omawia między innymi syntezę związku o strukturze przedstawionej na rycinie 1. Zwią zek ten zwyczajowo nazywa się bifalina. Badania bifaliny wykazały, że związek ten podawany dożylnie wykazuje poziom aktywności przeciwbólowej podobny do morfiny. Po podaniu bezpośrednio do ośrodkowego układu nerwowego obserwowano aktywność analgetyczną związku, jednakże poziom tej aktywności określany był różnie przez różnych badaczy.
Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie nowego zgłoszenia związków, które mogłyby być wykorzystywane do otrzymywania ulepszonych środków przeciwbólowych, zwłaszcza do podawania domiejscowego, które wykazywałyby jednocześnie wysoką aktywność znieczulającą i były pozbawione znanych niepożądanych aktywności związków opiatowych, takich jak zdolność do wywoływania depresji oddechowej.
Nieoczekiwanie okazało się, że tak określony problem może być rozwiązany dzięki niniejszemu wynalazkowi.
Niniejszy wynalazek ujawnia związek, którym jest peptyd wybrany spośród:
(Tyr-D-Ser-Gly-Phe-NH-)2 (Tyr-D-Met-Gly-Phe-NH-)2 (Tyr-D-Asn-Gly-Phe-NH-)2 (Tyr-D-Leu-Gly-Phe-NH-)2 (Tyr-D-Gln-Gly-Phe-NH-)2 (Tyr-D-Ala-Gly-Trp-NH-)2 (Tyr-D-Ser-Gly-Trp-NH-)2 (Tyr-D-Thr-Gly-Trp-N H-)2 (Tyr-D-Met-Gly-Trp-NH-)2 (Tyr-D-Leu-Gly-Trp-NH-)2
PL 205 811 B1 (Tyr-D-Gln-Gly-Trp-NH-)2 albo (Tyr-D-Asn-Gly-Phe-NH-)2.
Zgłoszenie również przedstawia środek analgetyczny zawierający czynnik aktywny i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub zaróbkę, charakteryzujący się tym, że jako czynnik aktywny zawiera związek według wynalazku opisany powyżej. Środek analgetyczny może zawierać dodatkowo inny czynnik aktywny, zwłaszcza związek wybrany spośród związków blokujących aktywność receptorów aminokwasów pobudzających, związków blokujących receptory tachikinin oraz związków blokujących receptory cholicystokininowe. W szczególnej realizacji, środek analgetyczny według wynalazku ma postać roztworu w wodnym roztworze soli fizjologicznej. Środek analgetyczny może być przeznaczony do bezpośredniego podawania do miejsca pożądanego działania przeciwbólowego, zwłaszcza w postaci ciągłej lub okresowej infuzji. W szczególnej realizacji wynalazku taki środek analgetyczny jest przeznaczony do bezpośredniego podawania do odpowiedniego miejsca w ośrodkowym układzie nerwowym.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku zdefiniowanego powyżej do wytwarzania leku analgetycznego. W szczególności, do wytwarzania leku wykorzystuje się dodatkowo związek wybrany spośród związków blokujących aktywność receptorów aminokwasów pobudzających, związków blokujących receptory tachikinin oraz związków blokujących receptory cholicystokininowe.
Dla lepszego zilustrowania istoty wynalazku oraz umożliwienia jego realizacji opis uzupełniony został figurami. Na figurze 1 przedstawiono wzór bifaliny. Figura 2 prezentuje ogólny wzór analogów bifaliny.
Stosując dokładną kontrolę miejsca podawania, nieoczekiwanie okazało się. że bifalina podawana podpajęczynówkowo działa około tysiąc razy bardziej efektywnie przeciwbólowo niż morfina stosowana jako związek referencyjny, oraz nieoczekiwanie okazało się, że analogi bifaliny o sekwencjach podanych w tabeli I wykazują silną aktywność przeciwbólową porównywalną z bifaliną. Również nieoczekiwanie okazało się, że bifalina oraz jej analogi podawane w dawkach bardzo wysokich, aż do tysiąckrotnie przekraczających dawkę o minimalnym efekcie analgetycznym, nie wywołują depresji oddechowej stanowiącej zasadniczy niepożądany efekt działania morfiny oraz innych obecnie stosowanych analgetyków. Właściwości biologiczne bifaliny i jej analogów, takie jak bardzo wysoka aktywność antynocyceptywna oraz szeroki zakres bezpiecznego stosowania oraz mała zdolność do przechodzenia przez bariery biologiczne predysponują te związki do stosowania jako substancja czynna w urzą dzeniach do podawania zwią zków biologicznie czynnych bezpośrednio do miejsca ich spodziewanego działania w ośrodkowym układzie nerwowym.
Zastosowanie peptydów o działaniu analgetycznym jako substancji czynnej w urządzeniach do podawania leku bezpośrednio do miejsca ich spodziewanego działania przeciwbólowego, polega na tym, że roztwór bifaliny lub analogu bifaliny lub też związki te w kombinacji z antagonistami tachykinin lub antagonistami cholecystokininy lun antagonistami aminokwasów pobudzających, stanowi wypełnienie urządzeń do podawania leku bezpośrednio do miejsca ich spodziewanego działania przeciwbólowego, w tym do przestrzeni podpajęczynówkowej zwierząt, korzystnie ssaków lub człowieka, przy czym urządzenia te mogą stanowić strzykawki przeznaczonej do podawania podpajęczynówkowego lub inne urządzenia stosowane do podawania leków do ośrodkowego układu nerwowego o działaniu automatycznym lub posiadających możliwość kontrolowania ilości podawanego roztworu przez pacjenta i/lub obsługę medyczną.
T a b e l a 1
Sekwencje aminokwasowe badanych peptydów, których aktywność antynocyceptywna w dawce 0,05 mikrograma podawana podpajęczynówkowo szczurowi, po 15 minutach od podania była większa od 50% MPE.
1. (Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-)2
2. (Tyr-D-Ser-Gly-Phe-NH-)2
3. (Tyr-D-Thr-Gly-Phe-NH-)2
4. (Tyr-D-Met-Gly-Phe-NH-)2
5. (Tyr-D-Asn-Gly-Phe-NH-)2
6. (Tyr-D-Leu-Gly-Phe-NH-)2
7. (Tyr-D-Gln-Gly-Phe-NH-)2
8. (Tyr-D-Ala-Gly-Trp-NH-)2
9. (Tyr-D-Ser-Gly-Trp-NH-)2
10. (Tyr-D-Thr-Gly-Trp-NH-)2
11. (Tyr-D-Met-Gly-Trp-NH-)2
PL 205 811 B1
12. (Tyr-D-Leu-Gly-Trp-NH-)2
13. (Tyr-D-Gln-Gly-Trp-NH-)2
14. (Tyr-D-Asn-Gly-Phe-NH-)2 gdzie poszczególne reszty aminokwasów oznaczone są w kodzie trzyliterowym: Tyr oznacza L-tyrozynę, D-Ala oznacza D-alaninę, D-Ser oznacza D-serynę, D-Thr oznacza D-treoninę, D-Met oznacza D-metioninę, D-Asn oznacza D-asparaginę, D-Gln oznacza D-glutaminę, Gly oznacza glicynę, Phe oznacza L-febyloalaninę.
Roztwór bifaliny lub analogu bifaliny, według wynalazku może stanowić roztwór w soli fizjologicznej, zawierającej lub nie zawierającej dodatkowe substancje wspomagające działanie analgetyczne. Do substancji wspomagających działanie analgetyczne bifaliny, zalicza się antagonistów NMDA i/lub antagonistów tachykinin i/lub antagonistów cholecystokininy.
P r z y k ł a d I
Do przestrzeni podpajęczynówkowej w odcinku szyjnym kręgosłupa szczura wprowadzano cewnik silikonowy o średnicy zewnętrznej 0,64 mm i średnicy wewnętrznej 0,3 mm. Cewnik długości 12 cm został przygotowany w następujący sposób: w odległości 7,5 cm od końca cewnika wykonano na nim ogranicznik z miękkiego kleju silikonowego. Pozostały 4,5 cm odcinek cewnika wyprowadzony na zewnątrz łączono z igłą 30G połączoną ze strzykawką Hamiltona o pojemności 25 mikrolitrów. Implantacja cewnika przeprowadzono w znieczuleniu ogólnym. Po wygoleniu sierści z karku i szyi, szczura umieszczano w aparacie stereotaktycznym. Nacięcie skóry długości 1,5 cm wykonywano w linii poś rodkowej tylnej, wzdłuż krę gosłupa. Po dotarciu do mięśni rozsuwano je na boki i wypreparowywano dostęp do błony podstawnej. Błonę podstawną nacinano. Przez otwór w oponie wprowadzano wcześniej przygotowany i wypełniony jałowym roztworem soli fizjologicznej silikonowy cewnik na głębokość 7,5 cm w kierunku doogonowym tak, aby jego koniec znalazł się na wysokości L1. Zszywano mięśnie i skórę. Po wyprowadzeniu ze znieczulenia ogólnego umieszczano szczury w osobnych klatkach. Bifalinę podawano i dokonywano pomiarów w drugiej dobie po operacji. Wszystkie podpajęczynówkowe wstrzyknięcia wykonywane były w stałej objętości 10 mikrolitrów. Po wstrzyknięciu cewnik przepłukiwano 15 mikrolitrami jałowego roztworu soli fizjologicznej. Analgezję mierzono w oparciu o test cofania ogona, w którym stosowano bodziec termiczny w postaci wiązki światła o temperaturze 55°C. Temperaturę i zoogniskowanie wiązki światła ustalano tak, aby czas reakcji szczurów przed podaniem związków mieścił się w granicach 2-3 sekundy. Maksymalny czas drażnienia ogona nocyceptywnym bodźcem świetlnym ustalono na 7 sekund, aby nie powodować oparzeń ogona związanych z przedłużoną ekspozycją tkanek na działanie temperatury. Próg czucia bodźca nocyceptywnego określano przed podaniem badanych związków oraz w 5, 15, 30, 60 i 120 minucie po podaniu. Stopień analgezji wyrażano jako procent maksymalnego możliwego efektu (oznaczany jako % MPE) obliczanego według wzoru:
%%MPE = T (5 - 12°)~T (°) xi00 7-T(0) gdzie T(0) stanowi czas reakcji przed podaniem związku; T(5-120) czas reakcji po podaniu w odpowiednim przedziale czasowym, 7 stała czasowa.
Po przeprowadzonym doświadczeniu oznaczano lokalizację cewnika i miejsca do którego docierał wstrzykiwany związek stosując prześwietlenie rentgenowskie rdzenia po wstrzyknięciu roztworu octanu ołowiu. Do analizy kwalifikowano zwierzęta które miały prawidłowo założony cewnik.
Działanie analgetyczne bifaliny zaobserwowano dla minimalnej dawki 0,005 mikrograma. Efekt antynocyceptywny wynosił 68% MPE w 5 minucie, narastając do 74% MPE w minucie 15, aby następnie powoli spadać do 30% MPE w minucie 30. Po godzinie czułość na bodziec termiczny powróciła do normy.
P r z y k ł a d II
Doświadczenie wykonano w warunkach identycznych jak w przykładzie I, z tym, że dawką badaną było 0,5 mikrograma bifaliny. Uzyskane efekty antynocyceptywne wynosiły odpowiednio 90% MPE po 5 minutach od podania. 98% MPE po 15 minutach od podania, 100% MPE po 30 minutach od podania, 70% po 1 godzinie od podania, oraz 27% MPE po dwóch godzinach od podania. Nie obserwowano żadnych efektów niepożądanego działania.
P r z y k l a d III
Doświadczenie wykonano w warunkach identycznych jak w przykładzie I, z tym, że substancjami czynnymi była bifalina w dawce 0,005 mikrograma oraz ketamina w dawce 100 mikrogramów. Uzyskany efekt antynocyceptywny wynosił odpowiednio 100% MPE po 5 minutach, 100% MPE po
PL 205 811 B1 minutach, 98% MPE po 30 minutach, 52% MPE po 1 godzinie oraz 8% MPE po 2 godzinach od podania związków. Nie obserwowano żadnych efektów niepożądanego działania związków.
P r z y k ł a d IV
Doświadczenie wykonano w warunkach identycznych jak w przykładzie I z tym, że substancją czynną był analog bifaliny (Tyr-D-Thr-Gly-Phe-NH-)2 w dawce 0,05 mikrograma. Uzyskane efekty antynocyceptywne wynosiły odpowiednio 100% MPE po 5 minutach, 78% MPE po 15 minutach, 41% po 30 minutach oraz 10% MPE po 1 godzinie po podaniu substancji czynnej. Żadnych efektów niepożądanego działania nie obserwowano.
P r z y k ł a d V
Doświadczenie wykonano w warunkach identycznych jak w przykładzie I z tym, że substancją czynną był analog bifaliny (Tyr-D-Gln-Gly-Phe-NH-)2 w dawce 0,05 mikrograma. Uzyskane efekty antynocyceptywne wynosiły odpowiednio 100% MPE po 5 minutach, 68% MPE po 15 minutach, 50% po 30 minutach oraz 18% MPE po 1 godzinie po podaniu substancji czynnej. Żadnych efektów niepożądanego działania nie obserwowano.
P r z y k ł a d VI
Doświadczenie wykonano w warunkach identycznych jak w przykładzie I z tym, że substancją czynną był analog bifaliny (Tyr-D-Met-Gly-Phe-NH-)2 w dawce 0,05 mikrograma. Uzyskane efekty antynocyceptywne wynosiły odpowiednio 100% MPE po 5 minutach, 98% MPE po 15 minutach, 80% po 30 minutach oraz 42% MPE po 1 godzinie po podaniu substancji czynnej. Żadnych efektów niepożądanego działania nie obserwowano.
P r z y k ł a d VII
Doświadczenie wykonano w warunkach identycznych jak w przykładzie I z tym, że substancją czynną był analog bifaliny (Tyr-D-Leu-Gly-Trp-NH-)2 w dawce 0,05 mikrograma. Uzyskane efekty antynocyceptywne wynosiły odpowiednio 100% MPE po 5 minutach, 100% MPE po 15 minutach, 62% po 30 minutach oraz 30% MPE po 1 godzinie po podaniu substancji czynnej. Żadnych efektów niepożądanego działania nie obserwowano.
P r z y k ł a d VIII
Doświadczenie wykonano w warunkach identycznych jak w przykładzie I, z tym, że dawką badaną było 25 mikrograma bifaliny. Po trzech minutach od podania zaobserwowano sztywność mięśni kończyn i grzbietowych z zachowaną zdolnością oddychania. Sztywność utrzymywała się przez 4 godziny, a następnie przez 3 godziny zwierzę nie reagowało na żadne bodźce bólowe. Po następnych 2 godzinach uzyskany efekt antynocyceptywny w badaniu opisanym w przykładzie I, wynosił 80% MPE. Po 12 godzinach odpowiedź na bodźce bólowe oraz zachowanie zwierzęcia odpowiadało normie.
P r z y k ł a d IX
Doświadczenie wykonano w warunkach identycznych jak w przykładzie I, z tym, że po jednorazowym podaniu 0,005 mikrograma bifaliny, podawano po upływie 0,5 godziny, 0,003 mikrograma bifaliny i kontynuowano podawanie 0,003 mikrograma bifaliny w odstępach półgodzinnych przez 8 godzin. Mierzono antynocycepcję w odstępach 1 godzinnych. Stwierdzono, że efekt antynocyceptywny utrzymywał się przez cały okres doświadczenia na poziomie 80% MPE. Nie obserwowano żadnych efektów niepożądanych.
Claims (5)
1. Zastosowanie peptydu o wzorze:
gdzie:
R1 oznacza resztę aminokwasową wybraną spośród: D-Ala, D-Ser, D-Thr, D-Met, D-Leu, D-Asn lub D-Gln, natomiast
R2 oznacza resztę aminokwasową wybraną spośród: Phe lub Trp, do wytwarzania preparatu analgetycznego.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że do wytwarzania preparatu analgetycznego stosuje się dodatkowo związek wybrany spośród związków blokujących aktywność receptorów aminokwasów pobudzających, związków blokujących receptory tachikinin lub związków blokujących receptory cholicystokininowe.
4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że wytwarzany preparat ma postać roztworu w wodnym roztworze soli fizjologicznej.
5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że wytwarzany preparat jest przeznaczony do bezpośredniego podawania do miejsca pożądanego działania przeciwbólowego, zwłaszcza w postaci ciągłej lub okresowej infuzji.
6. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że wytwarzany preparat jest przeznaczony do bezpośredniego podawania do odpowiedniego miejsca w ośrodkowym układzie nerwowym.
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL355470A PL205811B1 (pl) | 2002-08-13 | 2002-08-13 | Zastosowanie peptydów o działaniu analgetycznym jako substancji czynnej w urządzeniach do podawania leku bezpośrednio do miejsca ich spodziewanego działania przeciwbólowego |
| AT03754322T ATE395354T1 (de) | 2002-08-13 | 2003-08-07 | Derivate von biphalin und deren verwendung als analgetika |
| PCT/PL2003/000077 WO2004014943A2 (en) | 2002-08-13 | 2003-08-07 | Biphalin derivates and their analgesic applications |
| EP03754322A EP1529057B1 (en) | 2002-08-13 | 2003-08-07 | Biphalin derivatives and their analgesic applications |
| ES03754322T ES2306885T3 (es) | 2002-08-13 | 2003-08-07 | Derivados de bifalina y sus aplicaciones analgesicas. |
| PT03754322T PT1529057E (pt) | 2002-08-13 | 2003-08-07 | Derivados da bifalina e suas aplicações analgésicas |
| AU2003272160A AU2003272160A1 (en) | 2002-08-13 | 2003-08-07 | Biphalin derivates and their analgesic applications |
| SI200331288T SI1529057T1 (sl) | 2002-08-13 | 2003-08-07 | Derivati bifalina in analgetska uporaba le-teh |
| DE60320999T DE60320999D1 (de) | 2002-08-13 | 2003-08-07 | Derivate von biphalin und deren verwendung als analgetika |
| DK03754322T DK1529057T3 (da) | 2002-08-13 | 2003-08-07 | Derivat af biphalin og anvendelse heraf som analgetikum |
| US10/524,343 US8084429B2 (en) | 2002-08-13 | 2003-08-07 | Compounds and their analgesic applications |
| CY20081100862T CY1110890T1 (el) | 2002-08-13 | 2008-08-13 | Παραγωγα διφαλινης και οι αναλγητικες τους εφαρμογες |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL355470A PL205811B1 (pl) | 2002-08-13 | 2002-08-13 | Zastosowanie peptydów o działaniu analgetycznym jako substancji czynnej w urządzeniach do podawania leku bezpośrednio do miejsca ich spodziewanego działania przeciwbólowego |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL355470A1 PL355470A1 (pl) | 2004-02-23 |
| PL205811B1 true PL205811B1 (pl) | 2010-05-31 |
Family
ID=31713224
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL355470A PL205811B1 (pl) | 2002-08-13 | 2002-08-13 | Zastosowanie peptydów o działaniu analgetycznym jako substancji czynnej w urządzeniach do podawania leku bezpośrednio do miejsca ich spodziewanego działania przeciwbólowego |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8084429B2 (pl) |
| EP (1) | EP1529057B1 (pl) |
| AT (1) | ATE395354T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003272160A1 (pl) |
| CY (1) | CY1110890T1 (pl) |
| DE (1) | DE60320999D1 (pl) |
| DK (1) | DK1529057T3 (pl) |
| ES (1) | ES2306885T3 (pl) |
| PL (1) | PL205811B1 (pl) |
| PT (1) | PT1529057E (pl) |
| SI (1) | SI1529057T1 (pl) |
| WO (1) | WO2004014943A2 (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8026218B2 (en) * | 2006-04-26 | 2011-09-27 | The University Of Arizona | Bifunctional analgesic compounds for opioid receptor agonists and neurokinin-1 receptor antagonists |
| PL381925A1 (pl) * | 2007-03-07 | 2008-09-15 | Andrzej W. Lipkowski | Zastosowanie peptydu i przeciwbólowy środek farmaceutyczny |
| PL208164B1 (pl) * | 2007-09-24 | 2011-03-31 | Inst Medycyny Doświadczalnej I Klinicznej Pan Im M Mossakowskiego | Nowe peptydowe kompleksy platyny, sposób ich otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie |
| EP2350118B1 (en) | 2008-09-19 | 2016-03-30 | Nektar Therapeutics | Carbohydrate-based drug delivery polymers and conjugates thereof |
| DK2384334T3 (da) * | 2008-12-31 | 2013-06-03 | Action For Dev Of Resarch Sp Z O O | Fremgangsmåde til fremstilling af et hidtil ukendt opioidt peptid |
| WO2015127451A1 (en) | 2014-02-24 | 2015-08-27 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Multivalent/multifunctional ligands with agonist activities at opioid receptors and antagonist activities at nk1 receptor for relief of pain |
| PL422093A1 (pl) * | 2017-07-03 | 2019-01-14 | Uniwersytet Warszawski | Nowe peptydomimetyki hybrydowe do zastosowań w bólu neuropatycznym |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2032226A1 (en) * | 1989-12-18 | 1991-06-19 | Mark G. Bock | Benzodiazepine analogs |
| US5356902A (en) * | 1992-11-06 | 1994-10-18 | Eli Lilly And Company | Decahydroisoquinoline compounds as excitatory amino acid receptor antagonists |
| GB9426102D0 (en) * | 1994-12-23 | 1995-02-22 | Merck Sharp & Dohme | Pharmacuetical compositions |
-
2002
- 2002-08-13 PL PL355470A patent/PL205811B1/pl unknown
-
2003
- 2003-08-07 DK DK03754322T patent/DK1529057T3/da active
- 2003-08-07 ES ES03754322T patent/ES2306885T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-07 PT PT03754322T patent/PT1529057E/pt unknown
- 2003-08-07 AT AT03754322T patent/ATE395354T1/de active
- 2003-08-07 SI SI200331288T patent/SI1529057T1/sl unknown
- 2003-08-07 AU AU2003272160A patent/AU2003272160A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-07 EP EP03754322A patent/EP1529057B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-07 DE DE60320999T patent/DE60320999D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-07 WO PCT/PL2003/000077 patent/WO2004014943A2/en not_active Ceased
- 2003-08-07 US US10/524,343 patent/US8084429B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-08-13 CY CY20081100862T patent/CY1110890T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60320999D1 (de) | 2008-06-26 |
| SI1529057T1 (sl) | 2008-10-31 |
| PL355470A1 (pl) | 2004-02-23 |
| PT1529057E (pt) | 2008-08-26 |
| ATE395354T1 (de) | 2008-05-15 |
| AU2003272160A1 (en) | 2004-02-25 |
| US20060241053A1 (en) | 2006-10-26 |
| EP1529057B1 (en) | 2008-05-14 |
| EP1529057A2 (en) | 2005-05-11 |
| WO2004014943A2 (en) | 2004-02-19 |
| US8084429B2 (en) | 2011-12-27 |
| DK1529057T3 (da) | 2008-09-08 |
| CY1110890T1 (el) | 2015-06-10 |
| ES2306885T3 (es) | 2008-11-16 |
| AU2003272160A8 (en) | 2004-02-25 |
| WO2004014943A3 (en) | 2004-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Goodchild et al. | Intrathecal midazolam in the rat: evidence for spinally-mediated analgesia | |
| Holtzman | Comparison of the effects of morphine, pentazocine, cyclazocine and amphetamine on intracranial self-stimulation in the rat | |
| Kim et al. | Relieving effects of electroacupuncture on mechanical allodynia in neuropathic pain model of inferior caudal trunk injury in rat: mediation by spinal opioid receptors | |
| Tung et al. | The antinociceptive effects of epidural opiates in the cat: studies on the pharmacology and the effects of lipophilicity in spinal analgesia | |
| EP0835126A1 (en) | Compositions and formulations for producing analgesia and for inhibiting progression of neuropathic pain disorders | |
| Post et al. | Behavioural and antinociceptive effects of intrathecally injected substance P analogues in mice | |
| Ghoreishi-Haack et al. | NYX-2925 is a novel N-Methyl-d-Aspartate receptor modulator that induces rapid and long-lasting analgesia in rat models of neuropathic pain | |
| EP1219624B1 (en) | Remedies for neuropathic pain and model animals of neuropathic pain | |
| ES2829223T3 (es) | Método de tratamiento de la discinesia | |
| Micheli et al. | Acute and subchronic antinociceptive effects of nociceptin/orphanin FQ receptor agonists infused by intrathecal route in rats | |
| EP1529057B1 (en) | Biphalin derivatives and their analgesic applications | |
| Chen et al. | Substance P‐induced respiratory excitation is blunted by δ‐receptor specific opioids in the rat medulla oblongata | |
| Hikino et al. | Mechanism of the antinociceptive action of mesaconitine: participation of brain stem and lumbar enlargement | |
| US20040006070A1 (en) | Intraspinal continuous infusion of midazolam hydrochloride for the treatment of pain | |
| Wang et al. | The site and the mode of analgesic actions exerted by clonidine in monkeys | |
| Levine et al. | Synergism between the analgesic actions of morphine and pentazocine | |
| Grabow et al. | Cervicomedullary intrathecal injection of morphine produces antinociception in the orofacial formalin test in the rat | |
| CN108697758B (zh) | 用于有效控制急性和/或慢性疼痛的药物及其施用方法 | |
| ES2255607T3 (es) | Utilizacion de buprenorfina para el tratamiento de la incontinencia urinaria. | |
| Jiang et al. | Opioid modulation of basal intestinal fluid transport in the mouse: actions at central, but not intestinal, sites. | |
| Hentall et al. | Restorative effects of stimulating medullary raphe after spinal cord injury | |
| EP0828507A1 (en) | Method for treatment of pain | |
| Blair et al. | Naloxone's antagonism of rigidity but not explosive motor behavior: Possible evidence for two types of mechanisms underlying the actions of opiates and opioids | |
| EP2195006B1 (en) | Use of a biphaline analog as an analgesic pharmaceutical agent | |
| Kosson et al. | Antinociception after intrathecal biphalin application in rats: a reevaluation and novel, rapid method to confirm correct catheter tip position |