PL205951B1 - Pochodne kaloporozydu, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie, lek, sposób jego wytwarzania oraz mikroorganizm - Google Patents
Pochodne kaloporozydu, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie, lek, sposób jego wytwarzania oraz mikroorganizmInfo
- Publication number
- PL205951B1 PL205951B1 PL363320A PL36332002A PL205951B1 PL 205951 B1 PL205951 B1 PL 205951B1 PL 363320 A PL363320 A PL 363320A PL 36332002 A PL36332002 A PL 36332002A PL 205951 B1 PL205951 B1 PL 205951B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- physiologically tolerable
- caloporoside
- acetyl
- Prior art date
Links
- SANKFKFXZIBMQR-BBDKHGEFSA-N 2-[(16r)-16-[(2r,3r,4r,5r)-2-acetyloxy-5-[(2s,3s,4s,5s,6r)-3-acetyloxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,4,6-trihydroxyhexanoyl]oxyheptadecyl]-6-hydroxybenzoic acid Chemical class C([C@@H](C)OC(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)OC(C)=O)CCCCCCCCCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1C(O)=O SANKFKFXZIBMQR-BBDKHGEFSA-N 0.000 title claims abstract description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 10
- 241000035902 Gloeoporus dichrous Species 0.000 claims abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 21
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims abstract description 13
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 20
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229940126074 CDK kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 3
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 3
- 102100034770 Cyclin-dependent kinase inhibitor 3 Human genes 0.000 claims description 2
- 101000945639 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase inhibitor 3 Proteins 0.000 claims description 2
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- SANKFKFXZIBMQR-UHFFFAOYSA-N Caloporoside Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(OC(C)=O)C1OC(CO)C(O)C(O)C(OC(C)=O)C(=O)OC(C)CCCCCCCCCCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1C(O)=O SANKFKFXZIBMQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 39
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 6
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 5
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 5
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- -1 for example Chemical class 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 3
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- GZCGUPFRVQAUEE-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 241000219429 Betula Species 0.000 description 2
- 235000003932 Betula Nutrition 0.000 description 2
- 101100005789 Caenorhabditis elegans cdk-4 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 2
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine Chemical compound O=NN(C)C(=N)N[N+]([O-])=O VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000219000 Populus Species 0.000 description 2
- 241000124033 Salix Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001106462 Ulmus Species 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXGLGDHPHMLXJC-UHFFFAOYSA-N oxybenzone Chemical compound OC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DXGLGDHPHMLXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 1
- UVIBIHXLKFBTAF-HQTHNHBYSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxy-2-[(3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]hexanoic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@](O)(C(O)=O)C1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O UVIBIHXLKFBTAF-HQTHNHBYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000219496 Alnus Species 0.000 description 1
- 235000003840 Amygdalus nana Nutrition 0.000 description 1
- 244000296825 Amygdalus nana Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000219495 Betulaceae Species 0.000 description 1
- 238000006027 Birch reduction reaction Methods 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical group CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006311 Cyclin D1 Human genes 0.000 description 1
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 description 1
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 240000002024 Gossypium herbaceum Species 0.000 description 1
- 235000004341 Gossypium herbaceum Nutrition 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000006945 Knorr synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 229940124034 Phospholipase C inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 240000004713 Pisum sativum Species 0.000 description 1
- 235000010582 Pisum sativum Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011432 Prunus Nutrition 0.000 description 1
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N alpha-D-glucopyranose Natural products OCC1OC(O)C(O)C(O)C1O WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- PVEOYINWKBTPIZ-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid Chemical group OC(=O)CC=C PVEOYINWKBTPIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000002962 chemical mutagen Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical group C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- AIUDWMLXCFRVDR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(3-ethyl-3-methylpentyl)propanedioate Chemical class CCC(C)(CC)CCC(C(=O)OC)C(=O)OC AIUDWMLXCFRVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O ethylaminium Chemical compound CC[NH3+] QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid group Chemical group C(CCCCCC)(=O)O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid group Chemical group C(CCCCC)(=O)O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical group CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005473 octanoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N pentanoic acid group Chemical group C(CCCC)(=O)O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 229940066779 peptones Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003371 phospholipase C inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000001965 potato dextrose agar Substances 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 235000014774 prunus Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical group O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N sorbic acid group Chemical group C(\C=C\C=C\C)(=O)O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych substancji czynnych (pochodnych kaloporozydu), które wytwarzane są podczas fermentacji przez mikroorganizm Gloeoporus dichrous Bres. ST001714, DSM 13784, sposobu ich wytwarzania, ich zastosowania jako leku, środka leczniczego zawierającego pochodne kaloporozydu oraz mikroorganizmu Gloeoporus dichrous Bres. ST001714, DSM 14784.
Kaloporozyd opisany został po raz pierwszy w 1994 roku, jako inhibitor fosfolipazy C (W. Weber i inni, J. Antibiotics, 47, 1188-1194). W tym samym roku zostały wyodrębnione dwa dalsze podobne drugorzędowe produkty przemiany materii (R. Shan i inni, Nat. Prod. Lett., 4, 171-178). Związki o wzorze I (poniżej) według wynalazku różnią się od opisanych tam substancji swoją budową.
Rak jest chorobą ludzi i zwierząt przebiegającą najczęściej z zejściem śmiertelnym, która spowodowana jest przez niekontrolowany wzrost własnych komórek ciała. Rak jest określeniem na tworzenie się nowotworów złośliwych (guzów złośliwych), nowotworów (nowotworów, względnie raków) lub złośliwych zwyrodnień oraz zaburzeń dojrzewania białych ciałek krwi (białaczka, rak krwi). Komórki rakowe lub nowotworowe powstają przez przemianę komórek własnych ciała. Złośliwość komórek rakowych wyraża się w ich autonomii wzrostu, to znaczy w ich zdolności do niehamowanego wzrostu i bez podporządkowania się budowie narządu i ze zniszczeniem nacieczonej tkanki. Pewnym objawem złośliwości jest tworzenie odległych przerzutów (metastaz/przerzutów nowotworowych) po rozprzestrzenieniu się komórek nowotworowych drogą przez krew lub układ limfatyczny. Rak należy do najczęstszych przyczyn zgonów ludzi i dlatego istnieje wielkie zapotrzebowanie na sposoby i środki do leczenia lub poprawy stanu złośliwych zwyrodnień.
Możliwość leczenia nowotworów złośliwych obejmuje obok operacyjnego usunięcia guza (jeśli to możliwe - radykalnego), leczenie radiologiczne za pomocą promieniowania rentgenowskiego, promieniami α, β i γ, immunoterapię i chemioterapię. Immunoterapia, jak dotychczas, nadaje się do stosowania tylko w ograniczonym zakresie.
Pod pojęciem chemioterapii nowotworów rozumie się podawanie trucizn komórkowych (cytostatyków) nowotworów, w celu leczenia nowotworów i pozostałych komórek nowotworowych po miejscowym leczeniu chirurgicznym lub naświetlaniu. Te substancje ingerują specyficznie w określone przebiegi podziału komórek tak, że tkanka z dużym udziałem dzielących się komórek, takich jak szybko rosnąca tkanka nowotworowa reaguje wrażliwie.
Znajdują tu zastosowanie związki alkilujące, takie jak na przykład cyklofosfamid (Merck Index, wyd. 12, strona 463), antymetabolity, takie jak winkrystyna (Merck Index, wyd. 12, strona 1704) i antybiotyki, takie jak daunomycyna (Merck Index, wyd. 12, strona 479) oraz adriamycyna (Merck Index, wyd. 12, strona 581-582).
Wszystkie te środki wykazują jednak wady ze względu na silne działanie uboczne tak, że śmierć chorego jest tylko odłożona, jednak nie zapobiega się jej. Ponadto w przypadku zwyrodniałych komórek (nowotworowych) występują oporności na stosowane środki.
Obecne leki nie działają już w tym wypadku cytostatycznie, lecz toksycznie, w następstwie działań ubocznych. Ponadto okazało się, że kombinowane, względnie kolejne stosowanie cytostatyków przewyższa działanie pojedynczego cytostatyku (monoterapia) i przez to możliwe jest, że nie dodają się przy tym zwiększone skutki uboczne.
Ze wszystkich tych względów potrzebne są pilnie nowe leki do chemoterapii i są one dlatego szeroko poszukiwane.
Cyklinozależne kinazy (cyklin-dependent kinases = CDKs) odgrywają główną rolę przy regulacji cyklu komórkowego. Katalizują one reakcje fosforyzowania i uruchamiają przez to kaskadę reakcji, która inicjuje przejście od fazy G1 (faza wzrostu 1) do fazy S (faza syntezy) w cyklu komórkowym. Cyklinozależne kinezy stanowią więc dobry cel terapeutyczny przy leczeniu nowotworów i innych chorób z patologicznym zaburzeniem rozrostu komórek. Niskocząsteczkowe inhibitory, regulujące cykl komórkowy i niekontrolowany podział komórek byłyby pomocnymi lekami przy leczeniu pacjentów z nowotworami.
Niespodziewanie stwierdzono, że szczep mikroorganizmów Gloeoporus dichrous (Fr.rFr.) Bres. ST001714, DSM 13 784, jest w stanie wytworzyć nowe, skuteczne cytostatyki, które w niewielkich stężeniach hamują cyklino zależne kinazy.
Przedmiotem wynalazku są zatem substancje czynne wytwarzane przez szczep Gloeoporus dichrous (Fr.rFr.) Bres. ST001714, DSM 13 784 (pochodne kaloporozydu) oraz ich fizjologicznie tolerowane sole, estry i oczywiste chemiczne ekwiwalenty.
PL 205 951 B1
Wynalazek dotyczy tym samym związków o ogólnym wzorze I
w którym:
R1, R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają H lub resztę acylową o 2-10 atomach C, korzystnie 2 do 6 atomach, szczególnie korzystnie 2 atomach w ę gla i
R4 oznacza H lub -C(O) (CH2)nCOOH, w którym n wynosi 1 do 7, korzystnie 1 do 3, szczególnie korzystnie 1 lub 2;
z tym wyjątkiem, że nie wszystkie podstawniki R1, R2, R3 i R4 oznaczają H; oraz ich fizjologicznie tolerowane sole.
Reszty acylowe w związkach o wzorze I mogą mieć łańcuch prosty lub rozgałęziony, mogą być nasycone lub też zawierać jedno lub dwa wiązania nienasycone.
Rodnik acylowy o 2 atomach węgla oznacza, na przykład rodnik acetylowy.
Przykładami nasyconych rodników acylowych o łańcuchu prostym są reszta kwasu octowego (C=2), reszta kwasu propionowego (C=3), reszta kwasu masłowego (C=4), reszta kwasu walerianowego (C=5) , reszta kwasu heksanowego (C=6), reszta kwasu heptanowego (C=7), reszta kwasu oktanowego (C=8), reszta kwasu pelargonowego (C=9) i kwasu dekadowego (C=10).
Przykładami nienasyconych rodników acylowych z jednym wiązaniem nienasyconym o łańcuchu prostym są reszta kwasu akrylowego (C=3), reszta kwasu krotonowego (C=4) lub reszta kwasu winylooctowego (C=4).
Przykładem nienasyconego rodnika acylowego z dwoma wiązaniami nienasyconymi o łańcuchu prostym jest reszta kwasu sorbowego (C=6).
Kaloporozydy są słabymi antybiotykami, składającymi się z kwasu salicylowego i disacharydu. Obie jednostki strukturalne związane są łańcuchem alkilowym. Część cukrowa związku o wzorze I może być disacharydem, składającym się każdorazowo z D-piranozy utworzonej z aldoheksozy (takiej jak np. D-glukopiranoza lub D-galaktopiranoza) i onokwasu z aldoheksozy (np. kwasu D-glukonowego). Częścią cukrową jest korzystnie kwas D-mannopiranozylo-D-mannonowy, który nie jest podstawiony lub jest podstawiony przez R2, R3 i/lub R4 jak to określono wyżej.
Wynalazek dotyczy ponadto:
a) związku o wzorze I, w którym R1 oznacza acetyl; R2 = R3 = R4 = H (kaloporozyd B: wzór sumaryczny C38H62O16; M. cz. 774,9) oraz jego fizjologicznie tolerowanych soli;
b) związku o wzorze I, w którym R1 = R3 = acetyl; R2 = H; R4 = malonyl (kaloporozyd C: wzór sumaryczny C43H66O20; M. cz. 902,90) oraz jego fizjologicznie tolerowanych soli;
c) związku o wzorze I, w którym R1 = R2 = H; R3 = acetyl; R4 = malonyl (kaloporozyd D: wzór sumaryczny C41H64O19; M. cz. 806,96) oraz jego fizjologicznie tolerowanych soli;
d) związku o wzorze I, w którym R1 = R3 = H; R2 = acetyl; R4 = malonyl (kaloporozyd E: wzór sumaryczny C41H64O19; M. cz. 806,96) oraz jego fizjologicznie tolerowanych soli;
e) związku o wzorze I, w którym R1 = R2 = R4 = H; R3 = acetyl; (kaloporozyd F: wzór sumaryczny C38H62O19; M. cz. 774,9) oraz jego fizjologicznie tolerowanych soli.
Centra chiralności w związkach o wzorze I, jeśli inaczej nie podano, mogą istnieć w konfiguracji R- lub S-. Wynalazek dotyczy zarówno optycznie czystych związków, jak też mieszanin stereoizomerów, takich jak mieszaniny enancjomerów i diastereoizomerów.
Związki o wzorze I dają się wytwarzać według wynalazku przez fermentację Gloeoporus dichrous (Fr.:Fr.) Bres. ST 001714, DSM 13784, w odpowiedniej pożywce bakteryjnej, aż w pożywce nagromadzi się jeden lub więcej pochodnych kaloporozydu o wzorze I. Przez następujące dalej wyod4
PL 205 951 B1 rębnienie związków i ewentualnie przekształcenie w ekwiwalenty chemiczne oraz ich fizjologicznie tolerowane sole uzyskuje się pochodne kaloporozydu.
Tak więc, przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związku o wzorze I, charakteryzujący się tym, że poddaje się fermentacji mikroorganizm Gloeoporus dichrous (Fr.:Fr.) Bres. ST 001714, DSM 13784, w roztworze pożywki zawierającej źródło węgla i źródło azotu oraz zwykłe nieorganiczne sole w warunkach tlenowych a następnie wyodrębnia się jedną lub więcej pochodnych kaloporozydu i ewentualnie przekształca się je w fizjologicznie tolerowane sole.
W sposobie według wynalazku korzystnie fermentację prowadzi się w warunkach tlenowych, w temperaturze między 18 a 35°C i przy pH między 5 a 8.
Przedmiotem wynalazku jest także związek o wzorze I, lub jego fizjologicznie tolerowana sól, określony powyżej, do stosowania jako lek, do stosowania jako inhibitor CDK/cyklinozależnej kinazy.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze I lub jego fizjologicznie tolerowanej soli, określony powyżej, do wytwarzania leków do leczenia raka lub innych chorób przebiegających z patologicznymi zakłóceniami rozrostu komórek.
Przedmiotem wynalazku jest także lek zawierający przynajmniej jeden związek o wzorze I, lub jego fizjologicznie tolerowaną sól, określony powyżej oraz sposób wytwarzania tego leku, charakteryzujący się tym, że przynajmniej jeden związek o wzorze I lub jego fizjologicznie tolerowaną sól, przeprowadza się w odpowiednią postać podawania leku z odpowiednimi środkami pomocniczymi i/lub nośnikami.
Również przedmiotem wynalazku jest mikroorganizm Gloeoporus dichrous (Fr.:Fr.) Bres. ST 001714, DSM 13784.
Korzystnie, szczep ST001714, DSM 13784, poddaje się fermentacji w roztworze pożywki bakteryjnej lub w ośrodku stałym (określanym także jako pożywka bakteryjna), zawierającym źródło węgla i ź ródło azotu oraz zwykłe sole nieorganiczne, aż w pożywce nagromadzi się jeden lub więcej związków według wynalazku a następnie wyodrębnia się te związki z pożywki bakteryjnej i ewentualnie rozdziela na poszczególne związki czynne.
Sposób według wynalazku można stosować do fermentacji w skali laboratoryjnej (zakres w mililitrach do litrów) i w skali przemysłowej (skala metrów sześciennych).
Szczep Gloeoporus dichrous (Fr.:Fr.) Bres. ST 001714, DSM 13784, namnaża się w hodowli wstępnej. Wyodrębniony mikroorganizm został złożony w dniu 14 grudnia 1999 w warunkach zgodnych z Układem Budapeszteńskim w zbiorze Deutsche Sammlung von Mikroorganizmen und Zellkulturen, Maschenroder Weg, D-38124 Braunschweig, Niemcy, pod numerem DSM 13784.
Gloeoporus dichrous (Fr.:Fr.) Bres. ST 001714, DSM 13784 posiada białą grzybnię i zarodniki zabarwione na purpurowo. Występuje korzystnie na Betula/brzozach, lecz może atakować także i innych gospodarzy, na przykład Alnus/olsze, Salix/wierzby, Populus/topole, Ulmus/wiązy, Prunus/śliwy.
Zamiast szczepu Gloeoporus dichrous (Fr.:Fr.) Bres. ST 001714, DSM 13784 możliwe jest także stosowanie jego mutantów i wariantów, o ile syntetyzują one jeden lub więcej związków według wynalazku. Takie mutanty mogą być wytworzone w sposób znany sam przez się sposobami fizycznymi, na przykład, przez napromieniowanie promieniowaniem ultrafioletowym lub rentgenowskim lub przez działanie chemicznych mutagenów, takich przykładowo, jak metanosulfonian etylu (EMS), 2-hydroksy-4-metoksybenzofenon (MOB) czy N-metylo-N'-nitro-N-nitrozoguanidyna (MNNG).
Badanie przesiewowe mutantów i wariantów, które wytwarzają jeden lub więcej związków według wynalazku prowadzi się według następującego schematu:
- liofilizację hodowli p łytkowych;
- ekstrakcję liofilizatu rozpuszczalnikiem organicznym;
- ekstrakcję zwią zku z przesą czu hodowlanego z fazy stał ej;
- analizę za pomocą HPLC, DC lub przez badanie aktywnoś ci biologicznej.
Opisane dalej warunki fermentacji obowiązują dla Gloeoporus dichrous (Fr.rFr.) Bres. ST 001714, podstawowego wyodrębnionego mikroorganizmu DSM 13784 oraz jego mutantów i wariantów. W roztworze pożywki, która zawiera źródło węgla i źródło azotu oraz zwykłe nieorganiczne sole, organizm Gloeoporus dichrous (Fr.rFr.) Bres. ST 001714, DSM 13784 produkuje pochodne kaloporozydu.
Jako korzystne źródło węgla dla fermentacji nadają się przyswajalne węglowodany i alkohole cukrowe, takie jak glukoza, laktoza, sacharoza lub D-mannit, jak też naturalne produkty zawierające węglowodany, takie jak na przykład, ekstrakt słodowy. Jako środki odżywcze zawierające azot wchodzą w grę aminokwasy, peptydy i białka oraz produkty ich degradacji, takie jak kazeina, peptony lub tryptony oraz także ekstrakty z mięsa, ekstrakty z drożdży, mielone ziarna, na przykład kukurydzy,
PL 205 951 B1 pszenicy, grochu, soi lub roślin bawełny, pozostałości podestylacyjne z produkcji alkoholu, mączki mięsne lub ekstrakty z drożdży oraz także sole amonowe i azotany, w szczególności jednak także syntetycznie względnie peptydy uzyskane z syntezy biologicznej. Solami nieorganicznymi, które może zawierać roztwór pożywki, są, na przykład, chlorki, węglany, siarczany lub fosforany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, żelaza, cynku, kobaltu i manganu.
Tworzenie się związków według wynalazku przebiega szczególnie dobrze w pożywce, która zawiera około 0,05 do 5%, korzystnie 1 do 2% ekstraktu słodowego, 0,05 do 3%, korzystnie 0,05 do 1% ekstraktu drożdży, 0,2 do 5%, korzystnie 0,5 do 2% glukozy, 0,5 do 3%, korzystnie 0,5 do 3% celulozy w proszku i śladowe ilości siarczanu amonu. Dane odnoszące się do udziałów procentowych dotyczą w każdym wypadku masy kompletnego roztworu pożywki.
W tym roztworze poż ywki organizm Gloeoporus dichrous (Fr.:Fr.) Bres. ST 001714, DSM 13784 produkuje mieszaninę pochodnych kaloporozydu. W zależności od składu pożywki udział ilościowy jednego lub więcej pochodnych kaloporozydu według wynalazku może się zmieniać. Ponadto przez skład pożywki hodowlanej można sterować syntezą poszczególnych pochodnych kaloporozydu tak, że pewne pochodne mogą nie powstawać w ogóle, względnie w ilościach poniżej wykrywalnych granic.
Hodowla mikroorganizmu przebiega w środowisku tlenowym, to znaczy, na przykład, w zanurzeniu/wgłębnie z wstrząsaniem lub mieszaniem w butelkach wstrząsanych lub kadziach fermentacyjnych ewentualnie z wprowadzaniem tlenu lub powietrza, lub na stałej pożywce. Może ona być prowadzona w zakresie temperatur około 18 do 35°C, korzystnie około 20 do 30°C, w szczególności w temperaturze 25 do 30°C. Wartość pH powinna wynosić między 5 a 8, korzystnie między 5,5 a 6,5. Mikroorganizm hodowany jest w tych warunkach ogólnie w czasie od 24 do 720 godzin, korzystnie 288 do 576 godzin.
Hodowlę prowadzi się korzystnie w wielu etapach, tzn. w płynnej pożywce wytwarza się najpierw jedną lub więcej hodowli wstępnych i zaszczepia się nimi następnie właściwą pożywkę produkcyjną, hodowlę główną, na przykład w stosunku objętościowym 1:10. Hodowlę wstępną uzyskuje się, na przykład, szczepiąc zarodnikowaną grzybnią roztwór pożywki i umożliwiając jej wzrost przez około 36 do 120 godzin, korzystnie 48 do 72 godzin.
Zarodnikującą grzybnię można otrzymać, na przykład, umożliwiając szczepowi wyjściowemu wzrost przez około 3 do 4 0 dni, korzystnie 10 do 30 dni na stałej lub płynnej pożywce, na przykład agarze drożdżowo-słodowym lub agarze ziemniaczano-dekstrozowym.
Przebieg fermentacji można śledzić na podstawie pH hodowli lub objętości grzybni oraz metodami chromatograficznymi, takimi jak wysokosprawna chromatografia cieczowa (HPLC) lub sprawdzając aktywność biologiczną.
Opisane dalej sposoby wyodrębniania służą do oczyszczenia pochodnej kaloporozydu.
Wyodrębnianie względnie oczyszczanie pochodnej kaloporozydu według wynalazku z ośrodka pożywki prowadzi się znanymi sposobami, z uwzględnieniem chemicznych, fizycznych i biologicznych własności substancji naturalnych. Do sprawdzania stężenia każdej z pochodnych kaloporozydu w ośrodku pożywki lub w poszczególnych etapach wyodrębniania można stosować HPLC, przy czym ilość utworzonej substancji porównuje się każdorazowo z roztworem wzorcowym.
W celu wyodrę bnienia zwią zków wedł ug wynalazku liofilizuje się bulion hodowlany lub hodowlę wraz ze stałą pożywką, a następnie ekstrahuje się z liofilizatu pochodne kaloporozydu za pomocą organicznego rozpuszczalnika mieszającego się z wodą. Faza rozpuszczalnika organicznego zawiera substancje naturalne według wynalazku, które ewentualnie zatęża się w próżni i dalej oczyszcza.
Dalsze oczyszczanie jednego lub więcej związków według wynalazku prowadzi się przez chromatografię na odpowiednich materiałach, korzystnie np. na sitach molekularnych, żelu krzemionkowym, tlenku glinu, wymieniaczach jonowych lub żywicach adsorpcyjnych, względnie na materiałach pracujących w odwróconym układzie faz (reverse phase, RP). Za pomocą tych chromatografii rozdziela się pochodne kaloporozydu. Chromatografie pochodnych kaloporozydu prowadzi się stosując buforowane roztwory wodne lub mieszaniny wodnych i organicznych rozpuszczalników.
Pod mieszaninami wodnych lub organicznych roztworów rozumie się wszystkie rozpuszczalniki organiczne mieszające się z wodą, korzystnie metanol, propanol i acetonitryl, o stężeniu od 5 do 80% rozpuszczalnika, korzystnie 20 do 50% rozpuszczalnika lub też wszystkie buforowane roztwory wodne, które dają się mieszać z rozpuszczalnikami. Stosowane bufory są takie same jak to podano wyżej.
Rozdzielanie pochodnych kaloporozydu na podstawie ich różnej polarności prowadzi się za pomocą chromatografii w odwróconym układzie faz, przykładowo na MCI® (żywica adsorpcyjna firmy Mitsubishi, Japonia) lub Amberlite XAD® (TOSOHAAS), na dalszych materiałach hydrofobowych, ta6
PL 205 951 B1 kich jak, na przykład, fazy RP-8 lub RP-18. Ponadto rozdzielanie można prowadzić za pomocą chromatografii w normalnym układzie faz, na przykład, na żelu krzemionkowym, tlenku glinu i podobnych materiałach.
Chromatografię pochodnych kaloporozydu prowadzi się za pomocą buforowanych lub zakwaszonych roztworów wodnych lub mieszanin roztworów wodnych z alkoholami lub innymi rozpuszczalnikami mieszającymi się z wodą. Jako rozpuszczalniki organiczne stosuje się korzystnie propanol i acetonitryl.
Pod buforowanym lub zakwaszonym wodnym roztworem rozumie się np., wodę, bufor fosforanowy, octan amonu, bufor cytrynianowy, w stężeniach od 0 do 0,5 molowych oraz kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas trifluorooctowy lub wszystkie kwasy znane fachowcom dostępne w handlu, korzystnie w stężeniu 0 do 1%. W przypadku buforowanych roztworów wodnych szczególnie korzystny jest 0,1% roztwór octanu amonu.
Chromatografię prowadzi się z gradientem, rozpoczynającym się od 100% wody a kończącym się na 100% rozpuszczalnika, korzystnie pracuje się z liniowym gradientem od 20 do 100% propanolu lub acetonitrylu.
Alternatywnie można prowadzić chromatografię żelową lub chromatografię na fazach hydrofobowych.
Chromatografię żelową prowadzi się na żelach z poliakryloamidu lub mieszanych polimerach, jak np. Biogel-P 2® (firmy Biorad) lub Fractogel TSK HW 40® (firmy Merck, Niemcy lub Toso Haas, USA).
Kolejność wymienionych chromatografii daje się odwrócić. Związki według wynalazku istnieją w stanie stał ym i w roztworach o zakresie pH mię dzy 3 a 8, w szczególnoś ci 5 a 7, są trwał e i dają się dzięki temu przerobić na zwykłe preparaty galenowe. Jeden lub więcej związków spośród związków według wynalazku, ze względu na swoje cenne własności farmakologiczne nadaje się do stosowania jako środek leczniczy w medycynie ludzkiej i weterynarii.
Niniejszy wynalazek dotyczy więc zastosowania związków o wzorze I lub ich fizjologicznie tolerowanych soli do wytwarzania cytostatyków do leczenia chorób nowotworowych.
Niniejszy wynalazek dotyczy następnie wszystkich oczywistych ekwiwalentów związków według wynalazku o wzorze I. Takimi ekwiwalentami są związki, które wykazują niewielkie zmiany w budowie chemicznej, lecz mają takie samo działanie, lub też w łagodnych warunkach dają się przekształcić w zwią zki wedł ug wynalazku. Do wymienionych ekwiwalentów należą, np. także sole, produkty redukcji, estry, etery, acetale lub amidy związków według wynalazku oraz ekwiwalenty, które fachowiec może wytworzyć znanymi sposobami a ponadto wszystkie optyczne antypody, diastereoizomery i wszystkie postaci stereoizomerowe.
Pod określeniem fizjologicznie tolerowanych soli związków o wzorze I rozumie się ich sole zarówno organiczne, jak i nieorganiczne, jak to opisano w Remington's Pharmaceutical Sciences (wydanie 17-te, strona 1418 (1985)). Ze względu na trwałość fizyczną i chemiczną i rozpuszczalność, dla grup kwasowych korzystne są między innymi sole sodowe, potasowe, wapniowe i amonowe; dla grup zasadowych korzystne są między innymi sole z kwasem solnym, kwasem siarkowym, kwasem fosforowym lub kwasami karboksylowymi lub sulfonowymi, jak np. kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas winowy i kwas p-toluenosulfonowy.
Estry, etery i acetale można wytwarzać sposobami znanymi z literatury, np. z „Advanced Organic Chemistry”, wyd.: czwarte, J. March, Jon Wiley & Sons, 1992, lub Protective Groups in Organic Synthesis, wyd. trzecie, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Jon Wiley & Sons, 1999.
Grupę karboksylową można na przykład redukować do alkoholu za pomocą LiAlH4.
Ze związków o wzorze I można najpierw odszczepić część glikozydową za pomocą hydrolizy alkalicznej (W. Weber i inni, J. Antibiotics, 47, 1188-1194) . Następnie przez glikozylowanie (np. przez reakcję Konigs-Knorra) można wprowadzić dowolną resztę cukrową. Odpowiednie sposoby opisane zostały w literaturze, np., w Carbohydrate Chemistry, J. F. Kennedy, Oxford University Press, 1988.
Działanie czynne pochodnych kaloporozydu nie jest znane, jednak można stwierdzić znaczny efekt. Do wykrywania inhibitorów CDK służy test, w którym mierzy się szybkość fosforylowania specyficznego substratu peptydowego przez cyklinozależne kinazy. Cyklinozależne kinazy aktywuje się przez wiązanie każdorazowo z cykliną. [Y-P]-fosforan przenoszony jest z [γ-Ρ]-ΑΤΡ przez enzym na substrat peptydowy. Test przeprowadza się w 96-komórkowej płytce do mikromiareczkowania i mierzy się radioaktywność [γ-P] - fosforanu przenoszonego na substrat.
Wartości IC50 dla pochodnych kaloporozydu podane zostały tabeli 1; podane zostało stężenie, które unieczynnia CDK-4 w 50%.
PL 205 951 B1
T a b e l a 1
| Kaloporozyd B | 1,5 pmola |
| Kaloporozyd C | 3,1 pmola |
| Kaloporozyd D | 1,8 pmola |
| Kaloporozyd E | 1,8 pmola |
| Kaloporozyd F | 1,5 pmola |
Niniejszy wynalazek dotyczy ponadto leku, który zawiera przynajmniej jeden związek według wynalazku.
Jeden lub więcej związków spośród pochodnych kaloporozydu według wynalazku może być podawany zasadniczo sam jako taki. Korzystne jest stosowanie go w mieszaninie z odpowiednimi środkami pomocniczymi lub nośnikiem. Jako materiał nośnikowy dla leków mogą służyć wszystkie zwykłe i tolerowane fizjologicznie materiały nośnikowe i/lub substancje pomocnicze.
Leki według wynalazku podaje się ogólnie doustnie lub pozajelitowo, lecz możliwe jest zasadniczo także podawanie doodbytnicze. Odpowiednimi stałymi lub ciekłymi galenowymi postaciami podawania są przykładowo granulaty, proszek, tabletki, drażetki (mikro)-kapsułki, czopki, syropy, emulsje, zawiesiny, aerozole, krople lub roztwory do wstrzykiwań w postaci ampułek oraz preparaty o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej, przy wytwarzaniu których znajdują zastosowanie zwykłe nośniki i dodatki i/lub substancje pomocnicze, takie jak środki rozsadzające tabletki, środki wiążące, środki powlekające, środki pęczniejące, środki poślizgowe lub smary, substancje poprawiające smak, środki słodzące lub środki ułatwiające rozpuszczanie. Jako często stosowane nośniki lub substancje pomocnicze należy wymienić np. węglan magnezu, dwutlenek tytanu, laktozę, mannit i inne cukry, talk, białko mleka, żelatynę, skrobię, witaminy, celulozę i jej pochodne, oleje roślinne lub zwierzęce, poli(glikole etylenowe) i rozpuszczalniki, takie jak np. wodę, alkohole, glicerynę i wielowartościowe alkohole.
Jednostkowe postaci dozowania do podawania doustnego mogą być ewentualnie zakapsułkowane, w celu uzyskania efektu przedłużonego działania lub wydłużenia czasu działania, na przykład przez powlekanie lub zatapianie substancji czynnej w postaci cząstek w odpowiednich polimerach, woskach lub podobnych.
Preparat farmaceutyczny korzystnie wytwarza się i podaje w jednostkach dozowania, przy czym każda jednostka, jako część aktywną, zawiera określoną dawkę jednego lub więcej związków spośród pochodnych kaloporozydu według wynalazku. W przypadku stałej postaci podawania leku, np. tabletki lub kapsułki, dawka ta może wynosić do 500 mg, korzystnie jednak około 0,1 do 200 mg dziennie, a przy roztworach do wstrzykiwań w postaci ampułek dawka może wynosić do około 200 mg, korzystnie od około 0,5 do 100 mg na dzień.
Wielkość dawki dziennej do podawania zależna jest od masy ciała, wieku, płci i stanu leczonego ssaka. Ewentualnie można podawać jednak także większe i mniejsze dawki dzienne. Dawkę dzienną można podawać zarówno jednorazowo w postaci pojedynczej jednostki dozowania, lecz także w wielu mniejszych jednostkach dozowania jak również w dawce podzielonej do wielokrotnego podawania w określonych odstępach czasu.
Lek według wynalazku wytwarza się w ten sposób, że przynajmniej jeden lub więcej związków według wynalazku doprowadza się w odpowiednią(e) postać(ci) podawania leku ze zwykłymi nośnikami oraz ewentualnie dodatkami lub zarobkami.
Wynalazek zostanie objaśniony dodatkowo w następujących dalej przykładach. Dane dotyczące procentów podane są jako procenty wagowe. Jeśli nie podano inaczej, stosunki mieszania dla cieczy odnoszą się do objętości.
Przykłady
P r z y k ł a d 1. Wytwarzanie hodowli glicerynowej Gloeoporus dichrous (Fr.rFr.) Bres. ST001714, DSM 13784
100 ml roztworu pożywki (2,0% ekstraktu słodowego, 0,2% ekstraktu z drożdży, 1% glukozy, 0,05% (NH4)2HPO4, pH 6,0) w sterylnej kolbie Erlenmeyera o pojemności 300 ml szczepi się szczepem Gloeoporus dichrous Bres. (Fr.:Fr.) ST001714, DSM 13784 i inkubuje w 25°C przy 140 obrotach na minutę na wstrząsarce obrotowej przez 7 dni. Następnie 1,5 ml tej hodowli rozcieńcza się 2,5 ml gliceryny o stężeniu 80% i przechowuje w -135°C.
PL 205 951 B1
P r z y k ł a d 2. Wytwarzanie hodowli wstępnej Gloeoporus dichrous (Fr.:Fr.) Bres. ST001714, DSM 13784 w kolbie Erlenmeyera ml roztworu pożywki (2% ekstraktu słodowego, 0,2% ekstraktu z drożdży, 1% glukozy, 0,05% (NH4)2HPO4, pH 6,0) w sterylnej kolbie Erlenmeyera o pojemności 100 ml szczepi się szczepem Gloeoporus dichrous (Fr.rFr.) Bres. ST001714, DSM 13784 i inkubuje w 25°C przy 140 obrotach na minutę na wstrząsarce obrotowej przez 4 dni. Płytki do wytwarzania hodowli głównych szczepi się następnie za pomocą każdorazowo 2 ml tej hodowli wstępnej.
P r z y k ł a d 3. Wytwarzanie hodowli głównej Gloeoporus dichrous (Fr.rFr.) Bres. ST001714, DSM 13784 na płytkach z pożywką stałą
Sterylne płytki 25 cm x 25 cm (firmy Nunc) zalewa się 200 ml roztworu następującej pożywki 20 g/l ekstraktu słodowego, 2 g/l ekstraktu z drożdży, 10 g/l glukozy i 0,5 g/l (NH4)2HPO4, pH 6,0. Płytki te szczepi się każdorazowo za pomocą 2 ml hodowli wstępnej. Maksymalną produkcję jednego lub więcej związku według wynalazku uzyskuje się po około 480 godzinach.
P r z y k ł a d 4. Wytwarzanie pochodnych kaloporozydu
Wytwarza się 50 sztuk płytek 25 cm x 25 cm i szczepi hodowlą wstępną.
Pożywka:
g/l ekstraktu słodowego g/l ekstraktu z droż d ż y g/l glukozy
0.5 g/l (NH4)2HPO4 pH 6.0 (przed sterylizacją)
Czas inkubacji: 480 godzin Temperatura inkubacji: 25°C.
P r z y k ł a d 5. Wyodrębnianie mieszaniny kaloporozydów z hodowli Gloeoporus dichrous (Fr.rFr.) Bres. ST001714, DSM 13784 na płytkach
Po zakończeniu fermentacji Gloeoporus dichrous (Fr.rFr.) Bres. ST001714, DSM 13784 hodowle na płytkach, uzyskane według przykładu 3, liofilizuje się i wysuszoną substancję ekstrahuje się za pomocą 5 litrów metanolu. Roztwór metanolowy zawierający substancje czynne uwalnia się od pozostałości przez filtrację i zatęża w próżni. Koncentrat rozcieńcza się wodą i nanosi się na przygotowany wstępnie 1 litr żelu MCI, w kolumnie CHP2OP. Wymywa się z gradientem od wody do 100 % acetonitrylu. Przesącz z kolumny (25 ml/minutę) wyłapuje się frakcjami (po 25 ml) i zbiera razem frakcje zawierające pochodne kaloporozydu (od 40% do 100% acetonitrylu) Przez zatężanie w próżni i następującą dalej liofilizację otrzymuje się 8,5 g żółto-brązowego proszku.
P r z y k ł a d 6. Wstępne rozdzielanie pochodnych kaloporozydu za pomocą chromatografii na RP-18
0,5 g produktu otrzymanego w przykładzie 4 wprowadza się do kolumny Nucleosil® 100-7 C18HD (wielkość: 40 mm x 250 mm). Wymywanie prowadzi się z gradientem od 20% acetonitrylu (+ woda z dodatkiem 0,1% octanu amonu) do 100% acetonitrylu z szybkością przepływu 35 ml na minutę. Przesącz z kolumny wyłapuje się frakcjami (po 35 ml). Pochodne kaloporozydu znajdują się głównie we frakcjach od 39 do 68. Zbiera się je, uwalnia w próżni od rozpuszczalnika a następnie liofilizuje. Kaloporozyd B (22,4 mg) i F (10,5 mg) otrzymuje się już z czystością > 95%. Kaloporozyd C (frakcja 41, 43,4 mg), D (frakcje 43-45; 76,2 mg) i E (frakcje 43-45, 76,2 mg) otrzymuje się z czystością około 70 % i dlatego oczyszcza się je jeszcze chromatograficznie dalej.
P r z y k ł a d 7. Oczyszczanie kaloporozydu C, D i E mg wyodrębnionego i wzbogaconego według przykładu 5 kaloporozydu C nanosi się na kolumnę Luna® 5 μ C18 (2) (wielkość 10 mm x 250 mm) i poddaje chromatografii z gradientem od 25 do 35% acetonitrylu w wodzie z 0,1% octanu amonu. Przepływ rozpuszczalnika wynosi 6,5 ml na minutę i wielkość frakcji 6,5 ml. Kaloporozyd C znajduje się we frakcjach 35 do 42. Liofilizacja wymienionych frakcji daje kaloporozyd C o czystości > 95% (7,5 mg).
mg wyodrębnionego i wzbogaconego według przykładu 5 kaloporozydu D i E nanosi się na kolumnę Luna® 5 μ C18 (2) (wielkość 10 mm x 250 mm) i poddaje chromatografii z gradientem od 30 do 40% acetonitrylu w wodzie z 0,1% octanu amonu. Przepływ rozpuszczalnika wynosi 6,5 ml na minutę i wielkość frakcji 6,5 ml. Kaloporozyd D znajduje się we frakcjach 18 i 19, a kaloporozyd E znajduje się we frakcjach 20 do 21. Liofilizacja wymienionych frakcji daje kaloporozyd D o czystości > 95% (7,0 mg) i kaloporozyd E (6,0 mg).
PL 205 951 B1
Własności fizykochemiczne i spektroskopowe substancji według wynalazku mogą być zestawione, jak następuje.
Kaloporozyd B:
Wzór cząsteczkowy sumaryczny: C38H62O16 Ciężar cząsteczkowy: 774,9 Maksima w UV: 208, 244, 310 1H i 13C-NMR: patrz tabela 2
Widma masowe FAB o wysokiej rozdzielczości wykazują intensywne MH+ przy m/z 775,4120 Da, z dobrą zgodnością z wyliczoną masą (monoizotopowo dla C38H63O166) wynoszące 775,4116 Da.
Kaloporozyd C:
Wzór cząsteczkowy sumaryczny: C43H66O20 Ciężar cząsteczkowy: 902,99 Maksima w UV: 208, 244, 310 1H i 13C-NMR: patrz tabela 3
Widma masowe FAB o wysokiej rozdzielczości wykazują intensywne M + H+ przy m/z 903,4264 Da, z dobrą zgodnością z wyliczoną masą (monoizotopowo dla C36H71O25) wynoszące 903,4284 Da.
Kaloporozyd D:
Wzór cząsteczkowy: C41H64O19 Ciężar cząsteczkowy: 860,96 Maksima w UV: 208, 244, 310 1H i 13C-NMR: patrz tabela 4
Widma masowe FAB o wysokiej rozdzielczości wykazują intensywne M + Na+ przy m/z 883,342 Da, z dobrą zgodnością z wyliczoną masą (monoizotopowo dla C41H64O19Na) wynoszące 883,3939 Da.
Kaloporozyd E:
Wzór cząsteczkowy: C41H64O19 Ciężar cząsteczkowy: 860,96 Maksima w UV: 208, 244, 310 1H i 13C-NMR: patrz tabela 4
Widma masowe FAB o wysokiej rozdzielczości wykazują intensywne M + Na+ przy m/z 883,3942 Da, z dobrą zgodnością z wyliczoną masą (monoizotopowo dla C41H64O19Na) wynoszące 883,3939 Da.
Kaloporozyd F:
Wzór cząsteczkowy: C38H62O16 Ciężar cząsteczkowy: 774,9 Maksima w UV: 208, 244, 310 1H i 13C-NMR: patrz tabela 5
Widma masowe FAB o wysokiej rozdzielczości wykazują intensywne M + H+ przy m/z 775,4128 Da, z dobrą zgodnością z wyliczoną masą (monoizotopowo dla C38H63O16) wynoszące 775,4116 Da.
T a b e l a 2 1H i 13C-NMR chemiczne przesunięcia dla kaloporozydu B w metanolu-d4 i DSMO-d6 w 300K
| DMSO | MeOD | DMSO | MeOD | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | - | - | 171,24 | a) |
| 2 | - | - | a) | a) |
| 3 | - | - | 162,22 | 163,57 |
| 4 | 6,68 | 6,77 | 115,28 | 116,81 |
| 5 | 7,17 | 7,25 | ~ 131,6 | b |
| 6 | 6,57 | 6,67 | 121,02 | ~ 123,0 |
| 7 | - | - | 137,90 | 139,57 |
| 8 | a) | a) | a) | a) |
| 9 | a) | a) | a) | a) |
PL 205 951 B1 cd. tabeli 2
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 10-20 | 1,30-1,20 | 1,32-1,27 | 29,01-28,69 | 30,76-30,47 |
| 21 | 1,30 | 1,38/1,32 | 24,81 | 26,52 |
| 22 | 1,54/1,45 | 1,65/1,52 | 35,31 | 37,00 |
| 23 | 4,81 | 4,95 | 70,04 | 73,09 |
| 24 | 1,15 | 1,24 | 19,69 | 20,22 |
| 1' | - | - | 173,43 | 175,35 |
| 2' | 3,95 | 4,13 | 70,89 | 72,97 |
| 3' | 3,95 | 4,17 | 70,04 | 71,59 |
| 4' | 3,54 | 3,82 | 67,96 | 69,80 |
| 5' | 3,65 | 3,86 | 78,94 | 80,12 |
| 6' | 3,74/3,44 | 3,90/3,69 | 62,11 | 63,25 |
| 1'' | 4,53 | 4,71 | 100,27 | 101,34 |
| 2'' | 3,74 | 3,95 | 70,37 | 72,46 |
| 3'' | 3,22 | 3,44 | 73,67 | 75,30 |
| 4'' | 3,21 | 3,49 | 67,54 | 69,00 |
| 5'' | 3,04 | 3,22 | 77,15 | 78,23 |
| 6'' | 3,72/3,31 | 3,88/3,63 | 61,80 | 63,25 |
| Ac-C’ | - | a) | - | a) |
| Ac-Me | a) | a) | a) | a) |
a) Dla tych protonów/atomów węgla nie obserwuje się MeOD, względnie DMSO żadnego sygnału (agregacja)
T a b e l a 3 1H i 13C-NMR chemiczne przesunięcia dla kaloporozydu C w metanolu-d4 w 300K
| 1H | 13C | |
| 1 | 2 | 3 |
| 1 | - | 175,90 |
| 2 | - | 116,73 |
| 3 | - | 163,67 |
| 3-Ac-Me | a) | a) |
| 3-Ac-C' | - | a) |
| 4 | 6,73 | 116,73 |
| 5 | 7,16 | ~ 132,6 b) |
| 6 | 6,55 | 123,53 |
| 7 | - | 139,51 |
| 8 | 2,49 | 43,06 |
| 9 | 1,53 | 24,75 |
| 10-20 | 1,36-1,26 | 30,78-30,62 |
| 21 | 1,38/1,33 | 26,54 |
PL 205 951 B1 cd. tabeli 3
| 1 | 2 | 3 |
| 22 | 1,65/1,52 | 37,02 |
| 23 | 4,95 | 73,04 |
| 24 | 1,24 | 20,22 |
| 1' | - | 175,17 |
| 2' | 4,17 | 72,82 |
| 3' | 4,08 | 71,60 |
| 4' | 3,71 | 69,79 |
| 5' | 4,07 | 76,38 |
| 6' | 4,60/4,14 | 66,43 |
| 7' | - | 170,55 |
| 8' | 3,27 c) | ~ 44,8 |
| 9' | - | 173,12 |
| 1 | 4,93 | 99,40 |
| 2 | 5,33 | 73,40 |
| 3 | 3,72 | 73,40 |
| 4 | 3,42 | 69,34 |
| 5 | 3,34 | 78,19 |
| 6 | 3,89/3,62 | 63,11 |
| 2-Ac-Me | 2,11 | 21,17 |
| 2-Ac-C' | - | 172,56 |
a) Dla tego rdzenia nie obserwuje się żadnego sygnału (silne rozszerzenie sygnału) b) Rozszerzenie sygnału c) Sygnał dla protonów w pozycji 8' obserwuje się tylko dla świeżo wprowadzonego roztworu (szybka wymiana na deuter)
T a b e l a 4 1H i 13C-NMR chemiczne przesunięcia dla kaloporozydu D i E w metanolu-d4 w 300K
| 1H kaloporozyd D | 13C kaloporozyd D | 1H kaloporozyd E | 13C kaloporozyd E | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | - | - | 176,28 | 176,28 |
| 2 | - | - | 120,37 | 120,37 |
| 3 | - | - | 162,12 | 162,12 |
| 4 | 6,61 | 6,61 | 114,91 | 114,91 |
| 5 | 7,06 | 7,06 | 131,53 | 131,53 |
| 6 | 6,58 | 6,58 | 122,23 | 122,23 |
| 7 | - | - | 147,22 | 147,22 |
| 8 | 3,04 | 3,04 | 36,31 | 36,31 |
| 9 | 1,55 | 1,55 | 33,35 | 33,35 |
| 10-20 | 1,36-1,25 | 1,36-1,25 | 31,07-30,61 | 31,07-30,61 |
| 21 | 1,38/1,32 | 1,38/1,32 | 26,53 | 26,53 |
PL 205 951 B1 cd. tabeli 4
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 22 | 1,65/1,53 | 1,65/1,53 | 37,01 | 37,01 |
| 23 | 4,95 | 4,95 | 73,13 a) | 73,07 a) |
| 24 | 1,24 | 1,24 | 20,23 | 20,23 |
| 1' | - | - | 175,18 | 175,40 |
| T | 4,17 | 4,15 | 72,80 | 72,80 |
| 3' | 4,08 | 4,15 | 71,61 | 71,53 |
| 4' | 3,71 | 3,85 | 69,78 | 69,27 |
| 5' | 4,07 | 4,08 | 76,40 | 77,07 |
| 6' | 4,58/4,14 | 4,59/4,24 | 66,35 | 65,43 |
| 7' | - | - | ~ 170,4 | ~ 170,4 |
| 8' | 3,28 | 3,28 | ~ 45,0 | ~ 45,0 |
| 9' | - | - | ~ 173,0 | ~ 173,0 |
| 1 | 4,93 | 4,84 | 99,40 | 100,20 |
| 2 | 5,33 | 4,03 | 73,41 | 70,27 |
| 3 | 3,72 | 4,78 | 73,39 | 77,44 |
| 4 | 3,42 | 3,71 | 69,32 | 66,35 |
| 5 | 3,34 | 3,38 | 78,35 | 78,00 |
| 6 | 3,91/3,62 | 3,89/3,65 | 63,09 | 62,96 |
| 2''/3-Ac-Me | 2,11 | 2,00 | 21,18 | 20,98 |
| 2''/3-Ac-C' | - | - | 172,59 | 172,36 |
a) Te sygnały nie mogą być jednoznacznie przyporządkowane
T a b e l a 5 1H i 13C-NMR chemiczne przesunięcia dla kaloporozydu F w metanolu-d4 w 300K
| 1H | 13C | |
| 1 | 2 | 3 |
| 1 | - | 174,95 |
| 2 | - | 117,32 |
| 3 | - | 162,18 |
| 4 | 6,68 | 115,42 |
| 5 | 7,17 | 133,17 |
| 6 | 6,67 | 122,65 |
| 7 | - | 146,91 |
| 8 | 2,93 | 36,57 |
| 9 | 1,56 | 33,27 |
| 10-20 | 1,36-1,25 | 30,93-30,62 |
| 21 | 1,35 | 26,53 |
| 22 | 1,65/1,53 | 37,02 |
PL 205 951 B1 cd. tabeli 5
| 1 | 2 | 3 |
| 23 | 4,95 | 73,05 |
| 24 | 1,24 | 20,23 |
| 1' | - | 175,15 |
| 2' | 4,17 | 72,98 |
| 3' | 4,09 | 71,73 |
| 4' | 3,71 | 69,88 |
| 5' | 3,85 | 79,59 |
| 6' | 3,90/3,61 | 63,57 |
| 1 | 4,88 | 99,76 |
| 2 | 5,37 | 73,52 |
| 3 | 3,63 | 73,56 |
| 4 | 3,46 | 69,27 |
| 5 | 3,28 | 78,33 |
| 6 | 3,91/3,63 | 63,06 |
| Ac-C' | 173,03 | |
| Ac-Me | 2,13 | 21,21 |
P r z y k ł a d 8. Test biologiczny na inhibitorach CDK-4 W celu okreś lenia wartoś ci IC50, z substancji naturalnych wedł ug wynalazku sporzą dza się roztwory podstawowe o stężeniu 10 mmoli. 384-komórkowe płytki FlashPlates pokrywa się 50 μl (50 μg/komórkę) biotynylowanym substratem peptydowym w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin a następnie myje 3 x buforem PBS. Do reakcji odpipetowuje się na płytki 30 μl roztworu pochodnej kaloporozydu rozcieńczonego buforem i 20 μl wstępnie zmieszanego roztworu ATP/cyklina D1/CDK4 (końcowe stężenie: 1 μ-Ci 33P-Y-ATP, 2 μmole ATP i 1 μg mieszaniny enzymów). Po 2 godzinach czasu reakcji w 37°C płytki myje się 3 x każdorazowo za pomocą 80 μl kwasu fosforowego o stężeniu 3%, a następnie przez 30 sekund prowadzi się pomiar za pomocą licznika MicroBeta Counter. Oznaczenie procentowej inhibicji prowadzi się za pomocą matematycznych równań. Do oznaczenia wartości IC50 bada się 10 stężeń świeżo rozcieńczonych roztworów DMSO substancji według wynalazku.
Claims (15)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związki o wzorze I w których: R1, R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają H lub resztę acylową o 2-10 atomach C, korzystnie 2 do 6 atomach, szczególnie korzystnie 2 atomach węgla i R4 oznacza H lub -C(O) (CH2)nCOOH,PL 205 951 B1 w którym n wynosi 1 do 7, korzystnie 1 do 3, szczególnie korzystnie 1 lub 2; z tym wyjątkiem, że nie wszystkie podstawniki R1, R2, R3 i R4 oznaczają H; oraz ich fizjologicznie tolerowane sole.
- 2. Zwią zek o wzorze I według zastrz. 1, znamienny tym, ż e R1, R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają H lub acetyl a R4 oznacza H lub malonyl (n = 1); oraz jego fizjologicznie tolerowane sole.
- 3. Zwią zek o wzorze I według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ż e: R1 oznacza acetyl; a R2, R3 i R4 oznaczają H; oraz jego fizjologicznie tolerowane sole.
- 4. Zwią zek o wzorze I wedł ug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ż e: R1 i R3 oznaczaj ą acetyl; R2 oznacza H; i R4 oznacza malonyl; oraz jego fizjologicznie tolerowane sole.
- 5. Zwią zek o wzorze I według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że: R1 i R2 oznaczają H; R3 oznacza acetyl; i R4 oznacza malonyl; oraz jego fizjologicznie tolerowane sole.
- 6. Zwią zek o wzorze I według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że: R1 i R3 oznaczają H; R2 oznacza acetyl; i R4 oznacza malonyl; oraz jego fizjologicznie tolerowane sole.
- 7. Zwią zek o wzorze I według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że: R1, R2 i R4 oznaczają H; R3 oznacza acetyl; oraz jego fizjologicznie tolerowane sole.
- 8. Sposób wytwarzania zwią zku o wzorze I lub jego fizjologicznie tolerowanej soli, okreś lonego w zastrz. 1-7, znamienny tym, że poddaje się fermentacji mikroorganizm Gloeoporus dichrous (Fr.:Fr.) Bres. ST 001714, DSM 13784, w roztworze pożywki zawierającej źródło węgla i źródło azotu oraz zwykłe nieorganiczne sole w warunkach tlenowych, a następnie wyodrębnia się jedną lub więcej pochodnych kaloporozydu i ewentualnie przekształca się je w fizjologicznie tolerowane sole.
- 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że fermentację prowadzi się w warunkach tlenowych, w temperaturze między 18 a 35°C i przy pH między 5 a 8.
- 10. Związek o wzorze I lub jego fizjologicznie tolerowana sól, określony w zastrz. 1-7, do stosowania jako lek.
- 11. Związek o wzorze I lub jego fizjologicznie tolerowana sól, określony w zastrz. 1-7, do stosowania jako inhibitor CDK/cyklinozależnej kinazy.
- 12. Zastosowanie związku o wzorze I lub jego fizjologicznie tolerowanej soli, określony w zastrz. 1-7, do wytwarzania leków do leczenia raka lub innych chorób przebiegających z patologicznymi zakłóceniami rozrostu komórek.
- 13. Lek zawierający przynajmniej jeden związek o wzorze I lub jego fizjologicznie tolerowaną sól, określony w zastrz. 1-7.
- 14. Sposób wytwarzania leków określonych w zastrz. 13, znamienny tym, że przynajmniej jeden związek o wzorze I lub jego fizjologicznie tolerowaną sól, określony w zastrz. 1-7, przeprowadza się w odpowiednią postać podawania leku z odpowiednimi środkami pomocniczymi i/lub nośnikami.
- 15. Mikroorganizm Gloeoporus dichrous (Fr.:Fr.) Bres. ST 001714, DSM 13784.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10111682A DE10111682B4 (de) | 2001-03-09 | 2001-03-09 | Caloporosid-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| PCT/EP2002/001916 WO2002072110A1 (de) | 2001-03-09 | 2002-02-23 | Caloporosid-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL363320A1 PL363320A1 (pl) | 2004-11-15 |
| PL205951B1 true PL205951B1 (pl) | 2010-06-30 |
Family
ID=7677071
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL363320A PL205951B1 (pl) | 2001-03-09 | 2002-02-23 | Pochodne kaloporozydu, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie, lek, sposób jego wytwarzania oraz mikroorganizm |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6596694B2 (pl) |
| EP (1) | EP1372670B1 (pl) |
| JP (1) | JP4206271B2 (pl) |
| KR (1) | KR100862546B1 (pl) |
| CN (1) | CN1296047C (pl) |
| AR (1) | AR035437A1 (pl) |
| AT (1) | ATE296104T1 (pl) |
| BG (1) | BG108151A (pl) |
| BR (1) | BR0207953A (pl) |
| CA (1) | CA2439857C (pl) |
| CZ (1) | CZ20032426A3 (pl) |
| DE (2) | DE10111682B4 (pl) |
| EE (1) | EE05184B1 (pl) |
| ES (1) | ES2242011T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20030712B1 (pl) |
| IL (2) | IL157793A0 (pl) |
| ME (1) | MEP56208A (pl) |
| MX (1) | MXPA03007550A (pl) |
| MY (1) | MY127289A (pl) |
| NO (1) | NO329936B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ528070A (pl) |
| PE (1) | PE20020895A1 (pl) |
| PL (1) | PL205951B1 (pl) |
| PT (1) | PT1372670E (pl) |
| RS (1) | RS50275B (pl) |
| RU (1) | RU2282634C2 (pl) |
| SK (1) | SK287405B6 (pl) |
| WO (1) | WO2002072110A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200306475B (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6989386B2 (en) * | 2002-04-30 | 2006-01-24 | Dana-Farber Cancer Institute | Pharmaceutically active ornithine derivatives, ammonium salts thereof and methods of making same |
| JP2010213686A (ja) * | 2009-02-20 | 2010-09-30 | Kao Corp | 微生物醗酵生産物の製造方法 |
| US20150353542A1 (en) | 2013-01-14 | 2015-12-10 | Amgen Inc. | Methods of using cell-cycle inhibitors to modulate one or more properties of a cell culture |
| CN106148453B (zh) * | 2016-07-14 | 2019-05-17 | 河南农业大学 | 一种利用地黄毛状根生产毛蕊花糖苷的方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL181241B1 (pl) * | 1993-11-17 | 2001-06-29 | Deutsche Om Arzneimittel Gmbh | Disacharydy beta(1 6)glukozoaminowe, sposób wytwarzania disacharydu beta(1 6) glukozoaminowego, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i środek immunomodulujący i/lub przeciwnowotworowy oraz szczepionka |
-
2001
- 2001-03-09 DE DE10111682A patent/DE10111682B4/de not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-02-23 MX MXPA03007550A patent/MXPA03007550A/es active IP Right Grant
- 2002-02-23 DE DE50203198T patent/DE50203198D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-23 RS YU67203A patent/RS50275B/sr unknown
- 2002-02-23 IL IL15779302A patent/IL157793A0/xx unknown
- 2002-02-23 PL PL363320A patent/PL205951B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-02-23 RU RU2003129888/04A patent/RU2282634C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-23 EE EEP200300433A patent/EE05184B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-02-23 CZ CZ20032426A patent/CZ20032426A3/cs unknown
- 2002-02-23 BR BR0207953-4A patent/BR0207953A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-02-23 JP JP2002571069A patent/JP4206271B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-23 EP EP02719903A patent/EP1372670B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-23 SK SK1118-2003A patent/SK287405B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-02-23 NZ NZ528070A patent/NZ528070A/en unknown
- 2002-02-23 CN CNB028074793A patent/CN1296047C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-23 CA CA2439857A patent/CA2439857C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-23 HR HR20030712A patent/HRP20030712B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-02-23 AT AT02719903T patent/ATE296104T1/de active
- 2002-02-23 WO PCT/EP2002/001916 patent/WO2002072110A1/de not_active Ceased
- 2002-02-23 KR KR1020037011818A patent/KR100862546B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-23 PT PT02719903T patent/PT1372670E/pt unknown
- 2002-02-23 ES ES02719903T patent/ES2242011T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-23 ME MEP-562/08A patent/MEP56208A/xx unknown
- 2002-02-26 PE PE2002000158A patent/PE20020895A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-03-07 AR ARP020100828A patent/AR035437A1/es active IP Right Grant
- 2002-03-08 US US10/092,538 patent/US6596694B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-08 MY MYPI20020838A patent/MY127289A/en unknown
-
2003
- 2003-08-20 ZA ZA200306475A patent/ZA200306475B/en unknown
- 2003-09-02 BG BG108151A patent/BG108151A/xx unknown
- 2003-09-07 IL IL157793A patent/IL157793A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-09-08 NO NO20033965A patent/NO329936B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2222992T3 (es) | Perciquinina, un procedimiento para su produccion y su uso como producto farmaceutico. | |
| IE840201L (en) | Rebeccamycin and derivatives | |
| PL205951B1 (pl) | Pochodne kaloporozydu, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie, lek, sposób jego wytwarzania oraz mikroorganizm | |
| KR920001448B1 (ko) | Bbm-2478 항생제 착화합물 | |
| CZ281476B6 (cs) | Polyhydroxycyklopentanové deriváty, způsob výroby a produkční mikroorganismy | |
| ES2236234T3 (es) | Ciclipostinas, procedimiento para su preparacion y su uso. | |
| EP2321322B1 (en) | Streptospirole derivatives | |
| RU2255940C2 (ru) | Плюрафлавины, способ их получения и композиция на их основе | |
| ES2298279T3 (es) | Citrulimicinas, un procedimiento para su produccion y su uso como productos farmaceuticos. | |
| EP0955055A2 (en) | FGF inhibitor, angiogenesis inhibitor and antitumor agent containing complestatin or its derivative as effective ingredient | |
| ES2243332T3 (es) | Amicomicina, un procedimiento para su produccion y su uso como producto farmaceutico. | |
| JPH1017527A (ja) | 抗菌性物質ｂｅ−３９５８９類及びその製造法 | |
| MXPA03011608A (es) | Eurotoninas, y derivados de las mismas, procesos para prepararlas, y su uso. | |
| JP2000178274A (ja) | 抗腫瘍性物質ｂｅ−５４０１７及びその製造法 | |
| JPH1067794A (ja) | 抗腫瘍性物質ｂｅ−５６９８０及びその製造法 | |
| JPH0859644A (ja) | 新規生理活性物質ベラクチンａおよびｂとその製造法 | |
| JPH09208575A (ja) | 抗腫瘍性物質ｂｅ−５２４４０類及びその製造法 | |
| HK1061655B (en) | Caloporoside derivatives, methods for the production thereof and their use | |
| JPH1059975A (ja) | 抗腫瘍性物質ｂｅ−５４２３８類及びその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120223 |