PL206118B1 - Kombinacja farmaceutyczna wykazująca synergizm terapeutyczny in vivo w leczeniu chorób nowotworowych - Google Patents
Kombinacja farmaceutyczna wykazująca synergizm terapeutyczny in vivo w leczeniu chorób nowotworowychInfo
- Publication number
- PL206118B1 PL206118B1 PL367702A PL36770202A PL206118B1 PL 206118 B1 PL206118 B1 PL 206118B1 PL 367702 A PL367702 A PL 367702A PL 36770202 A PL36770202 A PL 36770202A PL 206118 B1 PL206118 B1 PL 206118B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- taxotere
- combination
- flavopiridol
- days
- administered
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 57
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 claims description 39
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 claims description 30
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 claims description 30
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 abstract description 9
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 abstract description 9
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 abstract description 4
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 abstract description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 30
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 3
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 2
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 2
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 2
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 2
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N Thermopsosid Natural products O(C)c1c(O)ccc(C=2Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)c3)C(=O)C=2)c1 GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000035572 chemosensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- -1 diterpene compounds Chemical class 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000035773 mitosis phase Effects 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N vitamin p Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kombinacja farmaceutyczna wykazująca synergizm terapeutyczny in vivo w leczeniu chorób nowotworowych. Bardziej szczegółowo wynalazek dotyczy kombinacji docetakselu (Taxotere®) z cyklino-zależną kinazą, flawopirydolem.
Taksany i taksoidy są rodziną naturalnie występujących związków diterpenowych, obejmującą silny lek przeciwnowotworowy, paklitaksel. Paklitaksel (Taxol®) początkowo wyodrębniony z kory drzewa Pacific Yew (Taxus brevifolia/cis krótkolistny), okazał się być bardzo skutecznym środkiem we wspomagającym leczeniu i nowym wspomagającym leczeniu pacjentów z rakiem sutka i rakiem jajników. Stwierdzono także niedawno, że jego półsyntetyczny analog, docetaksel (Taxotere®), jest także skuteczny w chemoterapii raka sutka, która rozwija się w szereg chorób wrażliwych na tę klasę związków, włącznie z rakiem płuc i rakiem okrężnicy. Zarówno Taxol® (paklitaksel) jak i Taxotere© (docetaksel) wiążą się z tubuliną, hamują rozpad mikrokanalików i ograniczają mitozę, blokując przez to przejście przez fazę M cyklu komórkowego i ułatwiając apoptozę.
Pomimo niewątpliwych ogólnych sukcesów klinicznych taksoidów, niektóre nowotwory rozwijają oporność na leczenie tymi lekami. Ta odporność na leki może być wewnętrzną właściwością nowotworu lub też może rozwinąć się u nowotwora w czasie. Donoszono o trzech głównych mechanizmach oporności nowotworów: (i) punktowe mutacje genu tubuliny, (ii) selekcja izopostaci tubuliny o małej zdolności wiązania z taksanami i (iii) ekspresja fenotypu o oporności wielolekowej (MDR) pośredniczona przez pompę wypływową P-glikoproteiny (P-gp) kodowana przez gen mdr1. Mechanizm (iii) może wyjaśniać wewnętrzną oporność na Taxol© i Taxotere® nowotworów, które często wewnętrznie wyrażają P-gp, takich jak raki okrężnicy i nerek.
Kombinacje lub zestawy według wynalazku umożliwiają uniknięcie lub opóźnienie zjawiska oporności pleotropowej lub „oporności wielolekowej.
Wytwarzanie Taxol'u® i Taxotere® oraz ich pochodnych jest przedmiotem, na przykład, zgłoszeń Patentów Europejskich EP 0,253,738 i EP 0,253,739 oraz Zgłoszenia Patentu Międzynarodowego PCT WO 92/09,589.
Stwierdzono obecnie i stanowi to przedmiot niniejszego wynalazku, że skuteczność docetakselu (Taxotere®) można znacznie polepszyć, gdy jest on podawany w kombinacji z jedną substancją, która jest użyteczna w leczeniu przeciwnowotworowym i ma identyczny lub różny mechanizm działania, jak ten taksan.
Substancją, która może być stosowana w połączeniu lub w kombinacji z Taxotere® jest enzym, cyklino-zależna kinaza, mianowicie flawopirydol.
Ponieważ aktywność produktów zależy od stosowanych dawek, możliwe jest stosowanie wyższych dawek i zwiększenie aktywności, z równoczesnym zmniejszeniem zjawiska toksyczności lub opóźnianie ich włączanie do działania przez połączenie czynników wzrostu typu krwiotwórczego, takich jak G-CSF lub CM-CSF lub pewnych interleukin z docetakselem (Taxotere®).
Przedmiotem wynalazku jest kombinacja farmaceutyczna wykazująca synergizm terapeutyczny in vivo w leczeniu chorób nowotworowych, zawierająca docetaksel (Taxotere©) i flawopirydol.
Kombinacja według wynalazku nadaje się do podawania oddzielnie i w różnym czasie.
Korzystnie, docetaksel (Taxotere®) podaje się w pierwszym i ostatnim dniu dziesięciodniowego cyklu leczenia a flawopirydol podaje się w ciągu pierwszych czterech dni i ostatnich czterech dni wspomnianego cyklu dziesięciodniowego.
Korzystnie również docetaksel (Taxotere®) podaje się w 14 i 23 dniu leczenia a flawopirydol podaje się w dniach od 14 do 17 i dniach od 20 do 23.
Korzystnie, flawopirydol podaje się doustnie.
Szczególnie korzystnie, docetaksel (Taxotere®) podaje się w 14 i 25 dniu leczenia a flawopirydol podaje się doustnie w dniach od 14 do 18 i dniach od 21 do 25.
Szczególnie korzystna jest kombinacja według wynalazku, w której jednym składnikiem jest docetaksel (Taxotere®) a drugim składnikiem jest flawopirydol, przy czym wspomniane składniki podaje się oddzielnie i w różnym czasie a flawopirydol podaje się doustnie.
Wszystkie powyższe postaci kombinacji według wynalazku nadają się zwłaszcza do leczenia choroby nowotworowej takiej jak rak sutka oraz rak płuc.
Cyklino-zależne kinazy (CDK) są ważnymi regulatorami, które sterują przebiegiem w czasie i koordynacją cyklu komórkowego. CDK tworzą odwracalne kompleksy z ich obowiązkowym partnerem cyklinowym dla sterowania przejścia przez kluczowe węzły w cyklu komórkowym.
PL 206 118 B1
Na przykład, zaktywowany kompleks CDK-4 - cyklina D1 reguluje przejście przez fazę G1, podczas gdy kompleks CDK-1 - cyklina B1 reguluje wejście w fazę mitozy cyklu komórkowego. Wiadomo, że wewnątrzpochodne inhibitorowe proteiny cyklino-zależnych kinaz (CDKI) wiążą albo CDK albo składnik cyklinowy i hamują aktywność kinazy. W wielu nowotworach, takich jak czerniaki, raki trzustki i raki przeł yku, te naturalne CDKI są albo nieobecne, albo zmienione. Tak więc, selektywne inhibitory CDK mogą okazać się być skutecznymi środkami chemoterapeutycznymi.
Flawopirydol (cis-5,7-dihydroksy-2-(2-chlorofenylo)-8-[4-(3-hydroksy-1-metylo)-piperydynylo]-1-benzopiran-4-on) jest syntetycznym flawonem, dla którego stwierdzono, że wykazuje aktywność przeciwnowotworową przeciwko różnym liniom komórek nowotworowych, takich jak ludzki nowotwór płuc, nowotwór sutka oraz hamuje także wzrost nowotworu w modelach heteroprzeszczepowych. Stwierdzono, że wywołuje on zatrzymanie zarówno fazy G1 jak i G2 cyklu komórkowego. Flawopirydol jest silnym i selektywnym inhibitorem CDK a jego aktywność przeciwnowotworowa jest związana z aktywnoś cią hamowania CDK. Badania pokazał y, ż e jego aktywno ść hamowania wzrostu nowotworu odbywa się w cyklu komórkowym w specyficzny sposób. Patrz Bioorg. & Med. Chem. Letters, 10:1037-1041 (2000).
Taxotere® i flawopirydol mają różne mechanizmy działania, które mogą polepszyć skuteczność każdego z nich. Polepszenie skuteczności kombinacji według wynalazku może zostać przedstawione przez określenie synergizmu terapeutycznego. Kombinacja wykazuje synergizm terapeutyczny, jeśli jest lepsza w leczeniu niż jeden lub drugi ze składników stosowanych w ich optymalnej dawce (T. Corbett i inni, Cancer Treatment Reports, 66: 1187 (1982)).
W celu przedstawienia skuteczności kombinacji może być potrzebne porównanie maksymalnej tolerowanej dawki kombinacji z maksymalną tolerowaną dawką każdego z oddzielnych składników w omawianych badaniach. Skuteczność może być oceniana ilościowo, na przykład, jako log10 uśmierconych komórek, które określa się zgodnie z następującym wzorem:
log10 uśmierconych komórek = T-C(dni)/3,32xTd, w którym T-C reprezentuje czas wzrostu komórek, który jest ś rednim czasem w dniach dla nowotworu leczonej grupy (T) i nowotworów leczonej grupy (C), który musi osiągnąć określoną wartość (na przykład 1 g) a Td przedstawia czas w dniach potrzebny do dwukrotnego zwiększenia objętości nowotworu u zwierząt kontrolnych (T. H. Corbett i inni, Cancer, 40, 2660-2680 (1977); F. M. Schabel i inni, Cancer Drug Development, Część B, Methods In Cancer Research, 17, 3-51, Nowy Jork, Academic Press Inc., (1979)). Produkt uważany jest za aktywny, jeśli log10 uśmierconych komórek jest większy niż, lub równy 0,7. Produkt uważany jest za silnie aktywny, jeśli log10 uśmierconych komórek jest większy niż, lub równy 2,8.
Kombinacja, stosowana w jej własnej maksymalnie tolerowanej dawce, w której każdy ze składników jest zawarty w dawce generalnie nie przekraczającej jego maksymalnie tolerowanej dawki, będzie wykazywać synergizm terapeutyczny, gdy log10 uśmierconych komórek jest większy niż wartość log10 uśmierconych komórek najlepszego ze składników podawanego samodzielnie.
Skuteczność kombinacji w stosunku do stałych nowotworów może być oznaczana doświadczalnie w następujący sposób.
Zwierzęta poddawane doświadczeniom, generalnie myszy, szczepi się podskórnie obustronnie za pomocą 30 do 60 mg fragmentu nowotworu w dniu zero. Zwierzęta obciążone nowotworem miesza się przed poddaniem różnymi postaciami leczenia i kontroli. W przypadku leczenia zaawansowanych nowotworów, nowotworom pozwala się na wzrost do określonych rozmiarów a zwierzęta, u których nowotwór rozwinął się w stopniu niedostatecznym eliminuje się. Wyselekcjonowane zwierzęta rozdziela się przypadkowo do określonego leczenia i kontroli. Zwierzęta nie noszące w sobie nowotworu mogą być także poddawane takiemu samemu leczeniu jak zwierzęta z nowotworem, w celu umożliwienia rozróżnienia efektu toksycznego od specyficznego działania na nowotwór. Chemoterapia zaczyna się generalnie od 3 do 22 dnia po zaszczepieniu, zależnie od typu nowotworu a zwierzęta obserwuje się każdego dnia. Różne grupy zwierząt waży się 3 lub 4 razy w tygodniu, aż osiągnie się maksymalną utratę masy a następnie waży się grupy przynajmniej raz w tygodniu aż do końca doświadczenia.
Nowotwory mierzy się 2 lub 3 razy na tydzień aż nowotwór osiągnie około 2 g lub, gdy zwierzę zdechnie, jeśli zdarzy się to zanim nowotwór osiągnie 2 g. Zwierzęta poddaje się sekcji zwłok po uśmierceniu.
Aktywność przeciwnowotworową określa się zgodnie z różnymi parametrami podanymi w tabelach 1 i 2.
PL 206 118 B1
Do badań wpływu kombinacji na białaczki, zwierzęta szczepi się określoną ilością komórek i określa się aktywność przeciwnowotworową przez zwiększenie czasu przeżycia leczonych zwierząt w stosunku do zwierząt kontrolnych. Produkt uważa się za aktywny, jeśli zwiększenie czasu przeżycia jest większe niż 27% i uważa się za bardzo aktywny, jeśli zwiększenie wynosi więcej niż 75%, w przypadku biał aczek P388.
W przykładach podanych dalej, myszy szczepi się gruczolakorakiem sutka MA 13/C i leczy kombinacjami Taxotere® i flawopirydolu z różnymi reżimami podawania i różnymi sposobami podawania. Zarówno Taxol jak i Taxotere oraz flawopirydol mogą być podawane doustnie jak też i dożylnie. Niektóre z tych reżimów wykazują wyraźny synergizm terapeutyczny.
Dodatkowe przedmioty i korzyści wynalazku zostaną przedstawione w następującej dalszej części opisu, a część będzie oczywista z opisu lub może wypływać z realizacji wynalazku. Przedmioty i korzyś ci z wynalazku zostaną zrealizowane i uzyskane za pomocą skł adników i kombinacji szczególnie podkreślonych w załączonych zastrzeżeniach.
Powinno być zrozumiałe, że zarówno niniejszy opis ogólny jak i dalszy opis szczegółowy są jedynie przykładowe i wyjaśniające i nie są ograniczające dla wynalazku podanego w zastrzeżeniach.
P r z y k ł a d 1
W celu określenia aktywności każdego ze składników kombinacji Taxotere® i flawopirydol podawane są pojedynczo myszom obciążonym MA 13/C. Taxotere® podawany był dożylnie w 15 i 21 dniu; dawka w każdym dniu wynosiła 30 mg/kg a dawka ogólna wynosiła 60 mg/kg. Przy podawaniu pojedynczo, dawka ta dawała log10 uśmierconych komórek wynoszący 4,7 i ogólną odpowiedź u wszystkich tak 5 leczonych myszy. Podawanie samego flawopirydolu w dniu 15 i 21 w dawce 6 mg/kg każdego dnia lub w ogólnej dawce 12 mg/kg prowadziło do braku odpowiedzi u 5 badanych myszy.
Związki łączono następnie na dwa różne sposoby i badano w reżimie przerywanym. W pierwszej kombinacji flawopirydol podawany był najpierw w dniu 15 i 20 (ogólna dawka 9 mg/kg) a Taxotere® podawany był w następnych dniach 16 i 21 (ogólna dawka 45 mg/kg). Przy podawaniu w ten sposób, uzyskiwano log10 uśmierconych komórek wynoszący 5,5 i całkowitą odpowiedź u wszystkich 5 na 5 leczonych myszy. W tym przerywanym reż imie log10 uś mierconych komórek był lepszy niż dla Taxotere® podawanego samodzielnie i wciąż dawał 5 na 5 odpowiedzi niezależnie od faktu, że podawano o 25% mniej Taxotere® i o 25 mniej % flawopirydolu w tej kombinacji niż w przypadku zwierzą t kontrolnych.
Gdy składniki kombinacji podawane były odwrotnie i Taxotere® był podawany jako pierwszy w dniu 15 i 20 a flawopirydol podawany był w dniu 16 i 21 w tych samych iloś ciach, log10 uś mierconych komórek był nieco mniejszy niż dla samego Taxotere®, lecz wystąpiło znowu 5 odpowiedzi na 5. Tabela I przedstawia te wyniki i pokazuje, że kombinacja flawopirydolu i Taxotere® podawanych w iloś ci mniejszej o 25% miał a skuteczność podobną do samego Taxotere®.
T a b e l a 1
Kombinacja flawopirydol Taxotere® dla myszy noszących MA 13/C: odstęp 24 godziny
| Środek IV | Reżim | HNTD (DT) mg/kg | % bwl (nadir) | Ick | Uwagi | |
| docetaksel | flawopirydol | |||||
| Taxotere® | 15,21 | 30,0 | - | 8(27) | 4,7 | 5/5 CR |
| (60) | HDE | |||||
| Flawopirydol | 15,21 | - | 6,0 | 6(16) | 0,4 | 0/5 CR |
| (12,0) | ||||||
| Kombinacja odstęp 24h Flawopirydol 1-szy | 15,20 | 22,5 | 4,5 | 7(22) | 5,5 | 5/5 CR |
| Taxotere® | 16,21 | (45,0) | (9,0) | HDE | ||
| Taxotere 1-szy | 22,5 | 4,5 | 7(25) | 4,4 | 5/5 CR | |
| (45,0) | (9,0) | HDE |
PL 206 118 B1
Td = 2,2 dni; czas dla zwierząt kontrolnych osiągnięcia 1 g = 20,3 dni; średnia masa na początku leczenia - 130-160 mg; CR = całkowita odpowiedź; IV = dożylnie; bw1 = utrata masy w najniższym stanie; nadis = stan najniższy; (DT) dawka ogólna; HNDT = najwyższa dawka nie toksyczna; lck = log10 uśmierconych komórek.
P r z y k ł a d 2
Zwiększono ilość dni, w których podawano flawopirydol i odkryto, że gdy myszy noszące w sobie MA 13/C poddane zostały działaniu podobnych dawek flawopirydolu podawanych przez 8 dni w 10 dniu cyklu, podczas gdy Taxotere® podawany był w dniu pierwszym i ostatnim dziesięciodniowego cyklu, wystąpił wyraźny synergizm.
Tabela 2 poniżej podaje najwyższe nietoksyczne dawki całkowite każdego ze składników samego - 96,8 mg/kg Taxotere® i 23,2 mg/kg flawopirydolu. Gdy składniki były podawane w kombinacji, przy czym Taxotere® był podawany w dniu 14 i 23 a flawopirydol w dniach 14-17 i 20-23, trzy kombinacje były wyraźnie synergiczne a czwarta wykazywała taką samą skuteczność jak sam Taxotere®. Wszystkie cztery kombinacje powodowały 6 na 6 kompletnych odpowiedzi, tzn. 100% kompletnych odpowiedzi.
Przeprowadzono 3 ubogie badania dawka-odpowiedź u myszy C3H/HeN noszących mierzalne nowotwory na początku terapii (230 mg). Wybranym modelem był mysi gruczolakorak sutka MA 13/C, wybrany na bazie jego chemowrażliwości na docetaksel. Myszy leczono flawopirydolem (tzn. raz dziennie w dniu 14 do 17 i w dniach 20-23 po wszczepieniu nowotworu lub docetakselem (tzn. w dniach 14 i 23) lub ich kombinacją . Wyniki: przy najwyż szej dawce nie toksycznej (HNDT, 2,9 mg/kg/dawkę , ogólnej dawce 23,2 mg/kg), flawopirydol podawany IV jako pojedynczy składnik był nieaktywny z log uśmierconych komórek netto -0,4 (log uśmierconych komórek netto = opóźnienie wzrostu nowotworu - czas trwania leczenia/3,32 x czas podwojenia nowotworu) i nie wystąpiła regresja całkowita (CR). HNDT dla samego docetakselu (48,1 mg/kg/wstrzyknięcie, ogólna dawka 96,8 mg/kg) okazał się bardzo aktywny (log uśmierconych komórek netto 3, 6/6 CR). Otrzymano wyraźny synergizm przy kombinacji najwyższych dawek nietoksycznych (flawopirydol z 1,93 mg/kg/dawkę i docetaksel z 53,2 mg/kg/wstrzyknięcie) z log uśmierconych komórek netto 7,6 i 6/6 CR. Ta kombinacja był a dobrze tolerowana, wywołując 13% utratę masy ciała w najniższym stanie następującym w 6 dni po ostatnim leczeniu. Synergizm utrzymywał się dla dwóch dodatkowych mniejszych dawek w porównaniu do HNDT dla docetakselu. Ten synergizm utrzymywał się także, gdy flawopirydol podawany był doustnie.
T a b e l a 2
Kombinacja flawopirydol-Taxotere® Gruczolakorak sutka MA 13/C „powtarzalne narażenie”
| Środek IV mg/kg/dawkę (dawka ogólna) | % bw1 (nadir) | Ick | CR | Uwagi | |
| Taxotere® d14,23 | Flawopirydol d14-17, 20-23 | ||||
| 78,1 (156,2) | - | 20(29) | - | - | 2/6DD |
| 48,1 (96,8) | - | 8(28) | 4,4 | 6/6 | HNDT |
| - | 4,8(38,4) | >20 | - | - | 4/5DD |
| - | 2,9(23,2) | 3(18) | 1,0 | 0/6 | HNDT |
| - | 1,75(14) | + 10(24) | 0,0 | 0/6 | |
| 48,4(96,8) | 2,9(23,2) | 15(27) | - | - | 2/5DD |
| 53,2(106,4) | 1,93(15,44) | 13(29) | 9,0 | 6/6 | HNDT |
| 43,6(57,2) | 1,6(12,8) | 9(29) | 7,0 | 6/6 | |
| 36,3(72,6) | 1,31(10,48) | 3(29) | 5,1 | 6/6 | |
| 31,5(63,0) | 1,14(9,12) | 6(28) | 4,4 | 6/6 | |
| 24,2(48,4) | 0,88(7,04) | 5(19) | 2,0 | 2/6 |
PL 206 118 B1
Td = 2,2 dni; czas dla zwierząt kontrolnych osiągnięcia 1 g = 17,8 dni; średnia masa nowotworu na początku leczenia = 210-260 mg; CR = całkowita odpowiedź; IV = dożylnie; bw1 = utrata masy w najniż szym stanie (nadir); (DT) dawka ogólna; HNDT = najwyższa dawka nie toksyczna; lck = log10 uśmierconych komórek
P r z y k ł a d 3
Taxotere wstrzykiwano IV w dniu 14 i 25 po wszczepieniu nowotworu. Flawopirydol podawano doustnie raz dziennie w dniach od dnia 14 do 18 i od dnia 21 do 25.
Flawopirydol (po)-Docetaksel(iv) Przedłużone narażenie na MC 13/C
| Środek | Reżim | HNDT(DT) mg/kg | % bw1 (nadir) | lck | Uwagi | |
| TXT | Flavo | |||||
| TXT | 14,25 | 30 | - | 3,6(33) | 0,9 | HNDT |
| Flawopirydol | 14-18, 21-25 | (60) | 0,1 | HNDT | ||
| 2,7 | 11,6 | |||||
| (27) | (26) | |||||
| Kombinacja TXT | 14,25 | 45 | 4,5 | 9,7(19) | □5 | HNTC |
«320 mg - masa nowotworu w dniu 14; po - doustnie; iv - dożylnie; numer doświadczenia (BCM1252); TXT Taxotere®
Jak w przykładzie 2, kombinacja docetakselu i powtarzalne podawanie codzienne flawopirydolu okazało się bardziej skuteczne niż poszczególne składniki same w równych dawkach toksycznych. Synergizm wykazano na podstawie log 4 zwiększenia uśmierconych komórek.
Inne postaci wykonania wynalazku staną się oczywiste dla fachowców z rozważenia niniejszego opisu i realizacji wynalazku ujawnionych w niniejszym opisie. Zamiarem jest, aby opis i przykłady były uważane jedynie za przykładowe.
Claims (8)
1. Kombinacja farmaceutyczna wykazująca synergizm terapeutyczny in vivo w leczeniu chorób nowotworowych, znamienna tym, że zawiera docetaksel (Taxotere®) i flawopirydol.
2. Kombinacja według zastrz. 1, znamienna tym, że składniki kompozycji podaje się oddzielnie i w różnym czasie.
3. Kombinacja według zastrz. 1, znamienna tym, że chorobą nowotworową jest rak sutka.
4. Kombinacja według zastrz. 1, znamienna tym, że chorobą nowotworową jest rak płuc.
5. Kombinacja według zastrz. 1, znamienna tym, że flawopirydol podaje się doustnie.
6 Kombinacja według zastrz. 1, znamienna tym, że jednym składnikiem jest docetaksel (Taxotere®) a drugim składnikiem jest flawopirydol, przy czym wspomniane składniki podaje się oddzielnie i w różnym czasie a flawopirydol podaje się doustnie.
7. Kombinacja według zastrz. 6, znamienna tym, że chorobą nowotworową jest rak sutka.
8. Kombinacja według zastrz. 6, znamienna tym, że chorobą nowotworową jest rak płuc.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27794801P | 2001-03-23 | 2001-03-23 | |
| US30269201P | 2001-07-05 | 2001-07-05 | |
| US33491601P | 2001-12-04 | 2001-12-04 | |
| PCT/EP2002/004083 WO2002076484A2 (en) | 2001-03-23 | 2002-03-22 | Combination of a taxane and a cyclin-dependent kinase inhibitor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL367702A1 PL367702A1 (pl) | 2005-03-07 |
| PL206118B1 true PL206118B1 (pl) | 2010-07-30 |
Family
ID=27402954
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL367702A PL206118B1 (pl) | 2001-03-23 | 2002-03-22 | Kombinacja farmaceutyczna wykazująca synergizm terapeutyczny in vivo w leczeniu chorób nowotworowych |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20020182204A1 (pl) |
| EP (1) | EP1372652B1 (pl) |
| JP (1) | JP2004521140A (pl) |
| KR (1) | KR100879712B1 (pl) |
| CN (1) | CN1498107A (pl) |
| AR (1) | AR034222A1 (pl) |
| AT (1) | ATE395917T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002312815B2 (pl) |
| BR (1) | BR0208221A (pl) |
| CA (1) | CA2441441C (pl) |
| CY (1) | CY1110449T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ301423B6 (pl) |
| DE (1) | DE60226710D1 (pl) |
| DK (1) | DK1372652T3 (pl) |
| EA (1) | EA007815B1 (pl) |
| ES (1) | ES2305253T3 (pl) |
| HR (1) | HRPK20030766B3 (pl) |
| HU (1) | HU229258B1 (pl) |
| IL (2) | IL158058A0 (pl) |
| ME (1) | MEP16408A (pl) |
| MX (1) | MXPA03007743A (pl) |
| NO (1) | NO332441B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ527655A (pl) |
| PE (1) | PE20020907A1 (pl) |
| PL (1) | PL206118B1 (pl) |
| PT (1) | PT1372652E (pl) |
| RS (1) | RS50681B (pl) |
| SI (1) | SI1372652T1 (pl) |
| SK (1) | SK287481B6 (pl) |
| TW (1) | TWI355935B (pl) |
| UY (1) | UY27220A1 (pl) |
| WO (1) | WO2002076484A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200307381B (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60313754T2 (de) * | 2002-03-06 | 2008-01-24 | The Medical Research and Education Trust, San Diego | Botanischer extrakt mit antikrebs-aktivität enthaltend isoliquiritigenin |
| WO2004035034A2 (en) * | 2002-10-16 | 2004-04-29 | Ilex Products, Inc. | Clofarabine and taxane chemotherapy combination |
| BR0316010A (pt) * | 2002-11-06 | 2005-09-13 | Cyclacel Ltd | Combinação |
| EA014231B1 (ru) * | 2006-02-10 | 2010-10-29 | НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. | Комбинации, включающие ингибитор cdk и антитело фактора роста или антимитотик |
| AU2011330733A1 (en) * | 2010-11-19 | 2013-06-06 | Piramal Enterprises Limited | Pharmaceutical combination of paclitaxel and a CDK inhibitor |
| WO2012131399A1 (en) * | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
| PT2785349T (pt) | 2011-11-30 | 2019-12-11 | Astrazeneca Ab | Tratamento combinado de cancro |
| AU2013204533B2 (en) | 2012-04-17 | 2017-02-02 | Astrazeneca Ab | Crystalline forms |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| FR2697752B1 (fr) * | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
| EP0888458A4 (en) * | 1996-02-20 | 2004-05-06 | Sloan Kettering Institutefor C | COMBINATION OF PKC INHIBITORS AND THERAPEUTIC AGENTS FOR TREATING CANCER |
-
2002
- 2002-03-21 US US10/101,947 patent/US20020182204A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-21 UY UY27220A patent/UY27220A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-03-22 RS YUP-695/03A patent/RS50681B/sr unknown
- 2002-03-22 DE DE60226710T patent/DE60226710D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-22 MX MXPA03007743A patent/MXPA03007743A/es active IP Right Grant
- 2002-03-22 AU AU2002312815A patent/AU2002312815B2/en not_active Ceased
- 2002-03-22 WO PCT/EP2002/004083 patent/WO2002076484A2/en not_active Ceased
- 2002-03-22 TW TW091105567A patent/TWI355935B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-03-22 HR HR20030766A patent/HRPK20030766B3/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-03-22 PT PT02737950T patent/PT1372652E/pt unknown
- 2002-03-22 PL PL367702A patent/PL206118B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-03-22 SI SI200230711T patent/SI1372652T1/sl unknown
- 2002-03-22 IL IL15805802A patent/IL158058A0/xx unknown
- 2002-03-22 ME MEP-164/08A patent/MEP16408A/xx unknown
- 2002-03-22 NZ NZ527655A patent/NZ527655A/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-03-22 JP JP2002574997A patent/JP2004521140A/ja active Pending
- 2002-03-22 HU HU0303589A patent/HU229258B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-03-22 AR ARP020101061A patent/AR034222A1/es unknown
- 2002-03-22 EA EA200301053A patent/EA007815B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-22 PE PE2002000230A patent/PE20020907A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-03-22 AT AT02737950T patent/ATE395917T1/de active
- 2002-03-22 CA CA002441441A patent/CA2441441C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-22 ES ES02737950T patent/ES2305253T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-22 KR KR1020037012338A patent/KR100879712B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-22 EP EP02737950A patent/EP1372652B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-22 SK SK1169-2003A patent/SK287481B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-03-22 BR BR0208221-7A patent/BR0208221A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-03-22 CN CNA028070380A patent/CN1498107A/zh active Pending
- 2002-03-22 CZ CZ20032551A patent/CZ301423B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-03-22 DK DK02737950T patent/DK1372652T3/da active
-
2003
- 2003-09-16 NO NO20034124A patent/NO332441B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-09-22 IL IL158058A patent/IL158058A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-09-22 ZA ZA2003/07381A patent/ZA200307381B/en unknown
-
2006
- 2006-01-27 US US11/341,840 patent/US20060128640A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-08-11 CY CY20081100843T patent/CY1110449T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Flatters et al. | Ethosuximide reverses paclitaxel-and vincristine-induced painful peripheral neuropathy | |
| Kelly | New chemotherapy agents for small cell lung cancer | |
| HU223773B1 (hu) | Taxánszármazékokat tartalmazó tumorellenes készítmények | |
| EP2435041A1 (en) | Therapeutic combination comprising a plk1 inhibitor and an antineoplastic agent | |
| EA005619B1 (ru) | Композиция, включающая камптотецин и производное пиримидина, для лечения рака | |
| MXPA05001430A (es) | Combinaciones terapeuticas de inhibidores de quinasa de erb b y terapias antineoplasicas. | |
| Edelman et al. | Promising new agents in the treatment of non-small cell lung cancer | |
| WO2011061222A1 (en) | Therapeutic combination comprising a cdc7 inhibitor and an antineoplastic agent | |
| JP2009536956A (ja) | 抗癌治療法 | |
| CA2441441C (en) | Combination of a taxane and a cyclin-dependent kinase inhibitor | |
| AU2002312815A1 (en) | Combination of a taxane and a cyclin-dependent kinase inhibitor | |
| Garattini et al. | Perspectives in cancer chemotherapy | |
| Mutch | Gemcitabine combination chemotherapy of ovarian cancer | |
| Ghaemmaghami et al. | New agents in the treatment of small cell lung cancer | |
| SK5122003A3 (en) | A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer | |
| Khattab et al. | Chemotherapy in head and neck cancer: overview of newer agents | |
| Colobatiu et al. | Natural compounds as chemosensitizers: A lesson from plants | |
| Bekaii-Saab et al. | Preclinical experience with docetaxel in gastrointestinal cancers | |
| Kim et al. | Weekly low dose paclitaxel and cisplatin as first-line chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer | |
| Scheithauer et al. | The role of oxaliplatin in the management of upper gastrointestinal tract malignancies | |
| HK40015369A (en) | Combination of a mcl-1 inhibitor and a taxane compound, uses and pharmaceutical compositions thereof | |
| Hanauske | Recent advances in anticancer drug development | |
| HK1060843A1 (en) | Combination of an epothilone analog and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases | |
| HK1060843B (en) | Combination of an epothilone analog and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140322 |