PL206146B1 - Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej antycholinergiczny bromek tiotropium oraz β -mimetyczny formoterol do wytwarzania leku - Google Patents

Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej antycholinergiczny bromek tiotropium oraz β -mimetyczny formoterol do wytwarzania leku

Info

Publication number
PL206146B1
PL206146B1 PL383340A PL38334000A PL206146B1 PL 206146 B1 PL206146 B1 PL 206146B1 PL 383340 A PL383340 A PL 383340A PL 38334000 A PL38334000 A PL 38334000A PL 206146 B1 PL206146 B1 PL 206146B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pharmaceutical composition
formoterol
medicament
use according
tiotropium bromide
Prior art date
Application number
PL383340A
Other languages
English (en)
Inventor
Michel Pairet
Richard Reichl
Alexander Walland
Karl-Heinz Bozung
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Cokgboehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Cokg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Cokgboehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Cokg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Cokgboehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Cokg
Publication of PL206146B1 publication Critical patent/PL206146B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4748—Quinolines; Isoquinolines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej antycholinergiczny bromek tiotropium oraz β-mimetyczny formoterol, do wytwarzania leku.
Wynalazek znajduje zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym.
Znane jest ze stanu techniki zastosowanie związków antycholinergicznych, jak również β-mimetyków w leczeniu dolegliwości związanych z niedrożnością dróg oddechowych, takich jak np. astma. Znane są również ze stanu techniki związki o skuteczności związków β-sympato-mimetycznych, takie jak np. substancja aktywna formoterol, których skuteczność jednakże może być związana z niepożądanymi skutkami ubocznymi podczas stosowania u ludzi.
Ogólnie, głównymi skutkami ubocznymi są pobudzenie, bezsenność, strach, trzęsienie rąk, napady pocenia się oraz bóle głowy. Obecne leczenie nie wyklucza wymienionych skutków ubocznych, jednakże są one mniej rozległe niż w przypadku zastosowań doustnego lub pozajelitowego.
Skutki uboczne związane ze stosowaniem związków β-sympato-mimetycznych jako środków w leczeniu astmy związane są głównie z bardziej lub mniej objawionym skutkiem e1-stymulującym na serce. Powoduje to tachykardię, palpitacje, objawy podobne do dusznicy bolesnej oraz arytmię, co zostało opisane w wydawnictwie P.T. Ammon, Medicament Side-effects and Interactions, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1986,S. 584.
Nieoczekiwanie odkryto, że wspomniane skutki uboczne działania formoterolu jako związku β-mimetycznego o długotrwałym działaniu, a zwłaszcza palpitacje serca, można zasadniczo obniżyć poprzez zastosowanie titropium jako związku antycholinergicznego o długotrwałym działaniu.
Ponadto, zaskoczeniem było odkrycie wielokrotnego zwiększenia działania bronchospazmolitycznych środków antycholinergicznych o długotrwałym działaniu i związków β-mimetycznych o długotrwałym działaniu.
Skutkiem tego, w przypadku kombinacji składników aktywnych według wynalazku można oczekiwać zasadniczego zwiększenia skuteczności leczenia, zarówno w przypadku COPD jak i astmy, w porównaniu z działaniem poszczególnych składników i innych połączeń związków znanych ze stanu techniki.
Istotą wynalazku jest zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej antycholinergiczny bromek tiotropium oraz β-mimetyczny formoterol, opcjonalnie w postaci racematów, enancjomerów i ich mieszaniny oraz opcjonalnie w postaci ich farmakologicznie dopuszczalnych kwasowych soli addycyjnych, do wytwarzania leku do leczenia schorzeń układu oddechowego, a zwłaszcza astmy lub przewlekłej obturacyjnej choroby płuc COPD.
Dla zastosowania według wynalazku korzystne jest, gdy zastosowany w leku formoterol występuje w postaci R,R-enancjomeru. Korzystne jest również, gdy formoterol występuje w postaci soli fumaranu formoterolu.
Dla zastosowania według wynalazku jest szczególnie korzystne gdy lek obejmuje kompozycję farmaceutyczną do podawania poprzez inhalację.
Lek może zawierać ponadto farmakologicznie dopuszczalny nośnik lub zaróbkę. Najkorzystniej, gdy farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem lub zaróbką jest laktoza.
Istotną cechą zastosowania według wynalazku jest również to, że lek obejmuje kompozycję farmaceutyczną w postaci proszku.
Korzystnym skutkiem zastosowania kompozycji według wynalazku jest zasadnicze zwiększenie skuteczności leczenia, w porównaniu ze skutecznością działania innych składników lub ich kombinacji znanych ze stanu techniki, przy jednoczesnym zmniejszeniu zbyt dużej częstotliwości uderzeń serca, wywołanej ubocznym działaniem formoterolu. Szczególnie zmniejszoną częstotliwość akcji serca zaobserwowano zwłaszcza w przypadku stosowania wysokich dawek formoterolu.
Kompozycje substancji aktywnych w zastosowaniu według wynalazku można podawać w postaci aerozoli dozujących, działających przy zastosowaniu gazu nośnego, jak również przy stosowaniu tzw. atomizerów, przy użyciu których roztwory farmakologicznie substancji aktywnej rozpylane są pod wysokim ciśnieniem gazów dając mgiełkę cząstek podlegających inhalacji. Zaletą takich atomizerów jest to, iż przy zastosowaniu sprężonych gazów następuje całkowite rozpylenie substancji aktywnej. Takiego typu atomizery ujawnione zostały przykładowo w publikacji PCT nr WO91/14468 i międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT/EP96/04351. Przy stosowaniu wymienionych atomizerów, również znanych pod nazwą Respimat®, określone objętości roztworów zawierających substancje aktywne,
PL 206 146 B1 rozpyla się pod wysokim ciśnieniem poprzez niewielkie wyloty tak, że otrzymuje się aerozole do inhalacji o korzystnej wielkości cząstek pomiędzy 1 i 10, bardziej korzystnie pomiędzy 2 i 5 mikrometrów.
Kompozycje substancji aktywnych w zastosowaniu według wynalazku można również podawać w rozpuszczalniku. Składnikami w rozpuszczalniku mogą być ewentualnie inne współrozpuszczalniki, a otrzymany lek mo ż e również zawierać substancje smakowe i inne farmakologiczne dodatki. Przykł adowymi współrozpuszczalnikami są te, które zawierają grupy hydroksylowe lub inne grupy polarne takie jak alkohole, glikole, zwłaszcza glikol propylenowy, glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy, eteroglikol, glicerol, alkohole polioksyetylenowe i estry polioksyetylenowe kwasów tłuszczowych. Współrozpuszczalniki stosowane są w celu zwiększania rozpuszczalności dodatków jak i substancji aktywnej.
Do leku zawierającego tiotropium można również dodawać inne farmakologiczne dodatki, takie jak konserwanty, zwłaszcza chlorek benzalkonium. Korzystnymi ilościami konserwantów, zwłaszcza chlorku benzalkonium są ilości pomiędzy 8 i 12 mg/100 ml roztworu.
Do kombinacji substancji aktywnej można dodać czynnik kompleksujący w celu zapobieżeniu anomalii w rozpylaniu. Odpowiednimi czynnikami kompleksującymi są te, które są dopuszczalne farmakologicznie, zwłaszcza te, które są obecnie dopuszczalne na mocy uzyskanych licencji. Odpowiednimi są kwas etylenodiaminotetraoctowy (EDTA), kwas nitrylotrioctowy, kwas cytrynowy i kwas askorbinowy oraz ich sole. Zwłaszcza odpowiednimi są sole dwusodowe kwasu etylenodiaminotetraoctowego.
Proporcja rozpuszczonej kompozycji substancji aktywnej w końcowym preparacie leczniczym wynosi pomiędzy 0,001 i 5%, korzystnie pomiędzy 0,005 i 3%, a zwłaszcza 0,01 do 2%. Maksymalne stężenie leku zależne jest od rozpuszczalności w rozpuszczalniku i niezbędnej dawki potrzebnej do otrzymania pożądanego skutku medycznego.
Jako przykładowy preparat leczniczy można przedstawić preparat o następującym składzie:
Składniki Skład w mg/100 ml
Bromek tiotropium 333,3 mg
Fumaran formoterolu 333,3 mg
Chlorek benzalkonium 10,0 mg
EDTA 50,0 mg
HCl (1n) ad pH 3,4
Połączenia substancji aktywnej mogą być również inhalowane w postaci proszków. Otrzymywanie takich postaci znane jest ze stanu techniki. Postacie do stosowania zawierają farmakologicznie kompatybilne nośniki lub środki wspomagające, takie jak np. mikrokrystaliczna laktoza. Dawka dostarczana do inhalacji może być przykładowo napełniona w kapsułce i mieć przykładowo następujący skład:
Składniki Ilość
Uwodniony bromek tiotropium 6 μg
Fumaran formoterolu x 2 H2O 6 μg
Monohydrat laktozy ad 25 mg
Poniżej przedstawiono wyniki badań eksperymentalnych dotyczących wpływu bronchospazmolitycznego i wpływu na krążenie u psów bromku tiotropium, fumaranu formoterolu oraz ich kombinacji, przy zastosowaniu dawkowania pod narkozą wodnego roztworu preparatu przez inhalator Respimat®.
Badaniom poddano 18 psów ras mieszanych o masie ciała od 27 do 32 kg. Psy trzymano w pojedynczych lub wspólnych klatkach, karmiono standardowym jedzeniem granulowanym, ostatnie karmienie nastąpiło około 15 godzin przed rozpoczęciem testów, woda pitna dostępna była bez ograniczeń.
Po leczeniu wstępnym ilością 2 mg/kg chlorowodorku morfiny podawanym domięśniowo, powoli podano dożylnie 30 mg/kg pentobarbitalu sodu (Nembutal®). Zwierzęta uspokojono przy użyciu 1,0 mg/kg suxamethonium podanym dożylnie.
PL 206 146 B1
Po intubacji przy użyciu serwo wentylatora Siemensa typu 900C, zwierzęta sztucznie wentylowano otaczającym powietrzem i tlenem (4:1), z częstotliwością 15/min., przy objętości oddechu 6-8 l/min. W celu rejestracji mechanizmów oddechowych, oznaczano przepływ oddechu przy użyciu rurki ciśnieniowej (nr 1), zainstalowanej bezpośrednio przed tubą ustno-tchawiczą, stosując różnicowy rejestrator ciśnieniowy i wzmacniacz DCB-4C. Następnie umieszczono jeden cewnik w tchawicy, a drugi cewnik (balon) w przełykowej części płuca i podłączono je do różnicowego rejestratora ciśnieniowego i wzmacniacza, w celu oznaczenia ciśnienia płucnego. Przy uż yciu komputera do pomiaru oddechu (IFD-Muhlheim), z pomiarów wartości ciśnienia oznaczono wytrzymałość płucną (R). Z tych danych, przy użyciu programu komputerowego VAS-1 LA (IFD-Mϋhlheim) obliczano wytrzymałość płucną według poniższego wzoru:
, , , , maksymalne ciśnienie płucne
Wytrzymałość płucna = -----——r—J J c przepływ oddechu
Częstotliwość akcji serca oznaczano przy użyciu aparatu EKG (II pochodna) i kardiotachometru.
Po okresie zrównoważenia wynoszącym 30 minut, oznaczano krótkoterminowe bronchokurcze poprzez wstrzykiwanie 10 μg/kg chlorku acetylocholiny, które powtarzano 2 do 3 razy w ciągu okresu 10 minut. Badane substancje: bromek tiotropium, fumaran formoterolu oraz ich kombinacje stosowano w postaci wodnych roztworów w atomizerze BINEB (Respimat®). Stosowanie kombinacji indywidualnych składników następowało w czasokresie co około 1 min. Przy użyciu urządzenia BINEB uruchamiano mechanizm wyzwalania przerzutnika w końcowej fazie wydechu, powodując w ten sposób wprowadzanie rozpylonego roztworu do układu tchawiczo-oskrzelowego w kolejnej fazie wdechowej pompy oddechowej. Stosowano następujące dawki substancji:
Bromek tiotropium 3 i 10 μg/15 μl
Fumaran formoterolu 3 i 10 μg/15 μl
Bromek tiotropium + fumaran formoterolu 3 + 3 μg lub 10 + 10 μg/15 μl
W tabelach 1-6 przedstawiono wartości początkowe i wartości po leczeniu badanymi substancjami w czasie 180 minut. Następuje wzrost udziału procentowego inhibicji wytrzymałości płuc na skutek ACh w czasie od 180 minut.
Wyniki przedstawiono w tabelach i na wykresach. Ilość 3 i 10 μg bromku tiotropium lub fumaranu formoterolu inhibituje wytrzymałość oskrzelową zwiększoną przez dożylny zastrzyk ACh, stopniowany w zależności od dawki i czystości. Maksymalny skutek bronchospazmolityczny formoterolu FU gwałtownie następuje przy obu dawkach, natomiast w przypadku tiotropium BR opóźniony jest o około 60 minut. Skuteczne działanie formoterolu FU jest porównywalnie krótkie, zwłaszcza przy niskich dawkach, lecz zgodnie z oczekiwaniami w przypadku tiotropium BR, jego działanie było ciągłe aż do końca testu (180 minut).
W przypadku kombinacji 3 μg bromku tiotropium + 3 μg formoterolu FU, wykazano bardzo szybko następującą bronchospazmolizę w wysokości 90%, która pozostała praktycznie niezmieniona aż do końca testu. Skutek ochronny kombinacji zasadniczo przewyższa ten, otrzymany w przypadku pojedynczych składników, jak również pojedynczo stosowanych 3 μg bromku tiotropium i 3 μg formoterolu FU. Przewyższa to skutki działania 10 μg bromku tiotropium lub 10 μg fumaranu formoterolu (wykres 2).
W przypadku samodzielnego działania bromku tiotropium nie ma on żadnego wpływu na częstotliwość akcji serca, zarówno w ilości 3 μg jak i 10 μg. Z drugiej strony formoterol FU zwiększa ją stopniowo, w zależności od dawki, a szczególnie w przypadku wysokich dawek maksymalnie niewiele ponad 90%. Po zakończeniu testu wciąż mierzono wartości powyżej 80%. Wpływy częstotliwości zasadniczo zmalały przy kombinacjach 3 + 3 μg, jak i 10 + 10 μg bromku tiotropium i fumaranu formoterolu, i wynosiły poniżej 30%.
Wyniki badań przy zastosowaniu kombinacji związków antycholinergicznych i β-mimetycznych, w porównaniu do indywidualnego działania tych substancji dały zaskakujące rezultaty. Są to:
1. Szybkie rozpoczęcie działania
2. Długi czas działania lecz głównie
3. Superaddycyjny skutek bronchospazmolityczny
4. Zasadniczo zmniejszoną częstotliwość akcji serca, zwłaszcza w przypadku wysokich dawek formoterolu.
PL 206 146 B1
Przy zastosowaniu kombinacji preparatu można oczekiwać zasadniczo lepszego skutku terapeutycznego w przypadku zarówno COPD jak i astmy, w powiązaniu z zaletą minimalnych skutków ubocznych na serce.
T a b e l a 1: Wpływ 3 μg bromku tiotropium na częstotliwość akcji serca psów pod narkozą po inhalacji z zastosowaniem atomizera Respimat®, n = 6.
Częstotliwość akcji serca (uderzenia/min.)
Wartość kontrolna Minuty po podaniu
1 5 10 20 30 60 120 180
66,50 63,00 67,00 64,00 61,00 63,00 67,00 63,00 66,00
87,50 87,00 84,00 82,00 87,00 81,00 89,00 87,00 87,00
86,50 84,00 84,00 89,00 89,00 89,00 L,84,0 77,00 86,00
109,50 115,00 115,00 116,00 120,00 121,00 104,00 105,00 105,00
110,50 119,00 119,00 118,00 110,00 110,00 111,00 110,00 100,00
85,50 85,00 87,00 90,00 93,00 97,00 97,00 92,00 96,00
Wartość średnia 91,00 92,17 92,67 93,17 93,33 93,50 92,00 89,00 90,00
sem 6,80 8,63 8,23 8,45 8,35 8,46 6,40 7,14 5,66
3 μg tiotropium, % zmiany
Wartość kontrolna Minuty po podaniu
1 5 10 20 30 60 120 180
66,50 -5,26 0,75 -3,76 -8,27 -5,26 0,75 -5,26 -0,75
87,50 -0,57 -4,00 -6,29 -0,57 -7,43 1,71 -0,57 -0,57
86,50 -2,89 -2,89 2,89 2,89 2,89 -2,89 -10,98 -0,58
109,50 5,02 5,02 5,94 9,59 10,50 -5,02 -4,11 Λ4,11
110,50 7,69 7,69 6,79 -0,45 -0,45 0,45 -0,45 -9,50
85,50 -0,58 1,75 5,26 8,77 13,45 13,45 7,60 12,28
Wartość średnia 91,00 0,57 1,39 1,81 1,99 2,28 1,41 -2,30 -0,54
sem 6,80 1,99 1,83 2,25 2,72 3,42 2,62 2,53 2,93
PL 206 146 B1
T a b e l a 2: Wpływ 10 μg bromku tiotropium na częstotliwość akcji serca psów pod narkozą po inhalacji z zastosowaniem atomizera Respimat®, n = 6.
Częstotliwość akcji serca (uderzenia/min.)
Wartość kontrolna Minuty po podaniu
1 5 10 20 30 60 120 180
66,50 79,00 75,00 75,00 77,00 79,00 74,00 75,00 70,00
87,50 96,00 91,00 88,00 89,00 90,00 85,00 83,00 83,00
86,50 85,00 80,00 79,00 77,00 76,00 75,00 76,00 87,00
109,50 104,00 102,00 101,00 101,00 101,00 103,00 103,00 105,00
110,50 102,00 102,00 102,00 101,00 96,00 101,00 102,00 101,00
85,50 76,00 75,00 76,00 77,00 74,00 73,00 74,00 74,00
Wartość średnia 91,00 90,33 87,50 86,83 87,00 86,00 85,17 85,50 86,67
sem 6,80 4,89 5,17 5,00 4,82 4,60 5,61 5,53 5,75
10 μg bromku tiotropium, % zmiany
Wartość kontrolna Minuty po podaniu
1 5 10 20 30 60 120 180
66,50 18,80 12,78 12,78 15,79 18,80 11,28 12,78 5,26
87,50 9,71 4,00 0,57 1,71 2,86 -2,86 -5,14 -5,14
86,50 -1,73 -7,51 -8,67 -10,98 -12,14 -13,29 -12,14 0,58
109,50 -5,02 -6,85 -7,76 -7,76 -7,76 -5,94 -5,94 -4,11
110,50 -7,69 -7,69 -7,69 -8,60 -13,12 -8,60 -7,69 -8,60
85,50 -11,11 -12,28 -11,11 -9,94 -13,45 -14,62 -13,45 -13,45
Wartość średnia 91,00 0,49 -2,93 -3,65 -3,30 -4,14 -5,67 -5,26 -4,24
sem 6,80 4,68 3,84 3,66 4,25 5,23 3,84 3,86 2,70
T a b e l a 3: Wpływ 3 μg fumaranu formoterolu na częstotliwość akcji serca psów pod narkozą po inhalacji z zastosowaniem atomizera Respimat®, n = 6.
Częstotliwość akcji serca (uderzenia/min.)
Wartość kontrolna Minuty po podaniu
1 5 10 20 30 60 120 180
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
94,50 102,00 105,00 129,00 134,00 138,00 134,00 115,00 108,00
133,00 123,00 140,00 162,00 165,00 159,00 153,00 147,00 140,00
60,00 67,00 64,00 100,00 95,00 89,00 86,00 88,00 86,00
80,50 91,00 95,00 110,00 100,00 95,00 94,00 94,00 96,00
106,50 129,00 137,00 138,00 141,00 145,00 140,00 130,00 130,00
PL 206 146 B1 cd. tabeli 3
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
92,50 107,00 116,00 125,00 126,00 128,00 128,00 120,00 120,00
Wartość średnia 94,50 103,17 109,50 127,33 126,83 125,67 122,50 115,67 113,33
sem 10,03 9,19 11,59 8,89 10,71 11,44 10,87 9,02 8,39
3 μg fumaranu formoterolu, % zmiany
Wartość kontrolna Minuty po podaniu
1 5 10 20 30 60 120 180
94,50 7,94 11,11 36,51 41,80 46,03 41,80 21,69 14,29
133,00 -7,52 5,26 21,80 24,06 19,55 15,04 10,53 5,26
60,00 11,67 6,67 66,67 54,33 48,33 43,33 46,67 43,33
80,50 13,04 18,01 36,65 24,44 18,01 16,77 16,77 19,25
106,50 21,13 28,64 29,58 32,39 36,15 31,46 22,07 22,07
92,50 15,68 25,41 35,14 36,22 38,38 38,38 29,73 29,73
Wartość średnia 94,50 10,32 15,85 37,72 36,17 34,41 31,13 24,58 22,32
sem 10,03 3,99 3,99 6,24 5,25 5,28 5,10 5,12 5,36
T a b e l a 4. Wpływ 10 μg fumaranu formoterolu na częstotliwość akcji serca psów pod narkozą po inhalacji z zastosowaniem atomizera Respimat®, n = 6.
Częstotliwość akcji serca (uderzenia/min.)
Wartość kontrolna Minuty po podaniu
1 5 10 20 30 60 120 180
94,50 116,00 153,00 155,00 157,00 159,00 163,00 176,00 152,00
133,00 145,00 136,00 191,00 204,00 207,00 210,00 209,00 205,00
60,00 109,00 146,00 152,00 153,00 150,00 149,00 146,00 141,00
80,50 96,00 120,00 144,00 156,00 156,00 140,00 140,00 130,00
106,50 105,00 120,00 160,00 158,00 150,00 150,00 145,00 145,00
92,50 122,00 122,00 130,00 135,00 140,00 140,00 135,00 135,00
Wartość średnia 94,50 115,50 132,83 155,33 160,50 160,33 158,67 158,50 151,33
sem 10,03 6,94 5,88 8,32 9,38 9,70 10,83 11,68 11,18
10 μg fumaranu formoterolu, % zmiany
Wartość kontrolna Minuty po podaniu
1 5 10 20 30 60 120 180
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
94,50 22,75 61,90 64,02 66,14 68,25 72,49 86,24 60,85
PL 206 146 B1 cd. tabeli 4
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
133,00 9,02 2,26 43,61 53,38 55,64 57,89 57,14 54,14
60,00 81,67 143,33 153,33 155,00 150,00 148,33 143,33 135,00
80,50 19,25 49,07 78,88 93,79 93,79 73,91 73,91 61,49
106,50 -1,41 12,68 50,23 48,36 40,85 40,85 36,15 36,15
92,50 31,89 31,89 40,54 45,95 51,35 51,35 45,95 45,95
Wartość średnia 94,50 27,20 50,19 71,77 77,10 76,65 74,14 73,79 65,59
sem 10,03 11,86 20,70 17,32 17,15 16,44 15,70 15,77 14,42
T a b e l a 5: Wpł yw kombinacji 3 μ g tiotropium BR + 3 μ g formoterolu FU na czę stotliwość akcji serca psów pod narkozą po inhalacji z zastosowaniem atomizera Respimat®, n = 6.
Częstotliwość akcji serca (uderzenia/min.)
Wartość kontrolna Minuty po podaniu
1 5 10 20 30 60 120 180
107,50 107,00 110,00 112,00 110,00 110,00 110,00 106,00 106,00
143,00 153,00 162,00 160,00 158,00 154,00 161,00 146,00 145,00
95,00 106,00 109,00 111,00 121,00 119,00 108,00 114,00 107,00
95,50 110,00 117,00 129,00 128,00 130,00 129,00 123,00 123,00
112,00 127,00 120,00 115,00 115,00 104,00 112,00 107,00 96,00
101,50 100,00 110,00 110,00 112,00 114,00 110,00 101,00 95,00
Wartość średnia 109,08 117,17 121,33 122,83 124,00 121,83 121,67 116,17 112,00
sem 7,31 8,07 8,33 7,69 7,31 7,37 8,47 6,73 7,78
3 μg bromku tiotropium + 3 μg fumaranu formoterolu, % zmiany
Wartość kontrolna Minuty po podaniu
1 5 10 20 30 60 120 180
107,50 -0,47 2,33 4,19 2,33 2,33 2,33 -1,40 -1,40
143,00 6,99 13,29 11,89 10,49 7,69 12,59 2,10 1,40
95,00 11,58 14,74 16,84 27,37 25,26 13,68 20,00 12,63
95,50 15,18 22,51 35,08 34,03 36,13 35,08 28,80 28,80
112,00 13,39 7,14 2,68 2,68 -7,14 0,00 -4,46 -14,29
101,50 -1,48 8,37 8,37 10,34 12,32 8,37 -0,49 -6,40
Wartość średnia 109,08 7,53 11,40 13,17 14,54 12,76 12,01 7,42 3,46
sem 7,31 2,91 2,87 4,86 5,38 6,41 5,12 5,55 6,23
PL 206 146 B1
T a b e l a 6: Wpływ kombinacji 10 μg bromku tiotropium + 10 μg fumaranu formoterolu na częstotliwość akcji serca psów pod narkozą po inhalacji z zastosowaniem atomizera Respimat®, n = 4.
Częstotliwość akcji serca (uderzenia/min.)
Wartość kontrolna Minuty po podaniu
1 5 10 20 30 60 120 180
107,50 107,00 107,00 114,00 117,00 117,00 117,00 116,00 119,00
143,00 150,00 154,00 171,00 180,00 182,00 181,00 168,00 168,00
95,00 107,00 107,00 116,00 124,00 127,00 125,00 122,00 126,00
95,50 116,00 117,00 120,00 127,00 129,00 130,00 120,00 123,00
Wartość średnia 110,25 120,00 121,25 130,25 137,00 138,75 138,25 131,50 134,00
sem 11,29 10,22 11,17 13,64 14,49 14,65 14,50 12,23 11,42
10 μg bromku tiotropium + 10 μg fumaranu formoterolu, % zmiany
Wartość kontrolna Minuty po podaniu
1 5 10 20 30 60 120 180
107,50 -0,47 -0,47 6,05 8,84 8,84 8,84 7,91 10,70
143,00 4,90 7,69 19,58 25,87 27,27 26,57 17,48 17,48
95,00 12,36 12,36 22,11 30,53 33,68 31,58 28,42 32,63
95,50 21,47 22,51 25,65 32,98 35,08 36,13 25,65 28,80
Wartość średnia 110,25 9,63 10,59 18,35 24,56 26,22 25,78 19,87 22,40
sem 11,29 4,77 4,80 4,29 5,44 6,04 5,97 4,61 5,06
Wyniki eksperymentu przedstawiono również na rysunku, na którym Fig. 1 przedstawia wpływ μο fumaranu formoterolu i 3 μο bromku tiotropium oraz kombinacji 3 μο bromku tiotropium + 3 μο fumaranu formoterolu na wytrzymałość oskrzelową leczonych psów, n = 6, natomiast Fig. 2 przedstawia wpływ 10 μο fumaranu formoterolu, 10 μο bromku tiotropium i kombinacji 3 μο bromku tiotropium + 3 μο fumaranu formoterolu na wytrzymałość oskrzelową leczonych psów, n = 6.

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej antycholinergiczny bromek tiotropium oraz β-mimetyczny formoterol, opcjonalnie w postaci racematów, enancjomerów i ich mieszaniny oraz opcjonalnie w postaci ich farmakologicznie dopuszczalnych kwasowych soli addycyjnych, do wytwarzania leku do leczenia schorzeń układu oddechowego.
  2. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że schorzeniem układu oddechowego jest astma lub przewlekła obturacyjna choroba płuc COPD.
  3. 3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że formoterol występuje w postaci R,R-enancjomeru.
  4. 4. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1 - 3, znamienne tym, że formoterol występuje w postaci soli fumaranu formoterolu.
  5. 5. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1 - 4, znamienne tym, że lek obejmuje kompozycję farmaceutyczną do podawania poprzez inhalację.
    PL 206 146 B1
  6. 6. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1 - 5, znamienne tym, że lek zawiera ponadto farmakologicznie dopuszczalny nośnik lub zaróbkę.
  7. 7. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem lub zaróbką jest laktoza.
  8. 8. Zastosowanie według jednego z zastrz. 5 - 6, znamienne tym, że lek obejmuje kompozycję farmaceutyczną w postaci proszku.
PL383340A 1999-05-12 2000-05-03 Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej antycholinergiczny bromek tiotropium oraz β -mimetyczny formoterol do wytwarzania leku PL206146B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19921693A DE19921693A1 (de) 1999-05-12 1999-05-12 Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL206146B1 true PL206146B1 (pl) 2010-07-30

Family

ID=7907709

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL383340A PL206146B1 (pl) 1999-05-12 2000-05-03 Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej antycholinergiczny bromek tiotropium oraz β -mimetyczny formoterol do wytwarzania leku
PL352131A PL199442B1 (pl) 1999-05-12 2000-05-03 Kompozycja farmaceutyczna oparta na związkach antycholinergicznych i beta-mimetycznych oraz jej zastosowanie

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL352131A PL199442B1 (pl) 1999-05-12 2000-05-03 Kompozycja farmaceutyczna oparta na związkach antycholinergicznych i beta-mimetycznych oraz jej zastosowanie

Country Status (41)

Country Link
US (3) US6455524B1 (pl)
EP (7) EP1570861A3 (pl)
JP (5) JP4612956B2 (pl)
KR (2) KR100841909B1 (pl)
CN (2) CN1839833A (pl)
AR (1) AR023972A1 (pl)
AT (1) ATE245976T1 (pl)
AU (1) AU775588B2 (pl)
BG (1) BG65189B1 (pl)
BR (1) BR0010498A (pl)
CA (1) CA2368583C (pl)
CO (1) CO5140068A1 (pl)
CZ (1) CZ302328B6 (pl)
DE (2) DE19921693A1 (pl)
DK (1) DK1178832T3 (pl)
EA (1) EA004657B1 (pl)
EE (4) EE05677B1 (pl)
ES (1) ES2203470T3 (pl)
HK (1) HK1043064B (pl)
HR (1) HRP20010828A2 (pl)
HU (1) HUP0201103A3 (pl)
IL (3) IL146119A0 (pl)
ME (1) MEP36608A (pl)
MX (1) MXPA01011400A (pl)
MY (2) MY129512A (pl)
NO (2) NO328423B1 (pl)
NZ (1) NZ515596A (pl)
PE (1) PE20010133A1 (pl)
PL (2) PL206146B1 (pl)
PT (1) PT1178832E (pl)
RS (2) RS20090083A (pl)
SA (1) SA00210064B1 (pl)
SG (4) SG175465A1 (pl)
SI (1) SI1178832T1 (pl)
SK (1) SK287072B6 (pl)
TR (2) TR200103233T2 (pl)
TW (2) TWI272106B (pl)
UA (1) UA74547C2 (pl)
UY (1) UY26139A1 (pl)
WO (1) WO2000069468A1 (pl)
ZA (1) ZA200108942B (pl)

Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030215396A1 (en) * 1999-09-15 2003-11-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method for the production of propellant gas-free aerosols from aqueous medicament preparations
DE19653969A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Boehringer Ingelheim Kg Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole
GB9902689D0 (en) * 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
DE19921693A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
US20100197719A1 (en) * 1999-05-12 2010-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
US20040002548A1 (en) * 1999-05-12 2004-01-01 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
US7214687B2 (en) 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
AU2001294808A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-08 Board Of Trustees Operating Michigan State University Catecholamine pharmaceutical compositions and methods
US20020137764A1 (en) 2000-10-31 2002-09-26 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US20020111363A1 (en) * 2000-10-31 2002-08-15 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US7776315B2 (en) * 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US6608054B2 (en) * 2001-03-20 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and endothelin antagonists
DE10206505A1 (de) * 2002-02-16 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern
US6620438B2 (en) * 2001-03-08 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists
DE10056104A1 (de) * 2000-11-13 2002-05-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Tiotropiumsalzen und Salzen des Salmeterols
US20020193392A1 (en) * 2000-11-13 2002-12-19 Christel Schmelzer Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol
US20100310477A1 (en) * 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
US6667344B2 (en) * 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
WO2002085296A2 (en) * 2001-04-24 2002-10-31 Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. Composition, formulations and kit for treatment of respiratory and lung disease with non-glucocorticoid steroids and/or ubiquinone and a bronchodilating agent
DE10126924A1 (de) * 2001-06-01 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalationskapseln
US20030018019A1 (en) * 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
WO2003013633A1 (en) * 2001-08-09 2003-02-20 Glaxo Group Limited Inhalation device with a pharmaceutical composition
EP1429768B1 (de) * 2001-09-14 2016-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue arzneimittel zur inhalation
US6919325B2 (en) 2001-09-14 2005-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts
DE10212264A1 (de) † 2002-03-20 2003-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US7309707B2 (en) 2002-03-20 2007-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament
US7754242B2 (en) * 2002-03-20 2010-07-13 Alkermes, Inc. Inhalable sustained therapeutic formulations
US7244415B2 (en) * 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
DE10214263A1 (de) * 2002-03-28 2003-10-16 Boehringer Ingelheim Pharma HFA-Suspensionsformulierungen enthaltend ein Anticholinergikum
AU2003221531B2 (en) * 2002-04-04 2008-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powder formulations suitable for inhalation
UA80123C2 (en) * 2002-04-09 2007-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium
US20030225089A1 (en) * 2002-04-10 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors
DE10216427A1 (de) * 2002-04-12 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittelkompositionen enthaltend heterocyclische Verbindungen und ein neues Anticholinergikum
US7084153B2 (en) * 2002-04-12 2006-08-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic
US7417051B2 (en) * 2002-04-12 2008-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
DE10230751A1 (de) * 2002-07-09 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern
US7250426B2 (en) * 2002-11-29 2007-07-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Tiotropium-containing pharmaceutical combination for inhalation
UA83813C2 (ru) * 2002-12-20 2008-08-26 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг Порошковое лекарственное средство, которое содержит соль тиотропия и ксинафоат салметерола
US20040152720A1 (en) * 2002-12-20 2004-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powdered medicaments containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate
PE20040950A1 (es) * 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
WO2004089892A2 (en) 2003-04-01 2004-10-21 Theravance, Inc. Diarylmethyl and related compounds having beta2 andrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
ATE435862T1 (de) * 2003-05-28 2009-07-15 Theravance Inc Azabicycloalkanverbindungen als muscarinrezeptor antagonisten
TW200510298A (en) * 2003-06-13 2005-03-16 Theravance Inc Substituted pyrrolidine and related compounds
SE527190C2 (sv) * 2003-06-19 2006-01-17 Microdrug Ag Inhalatoranordning samt kombinerade doser av en beta2-agonist, ett antikolinergiskt medel och ett antiinflammatorisk steroid
SE527200C2 (sv) * 2003-06-19 2006-01-17 Microdrug Ag Inhalatoranordning samt kombinerade doser av formaterol och fluticason
SE527189C2 (sv) * 2003-06-19 2006-01-17 Microdrug Ag Inhalatoranordning samt kombinerade doser för formaterol och ett antikolinergiskt medel
SE526509C2 (sv) * 2003-06-19 2005-09-27 Microdrug Ag Kombinerade doser av formoterol och budesonid separerade på en gemensam dosbädd
DE602004005462T2 (de) * 2003-07-29 2007-07-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medikamente zur inhalation mit betamimetika und einem anticholinergikum
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
US20050101545A1 (en) * 2003-07-31 2005-05-12 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050025718A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
US20090317476A1 (en) * 2003-07-31 2009-12-24 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050038004A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-17 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026882A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
DE10345065A1 (de) 2003-09-26 2005-04-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
ES2329586T3 (es) * 2003-11-21 2009-11-27 Theravance, Inc. Compuestos que tienen actividad agonista del receptor beta2 adrenergico y antagonista del receptor muscarino.
SE0303570L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
PL1713471T3 (pl) * 2004-02-06 2012-06-29 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Kombinacja środków antycholinergicznych i inhibitorów fosfodiesterazy typu 4 do leczenia chorób oddechowych
DK1718336T3 (da) * 2004-02-06 2008-10-20 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Ny kombination af anticholinergikum og beta-mimetika til behandling af luftvejssygdomme
AU2005210085B2 (en) * 2004-02-06 2010-06-24 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg The combination of anticholinergics and glucocorticoids for the long-term treatment of asthma and COPD
US7507745B2 (en) 2004-02-20 2009-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions based on fluorenecarboxylic acid esters and soluble TNF receptor fusion proteins
US20060189524A1 (en) * 2004-02-20 2006-08-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pegsunercept
JP2007523117A (ja) * 2004-02-20 2007-08-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗コリン作用薬及びｐｅｇｓｕｎｅｒｃｅｐｔを基にした新規な医薬組成物
US20050186175A1 (en) * 2004-02-20 2005-08-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions based on benzilic acid esters and soluble TNF receptor fusion proteins
US7071224B2 (en) * 2004-03-11 2006-07-04 Theravance, Inc. Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2005087763A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-22 Theravance, Inc. Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
TW200540154A (en) * 2004-06-10 2005-12-16 Theravance Inc Crystalline form of a substituted pyrrolidine compound
WO2006023460A2 (en) * 2004-08-16 2006-03-02 Theravance, Inc. COMPOUNDS HAVING β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONIST AND MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY
WO2006023457A1 (en) * 2004-08-16 2006-03-02 Theravance, Inc. COMPOUNDS HAVING β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONIST AND MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY
MX2007011273A (es) * 2005-03-16 2007-11-08 Meda Pharma Gmbh & Co Kg La combinacion de anticolinergicos y antagonistas del receptor de leucotrieno para el tratamiento de enfermedades respiratorias.
EP1879571A1 (de) * 2005-04-23 2008-01-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Arzneimittelkombination für die inhalation enthaltend neben einem anticholinergikum ein betamimetikum und ein steroid
US20060239935A1 (en) * 2005-04-23 2006-10-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compositions for inhalation
JP5227790B2 (ja) * 2005-05-02 2013-07-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規結晶性臭化チオトロピウム
RU2418796C2 (ru) * 2005-06-15 2011-05-20 Берингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способ получения новых солей тиотропия
CA2617897A1 (en) * 2005-08-06 2007-02-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of dyspnea comprising combined administration of tiotropium salts and salts of salmeterol
TWI274641B (en) * 2005-08-30 2007-03-01 Rexon Ind Corp Ltd Cutting machine
WO2007071313A2 (en) 2005-12-21 2007-06-28 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Combination of anticholinergics, glucocorticoids, beta2-ag0nists, pde4 inhibitor and antileukotriene for the treatment of inflammatory diseases
TW200811105A (en) 2006-04-25 2008-03-01 Theravance Inc Dialkylphenyl compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
AU2007267523B2 (en) * 2006-05-26 2012-02-09 Dey, L.P. Nebulizable compositions of quaternary ammonium muscarinic receptor antagonists
ES2298049B1 (es) * 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
CA2608561A1 (en) * 2007-10-29 2009-04-29 Carl Paluszkiewicz Motorcycle wind deflector accessory support
US20100055045A1 (en) 2008-02-26 2010-03-04 William Gerhart Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
NZ587561A (en) * 2008-02-26 2012-10-26 Elevation Pharmaceuticals Inc Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations (an muscarinic antagnoist)
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
AU2010253770B9 (en) * 2009-05-29 2015-02-12 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions for respiratory delivery of active agents and associated methods and systems
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
JO3510B1 (ar) * 2011-03-04 2020-07-05 Heptares Therapeutics Ltd استخدام جلايكوبيرولات لعلاج عدم انتظام دقات القلب
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
HRP20151317T1 (hr) 2011-06-10 2016-01-01 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Spojevi koji pokazuju aktivnost prema antagonistima muskarinskog receptora i beta2 adrenergiäśnog receptora
RU2606121C2 (ru) 2011-06-10 2017-01-10 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении мускариновых рецепторов и агонистической активностью в отношении бета2-адренорецепторов
GB201113662D0 (en) * 2011-08-08 2011-09-21 Prosonix Ltd Pharmaceutical compositions
TW201311649A (zh) * 2011-09-05 2013-03-16 Everlight Chem Ind Corp 用於太陽能電池電解液之化合物及其製法、含有該化合物之電解液及太陽能電池
KR102156441B1 (ko) 2012-12-06 2020-09-17 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 무스카린성 수용체 길항제 및 베타2 아드레날린성 수용체 효능제 활성을 가지는 화합물
EP3345904B1 (en) 2012-12-06 2020-07-29 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
US20140275517A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Pearl Therapeutics, Inc. Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials
TWI703138B (zh) 2015-02-12 2020-09-01 義大利商吉斯藥品公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑及β２腎上腺素受體促效劑活性之化合物
AR104828A1 (es) 2015-06-01 2017-08-16 Chiesi Farm Spa COMPUESTOS CON ACTIVIDAD ANTAGONISTA DE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS Y ACTIVIDAD AGONISTA DEL RECEPTOR b2 ADRENÉRGICO
WO2017093208A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
EP3484879B1 (en) 2016-07-13 2020-12-30 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Hydroxyquinolinone compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
EA201990605A1 (ru) * 2016-10-14 2019-10-31 Распыляемые композиции тиотропия и формотерола
JP6963616B2 (ja) 2016-12-14 2021-11-10 ベイジン ショウバイ ファーマシューティカル カンパニー，リミティッド ４級アンモニウム塩構造を有する二官能性化合物
SG11201906632WA (en) 2017-01-31 2019-08-27 Alphinity Llc Bioprocess vessels with integrated pump
CN117679423A (zh) 2022-09-05 2024-03-12 立生医药(苏州)有限公司 预防或治疗呼吸系统疾病的吸入用药物组合物

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8613811D0 (en) 1986-06-06 1986-07-09 Phares Pharm Res Nv Composition & method
ATE92762T1 (de) * 1989-09-08 1993-08-15 Glaxo Group Ltd Medikamente.
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE4003270A1 (de) * 1990-02-03 1991-08-08 Boehringer Ingelheim Kg Neue treibgase und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
US5290539A (en) * 1990-12-21 1994-03-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
EP0504112A3 (en) * 1991-03-14 1993-04-21 Ciba-Geigy Ag Pharmaceutical aerosol formulations
DE4108393A1 (de) * 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
SE9302777D0 (sv) * 1993-08-27 1993-08-27 Astra Ab Process for conditioning substances
US5874063A (en) * 1991-04-11 1999-02-23 Astra Aktiebolag Pharmaceutical formulation
DK0617610T3 (da) * 1991-12-18 1997-10-06 Minnesota Mining & Mfg Suspensionsaerosolformuleringer.
EP0673240B1 (en) * 1992-12-09 1999-03-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Stabilized medicinal aerosol solution formulations
GB9404945D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
GB9426252D0 (en) 1994-12-24 1995-02-22 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
DE19528145A1 (de) * 1995-08-01 1997-02-06 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arzneimittel und ihre Verwendung
US5824669A (en) * 1996-03-22 1998-10-20 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders
SE9603669D0 (sv) * 1996-10-08 1996-10-08 Astra Ab New combination
DE19653969A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Boehringer Ingelheim Kg Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole
US6254882B1 (en) * 1997-09-16 2001-07-03 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (S)—salmeterol
GB9807232D0 (en) 1998-04-03 1998-06-03 Univ Cardiff Aerosol composition
ATE283033T1 (de) * 1998-07-24 2004-12-15 Jago Res Ag Medizinische aerosolformulierungen
EP1102579B1 (de) * 1998-08-04 2003-03-19 Jago Research Ag Medizinische aerosolformulierungen
DE19847968A1 (de) * 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen
DE19847969A1 (de) * 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Lagerfähig flüssige Formulierung mit Formoterol
DE19847970A1 (de) * 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Lagerfähige Wirkstoff-Formulierung
GB9902689D0 (en) * 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
DE19921693A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika

Also Published As

Publication number Publication date
EP2266621A3 (de) 2013-01-23
PL199442B1 (pl) 2008-09-30
EP2266620A2 (de) 2010-12-29
CA2368583A1 (en) 2000-11-23
SG175465A1 (en) 2011-11-28
PT1178832E (pt) 2003-12-31
SG158731A1 (en) 2010-02-26
NO328423B1 (no) 2010-02-15
IL146119A (en) 2006-08-01
PE20010133A1 (es) 2001-03-02
HK1043064B (zh) 2006-08-18
ZA200108942B (en) 2002-08-26
SI1178832T1 (sl) 2003-12-31
CN1250290C (zh) 2006-04-12
PL352131A1 (en) 2003-07-28
JP2002544239A (ja) 2002-12-24
YU71901A (sh) 2005-07-19
EE201000018A (et) 2010-04-15
DK1178832T3 (da) 2003-11-03
JP2006188534A (ja) 2006-07-20
TR200103233T2 (tr) 2002-04-22
NO20015359D0 (no) 2001-11-02
TWI272106B (en) 2007-02-01
US6455524B1 (en) 2002-09-24
CO5140068A1 (es) 2002-03-22
EE05677B1 (et) 2013-10-15
HK1043064A1 (en) 2002-09-06
BG106095A (bg) 2002-06-28
MY129512A (en) 2007-04-30
DE50003116D1 (de) 2003-09-04
UY26139A1 (es) 2000-12-29
EE200100594A (et) 2003-02-17
MXPA01011400A (es) 2002-06-04
US6433027B1 (en) 2002-08-13
EA004657B1 (ru) 2004-06-24
EP2266620A3 (de) 2012-04-18
ES2203470T3 (es) 2004-04-16
MY134222A (en) 2007-11-30
HRP20010828A2 (en) 2003-02-28
ATE245976T1 (de) 2003-08-15
JP4612956B2 (ja) 2011-01-12
SA00210064B1 (ar) 2006-08-12
EP2269647A3 (de) 2012-04-18
EE05193B1 (et) 2009-08-17
HUP0201103A2 (hu) 2002-09-28
AU775588B2 (en) 2004-08-05
KR100841909B1 (ko) 2008-06-30
AR023972A1 (es) 2002-09-04
BG65189B1 (bg) 2007-06-29
SG179293A1 (en) 2012-04-27
SK287072B6 (sk) 2009-11-05
NO20093464L (no) 2001-11-02
IL172695A (en) 2011-07-31
CA2368583C (en) 2010-01-05
EE201000020A (et) 2010-04-15
IL146119A0 (en) 2002-07-25
KR100962059B1 (ko) 2010-06-10
EP2266621A2 (de) 2010-12-29
RS20090083A (sr) 2009-07-15
MEP36608A (en) 2011-02-10
NZ515596A (en) 2003-10-31
EP1178832B1 (de) 2003-07-30
KR20070050507A (ko) 2007-05-15
NO20015359L (no) 2001-11-02
BR0010498A (pt) 2002-02-26
HUP0201103A3 (en) 2008-10-28
AU4754500A (en) 2000-12-05
CN1839833A (zh) 2006-10-04
CN1350465A (zh) 2002-05-22
KR20020001876A (ko) 2002-01-09
UA74547C2 (en) 2006-01-16
EP2269648A2 (de) 2011-01-05
HRP20010828B1 (pl) 2013-01-31
SG178626A1 (en) 2012-03-29
EP1570861A2 (de) 2005-09-07
JP2011021038A (ja) 2011-02-03
EP2269647A2 (de) 2011-01-05
EP1327452A3 (de) 2004-01-21
IL172695A0 (en) 2006-04-10
EP1178832A1 (de) 2002-02-13
DE19921693A1 (de) 2000-11-16
EA200101156A1 (ru) 2002-06-27
US20020115681A1 (en) 2002-08-22
EE201000019A (et) 2010-04-15
US6630466B2 (en) 2003-10-07
WO2000069468A1 (de) 2000-11-23
EP1570861A3 (de) 2010-12-29
JP2011021037A (ja) 2011-02-03
TW200505483A (en) 2005-02-16
RS50269B (sr) 2009-07-15
SK16372001A3 (sk) 2002-03-05
EP2269648A3 (de) 2012-04-18
CZ20014055A3 (cs) 2002-02-13
CZ302328B6 (cs) 2011-03-16
TR200901979T2 (tr) 2009-05-21
EP1327452A2 (de) 2003-07-16
JP2011021036A (ja) 2011-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL199442B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna oparta na związkach antycholinergicznych i beta-mimetycznych oraz jej zastosowanie
TWI758617B (zh) 包含格隆銨鹽及茚達特羅鹽的氣霧劑藥物組合物、其製備方法與用途
US20040002548A1 (en) Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
US20100197719A1 (en) Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics