PL206413B1 - Sposób wytwarzania doustnej postaci leku o natychmiastowym rozpadzie i uwalnianiu substancji czynnej, proszek zawierający substancję czynną oraz jego zastosowanie - Google Patents

Sposób wytwarzania doustnej postaci leku o natychmiastowym rozpadzie i uwalnianiu substancji czynnej, proszek zawierający substancję czynną oraz jego zastosowanie

Info

Publication number
PL206413B1
PL206413B1 PL376483A PL37648303A PL206413B1 PL 206413 B1 PL206413 B1 PL 206413B1 PL 376483 A PL376483 A PL 376483A PL 37648303 A PL37648303 A PL 37648303A PL 206413 B1 PL206413 B1 PL 206413B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
powder
active ingredient
copolymer
anionic
Prior art date
Application number
PL376483A
Other languages
English (en)
Other versions
PL376483A1 (pl
Inventor
Hans-Ulrich Petereit
Christian Meier
Andreas Gryczke
Original Assignee
Roehm Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roehm Gmbh filed Critical Roehm Gmbh
Publication of PL376483A1 publication Critical patent/PL376483A1/pl
Publication of PL206413B1 publication Critical patent/PL206413B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 206413 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 376483 (51) Int.Cl.
(22) Data zgłoszenia: 21.11.2003 A61K 9/14 (2006.01)
A61K 47/12 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
21.11.2003, PCT/EP03/013059 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
12.08.2004, WO04/066976
Sposób wytwarzania doustnej postaci leku o natychmiastowym rozpadzie i uwalnianiu substancji czynnej, proszek zawierający substancję czynną oraz jego zastosowanie (30) Pierwszeństwo:
28.01.2003, DE, 10304403.5 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
27.12.2005 BUP 26/05 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.08.2010 WUP 08/10 (73) Uprawniony z patentu:
EVONIK ROHM GMBH, Darmstadt, DE (72) Twórca(y) wynalazku:
HANS-ULRICH PETEREIT, Darmstadt, DE CHRISTIAN MEIER, Darmstadt, DE ANDREAS GRYCZKE, Giresheim, DE (74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Rozbicka Eleonora INTERPAT Biuro Ochrony Własności Intelektualnej
PL 206 413 B1
Opis wynalazku
Wynalazek opisuje sposób wytwarzania doustnej postaci leku o natychmiastowym rozpadzie i uwalnianiu substancji czynnej ju ż w jamie ustnej. Ponadto wynalazek dotyczy proszku zawierają cego substancję czynną oraz jego zastosowania.
Opis patentowy EP-A 0 417 588 opisuje sposób wytwarzania leku złożonego, składającego się z jonowej substancji czynnej, polegający na poddaniu reakcji substancji czynnej z komplementarnym jonowym, rozdrobnionym polimerem w obecności takiej ilości wody, która wystarcza do zwilżenia mieszaniny. W przypadku substancji czynnej w postaci soli należy dodać kwas lub zasadę do mieszaniny, aby zneutralizować przeciwjon substancji czynnej. W reakcji soli substancji czynnej, takiej jak propranolol-HCI, werapamil-HCI, lub metoklopramid-HCI, z anionowymi kopolimerami (met)akrylanu, takimi jak Eudragit® L lub Eudragit® L100-55, do mieszaniny dodaje się na przykład węglan sodu. W tym przypadku można zamaskować gorzki smak substancji czynnych. W rozwiązaniu tym wspomina się ponadto, że tam, gdzie jonową substancję czynną stanowi kwas, można zastosować rozdrobniony polimer, który obejmuje boczne grupy aminowe jako komplementarne grupy jonowe. Boczne grupy aminowe stanowią na przykład trzeciorzędowe grupy aminowe pochodzące od spolimeryzowanych monomerów, takich jak metakrylan 2-dimetyloaminoetylu.
Opis patentowy WO 01/39751 opisuje sposób wytwarzania wyrobów formowanych poprzez formowanie wtryskowe, który to sposób obejmuje następujące etapy:
a) stopienie kopolimeru (met)akrylanu składającego się z 30 do 80% wag. poddanych polimeryzacji rodnikowej estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego oraz z 70 do 20% wag. monomerów (met)akrylanu z trzeciorzędową grupą amoniową lub grupą aminową w rodniku alkilowym, gdzie kopolimer (met)akrylanu miesza się z 1 do 70% wag. plastyfikatora i środka suszącego w stosunku od 1:1 do 1:20, gdzie występuje przynajmniej 1% wag. plastyfikatora i gdzie obecnych jest od 0,05 do 5% wag. ś rodków antyadhezyjnych i gdzie dodatkowo można wykorzystać w mieszaninie inne standardowe dodatki, substancje pomocnicze i, gdzie to stosowne, farmaceutyczną substancję czynną, przy czym mieszanina zawiera przed stopieniem niskowrzące składniki o ciśnieniu pary przynajmniej 190 kPa (1,9 bar) w temperaturze 120°C w ilości większej niż 0,5% wag.
b) odgazowanie mieszaniny w stanie plastycznym w temperaturze minimum 120°C, w ten sposób zmniejszając zawartość niskowrzących składników o ciśnieniu pary minimum 190 kPa (1,9 bar) w temperaturze 120°C do iloś ci maksymalnie 0,5% wag.,
c) wstrzyknięcie stopionej i odgazowanej mieszaniny do matrycy formy wtryskowej, przy czym temperatura matrycy jest o przynajmniej 10°C niższa niż temperatura zeszklenia kopolimeru (met)akrylanu, ochładzanie stopionej mieszaniny i usuwanie wytworzonego wyrobu z formy.
Opis patentowy WO 02/67906 przedstawia sposób wytwarzania substancji powlekających i wiążących dla doustnych lub przezskórnych postaci farmaceutycznych zawierających zasadniczo (a) kopolimer zawierający poddane polimeryzacji rodnikowej estry C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i inne monomery (met)akrylanu zawierające trzeciorzędowe grupy amoniowe, gdzie kopolimer występuje w postaci sproszkowanej o średniej wielkości cząstki 1-40 μm, (b) od 3 do 15% wag., w odniesieniu do (a), emulgatora o wartości HLB minimum 14 oraz (c) 5 do 50% wag., w odniesieniu do (a), kwasu monokarboksylowego C12-C18 lub związku C12-C18 zawierającego grupę hydroksylową, gdzie składniki (a), (b) i (c) miesza się razem z dodatkiem lub bez wody i, gdzie to stosowne, z dodatkiem farmaceutycznej substancji czynnej i innych standardowych dodatków, przy czym substancje powlekające i wiążące uzyskuje się z mieszaniny poprzez stapianie, formowanie, powlekanie, rozpylanie lub granulowanie.
Według opisu patentowego WO 02/67906 można uzyskać postaci farmaceutyczne, które są wyjątkowo trwałe przy przechowywaniu, a przy tym mogą zawierać określone substancje czynne wrażliwe na wilgoć, takie jak kwas acetylosalicylowy, karbenoksolon, cefalotin, epinefryna, imipramina, jodek potasu, ketoprofen, lewodopa, nitrazepam, nitroprusydek, oksytetracyklina HCl, prometazyna, Omeprazol lub inne pochodne benzoimidazolu lub streptomycyna.
Grupy substancji aktywnych i substancji często powodujących gorzki smak, w przypadku których korzystnie można zastosować maskowanie smaku przy użyciu substancji powlekającej i wiążącej opisanej w WO 02/67906, stanowią na przykład:
PL 206 413 B1 substancje przeciwbólowe i przeciwreumatyczne: Paracetamol, diklofenak, aceklofenak, ibuprofen, ketoprofen, flubiprofen, levacetylmethadol, oksykodon;
substancje psychoaktywne: prometazyna, donepezil, modafinil, nefazodon, reboksetyna, sertindol, sertralina;
antybiotyki: erytromycyna, roksytromycyna, klarytromycyna, grepafloksacyna, cyprofloksacyna, lewofloksacyna, sparfloksacyna, trowafloksacyna, newirapina;
beta-blokery: Propranolol, metoprolol, bisoprolol, nebiwolol;
substancje przeciwcukrzycowe: metformina, miglitol, repaglinid;
substancje przeciwhistaminowe H1: difenhydramina, feksofenadyna, mizolastyna;
substancje przeciwhistaminowe H2: cymetydyna, nizatydyna, tiklopidyna, cetyryzyna, ranitydyna;
witaminy: azotany tiaminy i inne substancje czynne: siarczan chinidyny, amiloprilose HCl, pseudoefedryna HCl, Sildenafil, topiramat, granisetron, rebamipide, chinina HCl.
Jednym z problemów związanych z doustną postacią farmaceutyczną leku jest to, że często potrzebny jest płyn, na przykład łyk wody, aby ułatwić przełykanie. Kiedy zachodzi potrzeba wzięcia leku, a pod ręką nie ma żadnego płynu lub, na przykład, trzeba przerwać wykonywaną pracę, sytuacja staje się tym trudniejsza dla chorego. Ponadto wielu pacjentów odczuwa dyskomfort wówczas, gdy musi przyjąć lek w obecności innych osób, niejako czując się obserwowanym i przyciągając uwagę innych, co staje się jeszcze bardziej widoczne z chwilą, gdy osoby te potrzebują się czegoś napić, czy poprosić o podanie płynu.
Dlatego też wielu ludzi, zwłaszcza starszych i dzieci, potrzebuje doustnej postaci leku, który można przyjąć w łatwy i dyskretny sposób praktycznie wszędzie. Dotyczy to zwłaszcza chorób, w przypadku których leki, takie jak na przykład leki przeciwbólowe, powinny lub muszą być przyjmowane o określonej godzinie lub bez opóźnienia, kiedy zachodzi taka potrzeba.
Dodatkowo istnieje zapotrzebowanie na taką postać farmaceutyczną leku, która po przyjęciu doustnym uwalnia obecną w niej substancję czynną, na przykład środek przeciwbólowy, już w jamie ustnej, a tym samym działa natychmiastowo. Znane postaci leku to, na przykład, sprasowane tabletki lub tabletki do ssania, tabletki liofilizowane, tabletki lub pastylki odlewane, saszetki, tabletki do żucia, proszki do sporządzania roztworu i/lub kapsułki do ssania wypełnione substancją płynną.
Jednakże wiele postaci farmaceutycznych, które natychmiastowo ulegają rozpadowi, posiadają tę wadę, że pozostawiają po sobie piaskowy posmak w ustach, który może się utrzymywać przez kilka minut, dopóki składniki leku całkowicie się nie rozpuszczą. Piaskowy posmak w jamie ustnej odczuwany jest jako nieprzyjemny i może powodować chęć odkaszlnięcia. Innym problemem z tym związanym jest maskowanie smaku substancji czynnej o gorzkim smaku. Znane substancje powlekające, które maskują smak, nie mogą być wykorzystane, ponieważ substancja czynna uwalniana jest w jamie ustnej.
Celem wynalazku było rozwiązanie tych problemów i dostarczenie takiej postaci farmaceutycznej leku, którą można przyjmować bez popijania i która natychmiastowo uwalnia substancje czynne leku. Ponadto celem było przedstawienie rozwiązania, które pozwoli przeciwdziałać piaskowemu posmakowi w jamie ustnej. Taka postać farmaceutyczna winna być dogodna dla znacznej liczby substancji czynnych, zwłaszcza w przypadku substancji przeciwbólowych z grupy przeciwreumatycznych lub antybiotyków.
Powyższy problem rozwiązano, proponując sposób wytwarzania doustnej postaci leku o natychmiastowym rozpadzie i uwalnianiu substancji czynnej już w jamie ustnej, który to sposób polega na intensywnym mieszaniu:
(a) anionowej substancji czynnej z (b) kopolimerem zawierającym poddane polimeryzacji rodnikowej estry C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i inne monomery (met)akrylanu zawierające trzeciorzędowe grupy aminowe oraz z (c) 5 do 50% wag., w odniesieniu do (b), kwasu karboksylowego C12-C22 w stopionej masie, a po skrzepnięciu mieszaniny rozdrobnieniu na proszek zawierający substancję czynną o średniej wielkości cząstki 200 μιίτι lub mniej, umieszczeniu proszku w rozpuszczalnej w wodzie matrycy zawierającej standardowe farmaceutyczne substancje pomocnicze z zastrzeżeniem, że emulgatory o wartości HLB minimum 14 stanowią nie więcej niż 3% wag. kopolimeru.
W celu intensywnego mieszania w stopionej masie stosuje się korzystnie wytłaczarkę ślimakową.
Korzystnie wytłaczanie przeprowadza się w temperaturze w zakresie 80-200°C.
PL 206 413 B1
Umieszczenie proszku w matrycy rozpuszczalnej w wodzie przeprowadza się korzystnie poprzez sprasowanie, odlewanie, granulowanie lub liofilizację.
Wytworzony według wynalazku proszek zawierający substancję czynną o średniej wielkości cząstki 200 μm lub mniej, w skład którego wchodzi:
(a) anionowa farmaceutyczna substancja czynna w postaci roztworu stałego, a która umieszczona jest w (b) kopolimerze zawierającym poddane polimeryzacji rodnikowej estry C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i inne monomery (met)akrylanu zawierające trzeciorzędowe grupy aminowe oraz (c) 5 do 50% wag., w odniesieniu do (b), kwasu karboksylowego C12-C22 charakteryzuje się tym, że emulgatory o wartości HLB minimum 14 stanowią nie więcej niż 3% wag. kopolimeru.
Anionowa substancja przeciwbólowa lub anionowa substancja przeciwreumatyczna lub anionowy antybiotyk jest korzystnie obecny jako anionowa substancja czynna (a).
Korzystnie akamprozat, aceklofenak, acemetacyna, acetylocysteina, kwas acetylosalicylowy, acetylotyrozyna, acipimoks, acytretyna, alanina, kwas alendronowy, ametopteryna, aminokwasy, amoksycylina, ampicylina, kwas askorbinowy, atorwastatyna, azidocillin, aztreonam, becampicillin, baklofen, benazepryl, bendamustine, penicylina benzylowa, bezafibrat, biotyna, bornaprine, bumetanid, kabastyna, kwas kanrenowy, kwas karbamoilofenoksyoctowy, karbidopa, Carbimazole, karbocysteina, carisoprodol, cefaklor, cefadroksyl, cefaleksyna, cefazolina, cefepim, Cefetamet, cefiksym, cefotaksym, cefotiam, cefoksytyna, Cefpodoxime, ceftazydym, ceftybuten, ceftriakson, cefuroksym, cetyryzyna, kwas chenodeoksycholowy, chlorambucyl, cidofovir, cylastatyna, cilazapryl, Cinoxacin, ciprofloksacyna, benzenosulfonian cisatrakurium, kwas klawulanowy, kwas klodronowy, klorazepan, kwas kromoglikanowy, desmeninol, diklofenak, dicloksacylina, enoksacyna, eprosartan, kwas etakrynowy, kwas etydronowy, etofylline, etomidat, felbinac, felodypina, fenofibrat, feksofenadyna, flawoksat, fleroksacyna, flukloksacylina, kwas flufenamowy, flumazenil, flupirtyn, flurbiprofen, fluwastatyna, fosfomycyna, fozynopryl, furosemid, kwas fusydowy, gabapentyna, gemfibrozyl, kwas ibandronowy, ibuprofen, iloprost, imidapril, imipenem, indometacyna, irynotekan, isradypina, ketoprofen, lercanidipina, lewodopa, lewofloksacyna, liotyronina, kwas liponowy, lizynopryl, lodoksamid, lomefloksacyna, lonazolak, lorakarbef, loratadyna, lowastatyna, kwas mefenamowy, meropenem, mesalazyna, metamizol, metotreksat, metyldopa, mezlocylina, moeksipril, montelukast, moksifloksacyna, mupirocyna, naproksen, natamycyna, nateglinid, nedokromil, kwas nikotynowy, nifedypina, nilvadipine, nimodypina, nisoldypina, nitrendypina, norfloksacyna, ofloksacyna, olsalazyna, kwas orotowy, oksacylina, kwas pamidronowy, kwas pangamowy, penicylamina, fenoksymetylopenicylina, polisiarczan pentosanu, Perindopril, petydyna, kwas pipemidowy, piperacylina, pirenoxine, Piretanid, probenecyd, proglumid, propicillin, prostaglandyny, chinapryl, quinaprilate, ramipryl, repaglinid, rezerpina, kwas rizedronowy, kwas salicylowy, Spirapril, sulbaktam, sulfasalazyna, sultamycylina, tazaroten, tazobaktam, telmisartan, tiagabina, kwas tiaprofenowy, tilidyna, kwas tiludronowy, trandolapryl, kwas traneksamowy, kwas walproinowy, wigabatryna, winkamina, winpocetyna, zanamiwir, kwas zolendronowy, zopiklon i/lub sole, izomery i/lub kombinacje powyższych są obecne jako anionowa substancja czynna (a).
Określony powyżej proszek zawierający substancję czynną stosuje się do wytwarzania doustnej postaci leku o natychmiastowym rozpadzie i uwalnianiu substancji czynnej już w jamie ustnej, a która nie powoduje powstania gorzkiego smaku lub wywołuje zaledwie słaby posmak goryczy przez przynajmniej 30 sekund po uwolnieniu substancji czynnej.
Korzystnie proszek stosuje się do produkowania doustnych postaci leku takich jak tabletki sprasowane lub tabletki do ssania, tabletki liofilizowane, tabletki lub pastylki odlewane, saszetki, tabletki do żucia, proszki do sporządzania roztworu, pastylki do ssania i/lub kapsułki do ssania wypełnione substancją płynną.
Z niewiadomych przyczyn zalety wynalazku, w przeciwieństwie do opisu patentowego WO 02/67906, są widoczne tylko w przypadku anionowej substancji czynnej. Możliwe, że istnieje uwarunkowane termicznie oddziaływanie zastrzeganych składników (a), (b) i (c), czego nie można wywnioskować z WO 02/67906. Postaci farmaceutyczne leku uzyskane zgodnie ze sposobem według wynalazku mogą być przyjmowane bez dodatkowych płynów i nie powodują piaskowego posmaku po uwolnieniu substancji czynnej w jamie ustnej.
Jak już podano wyżej wynalazek opisuje sposób wytwarzania doustnej postaci farmaceutycznej leku o natychmiastowym rozpadzie, uwalniającej substancję czynną już w jamie ustnej, który to sposób polega na intensywnym mieszaniu (a) anionowej substancji czynnej z
PL 206 413 B1 (b) kopolimerem zawierającym poddane polimeryzacji rodnikowej estry C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i inne monomery (met)akrylanu zawierające trzeciorzędowe grupy aminowe oraz (c) od 5 do 50% wag., w odniesieniu do (b), kwasu karboksylowego C12 do C22 w stopionej masie, po skrzepnię ciu mieszaniny, rozdrobnieniu na proszek zawierający substancję czynną o średniej wielkości cząstki 200 μm lub mniej, umieszczeniu proszku w rozpuszczalnej w wodzie matrycy zawierającej standardowe substancje pomocnicze, z zastrzeżeniem, że emulgatory o wartości HLB minimum 14 stanowią nie więcej niż 3% wag. kopolimeru.
Farmaceutyczna substancja czynna (a)
Anionowa substancja czynna, w związku z tym, że proces przetwarzania zachodzi w stopionej masie, jest obecna w kopolimerze w postaci roztworu stałego. Stan roztworu stałego można zaobserwować na przykład pod mikroskopem polaryzacyjnym, poprzez analizę termiczną (DSC - różnicowa kalorymetria skaningowa) lub analizę widma rentgenowskiego.
Stosunek ilości liczonej w % wag. substancji czynnej do kopolimeru wynosi korzystnie od 2:1 do 1:2. Preferowana jest obecność kopolimeru w równych ilościach lub w nadmiarze.
Zgodnie z korzystnym rozwiązaniem anionowa substancja czynna (a) to anionowy lek przeciwbólowy, anionowy lek przeciwreumatyczny lub anionowy antybiotyk.
Jak podano wyżej, w skład proszku zawierającego substancję czynną mogą wchodzić następujące przykładowe anionowe substancje czynne:
akamprozat, aceklofenak, acemetacyna, acetylocysteina, kwas acetylosalicylowy, acetylotyrozyna, acipimoks, acytretyna, alanina, kwas alendronowy, ametopteryna, aminokwasy, amoksycylina, ampicylina, kwas askorbinowy, atorwastatyna, azidocillin, aztreonam, becampicillin, baklofen, benazepryl, bendamustine, penicylina benzylowa, bezafibrat, biotyna, bornaprine, bumetanid, kabastyna, kwas kanrenowy, kwas karbamoilofenoksyoctowy, karbidopa, Carbimazole, karbocysteina, carisoprodol, cefaklor, cefadroksyl, cefaleksyna, cefazolina, cefepim, Cefetamet, cefiksym, cefotaksym, cefotiam, cefoksytyna, Cefpodoxime, ceftazydym, ceftybuten, ceftriakson, cefuroksym, cetyryzyna, kwas chenodeoksycholowy, chlorambucyl, cidofovir, cylastatyna, cilazapryl, Cinoxacin, ciprofloksacyna, benzenosulfonian cisatrakurium, kwas klawulanowy, kwas klodronowy, klorazepan, kwas kromoglikanowy, desmeninol, diklofenak, dicloksacylina, enoksacyna, eprosartan, kwas etakrynowy, kwas etydronowy, etofylline, etomidat, felbinac, felodypina, fenofibrat, fexofenadyna, flawoksat, fleroksacyna, flukloksacylina, kwas flufenamowy, flumazenil, flupirtyn, flurbiprofen, fluwastatyna, fosfomycyna, fozynopryl, furosemid, kwas fusydowy, gabapentyna, gemfibrozyl, kwas ibandronowy, ibuprofen, iloprost, imidapril, imipenem, indometacyna, irynotekan, isradypina, ketoprofen, lercanidipina, lewodopa, lewofloksacyna, liotyronina, kwas liponowy, lizynopryl, lodoksamid, lomefloksacyna, lonazolak, lorakarbef, loratadyna, lowastatyna, kwas mefenamowy, meropenem, mesalazyna, metamizol, metotreksat, metyldopa, mezlocylina, moeksipril, montelukast, moksifloksacyna, mupirocyna, naproksen, natamycyna, nateglinid, nedokromil, kwas nikotynowy, nifedypina, nilvadipine, nimodypina, nisoldypina, nitrendypina, norfloksacyna, ofloksacyna, olsalazyna, kwas orotowy, oksacylina, kwas pamidronowy, kwas pangamowy, penicylamina, fenoksymetylopenicylina, polisiarczan pentosanu, Perindopril, petydyna, kwas pipemidowy, piperacylina, pirenoxine, Piretanid, probenecyd, proglumid, propicillin, prostaglandyny, chinapryl, quinaprilate, ramipryl, repaglinid, rezerpina, kwas rizedronowy, kwas salicylowy, Spirapril, sulbaktam, sulfasalazyna, sultamycylina, tazaroten, tazobaktam, telmisartan, tiagabina, kwas tiaprofenowy, tilidyna, kwas tiludronowy, trandolapryl, kwas traneksamowy, kwas walproinowy, wigabatryna, winkamina, winpocetyna, zanamiwir, kwas zolendronowy, zopiklon i/lub sole, izomery i/lub kombinacje powyższych.
Kopolimer (b)
Kopolimery (b) składają się w większości lub całkowicie z rodnikowo spolimeryzowanych estrów C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i innych monomerów (met)akrylanu zawierających trzeciorzędowe grupy aminowe.
Znajdujące tu zastosowanie monomery posiadające trzeciorzędowe grupy aminowe wymienione są w opisie patentowym US 4 705 695, od: kolumna 3, wers 64 do: kolumna 4, wers 13. Wymienić można zwłaszcza akrylan dimetyloaminoetylu, akrylan 2-dimetyloaminopropylu, metakrylan dimetyloaminopropylu, akrylan dimetyloaminobenzylu, metakrylan dimetyloaminobenzylu, akrylan (3-dimetyloamino-2,2-dimetylo)propylu, metakrylan dimetyloamino-2,2-dimetylo)propylu, akrylan (3-dietyloamino-2,2-dimetylo)propylu oraz metakrylan dietyloamino-2,2-dimetylo)propylu. Preferowany jest zwłaszcza metakrylan dimetyloaminoetylu.
PL 206 413 B1
Zawartość monomerów z trzeciorzędowymi grupami aminowymi w kopolimerze wynosi korzystnie pomiędzy 30 a 70% wag., preferowana zawartość to 40-60% wag. Zawartość estrów C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego wynosi 70-30% wag. Należy wspomnieć o metakrylanie metylu, metakrylanie etylu, metakrylanie butylu, akrylanie metylu, akrylanie etylu, akrylanie butylu.
Kopolimer (met)akrylanu posiadający trzeciorzędowe grupy aminowe odpowiadający składnikowi (b) może składać się na przykład z 20-30% wag. metakrylanu metylu, 20-30% wag. metakrylanu butylu i 60-40% wag. metakrylanu dimetyloaminoetylu. Preferowana zawartość składnika (a) w preparacie wynosi 50-90% wag.
Kopolimery (b) uzyskuje się w znany sposób na drodze polimeryzacji wolnorodnikowej w masie, roztworze, polimeryzacji perełkowej lub emulsyjnej. Przed procesem przetwarzania cząstki winny uzyskać odpowiednią wielkość, w związku z czym poddawane są odpowiednim procesom rozdrabniania, suszenia lub rozpylania. Zastosowanie znajdują tu granulki i proszek. Odpowiednie produkty handlowe stanowią na przykład Eudragit® E 100 (granulki) oraz Eudragit® E PO (proszek).
Składnik (c)
Składnik (c): od 5 do 50, korzystnie 10-20,% wag. (w odniesieniu do kopolimeru (b)) kwasu karboksylowego C12-C22. Składnik (c) jest istotny dla prawidłowego przebiegu procesu obróbki. Preferowane są nierozgałęzione kwasy karboksylowe od C12 do C22. Rozgałęzione pochodne niniejszych substancji mogą być również stosowane.
Kwasy karboksylowe C12-C22 to w szczególności kwas laurynowy i kwas mirystynowy. Preferowane są kwasy palmitynowy i stearynowy.
Emulgatory o wartości HLB minimum 14
Emulgatory o wartości HLB minimum 14 powinny stanowić mniej niż 3% wag., korzystnie mniej niż 2 lub 1% wag.; szczególne rozwiązanie przewiduje, że emulgatory nie są stosowane. Powodem tego jest struktura proszku materiału początkowego, w którym nieodłączny smak takich emulgatorów jest wyjątkowo wyraźny. Nieoczekiwanie - inaczej niż w opisie patentowym WO 02/67906 - można tu zrezygnować z emulgatorów przy zastosowaniu szczególnego sposobu według wynalazku.
Emulgatory lub surfaktanty są substancjami powierzchniowo czynnymi o charakterze liobipolarnym, co oznacza, że w cząsteczce winien się znajdować fragment niepolarny lipofilowy oraz polarny hydrofilowy (P. H. List, Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1982, rozdział 6.2.). W zależności od struktury molekularnej, rozróżnia się emulgatory jonowe i niejonowe.
Wartość HLB (wprowadzona przez Griffina w 1950 roku) określa stopień hydrofilowości lub lipofilowości niejonowych środków powierzchniowo czynnych. Można ją określić doświadczalnie metodą
Marszalla - to jest miareczkowania fenolu; porównaj „ParfOmerie, Kosmetik”, tom LX, 1979, strony 444-448; a także w Rompp, Chemie-Lexicon, wydanie ósme, 1983, strona 1750. Zobacz również na przykład US 4 795 643 (Seth).
Wartość HLB (Hydrophilic-Liophilic Balance) może być dokładnie określona jedynie dla emulgatorów niejonowych. W przypadku emulgatorów anionowych można określić tę wartość obliczeniowo, ale prawie zawsze wynosi ona (dużo) więcej niż 14.
Emulgatorami o wartości HLB powyżej 14 są hydrofilowe niejonowe emulgatory o wartości HLB minimum 14 oraz hydrofilowe anionowe emulgatory i ich sole o wyliczonej wartości HLB ponad 14. Przykładowe emulgatory o wartości HLB minimum 14 stanowią laurylosiarczan sodowy i siarczan cetylostearylosodowy, stearynian sacharozy i polysorbate 80.
Z drugiej strony emulgatory o wartości poniżej 14, takie jak na przykład monostearynian glicerolu, mogą również być obecne w ilościach powyżej 3% wag.
Substancje pomocnicze powszechnie stosowane w przemyśle farmaceutycznym
Proszek umieszcza się w rozpuszczalnej w wodzie matrycy zawierającej standardowe substancje pomocnicze.
Wypełniacze i substancje wiążące:
Rozpuszczalna w wodzie matryca składa się głównie z wypełniaczy i substancji wiążących. Korzystnie są to na przykład rozpuszczalne w wodzie mono-, di-, oligo- lub polisacharydy lub ich pochodne, a także peptydy, białka i tym podobne. Są to na przykład: laktoza, fruktoza, glukoza, dekstroza, galaktoza, mannitol, ramnoza, tragakanta, dekstryna, guma guar, sorbitol, ksylitol, izomaltoza, sacharoza, maltoza, hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), hydrolizaty skrobi, żelatyna.
Specjalista posiada wiedzę dotyczącą ilości i samego wykorzystania standardowych dodatków w farmaceutycznych substancjach powlekających. Standardowymi dodatkami mogą być, na przykład,
PL 206 413 B1 środki antyadhezyjne, barwniki, stabilizatory, przeciwutleniacze, środki tworzące pory, środki wspomagające przenikanie, substancje aromatyzujące lub aromaty. Wspomagają proces przetwarzania i mają na celu zapewnienie pewnego i powtarzalnego sposobu wytwarzania oraz dł ugiej trwał oś ci przechowywania, względnie pozwalają uzyskać dodatkowe korzystne właściwości postaci farmaceutycznej.
Środki antyadhezyjne:
Środki antyadhezyjne zazwyczaj cechują właściwości lipofilowe; zwykle są dodawane do zawiesin do rozpylania. Zapobiegają skupianiu się rdzeni podczas ich powlekania substancją błonotwórczą. Preferowane środki tego rodzaju stanowi talk, stearynian magnezowy lub wapniowy, rozdrobniona krzemionka, kaolin lub niejonowe emulgatory o wartości HLB 3-8. Zazwyczaj ilości środków antyadhezyjnych wykorzystanych w substancjach powlekających i wiążących według wynalazku wynoszą od 0,1 do 10% wagowych postaci leku.
Pigmenty:
Rzadko dodaje się barwniki w postaci rozpuszczalnej. Zwykle stosowane są pigmenty na bazie tlenku glinu i tlenku żelaza w postaci dyspersji. Ilości pigmentów zazwyczaj wykorzystywanych w substancjach powlekających i wiążących według wynalazku wynoszą 1-10% wag. postaci leku.
Oczywiście wszystkie stosowane tu substancje muszą być bezpieczne pod względem toksykologicznym i umożliwiać ich wykorzystanie w lekach bez ryzyka dla pacjenta.
Innymi dodatkami mogą być plastyfikatory. Zazwyczaj ich ilość wynosi 0-50, korzystnie 0-20, w szczególności 0-10% wag. Jednakże szczególnie korzystne rozwiązanie przewiduje, że ich ilość wynosi nie więcej niż 5% wag., względnie że żadne plastyfikatory nie są wykorzystywane, ponieważ preparaty są często wystarczająco elastyczne dzięki obecności składnika (c), a dodatkowy plastyfikator może powodować niepożądaną lepkość.
Plastyfikatory:
Plastyfikatory mogą mieć wpływ na właściwości warstwy polimerowej w zależności od ich rodzaju (lipofilowe lub hydrofilowe) i dodanej ilości. W zależności od dodanej ilości plastyfikatory powodują zmniejszenie temperatury zeszklenia dzięki fizycznemu oddziaływaniu z polimerem oraz wspomagają tworzenie się warstwy błony. Znajdujące tu zastosowanie substancje cechuje zazwyczaj ciężar cząsteczkowy pomiędzy 100 a 20 000, przy czym zawierają one jedną lub więcej grup hydrofilowych w cząsteczce, na przykład grupę hydroksylową, estrową lub aminową.
Przykłady odpowiednich plastyfikatorów stanowią: cytryniany alkilu, estry glicerolu, ftalany alkilu, sebacyniany alkilu, estry sacharozy, estry sorbitanu, sebacynian dietylu, sebacynian dibutylu i glikole polietylenowe 200 do 12 000. Preferowane plastyfikatory to: cytrynian trietylu (TEC), cytrynian acetylotrietylu (ATEC) oraz sebacynian dibutylu (DBS). Poza tym można tu wspomnieć również o estrach, które w temperaturze pokojowej występują zazwyczaj w postaci cieczy: cytryniany, ftalany, sebacyniany lub olej rycynowy. Korzystnie stosowane są estry kwasu cytrynowego i sebacynowego. Można tu również zastosować mieszaninę plastyfikatorów.
Sposoby wytwarzania
Wynalazek opisuje sposób wytwarzania doustnej postaci leku o natychmiastowym rozpadzie, która uwalnia substancję czynną już w jamie ustnej, który to sposób polega na intensywnym zmieszaniu składników (a), (b) i (c) w stopionej masie. Odpowiednie temperatury obróbki mieszczą się w granicach 80-200°C, korzystnie od 100 do 180°C. Do intensywnego mieszania stopionej masy wykorzystuje się korzystnie wytłaczarkę dwuślimakową. Po skrzepnięciu mieszaninę rozdrabnia się na proszek zawierający substancję czynną. Średnia wielkość cząstki proszku powinna wynosić 200 μm lub mniej, korzystnie od 50 do 150 nm.
Średnią wielkość cząstki proszku można określić za pomocą przesiewacza powietrznego, co pozwala w łatwy sposób posegregować rozdrobniony produkt na kilka frakcji. Ten sposób jest mniej dokładny niż alternatywne sposoby w tej kategorii pomiaru. Minimum 70, a korzystnie 90%, cząstek, w odniesieniu do rozkładu masy, winno się mieścić w określonym przedziale wielkości według wynalazku, to jest 200 μm lub mniej, a korzystnie w przedziale od 50 do 150 μm. Dogodną metodą pomiaru, aby określić rozkład wielkości cząstek, jest dyfrakcja laserowa. Dostępna na rynku aparatura pozwala na pomiar w powietrzu (Malvern S3.01 - urządzenie do pomiaru wielkości cząstek), a korzystnie w cieczach (LOT, Galai CIS 1). Koniecznym warunkiem pomiarów w cieczach jest to, żeby polimer się w nich nie rozpuszczał lub żeby cząstki nie ulegały zmianie w żaden inny sposób podczas pomiaru. Korzystnie stosowany środek stanowi na przykład wysoce rozcieńczony (stężenie średnio 0,02%) wodny roztwór polysorbate 80.
PL 206 413 B1
Proszek zawierający substancję czynną można uformować z uzyskaniem tabletki, tabletki do ssania, tabletki liofilizowanej, tabletki lub pastylki odlewanej, saszetki, tabletki do żucia, proszku do sporządzania roztworu, pastylki do ssania i/lub kapsułki do ssania wypełnionej substancją płynną.
Proces obróbki zachodzi na wielu etapach. Na początku sproszkowany kopolimer zawierający substancję czynną miesza się z farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi, przy czym może on być na przykład od razu sprasowany do postaci tabletki, tabletki do ssania i tabletki do żucia. Mieszaninę można również doprowadzić do postaci pasty przy użyciu wody, umieścić w formie i liofilizować, aby otrzymać tabletki liofilizowane. Aby otrzymać tabletki lub pastylki odlewane, należy wymieszać sproszkowany kopolimer, zawierający substancję czynną, na przykład z roztworem cukrowym w podwyższonej temperaturze, wlać do formy, na przykład do tabletek lub pastylek, i pozwolić skrzepnąć w wyniku ochł adzania. Kapsuł ki do ssania wypeł nione substancją pł ynną moż na otrzymać poprzez wstrzyknięcie płynnej mieszaniny zawierającej sproszkowany kopolimer wraz z substancją czynną, który rozprowadzono na przykład w roztworze cukrowym, do osłonki składającej się na przykład z cukru, a nastę pnie ją zamknąć.
Proszek zawierający substancję czynną
Proszek zawierający substancję czynną charakteryzują cząstki o średniej wielkości 200 μm lub mniej, korzystnie od 50 do 150 μm, przy czym obejmuje on:
(a) anionową farmaceutyczną substancję czynną w postaci roztworu stałego umieszczoną w (b) kopolimerze zawierającym poddane polimeryzacji rodnikowej estry C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i inne monomery (met)akrylanu zawierające trzeciorzędowe grupy aminowe, oraz (c) od 5 do 50% wag., w odniesieniu do (b), kwasu karboksylowego C12-C22, (d) z zastrzeżeniem, że emulgator o wartości HLB minimum 14 stanowi mniej niż 3% wag., w odniesieniu do kopolimeru, lub że nie występuje żaden emulgator o wartości HLB minimum 14.
Zastosowanie
Proszek zawierający substancję czynną można wykorzystać w produkcji doustnej postaci leku o natychmiastowym rozpadzie, który uwalnia substancje czynne już w jamie ustnej i który nie powoduje powstania gorzkiego smaku przez przynajmniej 30 sekund po uwolnieniu substancji czynnej. Lek może mieć postać sprasowanej tabletki lub tabletki do ssania, tabletki liofilizowanej, tabletki lub pastylki odlewanej, saszetki, tabletki do żucia, proszku do sporządzania roztworu, pastylki do ssania i/lub kapsułki do ssania wypełnionej substancją płynną.
Poziom goryczy
Skuteczność maskowania smaku można łatwo sprawdzić organoleptycznie. W badaniu tym przez minimum 30 sekund po uwolnieniu substancji czynnej nie powinien być odczuwany gorzki smak lub powinien być on bardzo słaby. Określenie poziomu goryczy jest bardziej precyzyjne. Brak gorzkiego smaku lub słabo odczuwalny gorzki smak odpowiadają poziomowi goryczy poniżej 1000.
Poziom goryczy można ustalić w oparciu o metodę DAB 1999 2.8.N8 (określanie poziomu goryczy).
Podczas gdy na przykład ibuprofen charakteryzuje się poziomem goryczy około 100 000, wartość zgodnie z wynalazkiem dla użytej anionowej substancji czynnej wynosi zazwyczaj poniżej 1000, a korzystnie poniżej 100. Poziom goryczy o wartości 1000 jest zazwyczaj wystarczający do potrzeb farmaceutycznych.
Przykłady
Kopolimery zastosowane w przykładach:
Eudragit® E PO: sproszkowany kopolimer, w skład którego wchodzi metakrylan metylu, metakrylan butylu, i metakrylan dimetyloaminoetylu w stosunku 25:25:50, o średniej wielkości cząstki 15 μm.
Eudragit® E 100: kopolimer metakrylanu metylu, metakrylanu butylu i metakrylanu dimetyloaminoetylu w stosunku 25:25:50 w postaci granulek.
Skuteczność maskowania smaku sprawdzono organoleptycznie. Badanie polegało na określeniu czasu pomiędzy umieszczeniem leku w jamie ustnej a pojawieniem się gorzkiego smaku.
P r z y k ł a d 1
Mieszanina 1 mol jednostek metakrylanu dimetyloaminoetylu zawartych w kopolimerze Eudragit® E PO: 1 mol kwasu stearynowego: 0,66 mol ibuprofenu: 0,18 mol talku.
Odmierzono 39,42 g Eudragit® E PO, 35,2 g kwasu stearynowego, 16,9 g ibuprofenu oraz 8,4 g talku i całość umieszczono w zagniatarce (producent: IKA) uprzednio podgrzanej do 100°C, gdzie mieszaninę zagniatano w temperaturze produktu 100°C przez 20 minut z prędkością 60 obrotów na minutę (2 łopatki). Mieszaninę usunięto następnie z zagniatarki i ostudzano za pomocą suchego lodu.
PL 206 413 B1
Po umieszczeniu 1 g tej substancji w jamie ustnej nie czuć gorzkiego smaku po 2 minutach.
P r z y k ł a d 2
Mieszanina 1 mol jednostek metakrylanu dimetyloaminoetylu zawartych w kopolimerze Eudragit® E PO: 0,5 mol kwasu stearynowego: 0,66 mol ibuprofenu: 0,18 mol talku.
Odmierzono 47,85 g Eudragit® E PO, 21,38 g kwasu stearynowego, 20,5 g ibuprofenu oraz 10,25 g talku i całość umieszczono w zagniatarce (producent: IKA) uprzednio podgrzanej do 100°C, gdzie mieszaninę zagniatano w temperaturze produktu 100°C przez 20 minut z prędkością 60 obrotów na minutę (2 łopatki). Mieszaninę usunięto następnie z zagniatarki i ostudzano za pomocą suchego lodu.
Po umieszczeniu 1 g tej substancji w jamie ustnej gorzkiego smaku nie czuć lub jest nieznacznie wyczuwalny po 2 minutach.
P r z y k ł a d 3
Mieszanina 1 mol jednostek metakrylanu dimetyloaminoetylu zawartych w kopolimerze Eudragit® E PO: 0,65 mol kwasu stearynowego: 0,65 mol ibuprofenu: 0,18 mol talku.
Odmierzono 44,8 g Eudragit® E PO, 26,4 g kwasu stearynowego, 19,2 g ibuprofenu oraz 9,6 g talku i całość umieszczono w zagniatarce (producent: IKA) uprzednio podgrzanej do 100°C, gdzie mieszaninę zagniatano w temperaturze produktu 100°C przez 20 minut z prędkością 60 obrotów na minutę (2 łopatki). Mieszaninę usunięto następnie z zagniatarki i ostudzano za pomocą suchego lodu.
Po umieszczeniu 1 g tej substancji w jamie ustnej gorzki smak jest nieznacznie wyczuwalny po 1 minucie.
P r z y k ł a d 4
Mieszanina 1 mol jednostek metakrylanu dimetyloaminoetylu zawartych w kopolimerze Eudragit® E PO: 0,33 mol kwasu stearynowego: 0,66 mol ibuprofenu: 0,18 mola talku.
Odmierzono 51,6 g Eudragit® E PO, 15,23 g kwasu stearynowego, 22,1 g ibuprofenu oraz 11 g talku i całość umieszczono w zagniatarce (producent: IKA) uprzednio podgrzanej do 100°C, gdzie mieszaninę zagniatano w temperaturze produktu 100°C przez 20 minut z prędkością 60 obrotów na minutę (2 łopatki). Mieszaninę usunięto następnie z zagniatarki i ostudzano za pomocą suchego lodu.
Po umieszczeniu 1 g tej substancji w jamie ustnej gorzki smak jest nieznacznie wyczuwalny po 1 minucie.
P r z y k ł a d 5
Mieszanina 1 mol jednostek metakrylanu dimetyloaminoetylu zawartych w kopolimerze Eudragit® E PO: 0,34 mol kwasu stearynowego: 1 mol ibuprofenu: 0,27 mol talku.
Odmierzono 34,73 g Eudragit® E PO, 15,52 g kwasu stearynowego, 33,1 g ibuprofenu oraz 16,58 g talku i całość umieszczono w zagniatarce (producent: IKA) uprzednio podgrzanej do 100°C, gdzie mieszaninę zagniatano w temperaturze produktu 100°C przez 20 minut z prędkością 60 obrotów na minutę (2 łopatki). Mieszaninę usunięto następnie z zagniatarki i ostudzano za pomocą suchego lodu.
Po umieszczeniu 1 g tej substancji w jamie ustnej gorzki smak jest wyczuwalny po 1 minucie.
P r z y k ł a d porównawczy 6 (substancja czynna - kofeina, sposób niezgodny z wynalazkiem)
Mieszanina 1 mol jednostek metakrylanu dimetyloaminoetylu zawartych w kopolimerze Eudragit® E PO: 0,5 mol kwasu stearynowego: 1,58 mol kofeiny (temperatura topnienia: 234-239°C).
Odmierzono 41,47 g Eudragit® E PO, 18,53 g kwasu stearynowego, 40 g kofeiny i całość umieszczono w zagniatarce (producent: IKA) uprzednio podgrzanej do 100°C, gdzie mieszaninę mieszano w temperaturze produktu 100°C przez 20 minut z prędkością 60 obrotów na minutę (2 łopatki). Mieszaninę usunięto następnie z zagniatarki i ostudzano za pomocą suchego lodu.
Po umieszczeniu 1 g tej substancji w jamie ustnej gorzki smak jest wyczuwalny po 10 sekundach.
P r z y k ł a d porównawczy 7 (bez kwasu stearynowego)
Mieszanina 1 mol jednostek metakrylanu dimetyloaminoetylu zawartych w kopolimerze Eudragit® E PO: 0,67 mol ibuprofenu: 0,18 mol talku.
Odmierzono 60 g Eudragit® E PO, 26,4 g ibuprofenu oraz 13,2 g talku i całość umieszczono w zagniatarce (producent: IKA) uprzednio podgrzanej do 100°C, gdzie mieszaninę zagniatano w temperaturze produktu 100°C przez 20 minut z prędkością 60 obrotów na minutę (2 łopatki). Mieszaninę usunięto następnie z zagniatarki i ostudzano za pomocą suchego lodu.
Po umieszczeniu 1 g tej substancji w jamie ustnej gorzki smak jest wyczuwalny po 10 sekundach.
P r z y k ł a d porównawczy 8 (substancja czynna - paracetamol, sposób niezgodny z wynalazkiem)
PL 206 413 B1
Mieszanina 1 mol jednostek metakrylanu dimetyloaminoetylu zawartych w kopolimerze Eudragit® E PO: 0,5 mol kwasu stearynowego: 2,03 mol paracetamolu (temperatura topnienia: 168 -172°C).
Odmierzono 41,47 g Eudragit® E PO, 18,53 g kwasu stearynowego, 40 g paracetamolu i całość umieszczono w zagniatarce (producent: IKA) uprzednio podgrzanej do 100°C, gdzie mieszaninę zagniatano w temperaturze produktu 100°C przez 20 minut z prędkością 60 obrotów na minutę (2 łopatki). Mieszaninę usunięto następnie z zagniatarki i ostudzano za pomocą suchego lodu.
Po umieszczeniu 1 g tej substancji w jamie ustnej gorzki smak jest wyczuwalny natychmiast.
P r z y k ł a d porównawczy 9 (substancja czynna - paracetamol, sposób niezgodny z wynalazkiem)
Mieszanina 1 mol jednostek metakrylanu dimetyloaminoetylu zawartych w kopolimerze Eudragit® E: 0,5 mol kwasu stearynowego: 1 mol paracetamolu.
Odmierzono 41,5% Eudragit® E 100, 18,53% kwasu stearynowego, 40% paracetamolu i wytłaczano w wytłaczarce dwuślimakowej 18 mm w zakresie temperatur 100-172°C. Wewnątrz wytłaczarki w strefie o temperaturze 172°C ślimak zaprojektowano w ten sposób, aby jego zawartość można było mieszać wyjątkowo intensywnie w celu otrzymania jednorodnej stopionej masy.
W przypadku substancji otrzymanej w ten sposób gorzki smak odczuwa się od razu.
P r z y k ł a d 10
Mieszanina 1 mol jednostek metakrylanu dimetyloaminoetylu zawartych w kopolimerze Eudragit® E PO: 0,06 mola kwasu stearynowego: 0,77 mola ibuprofenu.
Odmierzono 100 g Eudragit® E PO, 5 g kwasu stearynowego, 50 g ibuprofenu i całość umieszczono w zagniatarce (producent: IKA) uprzednio podgrzanej do 100°C, gdzie mieszaninę zagniatano w temperaturze produktu 100°C przez 20 minut z prędkością 60 obrotów na minutę (2 łopatki). Mieszaninę usunięto następnie z zagniatarki i ostudzano za pomocą suchego lodu.
Po umieszczeniu 1 g tej substancji w jamie ustnej gorzki smak jest wyczuwalny po 30-60 s.
P r z y k ł a d 11
Mieszanina 1 mol jednostek metakrylanu dimetyloaminoetylu zawartych w kopolimerze Eudragit® E PO: 0,12 mol kwasu stearynowego: 0,77 mol ibuprofenu.
Odmierzono 100 g Eudragit® E PO, 10 g kwasu stearynowego, 50 g ibuprofenu i całość umieszczono w zagniatarce (producent: IKA) uprzednio podgrzanej do 100°C, gdzie mieszaninę zagniatano w temperaturze produktu 100°C przez 20 minut z prędkością 60 obrotów na minutę (2 łopatki). Mieszaninę usunięto następnie z zagniatarki i ostudzano za pomocą suchego lodu.
Po umieszczeniu 1 g tej substancji w jamie ustnej gorzki smak jest wyczuwalny po 1 minucie.
P r z y k ł a d porównawczy 12 (alkohol C12 zamiast kwasu stearynowego)
Mieszanina 1 mol jednostek metakrylanu dimetyloaminoetylu zawartych w kopolimerze Eudragit® E PO: 0,34 mol dodekanolu: 0,77 mol ibuprofenu.
Odmierzono 100 g Eudragit® E PO, 20 g dodekanolu, 50 g ibuprofenu i całość umieszczono w zagniatarce (producent: IKA) uprzednio podgrzanej do 100°C, gdzie mieszaninę zagniatano w temperaturze produktu 100°C przez 20 minut z prędkością 60 obrotów na minutę (2 łopatki). Mieszaninę usunięto następnie z zagniatarki i ostudzano za pomocą suchego lodu.
Po umieszczeniu 1 g tej substancji w jamie ustnej gorzki smak i dodatkowo nieprzyjemny smak dodekanolu są wyczuwalne po 20 sekundach.

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania doustnej postaci leku o natychmiastowym rozpadzie i uwalnianiu substancji czynnej już w jamie ustnej, który to sposób polega na intensywnym mieszaniu:
    (a) anionowej substancji czynnej z (b) kopolimerem zawierającym poddane polimeryzacji rodnikowej estry C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i inne monomery (met)akrylanu zawierające trzeciorzędowe grupy aminowe oraz z (c) 5 do 50% wagowo, w odniesieniu do (b), kwasu karboksylowego C12-C22 w stopionej masie, a po skrzepnięciu mieszaniny rozdrobnieniu na proszek zawierający substancję czynną o średniej wielkości cząstki 200 um lub mniej, umieszczeniu proszku w rozpuszczalnej w wodzie matrycy zawierającej standardowe farmaceutyczne substancje pomocnicze z zastrzeżeniem, że emulgatory o wartości HLB minimum 14 stanowią nie więcej niż 3% wagowo kopolimeru.
    PL 206 413 B1
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w celu intensywnego mieszania w stopionej masie stosuje się wytłaczarkę ślimakową.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że wytłaczanie przeprowadza się w temperaturze w zakresie 80-200°C.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że umieszczenie proszku w matrycy rozpuszczalnej w wodzie przeprowadza się poprzez sprasowanie, odlewanie, granulowanie lub liofilizację.
  5. 5. Proszek zawierający substancję czynną o średniej wielkości cząstki 200 μm lub mniej, w skład którego wchodzi:
    (a) anionowa farmaceutyczna substancja czynna w postaci roztworu stałego, a która umieszczona jest w (b) kopolimerze zawierającym poddane polimeryzacji wolnorodnikowej estry C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i inne monomery (met)akrylanu zawierające trzeciorzędowe grupy aminowe oraz (c) 5 do 50% wagowo, w odniesieniu do (b), kwasu karboksylowego znamienny tym, że emulgatory o wartości HLB minimum 14 stanowią nie więcej niż 3% wagowo kopolimeru.
  6. 6. Proszek według zastrz. 5, znamienny tym, że anionowa substancja przeciwbólowa lub anionowa substancja przeciwreumatyczna lub anionowy antybiotyk jest obecny jako anionowa substancja czynna (a).
  7. 7. Proszek według zastrz. 5 albo 6, znamienny tym, że akamprozat, aceklofenak, acemetacyna, acetylocysteina, kwas acetylosalicylowy, acetylotyrozyna, acipimoks, acytretyna, alanina, kwas alendronowy, ametopteryna, aminokwasy, amoksycylina, ampicylina, kwas askorbinowy, atorwastatyna, azidocillin, aztreonam, becampicillin, baklofen, benazepryl, bendamustine, penicylina benzylowa, bezafibrat, biotyna, bornaprine, bumetanid, kabastyna, kwas kanrenowy, kwas karbamoilofenoksyoctowy, karbidopa, karbimazol, karbocysteina, carisoprodol, cefaklor, cefadroksyl, cefaleksyna, cefazolina, cefepim, Cefetamet, cefiksym, cefotaksym, cefotiam, cefoksytyna, Cefpodoxime, ceftazydym, ceftybuten, ceftriakson, cefuroksym, cetyryzyna, kwas chenodeoksycholowy, chlorambucyl, cidofovir, cylastatyna, cilazapryl, Cinoxacin, ciprofloksacyna, benzenosulfonian cisatrakurium, kwas klawulanowy, kwas klodronowy, klorazepan, kwas kromoglikanowy, desmeninol, diklofenak, dicloksacylina, enoksacyna, eprosartan, kwas etakrynowy, kwas etydronowy, etofylline, etomidat, felbinac, felodypina, fenofibrat, feksofenadyna, flawoksat, fleroksacyna, flukloksacylina, kwas flufenamowy, flumazenil, flupirtyn, flurbiprofen, fluwastatyna, fosfomycyna, fozynopryl, furosemid, kwas fusydowy, gabapentyna, gemfibrozyl, kwas ibandronowy, ibuprofen, iloprost, imidapril, imipenem, indometacyna, irynotekan, isradypina, ketoprofen, lercanidipina, lewodopa, lewofloksacyna, liotyronina, kwas liponowy, lizynopryl, lodoksamid, lomefloksacyna, lonazolak, lorakarbef, loratadyna, lowastatyna, kwas mefenamowy, meropenem, mesalazyna, metamizol, metotreksat, metyldopa, mezlocylina, moeksipril, montelukast, moksifloksacyna, mupirocyna, naproksen, natamycyna, nateglinid, nedokromil, kwas nikotynowy, nifedypina, nilvadipine, nimodypina, nisoldypina, nitrendypina, norfloksacyna, ofloksacyna, olsalazyna, kwas orotowy, oksacylina, kwas pamidronowy, kwas pangamowy, penicylamina, fenoksymetylopenicylina, polisiarczan pentosanu, Perindopril, petydyna, kwas pipemidowy, piperacylina, pirenoxine, Piretanid, probenecyd, proglumid, propicillin, prostaglandyny, chinapryl, quinaprilate, ramipryl, repaglinid, rezerpina, kwas rizedronowy, kwas salicylowy, Spirapril, sulbaktam, sulfasalazyna, sultamycylina, tazaroten, tazobaktam, telmisartan, tiagabina, kwas tiaprofenowy, tilidyna, kwas tiludronowy, trandolapryl, kwas traneksamowy, kwas walproinowy, wigabatryna, winkamina, winpocetyna, zanamiwir, kwas zolendronowy, zopiklon i/lub sole, izomery i/lub kombinacje powyższych są obecne jako anionowa substancja czynna (a).
  8. 8. Zastosowanie proszku zawierającego substancję czynną, określonego zastrzeżeniami 5-7, do wytwarzania doustnej postaci leku o natychmiastowym rozpadzie i uwalnianiu substancji czynnej już w jamie ustnej, a która nie powoduje powstania gorzkiego smaku lub wywołuje zaledwie słaby posmak goryczy przez przynajmniej 30 sekund po uwolnieniu substancji czynnej.
  9. 9. Zastosowanie proszku zawierającego substancję czynną, według zastrz. 8, do produkowania doustnych postaci leku takich jak tabletki sprasowane lub tabletki do ssania, tabletki liofilizowane, tabletki lub pastylki odlewane, saszetki, tabletki do żucia, proszki do sporządzania roztworu, pastylki do ssania i/lub kapsułki do ssania wypełnione substancją płynną.
PL376483A 2003-01-28 2003-11-21 Sposób wytwarzania doustnej postaci leku o natychmiastowym rozpadzie i uwalnianiu substancji czynnej, proszek zawierający substancję czynną oraz jego zastosowanie PL206413B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10304403A DE10304403A1 (de) 2003-01-28 2003-01-28 Verfahren zur Herstellung einer oralen Arzneiform mit unmittelbarem Zerfall und Wirkstofffreisetzung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL376483A1 PL376483A1 (pl) 2005-12-27
PL206413B1 true PL206413B1 (pl) 2010-08-31

Family

ID=32667988

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL376483A PL206413B1 (pl) 2003-01-28 2003-11-21 Sposób wytwarzania doustnej postaci leku o natychmiastowym rozpadzie i uwalnianiu substancji czynnej, proszek zawierający substancję czynną oraz jego zastosowanie

Country Status (14)

Country Link
US (2) US8343542B2 (pl)
EP (1) EP1587497B1 (pl)
JP (2) JP5537756B2 (pl)
KR (1) KR100983461B1 (pl)
AU (1) AU2003292061A1 (pl)
BR (1) BRPI0318049B8 (pl)
CA (1) CA2512738C (pl)
DE (1) DE10304403A1 (pl)
ES (1) ES2528359T3 (pl)
IL (1) IL169886A (pl)
MX (1) MXPA05007643A (pl)
PL (1) PL206413B1 (pl)
SI (1) SI1587497T1 (pl)
WO (1) WO2004066976A1 (pl)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US7527807B2 (en) 2000-06-21 2009-05-05 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for increasing the oral absorption of antimicrobials
CA2359812C (en) 2000-11-20 2004-02-10 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple coatings for reduced impact of coating fractures
DE10304403A1 (de) * 2003-01-28 2004-08-05 Röhm GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung einer oralen Arzneiform mit unmittelbarem Zerfall und Wirkstofffreisetzung
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
JP5168712B2 (ja) * 2004-04-01 2013-03-27 味の素株式会社 ナテグリニド含有製剤
MX2007005361A (es) * 2004-11-05 2008-01-11 Cephalon Inc Tratamientos para cancer.
US8436190B2 (en) 2005-01-14 2013-05-07 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions
FR2882655B1 (fr) * 2005-03-07 2007-04-27 Vetoquinol Sa Sa Nouveau procede d'obtention d'une poudre d'imidapril a dissolution rapide
EP2974718A1 (en) 2005-04-29 2016-01-20 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compositions
GB0518129D0 (en) * 2005-09-06 2005-10-12 Arrow Int Ltd Ramipril formulation
CN100336816C (zh) * 2005-12-14 2007-09-12 广州大学 一种舒巴坦制备方法
CN100402030C (zh) * 2006-01-05 2008-07-16 珠海联邦制药股份有限公司 一种含阿莫西林的药物组合物及其制备方法
US20090011007A1 (en) * 2006-02-03 2009-01-08 Evonik Roehm Gmbh Pharmaceutical Compositions Containing Mixtures of Polymers and Active Agents Poorly Soluble in Water
DE102007026550A1 (de) 2007-06-08 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung
US20090036414A1 (en) * 2007-08-02 2009-02-05 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Mesalamine Formulations
US8268832B2 (en) * 2007-12-19 2012-09-18 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Maleate salts of 6-(5-chloro-2-Pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine
US8212036B2 (en) * 2007-12-19 2012-07-03 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Maleate salts of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine
US8198278B2 (en) 2007-12-19 2012-06-12 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Besylate salts of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine
US8198277B2 (en) * 2007-12-19 2012-06-12 Sunovion Pharmaceuticals Inc. L-malate salts of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine
AR072777A1 (es) 2008-03-26 2010-09-22 Cephalon Inc Formas solidas de clorhidrato de bendamustina
CA2735899A1 (en) * 2008-09-25 2010-04-01 Cephalon, Inc. Liquid formulations of bendamustine
US8076366B2 (en) 2009-01-15 2011-12-13 Cephalon, Inc. Forms of bendamustine free base
BR112012008065B8 (pt) * 2009-07-30 2022-07-05 Evonik Roehm Gmbh Composição em pó ou granulada compreendendo um copolímero, um ácido dicarboxílico e um ácido monocarboxílico graxo, e seu processo de preparação
WO2011108644A1 (ja) * 2010-03-03 2011-09-09 ライオン株式会社 固形医薬組成物及び医薬製剤
JP2013526495A (ja) 2010-05-10 2013-06-24 エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １種以上の抗レトロウイルス活性成分を有する製薬学的剤形
JO3659B1 (ar) * 2010-06-02 2020-08-27 Astellas Deutschland Gmbh أشكال جرعات بينداموستين عن طريق الفم وإستخداماته العلاجية
CN102078322B (zh) * 2011-02-17 2013-10-30 武汉同源药业有限公司 注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的医药用途
ES2702848T3 (es) 2011-02-23 2019-03-05 Coeruleus Ltd Complejos de flumazenil, composiciones que los comprenden y usos de los mismos
MX352760B (es) 2011-09-09 2017-12-07 Merck Sharp & Dohme Corp Star Metodos para tratar infecciones intrapulmonares.
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
US20140274993A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Ceftolozane-tazobactam pharmaceutical compositions
DK2893929T3 (da) 2013-03-15 2025-07-07 Merck Sharp & Dohme Llc Antibiotisk ceftolozansammensætninger
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
EP3043797B1 (en) 2013-09-09 2020-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US20150094293A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane
CN104523430A (zh) * 2014-12-17 2015-04-22 吉林敖东世航药业股份有限公司 中药材的冰冻低温超微粉碎方法
CN104784125B (zh) * 2015-04-14 2017-10-03 海南皇隆制药股份有限公司 一种注射用萘普生钠冻干粉针制剂及其制备方法
AU2017295866A1 (en) 2016-07-14 2019-01-17 Achaogen, Inc. Combination of ceftibuten and clavulanic acid for use in the treatment of bacterial infections
CN109364777B (zh) * 2018-10-25 2021-08-06 瑞阳制药股份有限公司 美洛西林钠和舒巴坦钠混粉的制备方法及装置
DE102019219184A1 (de) 2019-12-09 2021-06-10 Robert Bosch Gmbh Elektrischer Leiter aus Graphen und/oder Kohlenstoffnanoröhren mit beschichteten Fügestellen
CA3203975A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Battelle Memorial Institute Polymer nanoparticle and dna nanostructure compositions and methods for non-viral delivery
CA3216359A1 (en) 2021-04-07 2022-10-13 Battelle Memorial Institute Rapid design, build, test, and learn technologies for identifying and using non-viral carriers
JP7817300B2 (ja) * 2023-02-14 2026-02-18 沢井製薬株式会社 コーティング顆粒、コーティング顆粒を含む製剤及びそれらの製造方法
AU2024353375A1 (en) 2023-09-29 2026-04-09 Battelle Memorial Institute Polymer nanoparticle compositions for in vivo expression of polypeptides
WO2025122954A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Battelle Memorial Institute Use of dna origami nanostructures for molecular information based data storage systems

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3930733A1 (de) * 1989-09-14 1991-03-28 Roehm Gmbh Verfahren zur herstellung eines komplexierten arzneimittels
JPH0674206B2 (ja) * 1989-12-28 1994-09-21 田辺製薬株式会社 放出制御型製剤およびその製法
DE29502547U1 (de) * 1995-02-16 1995-03-30 Röhm GmbH, 64293 Darmstadt Thermoplastisches Überzugs- und Bindemittel für Arzneiformen
US5529800A (en) * 1995-02-17 1996-06-25 General Mills, Inc. Low density ready-to-spread frosting and method of preparation
AUPN605795A0 (en) * 1995-10-19 1995-11-09 F.H. Faulding & Co. Limited Analgesic pharmaceutical composition
CA2227314A1 (en) 1997-01-24 1998-07-24 Hoechst Aktiengesellschaft Preparation of concealed taste preparations of antibacterially active quinolone derivatives
JP2001518490A (ja) 1997-10-03 2001-10-16 エラン コーポレーシヨン ピーエルシー 味遮蔽された製剤
FR2781152B1 (fr) 1998-07-20 2001-07-06 Permatec Tech Ag Utilisation d'un polymere de type acrylique en tant qu'agent de desagregation
DE19918435A1 (de) * 1998-07-23 2000-01-27 Roehm Gmbh Überzugs- und Bindemittel für orale oder dermale Arzneiformen
DE19958007A1 (de) 1999-12-02 2001-06-07 Roehm Gmbh Spritzgußverfahren für (Meth)acrylat-Copolymere mit teritiären Ammoniumgruppen
US6656492B2 (en) * 2000-06-30 2003-12-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Quick disintegrating tablet in buccal cavity and manufacturing method thereof
JP4938204B2 (ja) 2001-02-27 2012-05-23 エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 貯蔵安定性を改良するための、医薬品配合物用被覆材料および結合材料
AU2002316020B2 (en) 2001-07-16 2007-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation comprising a proton pump inhibitor and antacids
DE10208344A1 (de) 2002-02-27 2003-09-04 Roehm Gmbh Schmelzextrusion von Wirkstoffsalzen
DE10239999A1 (de) 2002-08-27 2004-03-04 Röhm GmbH & Co. KG Granulat oder Pulver zur Herstellung von Überzugs- und Bindemitteln für Arzneiformen
DE10304403A1 (de) * 2003-01-28 2004-08-05 Röhm GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung einer oralen Arzneiform mit unmittelbarem Zerfall und Wirkstofffreisetzung

Also Published As

Publication number Publication date
US20130071475A1 (en) 2013-03-21
SI1587497T1 (sl) 2015-03-31
CA2512738C (en) 2013-08-13
BRPI0318049B1 (pt) 2018-04-03
JP2006514660A (ja) 2006-05-11
US20060051412A1 (en) 2006-03-09
KR20050096952A (ko) 2005-10-06
MXPA05007643A (es) 2005-09-30
US8999385B2 (en) 2015-04-07
AU2003292061A1 (en) 2004-08-23
ES2528359T3 (es) 2015-02-09
IL169886A0 (en) 2007-07-04
EP1587497B1 (de) 2014-11-12
IL169886A (en) 2010-11-30
DE10304403A1 (de) 2004-08-05
PL376483A1 (pl) 2005-12-27
BRPI0318049B8 (pt) 2021-05-25
JP2014159424A (ja) 2014-09-04
BR0318049A (pt) 2005-12-20
EP1587497A1 (de) 2005-10-26
KR100983461B1 (ko) 2010-09-27
WO2004066976A1 (de) 2004-08-12
JP5537756B2 (ja) 2014-07-02
US8343542B2 (en) 2013-01-01
CA2512738A1 (en) 2004-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL206413B1 (pl) Sposób wytwarzania doustnej postaci leku o natychmiastowym rozpadzie i uwalnianiu substancji czynnej, proszek zawierający substancję czynną oraz jego zastosowanie
Douroumis Orally disintegrating dosage forms and taste-masking technologies; 2010
Bandari et al. Orodispersible tablets: An overview
US10632074B2 (en) Composite granulated product including sugar or sugar alcohol, swelling binder, disintegrating agent and highly absorbent excipient, and method for manufacturing composite granulated product
CA2679010C (en) Pellets comprising an active substance matrix resistant to gastric juice
ES2223089T3 (es) Procedimiento para la produccion de formas farmaceuticas de preparacion solidas o semisolidas, multifasicas.
JP2022153652A (ja) 崩壊が改善された経口用固形製剤組成物及びその製造方法
JP2015078182A (ja) 速崩壊性圧縮成型物及びその製法
JP6768070B2 (ja) 粘膜付着性医薬組成物及びその製造方法
Higton The pharmaceutics of ibuprofen
KR20180098282A (ko) 압축 성형 제제
CN106232144A (zh) 固体分散体
Beri et al. Development of fast disintegration tablets as oral drug delivery system-A review
Patil et al. Recent trends in orodispersible tablets–An overview of formulation technology and future prospects
JP6903430B2 (ja) 徐放性製剤
HRP940198A2 (en) Retarded-action microtablet made of beta-phenylpropiophenone derivatives
Vora et al. Oral dispersible tablet: A popular growing technology
Arunachalam et al. Fast dissolving drug delivery system: A review
Kataria et al. FAST DISSOLVING TABLETS: AN OVERVIEW
Savane et al. AN OVERVIEW ON FAST DISSOLVING TABLET
Arun Formulation and evaluation of fast dissolving tablets of ketoprofen
Kumar Formulation and evaluation of fast dissolving tablets of antihistamines
Lokesha Design and In-Vitro Evaluation of Fast Disintegrating Tablets of an Antihypertensive Drug
Gulagannavar Design and evaluation of orodispersible taste masked valdecoxib tablets
Subhan Development and evaluation of fast dissolving tablets of nimodipine