PL206539B1 - Sposób uwodorniania 4-azaandrosten-3-onów i zastosowanie tego sposobu do wytwarzania inhibitorów 5α-reduktazy - Google Patents
Sposób uwodorniania 4-azaandrosten-3-onów i zastosowanie tego sposobu do wytwarzania inhibitorów 5α-reduktazyInfo
- Publication number
- PL206539B1 PL206539B1 PL365705A PL36570501A PL206539B1 PL 206539 B1 PL206539 B1 PL 206539B1 PL 365705 A PL365705 A PL 365705A PL 36570501 A PL36570501 A PL 36570501A PL 206539 B1 PL206539 B1 PL 206539B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkyl
- branched
- halogen
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 56
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 28
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims abstract description 16
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims abstract description 16
- -1 3-oxo-4-azasteroids Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- XJMWHXZUIGHOBA-UHFFFAOYSA-N azane;propanoic acid Chemical compound N.CCC(O)=O XJMWHXZUIGHOBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 58
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 58
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 48
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 8
- MOVIKFRNYOCODR-TZUPDSNESA-N (3aS,3bS,9aR,9bS,11aS)-9a,11a-dimethyl-1,2,3,3a,3b,4,5,8,9,9b,10,11-dodecahydroindeno[5,4-f]quinolin-7-one Chemical class [C@@H]12CCC[C@@]1(C)CC[C@H]1[C@H]2CCC2=NC(CC[C@]12C)=O MOVIKFRNYOCODR-TZUPDSNESA-N 0.000 claims description 7
- LTCAWJFJFVGUNT-TZUPDSNESA-N (3as,3bs,9ar,9bs,11as)-9a,11a-dimethyl-1,2,3,3a,3b,4,6,8,9,9b,10,11-dodecahydroindeno[5,4-f]quinolin-7-one Chemical group C1C=C2NC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 LTCAWJFJFVGUNT-TZUPDSNESA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 10
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 229940113178 5 Alpha reductase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 description 3
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical group N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFVNLPNQKQNMJU-UHFFFAOYSA-N 15h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=C4C=CCC4=C3C=CC2=C1 LFVNLPNQKQNMJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWMVIJUAZAEWIE-UHFFFAOYSA-N 2,5-bis(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(F)(F)F XWMVIJUAZAEWIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029908 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000001779 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 5α-Androstane Chemical compound C([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 description 1
- 150000000583 5α-androstanes Chemical class 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- SICOORCJNJTAOH-UHFFFAOYSA-M CC([O-])=O.CC([O-])=O.C[NH2+]CC[N+](C)(C)C Chemical compound CC([O-])=O.CC([O-])=O.C[NH2+]CC[N+](C)(C)C SICOORCJNJTAOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018734 Sambucus australis Nutrition 0.000 description 1
- 244000180577 Sambucus australis Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000387 ammonium dihydrogen phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical group S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 235000019837 monoammonium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940072254 proscar Drugs 0.000 description 1
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Valve Device For Special Equipments (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 365705 (22) Data zgłoszenia: 02.11.2001 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
02.11.2001, PCT/US01/048173 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
13.06.2002, WO02/46207 (11) 206539 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07J 75/00 (2006.01) C07J 73/00 (2006.01)
Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważ one błędy
| (54) Sposób uwodorniania 4-azaandrosten-3-onów i zastosowanie tego sposobu ( ) do wytwarzania inhibitorów 5a-reduktazy | |
| (30) Pierwszeństwo: 03.11.2000, GB, 0026876.3 | (73) Uprawniony z patentu: GLAXO GROUP LIMITED, Greenford, GB |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 10.01.2005 BUP 01/05 | (72) Twórca(y) wynalazku: ROMAN DAVIS, Research Triangle Park, US ALAN MILLAR, Research Triangle Park, US JEFFREY THOMAS STERBENZ, Research Triangle Park, US |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.08.2010 WUP 08/10 | (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Zofia Sulima |
PL 206 539 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób uwodorniania 4-azaandrosten-3-onów i zastosowanie tego sposobu do wytwarzania inhibitorów 5a-reduktazy.
Sposobem według wynalazku wytwarza się steroidy, takie jak 3-okso-4-azasteroidy, drogą uwodorniania odpowiedniego steroidu alkenowego. Związki tego typu są znane jako użyteczne do wytwarzania związków o aktywności inhibitorów 5a-reduktazy.
5a-Reduktazy steroidowe katalizują przemianę testosteronu w DHT w sposób zależny od NADPH, co przedstawiono na schemacie A.
Oczekuje się, że hamowanie przemiany testosteronu w DHT jest użyteczne w leczeniu różnych chorób związanych z działaniem androgenów, np. łagodnego rozrostu prostaty, raka prostaty, trądziku, łysiny typu męskiego i nadmiernego owłosienia. Z tego względu inhibitory 5a-reduktazy stanowią przedmiot intensywnych badań na świecie. Przykładowo patrz: S. Hsia i W. Voight, J. Invest. Derm., 62, 224 (1973); B. Robaire i in., J. Steroid Biochem., 8, 307 (1977); V. Petrow i in., Steroids, 38, 121 (1981); T. Liang i in., J. Steroid Biochem., 19, 385 (1983); D. Holt i in., J. Med. Chem., 33, 937 (1990); oraz opisy patentowe US nr 4377584, 4760071 i 5017568. Szczególnie obiecujący inhibitor 5a-reduktazy stanowi MK-906 (Merck), znany pod nazwą generyczną finasteryd, dostępny na rynku pod nazwą Proscar, który jest inhibitorem typu 2 5a-reduktazy. Ponadto w WO 95/07926 i WO 95/07927 ujawniono podwójne inhibitory typu 1 i 2 ludzkiej 5a-reduktazy.
Sposoby wytwarzania inhibitorów 5a-reduktazy opisano w WO 95/07926, WO 95/07927, US 4760071, US 4377584, US 4179453, US 5670643 i A. Bhattacharya i in., J. Am. Chem. Soc., 110, 3318 (1988). Ważnymi związkami pośrednimi do wytwarzania inhibitorów 5a-reduktazy są 4-aza-5a-androstan-3-ony, np. kwas 3-okso-4-azaandrosta-17e-karboksylowy, który można wytworzyć drogą uwodorniania odpowiedniego 4-azaandrost-5-en-3-onu, np. kwasu 3-okso-4-azaandrost-5-eno-17e-karboksylowego. W WO 95/07926 i WO95/07927 opisano sposób, zgodnie z którym 17e-podstawiony 4-azaandrost-5-en-3-on przeprowadza się w odpowiedni 17e-podstawiony 4-aza-5a-androstan-3-on drogą uwodorniania. Przykładowo uwodornianie można prowadzić w kwasie octowym w temperaturze 60 - 70°C i pod ciśnieniem wodoru 276 - 414 kPa (40 - 60 funtów/cal2) w obecności katalizatora, tlenku platyny.
Istniała potrzeba opracowania lepszego i bardziej selektywnego sposobu uwodorniania steroidów alkenowych.
Na schemacie 1 przedstawiono uwodornianie steroidu, kwasu 3-okso-4-azaandrost-5-en-17e- karboksylowego, z wytworzeniem odpowiednich izomerów 5a-androstanu i 5e-androstanu. Izomer 5a-androstanu otrzymany w tej reakcji można stosować do wytwarzania inhibitorów 5a-reduktazy. Pożądany jest sposób uwodorniania, który można byłoby realizować pod ciśnieniem atmosferycznym w dużej skali. Jednakże, jak wykazano w niżej opisanych doświadczeniach, gdy uwodornianie prowadzono pod ciśnieniem atmosferycznym, wystąpiły znaczne problemy związane ze stosunkami izomerów α:β.
PL 206 539 B1
Obecnie opracowano sposób uwodorniania steroidów alkenowych, który można realizować pod ciśnieniem atmosferycznym. Problem związany z niskimi stosunkami izomerów α:β został rozwiązany dzięki prowadzeniu uwodorniania w obecności octanu amonu, mrówczanu amonu lub propionianu amonu.
Wynalazek dotyczy zatem sposobu uwodorniania 4-azaandrosten-3-onów, obejmującego etap uwodorniania jednego lub większej liczby wiązań podwójnych w obecności odpowiedniego katalizatora i dodatku, który stanowi octan amonu, mrówczan amonu lub propionian amonu albo ich mieszanina tych związków, z wytworzeniem 3-okso-4-azasteroidów o ogólnym wzorze (I):
w którym:
R1 oznacza atom wodoru, OH, C1-C6-alkil, aryl lub grupę heteroaromatyczną;
2
R2 oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil, aryl lub grupę heteroaromatyczną;
3
R3 oznacza atom wodoru, OH, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkil, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkoksyl, aryl, heteroatom lub NHQ, gdzie Q oznacza atom wodoru, OH, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkil, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkoksyl, ugrupowanie (A)
w którym R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru, niższy alkil, niższy alkoksyl, trifluorometyl, grupę cyjanową, atom chlorowca, fenyl (ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca), albo gdy R4 i R5 znajdują się przy sąsiadujących atomach węgla, razem tworzą skondensowany 5-, 6- lub 7-członowy pierścień ewentualnie zawierający jeden lub większą liczbę atomów tlenu lub siarki;
W i Z oznaczają grupy metylenowe, które razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą nasycony 3- do 12 członowy układ pierścieniowy ewentualnie:
1) podstawiony niezależnie jednym lub większą liczbą niższych grup alkilowych,
2) zawierający atom tlenu lub siarki,
3) dwie grupy metylenowe tego 3- do 12-członowego pierścienia połączone z grupą C1-C6-alkilenową tworzą bicykliczny układ pierścieniowy; a
PL 206 539 B1
X oznacza atom wodoru lub chlorowca; albo ugrupowanie (B)
w którym oznacza trifluorometyl, fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca lub rozgałęzionych grup C4-C7-alkilowych, albo rozgałęziony C4-C7-alkil; jeden z podstawników R7 lub R8 oznacza trifluorometyl, atom chlorowca, fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca lub rozgałęzionych grup C4-C7-alkilowych, albo rozgałęziony C4-C7-alkil, drugi podstawnik zaś oznacza atom wodoru lub chlorowca; a
X oznacza atom wodoru lub chlorowca.
Korzystnie jako 4-azaandrosten-3-on stosuje się 4-azaandrost-5-en-3-on.
Korzystnie jako 4-azaandrost-5-en-3-on stosuje się związek o ogólnym wzorze (II)
w którym:
R1 oznacza atom wodoru, OH, C1-C6-alkil, aryl lub grupę heteroaromatyczną;
R2 oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil, aryl lub grupę heteroaromatyczną;
R3 oznacza atom wodoru, OH, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkil, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkoksyl, aryl, heteroatom lub NHQ, gdzie Q oznacza atom wodoru, OH, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkil, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkoksyl, ugrupowanie (A)
w którym R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru, niższy alkil, niższy alkoksyl, trifluorometyl, grupę cyjanową, atom chlorowca, fenyl (ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca), albo gdy R4 i R5 znajdują się przy sąsiadujących atomach węgla, razem tworzą skondensowany 5-, 6- lub 7-członowy pierścień ewentualnie zawierający jeden lub większą liczbę atomów tlenu lub siarki;
W i Z oznaczają grupy metylenowe, które razem z atomem wę gla, do którego są przyłączone, tworzą nasycony 3- do 12-członowy układ pierścieniowy ewentualnie:
1) podstawiony niezależnie jednym lub większą liczbą niższych grup alkilowych,
2) zawierający atom tlenu lub siarki,
3) dwie grupy metylenowe tego 3- do 12-członowego pierścienia połączone z grupą C1-C6-alkilenową tworzą bicykliczny układ pierścieniowy; a
X oznacza atom wodoru lub chlorowca; albo ugrupowanie (B)
PL 206 539 B1
w którym R6 oznacza trifluorometyl, fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca lub rozgałęzionych grup C4-C7-alkilowych, albo rozgałęziony C4-C7-alkil; jeden z podstawników R7 lub R8 oznacza trifluorometyl, atom chlorowca, fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca lub rozgałęzionych grup C4-C7-alkilowych, albo rozgałęziony C4-C7-alkil, drugi podstawnik zaś oznacza atom wodoru lub chlorowca; a
X oznacza atom wodoru lub chlorowca.
Korzystnie R1 oznacza atom wodoru; R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza atom wodoru, OH,
C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksyl lub NHQ.
Korzystnie Q oznacza atom wodoru, OH, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkil, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkoksyl lub ugrupowanie (B)
w którym R6 oznacza trifluorometyl lub rozgałęziony C4-C7-alkil; jeden z podstawników R7 lub R8 oznacza trifluorometyl, drugi zaś oznacza atom wodoru; a X oznacza atom wodoru.
Korzystniej Q oznacza atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C4-alkil lub 2,5-bis(trifluorometylo)fenyl.
Korzystny jest sposób według wynalazku, w którym reakcję prowadzi się w obecności octanu amonu.
Korzystnie octan amonu stosuje się w ilości 1-25% wagowych.
Korzystniej octan amonu stosuje się w ilości 2,0-10% wagowych.
Korzystnie stosuje się katalizator wybrany spośród Pt2O, Pt/C, Pd/C, Pd(OH)2 i katalizatorów Ni.
Korzystniej stosuje się katalizator wybrany spośród Pt2O, Pt/C, Pd/C i Pd(OH)2.
Szczególnie korzystnie jako katalizator stosuje się Pt2O.
W sposobie według wynalazku korzystnie reakcję prowadzi się pod ciś nieniem w zakresie 103 - 3447 kPa.
Korzystniej reakcję prowadzi się pod ciśnieniem w zakresie 103 - 414 kPa.
Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze w zakresie 50 - 70°C.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania sposobu określonego powyżej do wytwarzania inhibitorów 5a-reduktazy.
Zgodnie z zastosowaniem według wynalazku inhibitor 5a-reduktazy korzystnie jest wybrany spośród 17e-(N-t-butylokarbamoilo)-4-aza-5a-androst-1-en-3-onu i 17e-N-(2,5-bis(trifluorometylo))fenylokarbamoilo-4-aza-5a-androst-1-en-3-onu.
Zgodnie z zastosowaniem według wynalazku inhibitor 5a-reduktazy stanowi zwłaszcza 17e-N-(2,5-bis(trifluorometylo))fenylokarbamoilo-4-aza-5a-androst-1-en-3-on.
Sposób uwodorniania według wynalazku można stosować zamiast uprzednich sposobów uwodorniania do wytwarzania inhibitorów 5a-reduktazy, np. do wytwarzania inhibitorów 5a-reduktazy opisanych w WO 95/07926, WO95/07927, US 4377584, US 4760071, US 4179453, US 567643 i A. Bhattacharya i in., J. Am. Chem. Soc., 110, 3318 (1988).
Stosowane tu określenie „niższy w odniesieniu do alkilu i alkoksylu oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch o 1 - 6 atomach węgla, zwłaszcza 1-4 atomach węgla. Stosowane tu określenie „rozgałęziony C4-C7-alkil oznacza 3-6 atomy węgla przyłączone poprzez czwartorzędowy atom węgla, np. t-butyl, t-amyl itp.
PL 206 539 B1
Stosowane tu określenie „grupa heteroaromatyczna oznacza pierścienie zawierające jeden lub większą liczbę heteroatomów wybranych spośród atomów azotu, siarki i tlenu. Do przykładowych 5-członowych grup należą ugrupowanie tiofenu, tiazolu, pirolu, pirazolu, imidazolu i furanu, do 6-członowych grup należą zaś pirydyl, pirazyl i pirymidyl.
Stosowane tu określenie „atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Stosowane tu określenie „steroid oznacza tetracykliczny cyklopenta[a]fenantren.
Stosowane tu określenie „steroid alkenowy oznacza steroid zawierający jedno lub większą liczbę wiązań podwójnych.
Korzystnie R1 oznacza atom wodoru.
Korzystnie R2 oznacza atom wodoru.
Korzystnie R3 oznacza atom wodoru, OH, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksyl lub NHQ.
Korzystniej R3 oznacza atom wodoru.
Korzystnie Q oznacza atom wodoru, OH, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkil, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkoksyl, albo ugrupowanie (B)
w którym R6 oznacza trifluorometyl lub rozgałęziony C4-C7-alkil; jeden z podstawników R7 lub R8 oznacza trifluorometyl, drugi zaś oznacza atom wodoru; a X oznacza atom wodoru. Korzystniej Q oznacza atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C4-alkil lub 2,5-bis(trifluorometylo)fenyl. Korzystniej Q oznacza t-butyl lub 2,5-bis(trifluorometylo)fenyl.
Jest zrozumiałe, że wynalazek swoim zakresem obejmuje wszystkie połączenia odpowiednich, dogodnych i korzystnych wyżej opisanych grup.
Reakcję uwodorniania stosownie prowadzi się w obecności octanu amonu, mrówczanu amonu i/lub propionianu amonu. Octan amonu, mrówczan amonu, propionian amonu lub mieszaniny tych związków dogodnie stosuje się w ilości 1-25% wag. w stosunku do substratu, korzystnie 2-10%, korzystniej 2,5-5%, a najkorzystniej około 2,5%. Reakcję uwodorniania korzystnie prowadzi się w obecności octanu amonu. Octan amonu, mrówczan amonu i/lub propionianu amonu korzystnie dodaje się do mieszaniny reakcyjnej na początku reakcji.
Odpowiednimi katalizatorami dla reakcji uwodorniania są: Pt2O, Pt/C, Pd/C, Pd(OH)2 i katalizatory Ni. Korzystnym katalizatorem jest Pt2O, Pt/C, Pd/C lub Pd(OH)2, korzystniejszym Pt2O.
Sposób według wynalazku dogodnie realizuje się pod ciśnieniem 103 - 3447 kPa (15 - 500 funtów/cal2). Korzystnie ciśnienie wynosi 103 - 414 kPa (15 - 60 funtów/cal2).
Sposób według wynalazku dogodnie realizuje się w temperaturze 50 - 75°C, korzystnie w temperaturze około 55°C.
4-Azaandrosten-3-ony można wytworzyć dowolnym znanym sposobem wytwarzania związków o analogicznej strukturze. Przykładowo odpowiedni sposób wytwarzania związków o wzorze (II) ujawniono w WO 95/07926.
Fachowcy są świadomi, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze (I) lub jego solwatu może okazać się konieczne i/lub wymagane zabezpieczenie jednej lub większej liczby wrażliwych grup w czą steczce w celu niedopuszczenia do niepożądanych reakcji ubocznych. Grupy zabezpieczające stosowane w sposobie wytwarzania związku o wzorze (I) można stosować w znany sposób. Patrz np. Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, London (1973) lub
Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora Green, John Wiley and Sons, New York (1981).
Sposób według wynalazku można stosować do wytwarzania inhibitorów 5a-reduktazy zgodnie z dowolnym znanym sposobem, np. opisanym w WO 95/07926, WO 95/07927, US 4377584, US 4760071, US 4179453, US 5670643, A. Bhattacharya i in., J. Am. Chem. Soc., 110, 3318 (1988) i przedstawionym w przykładach. Zatem istotne jest zastosowanie sposobu według wynalazku do wytwarzania inhibitora 5a-reduktazy, takiego jak 17e-(N-t-butylokarbamoilo)-4-aza-5a-androst-1-en-3-on lub 17e-N-(2,5-bis(trifluorometylo))fenylokarbamoilo-4-aza-5a-androst-1-en-3-on. Tak więc inhibitor 5a-reduktazy, taki jak 17e-(N-t-butylokarbamoilo)-4-aza-5a-androst-1-en-3-on lub 17e-N-(2,5-bis(trifluorometylo))fenylokarbamoilo-4-aza-5a-androst-1-en-3-on, można wytworzyć sposobem obejPL 206 539 B1 mującym sposób według wynalazku. Będzie zrozumiałe, że do wytwarzania inhibitorów 5a-reduktazy sposób według wynalazku można stosować w celu eliminacji wiązania podwójnego na etapie wytwarzania związku pośredniego w sposobie wytwarzania inhibitora 5a-reduktazy lub jako ostatni, główny etap w sekwencji reakcji. Przykładowo w przypadku wytwarzania 17e-N-(2,5-bis(trifluorometylo))fenylokarbamoilo-4-aza-5a-androst-1-en-3-onu reakcję uwodorniania można prowadzić w celu eliminacji wiązania podwójnego na etapie wytwarzania związku, patrz np. niżej podany schemat 2. Korzystnie 17e-N-(2,5-bis(trifluorometylo))fenylokarbamoilo-4-aza-5a-androst-1-en-3-on wytwarza się sposobem obejmującym sposób według wynalazku, np. uwodornianie związku o wzorze (II) do związku o wzorze (I), a następnie:
(i) prowadzi się dehydrogenację, np. związku o wzorze (I), takiego jak kwas 4-aza-5a-androstan-3-ono-17e-karboksylowy, dla wprowadzenia wiązania podwójnego pomiędzy atomami węgla 1 i 2;
(ii) prowadzi się reakcję ze związkiem o wzorze (III)
(iii) w razie konieczności i/lub potrzeby tak otrzymany związek poddaje się jednej lub większej liczbie dodatkowych reakcji polegających na tym, że:
(a) usuwa się jakąkolwiek grupę zabezpieczającą lub grupy zabezpieczające; i/lub (b) przeprowadza się związek lub jego solwat w jego farmaceutycznie dopuszczalny solwat. Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
P r z y k ł a d 1. Wytwarzanie 17e-N-(2,5-bis-(trifluorometylo))fenylokarbamoilo-4-aza-5a-androst-1-en-3-onu
Etap 1. Kwas 17e-karboksy-5-okso-A-nor-3,5-sekoandrostan-3-owy (1)
PL 206 539 B1
Typowa skala: 34,0 kg
Roztwór nadjodanu sodu (183 kg, 7,9 równ.) i nadmanganianu potasu (1,4 kg, ilość katalityczna) w wodzie (410 litrów) ogrzewano w temperaturze 75-80°C w trakcie mieszania, z wytworzeniem roztworu. Mieszaninę kwasu 3-okso-4-androsteno-17e-karboksylowego (CCI4837, 17-ADCA) (34,0 kg, 1 równ.), Na2CO3 (29 kg, 2,5 równ.), t-butanolu (580 litrów) i wody (60 litrów) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (75-80°C) w atmosferze azotu. Do zawiesiny CCl4837/t-butanol/woda, ogrzewanej w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, dodano wodnego roztworu nadjodanu sodu/nadmanganianu potasu, kontrolując wywiązywanie się ditlenku węgla. Po zakończeniu dodawania dodano wody (25 litrów) w celu przemycia przewodów. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (75-80°C) przez około 1 godzinę. Mieszaninę ochłodzono i dodano kwasu octowego (135 litrów), po czym całość dodatkowo ochłodzono. Mieszaninę przefiltrowano i placek filtracyjny przemyto t-butanolem (130 litrów) i kwasem octowym (135 litrów). Przesącz/ciecz z przemycia przeniesiono z powrotem do naczynia reakcyjnego po przefiltrowaniu przez filtr i poddano destylacji próżniowej w temperaturze < 65°C. Dodano wody (1000 litrów) i zawiesinę poddano mieszaniu. Produkt oddzielono przez filtrację, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią w temperaturze do 80°C w atmosferze azotu. Masa: 20-23 kg (58-66% wydajności teoretycznej, 59-67% wag.).
Etap 2. Kwas 3-okso-4-aza-5-androsteno-17e-karboksylowy (2)
Typowa skala: 54,0 kg
Mieszaninę seko-kwasu 1 (54,0 kg, 1 równoważnik), wodnego roztworu NH4O (47 kg, 4,1 równoważnika) i HOAc (190 litrów) mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez co najmniej 3 godziny. Mieszaninę ochłodzono i dodano wody (190 litrów). Mieszaninę mieszano przez co najmniej 2 godziny. Produkt wyodrębniono przez filtrację, przemyto wodą i wysuszono w temperaturze do 55°C pod próżnią w atmosferze azotu. Masa: 45-51 kg (85-95% wydajności teoretycznej, 83-93% wag.).
Etap 3. Kwas 4-aza-5a-androstan-3-ono-17e-karboksylowy
Typowa skala: 33,5 kg.
Do reaktora do uwodorniania wprowadzono kwas octowy (530 litrów), kwas 3-okso-4-aza-5-androsteno-17e-karboksylowy 2 (33,5 kg) i octan amonu (1,0 kg, 0,1 równ.). Po przedmuchaniu azotem w temperaturze 20-25°C wprowadzono katalizator, tlenek platyny, (3,0 kg), rozpoczęto mieszanie i temperaturę doprowadzono do 20-25°C. Po przedmuchaniu wodorem pozwolono by partia pochłaniała wodór w trakcie mieszania. Po 30 minutach w temperaturze < 30°C temperaturę doprowadzono do 60-65°C i mieszanie kontynuowano, aż do zakończenia pochłaniania wodoru. Po przepuszczeniu azotu wprowadzono Solka Floc (1,7 kg) i gorącą mieszaninę reakcyjną przepuszczano przez filtr tyle razy, aż do uzyskania klarownego roztworu. Gorący przesącz reakcyjny przeniesiono do czystego naczynia. Reaktor przemyto gorącym kwasem octowym (100 litrów) i roztwór z przemycia zawrócono jako ciecz płuczącą poprzez filtr. Połączone przesącze/ciecz z przemycia poddano destylacji pod próżnią w temperaturze < 70°C do około 3,6 objętości. Otrzymaną zawiesinę ochłodzono do temperatury < 25°C. Dodano metanolu (130 litrów) i mieszaninę mieszano przez co najmniej 2 godziny w temperaturze < 25°C. Produkt zebrano przez filtrację; placek przemyto metanolem i wysuszono pod próżnią < 60°C. Masa: 25-28,5 kg (75-85% wydajności teoretycznej, 75-85% wag.).
Etap 4. Kwas 4-aza-5a-androst-1-en-3-ono-17e-karboksylowy (4)
Typowa skala: 20,0 kg
Do reaktora wprowadzono dioksan (180 litrów), kwas 4-aza-5a-androstant-3-ono-17e-karboksylowy 3 (20,0 kg, 1 równoważnik) i 2,3-dichloro-5,6-dicyjanobenzochinon (DDQ) (15,6 kg, 1,1 równoważnika). Dodano bis(trimetylosililo)trifluoroacetamidu (BSTFA) (78 litrów, 4,7 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i utrzymywano w tej temperaturze przez 2-4 godziny. Mieszaninę ochłodzono do < 30°C i przeniesiono do drugiego reaktora zawierającego mieszaninę dichlorometanu (440 litrów) i 1% wodnego roztworu pirosiarczynu sodu (150 litrów), którą poddawano mieszaniu. Do przemycia reaktora i przewodów użyto dioksanu (80 litrów), aby zapewnić całkowite przeniesienie. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze < 25°C przez 45-90 minut. Mieszaninę przefiltrowano, placek filtracyjny przemyto dichlorometanem (105 litrów) i połączone przesącze pozostawiono do odstania, po czym rozdzielono fazy. Warstwę organiczną przemyto 1N roztworem kwasu chlorowodorowego (125 litrów), rozcieńczono acetonitrylem (220 litrów) i zatężono pod próżnią do 8 objętości. Dodano acetonitrylu (220 litrów) i otrzymaną zawiesinę ochłodzono do < 5°C. Surowy produkt odfiltrowano i przemyto acetonitrylem (40 litrów).
PL 206 539 B1
Surowy produkt ponownie przeprowadzono w stan zawiesiny w acetonitrylu (200 litrów), którą mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez co najmniej 1 godzinę, po czym ochłodzono i poddano „starzeniu przez co najmniej 1 godzinę w temperaturze < 5°C. Substancję stałą zebrano przez filtrację, przemyto acetonitrylem (30 litrów) i wysuszono pod próżnią w temperaturze < 60°C. Masa: 14-18 kg (70-85% wydajności teoretycznej, 70-85% wag.).
Etap 5. (5a,17e)-N-[2,5-bis(trifluorometylo)fenylo]-3-okso-4-azaandrost-1-eno-17-karboksyamid (5) Typowa skala: 18,0 kg
Mieszaninę kwasu 4-aza-5a-androst-1-en-3-ono-17e-karboksylowego 4 (18,0 kg, 1 równoważnik), toluenu (540 litrów), pirydyny (11,2 kg, 2,5 równoważnika) i dimetyloformamidu (0,2 kg, ilość katalityczna) poddano mieszaniu i chłodzeniu do temperatury < -5°C. Dodano chlorku tionylu (8,1 kg, 1,2 równoważnika) w toluenie (9 litrów) z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę < 0°C. Mieszaninę utrzymywano w temperaturze 15-25°C przez 2-3 godziny. Do tej mieszaniny dodano 2,5-bis(trifluoromety lo)aniliny (14,2 kg, 1,1 równoważnika) i dimetyloaminopirydyny (0,14 kg, ilość katalityczna) z użyciem toluenu (9 litrów) do przemycia przewodów w celu zapewnienia całkowitego przeniesienia. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 95-105°C przez 18-24 godziny. Przebieg reakcji do końca można monitorować automatycznie (HPLC). Po ochłodzeniu substancje stałe usunięto przez filtrację i przemyto octanem etylu (270 litrów). Połączone przesącz/ciecz z przemycia wyekstrahowano 4 krotnie 10% roztworem wodorotlenku potasu (za każdym razem po 57 litrów). Roztwór organiczny przemyto 1N roztworem kwasu chlorowodorowego (57 litrów) i wodą (57 litrów). Otrzymany roztwór zatężono pod próżnią w temperaturze < 80°C do 4 objętości. Dodano pirydyny (290 litrów) i roztwór ponownie zatężono pod próżnią do 4 objętości. Dodano pirydyny (72 litrów) i roztwór ponownie zatężono pod próżnią do 4 objętości. Roztwór sklarowano, reaktor i przewody przemyto pirydyną (18 litrów) w celu zapewnienia całkowitego przeniesienia i dodano przefiltrowany acetonitryl (18 litrów). W trakcie mieszania roztwór ogrzano do temperatury 45-55°C i dodano powoli wody (110 litrów) w porcjach dla zajścia krystalizacji. Otrzymaną zawiesinę ochłodzono do temperatury < 15°C, mieszano przez 1-2 godziny i substancję stałą odfiltrowano w suszarce filtracyjnej. Reaktor przemyto mieszaniną 1:1 pirydyna:woda (36 litrów) i cieczy z przemycia użyto do przemycia placka filtracyjnego. Reaktor dodatkowo przemyto przefiltrowanym acetonitrylem (45 litrów) i cieczy z przemycia użyto do przemycia placka filtracyjnego. Produkt o pośredniej czystości i przefiltrowany acetonitryl (54 litry) poddano mieszaniu i ogrzewaniu w suszarce filtracyjnej do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, a następnie ochłodzono do temperatury < 15°C i przefiltrowano. Substancję stałą przemyto acetonitrylem (18 litrów). Otrzymaną substancję stałą i przefiltrowany acetonitryl (110 litrów) mieszano i ogrzewano w suszarce filtracyjnej w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2-3 godziny. Mieszaninę następnie ochłodzono do temperatury < 15°C i przefiltrowano. Substancję stałą przemyto acetonitrylem (18 litrów). Substancję stałą wysuszono pod próżnią w temperaturze < 90°C. Po opróżnieniu suszarki filtracyjnej przez rynnę zsypową otrzymano produkt w postaci białawej substancji stałej. Masa: 11 - 17 kg (37-57% wydajności teoretycznej, 61-94% wag.).
P r z y k ł a d 2. Wpływ octanu amonu na uwodornianie kwasu 3-okso-4-azaandrost-5-eno-17e-karboksylowego
PL 206 539 B1
Doświadczenie
Do reaktora uwodorniania wprowadzono HOAc (16 obj.), kwas 3-okso-4-azaandrost-5-eno-17e-karboksylowy (1 część wag.) i NH4OAc (0,025 części wag.), utrzymując temperaturę 20-25°C. Układ przedmuchano trzykrotnie N2. Dodano PtO2 (0,12 części wag.), rozpoczęto mieszanie i temperaturę nastawiono na 20-25°C. Reaktor ponownie przedmuchano trzykrotnie N2; przy czym po trzecim przedmuchaniu zaprzestano mieszania i reaktor przedmuchano trzykrotnie H2. Mieszanie ponowiono i pozwolono by partia wchłaniała wodór. Temperaturę utrzymywano na poziomie 20-25°C przez pierwsze 30 minut, doprowadzono ją w ciągu 30 minut do 60-65°C i utrzymywano ją aż do zajścia reakcji do końca. Po zajściu reakcji do końca zaprzestano mieszania i reaktor przedmuchano trzykrotnie N2. Wprowadzono Solka Floc (0,05 części wag.) i wznowiono mieszanie. Gorącą mieszaninę reakcyjną przepuszczano przez filtr GAF, aż do uzyskania klarownego roztworu, po czym gorący przesącz reakcyjny przeniesiono do czystego reaktora. Do reaktora wprowadzono HOAc (3 obj.), ogrzano do temperatury 60-65°C i mieszano przez co najmniej 5 minut. Gorący roztwór z przemycia przefiltrowano przez filtr GAF i połączono z przesączem reakcyjnym. Połączone roztwory odparowano pod próżnią do objętości 3,6 i otrzymaną zawiesinę ochłodzono do temperatury 20-25°C. Do zawiesiny dodano metanolu (4 obj.) i mieszaninę poddano „procesowi starzenia w celu otrzymania cząstek, które łatwiej filtrować, przez 2-24 godziny w temperaturze 20-25°C. Produkt wyodrębniono przez filtrację i przemyto metanolem (1,5 obj.). Otrzymaną substancję stałą wysuszono na filtrze przez co najmniej 30 minut, po czym wysuszono pod próżnią w temperaturze 50-60°C przez 12-18 godzin.
Wyniki
Po zakończonych powodzeniem doświadczeniach prowadzonych pod ciśnieniem H2 276-345 kPa (40-50 funtów/cal2), w których stosunek α:β wyniósł > 9:1, ograniczenia produkcyjne spowodowały konieczność przeprowadzenia dodatkowych badań z użyciem H2 pod ciśnieniem atmosferycznym. Niestety w wyniku uwodorniania pod ciśnieniem atmosferycznym uzyskano stosunki izomerów α:β < 5:1. W próbie porównawczej prowadzonej z użyciem 17e-alkilo-4-azaandrost-5-enu, Miller i in. (Tetrahedron Letters 36 (44): 7949-7952, 1995) przebadali rożne katalizatory w reakcji uwodorniania pod wysokim ciśnieniem. Przebadano inne katalizatory, lecz nie można było uzyskać akceptowalnych poziomów stosunku izomerów α:β w uwodornianiu prowadzonym pod ciśnieniem atmosferycznym. Jednakże nieoczekiwanie stwierdzono, że dzięki dodaniu 2,5-10% (wagowo w stosunku do substratu) NH4OAc uzyskano stosunki izomerów α:β > 10:1 (tabela 1). W przeciwieństwie do wcześniejszych danych literaturowych chlorek amonu nie był skuteczny. Nieskutecznymi okazały się również diwodorofosforan amonu i octan sodu. Octan tetrametyloetylenodiamoniowy (TMEDA) skutecznie polepszał stosunek izomerów α:β, lecz znacząco spowalniał uwodornianie.
W tabeli 2 przedstawiono wyniki próby pilotażowej z użyciem 0%, 2,5% i 10% NH4OAc. Uwodornianie pod ciśnieniem atmosferycznym z użyciem 2,5% wag. NH4OAc przeprowadzono dla partii o masie > 30 kg (tabela 3) i otrzymano z wydajnością 83-85% wyodrębniony 3-okso-4-aza-5a-androstan (2) o czystości > 99%.
T a b e l a 1
Różne substancje pomocnicze/modyfikatory
| Wsad (g) | Produkt | |||||
| 1 | PtO2 | Substancje pomocnicze (2,5% wag.) | 1 (%) | 2 (%) | 3 (%) | Stosunek izomerów α:β |
| 20 | 2,4 | brak | nd | 85,96 | 12,94 | 4,6 |
| 20 | 2,4 | NH4OAc | nd | 91,83 | 6,83 | 13,4 |
| 20 | 2,4 | NH4H2PO4 | 84,51 | 3,19 | 7,21 | 0,4 |
| 20 | 2,4 | TMEDA | 87,24 | 10,95 | 0,6 | 18,2 |
| 20 | 2,4 | NaOAc | nd | 84,00 | 141,13 | 6,0 |
nd = nie wykryto
PL 206 539 B1
T a b e l a 2
Stosunek izomerów α:β przy użyciu różnych ilości NH4OAc/1 atm H2
| NH4OAC % | Dane HPLC procesu (powierzchnia,%) | Wydajność teoretyczna | |||
| % (1) | % α (2) | % β (3) | Stosunek izomerów α:β | % | |
| 0,0 | nd | 78,8 | 20,8 | 3,8 | 79 |
| 2,5 | nd | 90,5 | 7,5 | 12,1 | 92 |
| 10,0 | 3,5 | 89,0 | 6,9 | 12,9 | 93 |
T a b e l a 3
Stosunek izomerów α:β i wydajność (2,5% NH4OAc/1 atm H2)
| (kg) | Dane HPLC procesu (powierzchnia,%) | Wydajność produktu (2) | ||||||
| (1) | PtO2 | NH4OAC | % (1) | % α (2) | % β (3) | Stosunek izomerów α:β | kg | % |
| 0,2 | 0,02 | 0,005 | nd | 90,5 | 7,5 | 12,1 | 0,17 | 83,0 |
| 33,5 | 4 | 0,84 | 0,5 | 91,3 | 8,2 | 11,1 | 28,5 | 84,7 |
| 33,5 | 4 | 0,84 | 0,3 | 92,9 | 6,8 | 13,7 | 28,3 | 84,0 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (18)
1) podstawiony niezależnie jednym lub większą liczbą niższych grup alkilowych,
1) podstawiony niezależnie jednym lub większą liczbą niższych grup alkilowych,
1. Sposób uwodorniania 4-azaandrosten-3-onów, znamienny tym, że obejmuje etap uwodorniania jednego lub większej liczby wiązań podwójnych w obecności odpowiedniego katalizatora i dodatku, który stanowi octan amonu, mrówczan amonu lub propionian amonu albo ich mieszanina tych związków, z wytworzeniem 3-okso-4-azasteroidów o ogólnym wzorze (I):
w którym:
R1 oznacza atom wodoru, OH, C1-C6-alkil, aryl lub grupę heteroaromatyczną;
2
R oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil, aryl lub grupę heteroaromatyczną;
R3 oznacza atom wodoru, OH, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkil, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkoksyl, aryl, heteroatom lub NHQ, gdzie Q oznacza atom wodoru, OH, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkil, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkoksyl, ugrupowanie (A)
PL 206 539 B1 w którym R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru, niższy alkil, niższy alkoksyl, trifluorometyl, grupę cyjanową, atom chlorowca, fenyl (ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca), albo gdy R4 i R5 znajdują się przy sąsiadujących atomach węgla, razem tworzą skondensowany 5-, 6- lub 7-członowy pierścień ewentualnie zawierający jeden lub większą liczbę atomów tlenu lub siarki;
W i Z oznaczają grupy metylenowe, które razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą nasycony 3- do 12-członowy układ pierścieniowy ewentualnie:
2) zawierający atom tlenu lub siarki,
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako 4-azaandrosten-3-on stosuje się 4-azaandrost-5-en-3-on.
2) zawierający atom tlenu lub siarki,
3) dwie grupy metylenowe tego 3- do 12-członowego pierścienia połączone z grupą C1-C6-alkilenową tworzą bicykliczny układ pierścieniowy; a
X oznacza atom wodoru lub chlorowca; albo ugrupowanie (B) w którym R6 oznacza trifluorometyl, fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca lub rozgałęzionych grup C4-C7-alkilowych, albo rozgałęziony C4-C7-alkil; jeden z podstawników R7 lub R8 oznacza trifluorometyl, atom chlorowca, fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca lub rozgałęzionych grup C4-C7-alkilowych, albo rozgałęziony C4-C7-alkil, drugi podstawnik zaś oznacza atom wodoru lub chlorowca; a X oznacza atom wodoru lub chlorowca.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako 4-azaandrost-5-en-3-on stosuje się związek o ogólnym wzorze (II) w którym:
R1 oznacza atom wodoru, OH, C1-C6-alkil, aryl lub grupę heteroaromatyczną;
R2 oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil, aryl lub grupę heteroaromatyczną;
R3 oznacza atom wodoru, OH, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkil, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkoksyl, aryl, heteroatom lub NHQ, gdzie Q oznacza atom wodoru, OH, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkil, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkoksyl, ugrupowanie (A)
PL 206 539 B1 w którym R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru, niższy alkil, niższy alkoksyl, trifluorometyl, grupę cyjanową, atom chlorowca, fenyl (ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca), albo gdy R4 i R5 znajdują się przy sąsiadujących atomach węgla, razem tworzą skondensowany 5-, 6- lub 7-członowy pierścień ewentualnie zawierający jeden lub większą liczbę atomów tlenu lub siarki;
W i Z oznaczają grupy metylenowe, które razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą nasycony 3- do 12-członowy układ pierścieniowy ewentualnie:
3) dwie grupy metylenowe tego 3- do 12-członowego pierścienia połączone z grupą C1-C6-alkilenową tworzą bicykliczny układ pierścieniowy; a
X oznacza atom wodoru lub chlorowca; albo ugrupowanie (B) w którym R6 oznacza trifluorometyl, fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca lub rozgałęzionych grup C4-C7-alkilowych, albo rozgałęziony C4-C7-alkil; jeden z podstawników R7 lub R8 oznacza trifluorometyl, atom chlorowca, fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca lub rozgałęzionych grup C4-C7-alkilowych, albo rozgałęziony C4-C7-alkil, drugi podstawnik zaś oznacza atom wodoru lub chlorowca; a
X oznacza atom wodoru lub chlorowca.
4. Sposób według zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, że R1 oznacza atom wodoru; R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza atom wodoru, OH, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksyl lub NHQ.
5. Sposób według zastrz. 2-4, znamienny tym, że Q oznacza atom wodoru, OH, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkil, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkoksyl lub ugrupowanie (B) którym R6 oznacza trifluorometyl lub rozgałęziony C4-C7-alkil; jeden z podstawników R7 lub R8 oznacza trifluorometyl, drugi zaś oznacza atom wodoru; a X oznacza atom wodoru.
6. Sposób według zastrz. 2-5, znamienny tym, że Q oznacza atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C4-alkil lub 2,5-bis(trifluorometylo)fenyl.
7. Sposób według zastrz. 1-6, znamienny tym, że proces prowadzi się w obecności octanu amonu.
8. Sposób według zastrz. 1-7, znamienny tym, że octan amonu stosuje się w ilości 1-25% wagowych.
9. Sposób według zastrz. 1-8, znamienny tym, że octan amonu stosuje się w ilości 2,0-10% wagowych.
10. Sposób według zastrz. 1-9, znamienny tym, że stosuje się katalizator wybrany spośród Pt2O, Pt/C, Pd/C, Pd(OH)2 i katalizatorów Ni.
11. Sposób według zastrz. 1-10, znamienny tym, że stosuje się katalizator wybrany spośród
Pt2O, Pt/C, Pd/C i Pd(OH)2.
12. Sposób według zastrz. 1-11, znamienny tym, że jako katalizator stosuje się Pt2O.
13. Sposób według zastrz. 1-12, znamienny tym, że reakcję prowadzi się pod ciśnieniem w zakresie 103 - 3447 kPa.
14. Sposób według zastrz. 1-13, znamienny tym, że reakcję prowadzi się pod ciśnieniem w zakresie 103 - 414 kPa.
PL 206 539 B1
15. Sposób według zastrz. 1-14, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze w zakresie 50 - 70°C.
16. Zastosowanie sposobu określonego w zastrz. 1-18 do wytwarzania inhibitorów 5a-reduktazy.
17. Zastosowanie według zastrz. 16, w którym inhibitor 5a-reduktazy jest wybrany spośród 17β-(N-t-butylokarbamoilo)-4-aza-5a-androst-1-en-3-onu i 17e-N-(2,5-bis(trifluorometylo))fenylokarbamoilo-4-aza-5a-androst-1-en-3-onu.
18. Zastosowanie według zastrz. 17, w którym inhibitor 5a-reduktazy stanowi 17e-N-(2,5-bis(trifluorometylo))fenylokarbamoilo-4-aza-5a-androst-1-en-3-on.
Departament Wydawnictw UP RP Cena 4,92 zł (w tym 23% VAT)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0026876.3A GB0026876D0 (en) | 2000-11-03 | 2000-11-03 | Process |
| PCT/US2001/048173 WO2002046207A2 (en) | 2000-11-03 | 2001-11-02 | Process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL365705A1 PL365705A1 (pl) | 2005-01-10 |
| PL206539B1 true PL206539B1 (pl) | 2010-08-31 |
Family
ID=9902484
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL365705A PL206539B1 (pl) | 2000-11-03 | 2001-11-02 | Sposób uwodorniania 4-azaandrosten-3-onów i zastosowanie tego sposobu do wytwarzania inhibitorów 5α-reduktazy |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6794508B2 (pl) |
| EP (1) | EP1335930B1 (pl) |
| JP (1) | JP4257117B2 (pl) |
| KR (1) | KR100821018B1 (pl) |
| CN (1) | CN1313480C (pl) |
| AT (1) | ATE279429T1 (pl) |
| AU (2) | AU2002241624B2 (pl) |
| BR (1) | BR0115089A (pl) |
| CA (1) | CA2427709A1 (pl) |
| DE (1) | DE60106482T2 (pl) |
| DK (1) | DK1335930T3 (pl) |
| ES (1) | ES2230383T3 (pl) |
| GB (1) | GB0026876D0 (pl) |
| HU (1) | HUP0303907A3 (pl) |
| IL (2) | IL155078A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA03003925A (pl) |
| NO (1) | NO325180B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ525168A (pl) |
| PL (1) | PL206539B1 (pl) |
| PT (1) | PT1335930E (pl) |
| SI (1) | SI1335930T1 (pl) |
| WO (1) | WO2002046207A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200302560B (pl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100503193B1 (ko) * | 2002-08-19 | 2005-07-25 | 한미약품 주식회사 | 3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄 화합물의 선택적인 제조방법 |
| WO2005075497A1 (en) * | 2004-01-07 | 2005-08-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 17ß-SUBSTITUTED-3-OXO-4-AZA-5ALPHA-ANDROSTANE DERIVATIVES |
| CN100355772C (zh) * | 2005-12-28 | 2007-12-19 | 天津大学 | 具有5α－还原酶抑制活性的甾体化合物及其制备方法 |
| AR070313A1 (es) * | 2008-01-03 | 2010-03-31 | Gador Sa | Un procedimiento para preparar una forma solida y cristalina de dutasteride, una forma polimorfica del compuesto (forma iii) y una composicion farmaceutica que incluye dicha forma |
| HU230730B1 (hu) | 2011-06-30 | 2017-12-28 | Richter Gedeon Nyrt | Eljárás (5alfa,17béta)-N-[2,5-bisz-(trifluormetil)-fenil]-3-oxo-4-aza-5-androszt-1-én-17-karbonsavamid előállítására |
| CN103059097A (zh) * | 2011-10-20 | 2013-04-24 | 连云港润众制药有限公司 | 一种度他雄胺中间体的制备方法 |
| CN103254268A (zh) * | 2013-05-16 | 2013-08-21 | 寿光市富康化学工业有限公司 | 一种制备度他雄胺的工艺 |
| CN104231033B (zh) * | 2014-09-17 | 2016-08-24 | 广东众生药业股份有限公司 | 一种度他雄胺的制备方法 |
| CN108051513B (zh) * | 2017-11-27 | 2020-09-29 | 重庆华邦制药有限公司 | Hplc法分离测定度他雄胺起始原料sm2及其相关杂质的方法 |
| CN109438549B (zh) * | 2018-12-13 | 2022-01-04 | 湖北葛店人福药业有限责任公司 | 一种制备N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-甲酰胺的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ211145A (en) * | 1984-02-27 | 1988-10-28 | Merck & Co Inc | 4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-ones and pharmaceutical compositions |
| GB2264494A (en) * | 1992-02-25 | 1993-09-01 | Merck & Co Inc | 17b-n-monosubstituted carbamoyl-11-oxo-4-aza-5-a-androst-1-en-3-one testosterone-5-alpha reductase inhibitors |
| TW408127B (en) * | 1993-09-17 | 2000-10-11 | Glaxo Inc | Androstenones |
-
2000
- 2000-11-03 GB GBGB0026876.3A patent/GB0026876D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-11-02 AU AU2002241624A patent/AU2002241624B2/en not_active Ceased
- 2001-11-02 DK DK01988307T patent/DK1335930T3/da active
- 2001-11-02 CA CA002427709A patent/CA2427709A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-02 US US10/415,922 patent/US6794508B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-02 PT PT01988307T patent/PT1335930E/pt unknown
- 2001-11-02 AT AT01988307T patent/ATE279429T1/de active
- 2001-11-02 ES ES01988307T patent/ES2230383T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-02 MX MXPA03003925A patent/MXPA03003925A/es active IP Right Grant
- 2001-11-02 HU HU0303907A patent/HUP0303907A3/hu unknown
- 2001-11-02 SI SI200130241T patent/SI1335930T1/xx unknown
- 2001-11-02 IL IL15507801A patent/IL155078A0/xx unknown
- 2001-11-02 WO PCT/US2001/048173 patent/WO2002046207A2/en not_active Ceased
- 2001-11-02 BR BR0115089-8A patent/BR0115089A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-11-02 KR KR1020037006176A patent/KR100821018B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-02 JP JP2002547944A patent/JP4257117B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-02 CN CNB018184960A patent/CN1313480C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-02 EP EP01988307A patent/EP1335930B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-02 PL PL365705A patent/PL206539B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-11-02 AU AU4162402A patent/AU4162402A/xx active Pending
- 2001-11-02 DE DE60106482T patent/DE60106482T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-02 NZ NZ525168A patent/NZ525168A/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-25 IL IL155078A patent/IL155078A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-01 ZA ZA200302560A patent/ZA200302560B/en unknown
- 2003-05-02 NO NO20031995A patent/NO325180B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101245727B1 (ko) | 아비라테론―３―에스테르의 메탄설포네이트 염, 및 메틸３차―부틸 에테르 중의 용액으로부터아비라테론―３―에스테르의 염의 회수 | |
| CA1319362C (en) | 4-substituted androstendione derivatives and process for their preparation | |
| CN101917853B (zh) | 立体选择性还原的方法 | |
| CA2171329C (en) | Androstenones | |
| EP1335930B1 (en) | Process for the preparation of 3-oxo-4-azasteroids | |
| AU2002241624A1 (en) | Process | |
| US5998427A (en) | Androstenones | |
| EP0291290A1 (en) | Process for the preparation of 4-amino-androstenedione derivatives | |
| EP2142561B9 (en) | Process for preparing aromatase inhibitors | |
| HK1058799B (en) | Process for the preparation of 3-oxo-4-azasteroids | |
| JPH06501272A (ja) | １７β−置換−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン誘導体の製法 | |
| US20060100434A1 (en) | Method for introducing a 1,2-double bond into 3-oxo-4-azasteroid compounds | |
| CN120774917A (zh) | 一种卡麦角林关键中间体的制备方法 | |
| US7795435B2 (en) | Process for obtaining the polymorphic form I of finasteride | |
| US5817818A (en) | Androstenones | |
| JP2007505119A (ja) | ３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシナフトニトリルの合成方法 | |
| WO1999058551A1 (en) | Process for the stereoselective synthesis of 16-substituted-4-aza-androstanones | |
| HK1071376A1 (en) | Methylene-4-azasteroids | |
| HK1071376B (en) | Methylene-4-azasteroids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20121102 |