PL207311B1

PL207311B1 - Difenylopodstawione estry kwasu węglowego, ich preparaty farmaceutyczne i sposób wytwarzania oraz zastosowanie jako związki antycholinergiczne

Info

Publication number: PL207311B1
Application number: PL360673A
Authority: PL
Inventors: Helmut Meissner; Gerd Morschhäuser; Michael Paul Pieper; Gerald Pohl; Richard Reichl; Georg Speck; Rolf Banholzer
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2000-10-14
Filing date: 2001-09-28
Publication date: 2010-11-30
Also published as: SA01220414B1; PE20020433A1; EE200300151A; IL155334A0; EP1382606A2; WO2002032899A1; DE10050994A1; SK287138B6; UY26958A1; PT1325001E; EA200300459A1; ECSP034542A; NZ525836A; CN1275962C; ZA200302914B; ATE259805T1; EE05179B1; DK1325001T3; KR20030041165A; YU29503A

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są nowe związki antycholinergiczne o ogólnym wzorze 1

w którym A, X^- oraz podstawniki R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ i R⁷ mają znaczenie podane w zastrzeżeniach i w opisie, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie jako środków leczniczych.

Związki antycholinergiczne można stosować do celów terapeutycznych w przypadku wielu schorzeń. Należy tu wymienić na przykład leczenie astmy albo COPD (chronić obstructive pulmonary disease = (przewlekła zaporowa choroba płuc, POChP = przewlekła obturacyjna choroba płuc).

Do leczenia tych chorób opis WO 92/16528 proponuje związki antycholinergiczne, które wykazują podstawowy szkielet skopiny, tropenolu albo też tropiny.

W opisie WO 92/16528 nacisk poł o ż ony jest na dostarczenie zwią zków o dział aniu antycholinergicznym, które odznaczają się długotrwałym działaniem. Do tego celu w opisie WO 92/16528 proponuje się między innymi estry kwasu benzilowego skopiny, tropenolu albo tropiny.

Do terapii przewlekłych schorzeń pożądane jest stosowanie leków o dłuższym okresie działania. To zapewnia utrzymanie stężenia substancji czynnej w organizmie na poziomie niezbędnym do uzyskania efektu terapeutycznego, bez konieczności zbyt częstego, ponownego podawania środka leczniczego. Aplikowanie substancji czynnej w dłuższych odstępach czasu przyczynia się do lepszego samopoczucia pacjenta. Szczególnie pożądane jest uzyskanie środka leczniczego, który można stosować terapeutycznie raz w ciągu dnia (dawka jednorazowa). Podawanie leku raz dziennie ma tę zaletę, że pacjent względnie szybko przyzwyczaja się do regularnego przyjmowania leku w określonych porach dnia.

Aby lek nadawał się do stosowania raz dziennie należy postawić szczególne wymagania aplikowanej substancji czynnej. Przede wszystkim, po podaniu leku rozpoczęcie pożądanego działania powinno następować względnie szybko i następnie, korzystnie przez dłuższy czas, wykazywać możliwie stałą aktywność. Z drugiej strony, czas działania środka leczniczego nie powinien istotnie przekraczać, w przybliżeniu, jednego dnia. Korzystnie, substancja czynna wykazuje taki profil działania, że wytwarzaniem aplikowanego raz dziennie leku zawierającego substancję czynną w terapeutycznie skutecznych dawkach można celowo sterować.

Stwierdzono, że ujawnione w opisie WO 92/16528 estry kwasu benzilowego skopiny, tropenolu albo tropiny nie spełniają tych wysokich wymagań. Ze względu na swój nadzwyczaj długi czas działania, który wyraźnie przekracza omówiony jeden dzień, nie nadają się one do stosowania terapeutycznego w postaci jednej dawki dziennej.

Zadaniem wynalazku jest dostarczenie nowych związków antycholinergicznych, które na podstawie swego profilu działania umożliwiłyby wytwarzanie środka leczniczego nadającego się do aplikowania raz dziennie. Ponadto celem wynalazku jest dostarczenie związków odznaczających się względnie szybkim wystąpieniem działania. Zadaniem wynalazku jest też dostarczenie związków, które po szybkim rozpoczęciu działania wykazywałyby następnie przez dłuższy czas możliwie stałą aktywność. Dalej zadaniem wynalazku jest dostarczenie związków, których czas działania w terapeutycznie skutecznych dawkach nie przekracza istotnie w przybliżeniu jednego dnia. Wreszcie celem wynalazku jest dostarczenie związków, które wykazywałyby profil działania zapewniający dobrą stePL 207 311 B1 rowność efektu terapeutycznego (to znaczy pełne działanie terapeutyczne bez działań ubocznych poprzez kumulację substancji w organizmie).

Niespodziewanie stwierdzono, że zadania te rozwiązują związki o ogólnym wzorze 1, w których podstawnik R⁷ nie oznacza grupy hydroksylowej.

W związku z powyższym wynalazek dotyczy zwią zków o ogólnym wzorze 1

w którym

A oznacza dwuwarto ś ciową grupę wybraną z grupy obejmują cej

X^- oznacza anion jednoujemny,

R¹ i R² oznaczają grupy C1-C4-alkilowe, które mogą być ewentualnie podstawione przez grupę hydroksylową albo atomy chlorowca,

R³, R⁴, R⁵ i R⁶ są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru, grupy C1-C4-alkilowe, C1-C4-alkiloksylowe, hydroksylowe, CF3, CN, NO2 albo atomy chlorowca,

R⁷ oznacza atom wodoru, grupę C1-C4-alkilową, C1-C4-alkiloksylową, C1-C4-alkileno-chlorowcową, chlorowco-C1-C4-alkiloksylową, C1-C4-alkileno-OH, CF3, -C1-C4-alkileno-C1-C4-alkiloksylową, -O-COC1-C4-alkilową, -O-COC1-C4-alkilochlorowcową, -O-COCF3 albo atom chlorowca, przy czym w przypadku, gdy A oznacza grup ę c-c h₂ h₂ r

R¹ i R² oznaczają grupę metylową, i R³, R⁴, R⁵ i R⁶ oznaczają atom wodoru.

R⁷ nie może równocześnie oznaczać atomu wodoru.

Korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza dwuwartościową grupę wybraną z grupy obejmują cej

X^- oznacza anion jednoujemny wybrany z grupy obejmującej chlorek, bromek, metylosiarczan, 4-toluenosulfonian i metanosulfonian, korzystnie bromek,

R¹ i R² są jednakowe lub różne i oznaczają grupy wybrane z grupy obejmującej grupę metylową, etylową, n-propylową i izopropylową, które mogą być ewentualnie podstawione przez grupę hydroksylową albo fluor, korzystnie niepodstawioną grupę metylową,

PL 207 311 B1

R³, R⁴, R⁵ i R⁶ są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru, grupy metylowe, etylowe, metyloksylowe, etyloksylowe, hydroksylowe, fluor, chlor, brom, grupę CN, CF3 albo NO2,

R⁷ oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową, metyloksylową, etyloksylową, -CH2-F, -CH2-CH2-F, -O-CH2-F, -O-CH2-CH2-F, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, CF3, -CH2-OMe, -CH2-CH2-OMe, -CH2-OEt, -CH2-CH2-OEt, -O-COMe, -O-COEt, -O-COCF3, -O-COCF3, fluor, chlor lub brom.

Szczególnie korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym

A oznacza dwuwarto ś ciową grupę wybraną z grupy obejmują cej

X^- oznacza anion jednoujemny wybrany z grupy obejmującej chlorek, bromek i metanosulfonian, korzystnie bromek,

R¹ i R² są jednakowe lub różne i oznaczają grupy wybrane z grupy obejmującej grupę metylową i etylową, które mogą być ewentualnie podstawione przez grupę hydroksylową albo fluor, korzystnie niepodstawioną grupę metylową,

R³, R⁴, R⁵ i R⁶ są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru, grupy metylowe, etylowe, metyloksylowe, etyloksylowe, hydroksylowe, fluor, chlor lub brom,

R⁷ oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową, metyloksylową, etyloksylową, CF3 albo fluor.

Zgodnie z wynalazkiem korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym

A oznacza dwuwarto ś ciową grupę wybraną z grupy obejmują cej

X^- oznacza bromek,

R¹ i R²są jednakowe lub różne i oznaczają grupy wybrane z grupy obejmującej grupę metylową i etylową , korzystnie grupę metylową ,

R³, R⁴, R⁵ i R⁶ są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru, grupy metylowe, metyloksylowe, chlor lub fluor,

R⁷ oznacza atom wodoru, grupę metylową albo fluor.

Zgodnie z wynalazkiem szczególne znaczenie mają związki o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza dwuwarto ś ciową grupę wybraną z grupy obejmują cej \ / c=c Η Η

W ηΤη

X^- oznacza bromek,

R¹ i R² są jednakowe lub różne i oznaczają grupę metylową lub etylową, korzystnie grupę metylową,

R³, R⁴, R⁵ i R⁶ są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru lub fluoru, korzystnie atomy wodoru,

R⁷ oznacza atom wodoru, grupę metylową albo fluor, korzystnie grupę metylową albo fluor, szczególnie korzystnie grupę metylową.

Przedmiotem wynalazku są związki o wzorze 1 ewentualnie w postaci poszczególnych izomerów optycznych, mieszanin poszczególnych enancjomerów albo racematów.

W zwią zkach o wzorze 1 podstawniki R³, R⁴, R⁵ i R⁶, o ile nie oznaczają atomu wodoru, mogą występować w położeniu orto, meta albo para w stosunku do grupy -C-R⁷. Jeżeli żaden z podstawników R³, R⁴, R⁵ i R⁶ nie oznacza atomu wodoru, to R³ i R⁵ korzystnie występują w pozycji para, a R⁴ i R⁶korzystnie w pozycji orto lub meta, zwłaszcza w pozycji meta. Jeżeli jeden z podstawników R³ i R⁴i jeden z podstawników R⁵ i R⁶ oznacza atom wodoru, to każdorazowy drugi podstawnik korzystnie występuje w pozycji meta albo para, zwłaszcza w pozycji para. Jeżeli żaden z podstawników R³, R⁴, R⁵

PL 207 311 B1 i R⁶ nie oznacza atomu wodoru, to zgodnie z wynalazkiem szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, w którym podstawniki R³, R⁴, R⁵ i R⁶ mają takie samo znaczenie.

Zgodnie z wynalazkiem szczególne znaczenie mają związki o ogólnym wzorze 1, w których podstawnik estrowy przy azocie układu bicyklicznego występuje w konfiguracji α. Związki te odpowia-

Zgodnie z wynalazkiem szczególne znaczenie mają następujące związki:

- metobromek estru tropenolu i kwasu 2,2-difenylopropionowego,

- metobromek estru skopiny i kwasu 2,2-difenylopropionowego,

- metobromek estru skopiny i kwasu 2-fluoro-2,2-difenylooctowego,

- metobromek estru tropenolu i kwasu 2-fluoro-2,2-difenylooctowego.

Jako grupy alkilowe, jeśli nie podano inaczej, bierze się pod uwagę rozgałęzione i nierozgałęzione grupy alkilowe o 1-4 atomach węgla. Jako przykłady wymienia się metyl, etyl, propyl lub butyl. Do określania grup metylowych, etylowych, propylowych lub butylowych stosuje się ewentualnie też skróty Me, Et, Prop lub Bu. Jeżeli nie podano inaczej, definicja grupy propylowej i butylowej obejmuje też wszelkie postacie izomeryczne tych grup. I tak na przykład propyl obejmuje n-propyl i izopropyl, butyl obejmuje izobutyl, s-butyl i t-butyl itp.

Jako grupy alkilenowe, jeśli nie podano inaczej, bierze się pod uwagę rozgałęzione lub nierozgałęzione dwuwartościowe mostki alkilowe o 1-4 atomach węgla. Jako przykłady wymienia się metylen, etylen, propylen lub butylen.

Jako grupy alkileno-chlorowcowe, jeśli nie podano inaczej, wymienia się rozgałęzione i nierozgałęzione dwuwartościowe mostki alkilowe o 1-4 atomach węgla, które są jedno-, dwu- lub trzykrotnie, korzystnie jednokrotnie podstawione chlorowcem. Odpowiednio jako grupy alkileno-OH, jeśli nie podano inaczej, wymienia się rozgałęzione i nierozgałęzione dwuwartościowe mostki alkilowe o 1-4 atomach węgla, które są jedno-, dwu- lub trzykrotnie, korzystnie jednokrotnie podstawione grupą hydroksylową.

Jako grupy alkiloksylowe, jeśli nie podano inaczej, wymienia się rozgałęzione i nierozgałęzione grupy alkilowe o 1-4 atomach węgla, które są związane poprzez atom tlenu. Jako przykłady wymienia się grupę metyloksylową, etyloksylową, propyloksylową lub butyloksylową. Do oznaczania grupy metyloksylowej, etyloksylowej, propyloksylowej lub butyloksylowej stosuje się ewentualnie skróty MeO-, EtO-, PropO- lub BuO-. Jeśli nie podano inaczej, definicje grupy propyloksylowej i butyloksylowej obejmują wszelkie postacie izomeryczne każdorazowej grupy. I tak na przykład grupa propyloksylowa obejmuje grupę n-propyloksylową i izopropyloksylową, grupa butyloksylowa obejmuje grupę izobutyloksylową, s-butyloksylową i t-butyloksylową itp. Ewentualnie w ramach wynalazku zamiast określenia alkiloksy stosuje się też określenie alkoksy. Do określania grupy metyloksylowej, etyloksylowej, propyloksylowej lub butyloksylowej stosuje się więc też wyrażenia metoksy, etoksy, propoksy lub butoksy.

Jako grupy alkileno-alkiloksylowe, jeśli nie podano inaczej, wymienia się rozgałęzione i nierozgałęzione dwuwartościowe mostki alkilowe o 1-4 atomach węgla, które są jedno-, dwu- lub trzykrotnie, korzystnie jednokrotnie podstawione grupą alkiloksylową.

Jako grupy -O-CO-alkilowe, jeśli nie podano inaczej, wymienia się rozgałęzione i nierozgałęzione grupy alkilowe o 1-4 atomach węgla, które są związane poprzez grupę estrową. Grupy alkilowe są

PL 207 311 B1 przy tym związane bezpośrednio z karbonylowym atomem węgla grupy estrowej. Analogicznie należy rozumieć określenie grupy -O-CO-alkilo-chlorowcowej. Grupa -O-CO-CF3 stanowi trifluorooctan.

Chlorowiec w ramach wynalazku oznacza fluor, chlor, brom lub jod. Jeśli nie podano inaczej, fluor i brom są korzystnymi chlorowcami. Grupa CO oznacza grupę karbonylową.

Związki według wynalazku można wytwarzać, jak dalej wyjaśniono, po części analogicznie do sposobu znanego ze znanego stanu techniki (schemat 1). Pochodne kwasów karboksylowych o wzorze 3 są znane ze stanu techniki albo można je wytwarzać sposobem znanym ze stanu techniki. Jeżeli w stanie techniki znane są tylko odpowiednio podstawione kwasy karboksylowe, to związki o wzorze 3 można też otrzymywać bezpośrednio z nich drogą katalizowanej kwasem lub zasadą estryfikacji za pomocą odpowiednich alkoholi albo drogą chlorowcowania za pomocą odpowiednich reagentów chlorowcujących.

Schemat 1:

Wychodząc ze związków o wzorze 2 otrzymuje się estry o ogólnym wzorze 4 drogą reakcji z pochodnymi kwasów karboksylowych o wzorze 3, w których R oznacza na przykład chlor albo grupę C1-C4-alkiloksylową. W przypadku, gdy R oznacza grupę C1-C4-alkiloksylową, reakcję można prowadzić na przykład w stopie sodowym w podwyższonej temperaturze, korzystnie w temperaturze około 50-150°C, zwłaszcza w temperaturze około 90-100°C pod obniżonym ciśnieniem, korzystnie poniżej 500 mbar, zwłaszcza poniżej 75 mbar. Zamiast pochodnych o wzorze 3, w których R oznacza grupę C1-C4-alkiloksylową, można też stosować odpowiednie chlorki kwasowe, (R oznacza Cl).

Tak otrzymane związki o wzorze 4 drogą reakcji ze związkami R²-X, w których R² i X mają znaczenie wyżej podane, można przeprowadzać w związki docelowe o wzorze 1. Również ten etap syntezy można prowadzić w sposób analogiczny do opisanego w przykładach syntezy w opisie WO 92/16528.

Alternatywnie do przedstawionego w schemacie 1 sposobu wytwarzania związków o wzorze 4, związki o wzorze 4, w których azotowy układ bicykliczny stanowi pochodną skopiny, można otrzymywać drogą utleniania (epoksydowania) związków o wzorze 4, w których azotowy układ bicykliczny stanowi resztę tropenylu. Zgodnie z wynalazkiem można postępować w następujący sposób.

Związki o wzorze 4, w których A oznacza grupę -CH=CH-, zawiesza się w polarnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej N-metylo-2-pirolidon (NMP), dimetyloacetamid i dimetyloformamid, korzystnie dimetyloformamid i następnie ogrzewa się do temperatury około 30-90°C, korzystnie 40-70°C. Następnie dodaje się odpowiedni środek utleniający i miesza się w stałej temperaturze w ciągu 2-8 godzin, korzystnie 3-6 godzin. Jako środek utleniający bierze się korzystnie pod uwagę pięciotlenek wanadu w mieszaninie z H2O2, zwłaszcza związek kompleksowy H2O2-mocznik w kombinacji z pięciotlenkiem wanadu. Obróbkę prowadzi się w znany sposób. Produkty można oczyszczać w zależności od skłonności do krystalizacji drogą krystalizacji lub chromatografii.

Związki o wzorze 4, w których R⁷ oznacza atom chlorowca, można też wytwarzać w sposób przedstawiony na schemacie 2.

PL 207 311 B1

Schemat 2:

Estry kwasu benzilowego o wzorze 5 przeprowadza się w związki o wzorze 4, w których R⁷ oznacza atom chlorowca, przy użyciu odpowiednich reagentów chlorowcujących. Sposób prowadzenia reakcji chlorowcowania przedstawionej w schemacie 2 jest znany ze stanu techniki.

Estry kwasu benzilowego o wzorze 5 można otrzymywać analogicznie do sposobów ze znanego stanu techniki (np. WO 92/16528).

Jak wynika ze schematu 1, centralne znaczenie mają produkty pośrednie o ogólnym wzorze 4. W zwią zku z tym wynalazek obejmuje też zwią zki poś rednie o wzorze 4

w którym

A oznacza dwuwarto ś ciową grupę wybraną z grupy obejmują cej

₁

R¹ oznacza grupę C1-C4-alkilową, która może być ewentualnie podstawiona przez grupę hydroksylową albo atomy chlorowca, R³, R⁴, R⁵ i R⁶ są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru, grupy C1-C4-alkilowe, C1-C4-alkiloksylowe, hydroksylowe, CF3, CN, NO2 albo atomy chlorowca,

R⁷ oznacza atom wodoru, grupę C1-C4-alkilową, C1-C4-alkiloksylową, C1-C4-alkilenochlorowcową, chlorowco-C1-C4-alkiloksylową, C1-C4-alkileno-OH, CF3, -C1-C4-alkileno-C1-C4-alkiloksylową, -O-COC1-C4-alkilową, -O-COC1-C4-alkilo-chlorowcową, -O-COCF3 albo atom chlorowca, przy czym w przypadku, gdy A oznacza grupę

PL 207 311 B1

R¹ oznacza grupę metylową, a

R³, R⁴, R⁵ i R⁶ oznaczają atom wodoru,

R⁷ nie może oznaczać grupy n-propylowej.

₁

R¹ jest jednakowy lub różny i oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej grupę metylową, etylową, n-propylową i izopropylową, które mogą być ewentualnie podstawione przez grupę hydroksylową albo fluor, korzystnie niepodstawioną grupę metylową,

R⁷ oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową, metyloksylową, etyloksylową, -CH2-F, -CH2-CH2-F, -O-CH2-F, -O-CH2-CH2-F,

-CH2-OH, -CH2-CH2-OH, CF3, -CH2-OMe, -CH2-CH2-OMe, -CH2-OEt, -CH2-CH2-OEt, -O-COMe, -O-COEt, -O-COCF3, -O-COCF3, fluor, chlor lub brom.

Szczególnie korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym

A oznacza dwuwarto ś ciową grupę wybraną z grupy obejmują cej

₁

R¹ jest jednakowy lub różny i oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej grupę metylową i etylową, które mogą być ewentualnie podstawione przez grupę hydroksylową albo fluor, korzystnie niepodstawioną grupę metylową,

Zgodnie z wynalazkiem korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym

A oznacza dwuwarto ś ciową grupę wybraną z grupy obejmują cej

₁

R¹ jest jednakowy lub różny i oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej grupę metylową i etylową, korzystnie grupę metylową,

R⁷ oznacza atom wodoru, grupę metylową albo fluor.

Zgodnie z wynalazkiem szczególne znaczenie mają związki o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza dwuwarto ś ciową grupę wybraną z grupy obejmują cej

₁

R¹ jest jednakowy lub różny i oznacza grupę metylową lub etylową, korzystnie grupę metylową, R³, R⁴, R⁵ i R⁶ są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru lub fluoru, korzystnie atomy wodoru,

PL 207 311 B1

Tak jak w związkach o ogólnym wzorze 1, tak i w związkach pośrednich o wzorze 4 podstawniki R³, R⁴, R⁵ i R⁶, o ile nie oznaczają atomu wodoru, mogą występować w położeniu orto, meta albo para w stosunku do grupy -C-OH. Je ż eli ż aden z podstawników R³, R⁴, R⁵ i R⁶ nie oznacza atomu wodoru, to R³ i R⁵ korzystnie występują w pozycji para, a R⁴ i R⁶ korzystnie w pozycji orto lub meta, zwłaszcza w pozycji meta. Jeż eli jeden z podstawników R³ i R⁴ i jeden z podstawników R⁵ i R⁶ oznacza atom wodoru, to każdorazowo drugi podstawnik korzystnie występuje w pozycji meta albo para, zwłaszcza w pozycji para. Jeżeli żaden z podstawników R³, R⁴, R⁵ i R⁶ nie oznacza atomu wodoru, to zgodnie z wynalazkiem szczególnie korzystne są zwią zki poś rednie o wzorze 4, w którym podstawniki R³, R⁴, R⁵ i R⁶ mają takie samo znaczenie.

Niżej opisane przykłady syntezy służą do bliższej ilustracji wynalazku. Rozumie się jednak, że są to tylko przykładowe sposoby postępowania dla szczegółowego wyjaśnienia wynalazku i nie stanowią żadnego ograniczenia przedmiotu wynalazku.

P r z y k ł a d 1. Metobromek estru skopiny i kwasu 2,2-difenylopropionowego

1.1. : Chlorek kwasu 2,2-difenylopropionowego 3a

Do zawiesiny 25,0 g (0,11 mola) kwasu 2,2-difenylopropionowego, 100 ml dichlorometanu i 4 kropli dimetyloformamidu wkrapla się powoli w temperaturze 20°C 52,08 g (0,33 mola) chlorku oksalilu. Miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 20°C i w ciągu 0,5 godziny w temperaturze 50°C. Rozpuszczalnik oddestylowuje się i uzyskaną pozostałość bez dalszego oczyszczania stosuje się w następnym etapie.

1.2. : Ester skopiny i kwasu 2,2-difenylopropionowego 4a

Pozostałość otrzymaną w etapie 1.1. rozpuszcza się w 100 ml dichlorometanu i w temperaturze 40°C wkrapla się roztwór 51,45 g (0,33 mola) skopiny w 200 ml dichlorometanu. Uzyskaną zawiesinę miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze 40°C, po czym otrzymany osad odsysa się, a przesącz ekstrahuje się najpierw wodą, a następnie wodnym kwasem solnym. Połączone fazy wodne alkalizuje się wodnym roztworem węglanu sodu, ekstrahuje się dichlorometanem, fazę organiczną suszy się nad Na2SO4, odparowuje do sucha i z pozostałości wytrąca się chlorowodorek. Produkt oczyszcza się drogą przekrystalizowania z acetonitrylu.

Wydajność: 20,85 g (=47% teorii)

DC: wartość Rf: 0,24 (eluent: s-butanol/kwas mrówkowy/woda 75:15:10);

Temperatura topnienia: 203-204°C.

1. 3.: Metobromek estru skopiny i kwasu 2,2-difenylopropionowego

11,98 g (0,033 mola) związku 4a, 210 ml acetonitrylu, 70 ml dichlorometanu i 20,16 g (0,1 mola)

46,92% bromometanu w acetonitrylu łączy się w temperaturze 20°C i pozostawia w ciągu 3 dni. Roztwór odparowuje się do sucha, a pozostałość przekrystalizowuje się z izopropanolu.

Wydajność: 11,34 g (75% teorii);

Temperatura topnienia: 208-209°C.

Analiza elementarna dla C24H28NO3xBr (458,4): obliczono: C (62,89) H (6,16) N (3,06) znaleziono: C (62,85) H (6,12) N (3,07)

PL 207 311 B1

P r z y k ł a d 2. Metobromek estru skopiny i kwasu 2-fluoro-2,2-difenylooctowego

2.1. : Ester skopiny i kwasu benzilowego 5a

Sposób wytwarzania estru skopiny i kwasu benzilowego znany jest ze stanu techniki. Sposób ten jest opisany w WO 92/16528.

2.2. : Ester skopiny i kwasu 2-fluoro-2,2-difenylooctowego 4b

2,66 g (0,02 mola) trifluorku dimetyloaminosiarki w 10 ml dichlorometanu chłodzi się do temperatury 0°C i wkrapla się roztwór 5,48 g (0,015 mola) estru skopiny i kwasu benzilowego 5a w 100 ml dichlorometanu. Następnie miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 0°C i w ciągu 30 minut w temperaturze 20°C. Do roztworu, chłodząc, wprowadza się wodę, dodaje się NaHCO3 (do wartości pH 7-8) i fazę organiczną oddziela się. Fazę wodną ekstrahuje się dichlorometanem, połączone fazy organiczne przemywa się wodą, suszy się nad Na2SO4 i odparowuje do sucha. Z pozostałości wytrąca się chlorowodorek i przekrystalizowuje z acetonitrylu.

Wydajność: 6,90 g (85% teorii)

Temperatura topnienia: 227-230°C.

2.3. : Metobromek estru skopiny i kwasu 2-fluoro-2,2-difenylooctowego

2,88 g (0,0078 mola) wolnej zasady estru skopiny i kwasu benzilowego poddaje się reakcji analogicznie do etapu 1.3.

Produkt oczyszcza się drogą przekrystalizowania z izopropanolu.

Wydajność: 2,62 g (73% teorii).

DC: wartość Rf: 0,31 (eluent analogiczny do etapu 1.2)

Temperatura topnienia: 130-134°C.

P r z y k ł a d 3. Metobromek estru tropenolu i kwasu 2,2-difenylopropionowego

Μβ_χ+_χΜβ

N

Br

3.1.: Ester metylowy kwasu 2,2-difenylopropionowego 3b

Do zawiesiny 50,8 g (0,225 mola) kwasu 2,2-difenylopropionowego i 200 ml acetonitrylu wkrapla się w temperaturze 20°C 37,60 g (0,247 mola) DBU. Do uzyskanego roztworu wkrapla się 70,10 g (0,494 mola) jodku metylu w ciągu 30 minut. Następnie miesza się przez noc w temperaturze 20°C.

Rozpuszczalnik odparowuje się, pozostałość ekstrahuje się eterem dietylowym/wodą, fazę organiczną przemywa się wodą, suszy się nad Na2SO4 i odparowuje do sucha.

Wydajność: 48,29 g lepkiej pozostałości 32 (89% teorii).

PL 207 311 B1

3.2.: Ester tropenolu i kwasu 2,2-difenylopropionowego 4c

4,80 g (0,02 mola) estru metylowego kwasu 2,2-difenylopropionowego 3b, 2,78 g (0,02 mola) tropenolu i 0,046 g sodu ogrzewa się jako stop przy 75 mbar w ciągu 4 godzin na wrzącej łaźni wodnej, wstrząsając od czasu do czasu. Po ochłodzeniu resztki sodu rozpuszcza się w acetonitrylu, roztwór odparowuje się do sucha i pozostałość ekstrahuje się dichlorometanem/wodą. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy się nad MgSO4 i odparowuje do sucha. Z pozostałości wytrąca się związek 4c w postaci chlorowodorku, który przekrystalizowuje się z acetonu.

Wydajność: 5,13 g (67% teorii)

DC: wartość Rf: 0,28 (eluent: s-butanol/kwas mrówkowy/woda 75:15:10) ;

Temperatura topnienia: 134-135°C.

3.3.: Metobromek estru tropenolu i kwasu 2,2-difenylopropionowego

2,20 g (0,006 mola) związku 4c poddaje się reakcji analogicznie do przykładu 1, etap 1.3. Uzyskane kryształy odsysa się, przemywa się dichlorometanem, suszy się i następnie przekrystalizowuje z metanolu/eteru dietylowego.

Wydajność: 1,84 g (66% teorii)

DC: wartość Rf: 0,11 (eluent analogiczny do etapu 1.2.);

Temperatura topnienia: 222-223°C

Analiza elementarna dla C24H28NO2xBr (442, 4) obliczono: C (65,16) H (6,38) N (3,17) znaleziono: C (65,45) H (6,29) N (3,16)

P r z y k ł a d 4. Metobromek estru tropenolu i kwasu 2-fluoro-2,2-bis-(3,4-difluorofenylo)-octowego

Μβ_χ+_χΜβ ’Ν

Br

4.1.: Ester etylowy kwasu 3,3',4,4'-tetrafluorobenzilowego 3c

Odczynnik Grignarda wytwarza się z 2,24 g (0,092 mola) opiłków magnezu, kilku ziarenek jodu i 17,80 g (0,092 mola) 1-bromo-3,4-difluorobenzenu w 100 ml THF w temperaturze 50°C. Po zakończeniu dodawania halogenku miesza się jeszcze w ciągu jednej godziny. Tak uzyskany odczynnik Grignarda wkrapla się do 18,81 g (0,088 mola) estru etylowego kwasu 3,4-difluorofenyloglioksylowego w 80 ml THF w temperaturze 10-15°C i otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 5°C. Białą zawiesinę wylewa się do mieszaniny lodu/kwasu siarkowego, ekstrahuje się octanem etylu, fazę organiczną przemywa się wodą, suszy się nad MgSO4 i odparowuje się do sucha. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (eluent: toluen).

Wydajność: 10,80 g oleju (38% teorii)

4.2.: Ester tropenolu i kwasu 3,3',4,4'-tetrafluorobenzilowego 5b

4,27 g (0,013 mola) estru etylowego kwasu 3,3',4,4'-tetrafluorobenzilowego 3c, 1,81 g (0,013 mola) tropenolu i 0,03 g sodu ogrzewa się jako stop przy 75 mbar w ciągu 4 godzin na wrzącej łaźni wodnej, wstrząsając od czasu do czasu. Po ochłodzeniu pozostałość sodu rozpuszcza się w acetonitrylu, roztwór odparowuje się do sucha i pozostałość ekstrahuje się dichlorometanem/wodą. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy się nad MgSO4 i odparowuje do sucha. Do pozostałości dodaje się eter dietylowy/eter naftowy 1:9, odsysa się i przemywa.

Wydajność: 2,50 g (46% teorii)

DC: wartość Rf: 0,29 (eluent: s-butanol/kwas mrówkowy/woda 75:15:10);

Temperatura topnienia: 147-148°C.

PL 207 311 B1

4.3.: Ester tropenolu i kwasu 2-fluoro-2,2-bis-(3,4-difluorofenylo)-octowego 4d

2,66 g (0,012 mola) trifluorku bis-(2-metoksyetylo)-aminosiarki wprowadza się do 10 ml dichlorometanu i w ciągu 20 minut w temperaturze 15-20°C wkrapla się roztwór 0,01 mola związku 5b w 65 ml dichlorometanu. Miesza się w cią gu 20 godzin w temperaturze pokojowej, chłodzi się do temperatury 0°C i ostrożnie, energicznie mieszając, dodaje się 80 ml wody. Następnie ostrożnie nastawia się wartość pH 8 za pomocą wodnego roztworu NaHCO3, fazę organiczną oddziela się, fazę wodną ponownie ekstrahuje się dichlorometanem, połączone fazy organiczne przemywa się wodą, suszy się nad MgSO4 i odparowuje do sucha. Wytrąca się chlorowodorek, który przekrystalizowuje się z acetonitrylu/eteru dietylowego.

Wydajność: 2,60 g białych kryształów (57% teorii).

Temperatura topnienia: 233°C.

4.4.: Metobromek estru tropenolu i kwasu 2-fluoro-2,2-bis-(3,4-difluorofenylo)-octowego

2,20 g (0,0052 mola) związku 4d poddaje się reakcji analogicznie do przykładu 1, etap 1.3.

Uzyskane kryształy odsysa się, przemywa się dichlorometanem, suszy się i przekrystalizowuje się z metanolu/eteru dietylowego.

Wydajność: 1,95 g (72% teorii)

DC: wartość Rf: 0,17 (eluent: n-butanol/woda/kwas mrówkowy (stężony)/aceton/dichlorometan 36:15:15:15:5);

Temperatura topnienia: 247°C.

Analiza elementarna dla C23H21F5NO2xBr (518,3): obliczono: C (53,30) H (4,08) N (2,70) znaleziono: C (53,22) H (4,19) N (2,69)

P r z y k ł a d 5. Etylobromek estru skopiny i kwasu 2,2-difenylopropionowego

1,81 g (0,005 mola) związku 4a, 35 ml acetonitrylu i 1,64 g (0,015 mola) bromku etylu łączy się w temperaturze 20°C i pozostawia się na okres 3 dni. Roztwór odparowuje się do sucha, a pozostałość przekrystalizowuje się z etanolu.

Wydajność: 1,38 g (58% teorii);

Temperatura topnienia: 208-209°C.

DC: wartość Rf: 0,33 (eluent analogiczny jak w etapie 1.2.);

Temperatura topnienia 210-211°C,

Analiza elementarna dla C25H30F5NO3xBr (472, 42): obliczono: C (63,56) H (6,40) N (2,96) znaleziono: C (63,49) H (6,24) N (2,88)

PL 207 311 B1

P r z y k ł a d 6. Metobromek estru skopiny i kwasu 2-fluoro-2,2-bis-(3,4-difluorofenylo)-octowego

6.1. : Ester skopiny i kwasu 3,3',4,4'-tetrafluorobenzilowego 5c

3,61 g (0,011 mola) estru etylowego kwasu 3,3',4,4'-tetrafluorobenzilowego 3c, 1,71 g (0,011 mola) skopiny i 0,03 g sodu ogrzewa się jako stop przy 75 mbar w ciągu 4 godzin na wrzącej łaźni wodnej, wstrząsając od czasu do czasu. Po ochłodzeniu resztki sodu rozpuszcza się w acetonitrylu, roztwór odparowuje się do sucha i pozostałość ekstrahuje się dichlorometanem/wodą. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy się nad MgSO4 i odparowuje do sucha. Do pozostałości dodaje się eter dietylowy/eter naftowy 1:9, odsysa się i przemywa.

Wydajność: 1,75 g (36% teorii)

Temperatura topnienia: 178-179°C.

6.2.: Ester skopiny i kwasu 2-fluoro-2,2-bis-(3,4-difluorofenylo)-octowego 4e

0,6 ml (0,0033 mola) trifluorku bis-(2-metoksyetylo)-aminosiarki poddaje się reakcji z 1,2 g (0,0028 mola) związku 5c analogicznie do przykładu 4, etap 4.3.

Wydajność: 1,15 g bezbarwnego oleju (95% teorii)

6.3.: Metobromek estru skopiny i kwasu 2-fluoro-2,2-bis-(3,4-difluorofenylo)-octowego

1,15 g (0, 0026 mola) związku 4e i 1,5 g (0, 0079 mola) 50% roztworu bromku metylu poddaje się reakcji analogicznie do przykładu 1, etap 1.3. Otrzymane kryształy odsysa się, przemywa się dichlorometanem, suszy się i następnie przekrystalizowuje z acetonu.

Wydajność: 0,88 g (63% teorii)

DC: wartość Rf: 0,27 (eluent: n-butanol/woda/kwas mrówkowy (stężony)/aceton/dichlorometan

36:15:15:15:5;

Temperatura topnienia: 212°C C23H21F5NO2xBr (535, 33)

P r z y k ł a d 7. Metobromek estru tropenolu i kwasu 2-fluoro-2,2-bis-(4-fluorofenylo)-octowego

PL 207 311 B1

7.1.: Ester metylowy kwasu 4,4'-difluorobenzilowego 3d

7.1.1.: Kwas 4,4'-difluorobenzilowy

Do roztworu 49,99 g (1,25 moli) pastylek NaOH w 300 ml wody wkrapla się w temperaturze około 100°C roztwór 24,62 g (0,1 mola) 4,4'-difluorobenzilu w 250 ml dioksanu i miesza się w ciągu 2 godzin. Dioksan w większej części oddestylowuje się i pozostały wodny roztwór ekstrahuje się dichlorometanem. Podczas zakwaszania wodnego roztworu kwasem siarkowym wytrąca się osad, który odsysa się, przemywa i suszy. Przesącz ekstrahuje się dichlorometanem, fazę organiczną suszy się nad Na2SO4 i odparowuje do sucha.

Wydajność: 25,01 g (95% teorii);

Temperatura topnienia: 133-136°C

7.1.2.: Ester metylowy kwasu 4,4'-difluorobenzilowego

Do świeżo sporządzonego roztworu metanolanu sodu z 2,17 g (0,095 mola) sodu i 200 ml etanolu wprowadza się w temperaturze 20°C (0, 095 mola) kwasu 4,4'-difluorobenzilowego i miesza się w ciągu 3 godzin. Roztwór odparowuje się do sucha, pozostał ość rozpuszcza się w DMF, w temperaturze 20°C wkrapla się 22,57 g (0,16 mola) jodku metylu i miesza się w ciągu 24 godzin. Obróbkę i oczyszczanie prowadzi się analogicznie do związku 3b.

Wydajność: 21,06 g (80% teorii)

7.2.: Ester tropenolu i kwasu 4,4'-difluorobenzilowego 5d

11,13 g (0,04 mola) estru metylowego kwasu 4,4'-difluorobenzilowego 3d i 5,57 g (0,04 mola) tropenolu poddaje się reakcji z 0,09 g sodu analogicznie do przykładu 3, etap 3.2. Produkt przekrystalizowuje się z acetonitrylu.

Wydajność: 10,43 g (62% teorii)

Temperatura topnienia: 233-235°C

7.3.: Ester tropenolu i kwasu 2-fluoro-2,2-bis-(4-fluorofenylo)-octowego 4f

2,94 g (0,013 mola) trifluorku bis-(2-metoksyetylo)-aminosiarki poddaje się reakcji z 3,85 g (0,01 mola) związku 5d analogicznie do przykładu 4, etap 4.3. w 100 ml dichlorometanu. Produkt w postaci chlorowodorku przekrystalizowuje się z acetonitrylu.

Wydajność: 2,93 g (69% teorii)

7.4.: Metobromek estru tropenolu i kwasu 2-fluoro-2,2-bis-(4-fluorofenylo)-octowego

2,6 g (0, 0067 mola) związku 4f i 1,9 g (0, 0079 mola) 50% roztworu bromku metylu poddaje się reakcji analogicznie do przykładu 1, etap 1.3. Otrzymane kryształy odsysa się, przemywa dichlorometanem, suszy się i następnie przekrystalizowuje z metanolu/eteru dietylowego.

Wydajność: 2,82 g białych kryształów (87% teorii)

DC: wartość Rf: 0,55 (eluent: według przykładu 1, etap 1.2.)

Temperatura topnienia: 230-231°C

Analiza elementarna dla C23H23F3NO2xBr (482, 34): obliczono: C (57,27) H (4,81) N (2,90) znaleziono: C (57,15) H (4,84) N (2,96)

P r z y k ł a d 8. Metobromek estru skopiny i kwasu 2-fluoro-2,2-bis-(4-fluorofenylo)-octowego

Μβ_χ+_ζΜβ

Ν

Br

8.1.: Ester skopiny i kwasu 4,4'-difluorobenzilowego 5e

4,22 g (0,01 mola) estru tropenolu i kwasu 4,4'-difluorobenzilowego 5d zawiesza się w 80 ml DMF.

W temperaturze wewnę trznej okoł o 40°C dodaje się roztwór 2,57 g (0, 0273 mola) H2O2-mocznika

PL 207 311 B1 w 20 ml wody oraz 0,2 g (0,0011 mola) tlenku wanadu(V) i miesza się w ciągu 4,5 godzin w temperaturze 60°C. Po ochłodzeniu do temperatury 20°C utworzony osad odsysa się, w przesączu nastawia się wartość pH 3 za pomocą 4N kwasu solnego i dodaje się Na2S2O5 rozpuszczony w wodzie. Uzyskany zielony roztwór odparowuje się do sucha, pozostałość ekstrahuje się dichlorometanem/wodą. Kwaśną fazę wodną alkalizuje się za pomocą Na2CO3, ekstrahuje się dichlorometanem i fazę organiczną suszy się nad Na2SO4 i zatęża się. Następnie dodaje się 0,5 ml chlorku acetylu w temperaturze około 15°C i miesza się w ciągu 1,5 godziny. Po ekstrakcji za pomocą 0,1 N kwasu solnego fazę wodną alkalizuje się, ekstrahuje się dichlorometanem, fazę organiczną suszy się nad Na2SO4 i odparowuje do sucha. Z pozostałości wytrąca się chlorowodorek i przekrystalizowuje się z metanolu/eteru dietylowego.

Wydajność: 3,61 g białych kryształów (78% teorii)

Temperatura topnienia: 243-244°C

8.2.: Ester skopiny i kwasu 2-fluoro-2,2-bis-(4-fluorofenylo)-octowego 4g

1,48 g (0, 0067 mola) trifluorku bis-(2-metoksyetylo)-aminosiarki poddaje się reakcji z 2,0 g (0,005 mola) związku 5e analogicznie do przykładu 4, etap 4.3. w 80 ml dichlorometanu. Produkt w postaci chlorowodorku przekrystalizowuje się z etanolu.

Wydajność: 2,07 g (94% teorii);

Temperatura topnienia: 238-239°C

8.3.: Metobromek estru skopiny i kwasu 2-fluoro-2,2-bis-(4-fluorofenylo)-octowego

1,6 g (0, 004 mola) związku 4g i 1,14 g (0, 0079 mola) 50% roztworu bromku metylu poddaje się reakcji analogicznie do przykładu 1, etap 1.3. Otrzymane kryształy odsysa się, przemywa się dichlorometanem, suszy się, po czym przekrystalizowuje z acetonitrylu.

Wydajność: 1,65 g białych kryształów (61% teorii)

DC: wartość Rf: 0,25 (eluent: według przykładu 1, etap 1.2.)

Temperatura topnienia: 213-214°C

Analiza elementarna dla C23H23F3NO3xBr (498, 34): obliczono: C (55,43) H (4,65) N (2,81) znaleziono: C (54,46) H (4,67) N (2,80)

P r z y k ł a d 9. Metobromek estru tropenolu i kwasu 2-fluoro-2,2-difenylooctowego

Μθ^+_χΜβ ’Ν

Br

9.1.: Ester tropenolu i kwasu benzilowego 5f

Ester tropenolu i kwasu benzilowego oraz sposób jego wytwarzania są znane z opisu WO 92/16528.

9.2.: Ester tropenolu i kwasu 2-fluoro-2,2-difenylooctowego 4h

15,86 ml (0,086 mola) trifluorku bis-(2-metoksyetylo)-aminosiarki poddaje się reakcji z 25 g (0,072 mola) związku 5f analogicznie do przykładu 4, etap 4.4. w 480 ml chloroformu. Produkt w postaci chlorowodorku przekrystalizowuje się z acetonu.

Wydajność: 18,6 g białych kryształów (67% teorii)

Temperatura topnienia: 181-182°C.

9.3.: Metobromek estru tropenolu i kwasu 2-fluoro-2,2-difenylooctowego

11,12 g (0,032 mola) związku 4h i 18,23 g (0,096 mola) 50% roztworu bromku metylu poddaje się reakcji analogicznie do przykładu 1, etap 1.3. Otrzymane kryształy przekrystalizowuje się z acetonitrylu. Wydajność: 11,91 g białych kryształów (83% teorii)

PL 207 311 B1

DC: wartość Rf: 0,4 (eluent: według przykładu 4, etap 4.4.)

Temperatura topnienia: 238-239°C

Analiza elementarna dla C23H25F5NO2xBr (446, 36):

obliczono: C (61,89) H (5,65) N (3,14) znaleziono: C (62,04) H (5,62) N (3,17)

P r z y k ł a d 10. Metobromek estru tropenolu i kwasu 2-fluoro-2,2-(3-chlorofenylo)-octowego

10.1. : Ester metylowy kwasu 3,3'-dichlorobenzilowego 3e

10.1.1. : 3,3'-dichlorobenzil

Do 100 ml etanolu w temperaturze pokojowej dodaje się 50,0 g (0,356 mola) 3-chlorobenzaldehydu i 4,54 g (0,018 mola) bromku 3-etylo-5-(2-hydroksyetylo)-4-metylotiazoliowego. Następnie wkrapla się 10,7 g (0,11 mola) trietyloaminy. Mieszaninę gotuje się w ciągu 3 godzin w warunkach powrotu skroplin i odparowuje się do sucha. Pozostałość roztwarza się w octanie etylu i ekstrahuje się wodą, pirosiarczynem sodu w wodzie i roztworem Na2CO3. Po wysuszeniu nad MgSO4 odparowuje się do sucha. Otrzymany produkt przekrystalizowuje się z izopropanolu i eteru naftowego.

Wydajność: 13,2 g białych kryształów (13% teorii);

Temperatura topnienia: 69-70°C.

13,0 g tak otrzymanej acyloiny rozpuszcza się w 460 ml acetonitrylu w temperaturze pokojowej, dodaje się 0,0867 g oksytrichlorku wanadu(V) i doprowadza się tlen. Po upływie 1,5 godziny roztwór odparowuje się do sucha, ekstrahuje się octanem etylu i wodą oraz roztworem Na2CO3, suszy się nad MgSO4 i odparowuje się do sucha. Pozostałość miesza się z eterem naftowym/octanem etylu 95:5.

Wydajność: 12,59 g żółtych kryształów (97% teorii);

Temperatura topnienia: 116-117°C.

10.1.2. : Kwas 3,3'-dichlorobenzilowy

51,45 g (1,286 moli) wodorotlenku sodu w 1000 ml wody utrzymuje się, energicznie mieszając, na wrzącej łaźni wodnej i wkrapla się roztwór 28,5 g (0,102 mola) 3,3'-dichlorobenzilu w 700 ml dioksanu i miesza się dalej przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu odparowuje się dioksan, pozostałość rozcieńcza się wodą i ekstrahuje się eterem dietylowym. Fazę organiczną zakwasza się, ekstrahuje się dichlorometanem, suszy się nad MgSO4 i odparowuje się do sucha.

Wydajność: 32,7% (71% teorii)

10.1.3. : Ester metylowy kwasu 3,3'-dichlorobenzilowego

Z 100 ml etanolu i 1,97 g (0, 0855 mola) sodu wytwarza się roztwór etanolanu sodu, do którego wkrapla się 26,6 g (0, 0855 mola) kwasu 3,3'-dichlorobenzilowego w 50 ml etanolu i następnie miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszcza się w 150 ml DMF i wkrapla się 24,27 g (0,171 mola) jodku metylu i miesza się dalej w ciągu 24 godzin. Chłodząc lodem wkrapla się 300 ml wody i 200 ml eteru dietylowego, fazy rozdziela się, fazę wodną ekstrahuje się eterem dietylowym, po czym fazy organiczne przemywa się roztworem Na2CO3 i wytrząsa się z wodą do odczynu obojętnego. Po wysuszeniu nad Na2SO4 odparowuje się do sucha.

Wydajność: 22,91 g żółtego oleju (82% teorii)

10.2.: Ester tropenolu i kwasu 3,3'-dichlorobenzilowego 5g

22,9 g (0,074 mola) estru metylowego kwasu 3,3'-dichlorobenzilowego 3e, 15,37 g (0,11 mola) tropenolu i 0,17 g sodu ogrzewa się jako stop przy 75 mbar w ciągu 4 godzin na wrzącej łaźni wodnej,

PL 207 311 B1 wstrząsając od czasu do czasu. Po ochłodzeniu resztki sodu rozpuszcza się w acetonitrylu, roztwór odparowuje się do sucha i pozostałość ekstrahuje się dichlorometanem/wodą. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy się nad MgSO4 i odparowuje do sucha. Produkt w postaci chlorowodorku przekrystalizowuje się z acetonitrylu.

Wydajność: 16,83 g białych kryształów (50% teorii)

Temperatura topnienia: 184-185°C

10.3.: Ester tropenolu i kwasu 2-fluoro-2,2-bis-(3-chlorofenylo)-octowego 4i

1,48 g (0, 0067 mola) trifluorku bis-(2-metoksyetylo)-aminosiarki wprowadza się do 10 ml dichlorometanu i w ciągu 20 minut w temperaturze 15-20°C wkrapla się roztwór 2,09 g związku 5g w 65 ml dichlorometanu. Mieszaninę miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej, chłodzi się do temperatury 0°C i ostrożnie, energicznie mieszając, dodaje się 80 ml wody. Następnie za pomocą wodnego roztworu NaHCO3 ostrożnie nastawia się wartość pH 8, fazę organiczną oddziela się, fazę wodną ponownie ekstrahuje się dichlorometanem, połączone fazy organiczne przemywa się wodą, suszy się nad MgSO4 i odparowuje się do sucha. Wytrąca się chlorowodorek i przekrystalizowuje się z acetonitrylu/eteru dietylowego.

Wydajność: 1,20 g białych kryształów (53% teorii)

Temperatura topnienia: 136-137°C.

10.4.: Metobromek estru tropenolu i kwasu 2-fluoro-2,2-bis-(3-chlorofenylo)-octowego

1,0 g (0,002 mola) związku 4h poddaje się reakcji analogicznie do przykładu 1, etap 1,3. Otrzymane kryształy odsysa się, przemywa się dichlorometanem, suszy się i następnie przekrystalizowuje z metanolu/eteru dietylowego.

Wydajność: 0,82 g białych kryształów (80% teorii)

DC: wartość Rf: 0,14 (eluent: n-butanol/woda/kwas mrówkowy (stężony)/aceton/dichlorometan 36:15:15:15:5);

Temperatura topnienia: 180-181°C.

C23H23Cl2FNO2xBr (515,25)

Stwierdzono, że związki o ogólnym wzorze 1 wykazują różnorodne możliwości stosowania terapeutycznego. Należy podkreślić takie możliwości stosowania, w których związki o wzorze 1 według wynalazku są korzystne ze względu na ich farmaceutyczne działanie jako substancji antycholinergicznych. Jest to na przykład leczenie astmy lub COPD (chronić obstructive pulmonary disease = przewlekłe czopujące schorzenie płuc, POChP = przewlekła obturacyjna choroba płuc). Związki o ogólnym wzorze 1 można ponadto stosować do leczenia uwarunkowanej działaniem nerwu błędnego bradykardii zatokowej i do leczenia zaburzeń rytmu serca. Na ogół związki według wynalazku można też korzystnie stosować do leczenia skurczów, na przykład w przewodzie żołądkowo-jelitowym. Można je również stosować do leczenia skurczów w drogach moczowych oraz, na przykład, w dolegliwościach menstruacyjnych. Spośród wymienionych przykładowych dziedzin zastosowania terapia astmy i COPD za pomocą związków o wzorze 1 według wynalazku ma szczególne znaczenie.

Związki o ogólnym wzorze 1 można stosować same albo w kombinacji z innymi substancjami czynnymi o wzorze 1 według wynalazku. Ewentualnie związki o wzorze 1 można też stosować w kombinacji z dalszymi substancjami czynnymi aktywnymi farmakologicznie. Należy tu zwłaszcza wymienić substancje betamimetyczne, przeciwalergiczne, antagonisty PAF (czynnik aktywujący płytki), antagonisty leukotrienu i kortykosteroidy oraz kombinacje tych substancji czynnych.

Jako przykłady substancji betamimetycznych, które zgodnie z wynalazkiem można stosować w kombinacji ze zwią zkami o wzorze 1, wymienia się zwią zki wybrane z grupy obejmują cej bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalin, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutalin, tolubuterol, 4-hydroksy-7-[2-{[2-{[3-(2-fenyloetoksy)propylo]-sulfonylo}-etylo]-amino}-etylo]-2(3H)-benzotiazolon,

1-(2-fluoro-4-hydroksyfenylo)-2-[4-(1-benzimidazolilo)-2-metylo-2-butyloamino]-etanol, 1-[3-(4-metoksybenzyloamino)-4-hydroksyfenylo]-2-[4-(1-benzimidazolilo)-2-metylo-2-butyloamino]-etanol, 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazyn-8-ylo]-2-[3-(4-N,N-dimetyloaminofenylo)-2-metylo-2-propyloamino]-etanol, 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazyn-8-ylo]-2-[3-(4-metoksyfenylo)-2-metylo2-propylo-amino]-etanol, 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazyn-8-ylo]-2-[3-(4-n-butyloksy-fenylo)-2-metylo-2-propyloamino]-etanol, 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-l,4-benzoksazyn-8-ylo]-2-{4-[3-(4-metoksyfenylo)-1,2,4-triazol-3-ilo]-2-metylo-2-butyloamino}-etanol, 5-hydroksy-8-(1-hydroksy-2-izopropyloaminobutylo)-2H-1,4-benzoksazyn-3-(4H)-on, 1-(4-amino-3-chloro-5-trifluorometylofenylo)-2-t-butyloamino)-etanol i 1-(4-etoksykarbonyloamino-3-cyjano-5-fluorofenylo)-2-(t-butyloamino)-etanol, ewen18

PL 207 311 B1 tualnie w postaci racematów, enancjomerów, diastereomerów oraz ewentualnie w postaci farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami i hydratów. Szczególnie korzystnie jako substancje betamimetyczne w kombinacji ze związkami o wzorze 1 według wynalazku stosuje się takie substancje czynne, które wybrane są z grupy obejmującej fenoterol, formoterol, salmeterol, 1-[3-(4-metoksybenzyloamino)-4-hydroksyfenylo]-2-[4-(1-benzimidazolilo)-2-metylo-2-butyloamino]-etanol, 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazyn-8-ylo]-2-[3-(4-N,N-dimetyloaminofenylo)-2-metylo-2-propyloamino]-etanol, 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazyn-8-ylo]-2-[3-(4-metoksyfenylo)-2-metylo-2-propyloamino]-etanol, 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazyn-8-ylo]-2-[3-(4-n-butyloksyfenylo)-2-metylo-2-propyloamino]-etanol, 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazyn-8-ylo]-2-{4-[3-(4metoksyfenylo)-1,2,4-triazol-3-ilo]-2-metylo-2-butyloamino}-etanol, ewentualnie w postaci racematów, enancjomerów, diastereomerów oraz ewentualnie w postaci farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami i hydratów. Spośród wyżej wymienionych substancji betamimetycznych szczególne znaczenie mają związki formoterol i salmeterol ewentualnie w postaci racematów, enancjomerów, diastereomerów oraz ewentualnie w postaci farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami i hydratów.

Zgodnie z wynalazkiem korzystne są sole addycyjne z kwasami substancji betamimetycznych wybrane z grupy obejmującej chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, fosforan, fumaran, metanosulfonian i ksynafonian. W przypadku salmeterolu szczególnie korzystne są sole wybrane z grupy obejmującej chlorowodorek, siarczan i ksynafonian, spośród których korzystne są zwłaszcza siarczany i ksynafoniany. Zgodnie z wynalazkiem szczególne znaczenie mają salmeterol x 1/2 Na2SO4 i ksynafonian salmeterolu. W przypadku formoterolu szczególnie korzystne są sole wybrane z grupy obejmującej chlorowodorek, siarczan i fumaran, spośród których korzystne są zwłaszcza chlorowodorek i fumaran. Zgodnie z wynalazkiem wielkie znaczenie ma fumaran formoterolu.

W ramach wynalazku jako kortykosteroidy, które moż na ewentualnie stosować w kombinacji ze związkami o wzorze 1, wymienia się związki wybrane z grupy obejmującej flunisolide, beclomethasone, triamcinolone, budesonid, fluticasone, mometasone, ciclesonide, rofleponide, GW 215864, KSR 592, ST-126 i dexametasone. W ramach wynalazku korzystne są kortykosteroidy wybrane z grupy obejmują cej flunisolide, beclomethasone, triamcinolone, budesonid, fluticasone, mometasone, ciclesonide i dexametasone, przy czym szczególne znaczenie mają budesonid, fluticasone, mometasone i ciclesonid, a zwłaszcza budesonid i fluticason. W ramach wynalazku zamiast określenia kortykosteroidy stosuje się też tylko określenie steroidy. Odniesienie do steroidów obejmuje w ramach wynalazku odniesienie do soli lub pochodnych, które można utworzyć ze steroidów. Jako możliwe sole lub pochodne wymienia się na przykład sole sodowe, sulfobenzoesany, fosforany, izonikotyniany, octany, propioniany, diwodorofosforany, palmityniany, piwalany lub furanokarboksylany. Kortykosteroidy mogą też występować w postaci hydratów.

W ramach wynalazku jako agonisty dopaminy, które ewentualnie można stosować w kombinacji ze związkami o wzorze 1, wymienia się związki wybrane z grupy obejmującej bromokryptynę, cabergolin, alfa-dihydroergokryptynę, lisurid, pergolid, pramipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, tergurid i viozan. W ramach wynalazku jako partnerów w kombinacji ze zwią zkami o wzorze 1 korzystnie stosuje się agonisty dopaminy wybrane z grupy obejmującej pramipexol, talipexol i viozan, przy czym pramipexol jest szczególnie korzystny. Wynalazek obejmuje również jako wyżej wymienione agonisty dopaminy ich ewentualnie występujące farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i ewentualnie ich hydraty. Jako fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, które moż na utworzyć z wyżej wymienionymi agonistami dopaminy, wymienia się na przykład farmaceutycznie dopuszczalne sole wybrane spośród soli kwasu solnego, kwasu bromowodorowego, kwasu siarkowego, kwasu fosforowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu octowego, kwasu fumarowego, kwasu bursztynowego, kwasu mlekowego, kwasu cytrynowego, kwasu winowego i kwasu maleinowego.

Jako przykłady substancji przeciwalergicznych, które zgodnie z wynalazkiem można stosować w kombinacji ze zwią zkami o wzorze 1, wymienia się epinastin, cetirizin, azelastin, fexofenadin, levocabastin, loratadin, mizolastin, ketotifen, emedastin, dimetinden, clemastin, bamipin, cexchlorpheniramin, pheniramin, doxylamin, chlophenoxamin, dimenhydrinat, diphenhydramin, promethazin, ebastin, desloratidin i meclozin. Korzystne substancje przeciwalergiczne, które w ramach wynalazku można stosować w kombinacji ze związkami o wzorze 1 według wynalazku, są wybrane z grupy obejmującej epinastin, cetirizin, azelastin, fexofenadin, levocabastin, loratadin, ebastin, desloratidin i mizolastin, przy czym szczególnie korzystne są epinastin i desloratidin. Odniesienie do wyżej wymiePL 207 311 B1 nionych substancji przeciwalergicznych obejmuje w ramach wynalazku odniesienie do ich ewentualnie występujących farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.

Jako przykłady antagonistów PAF, które zgodnie z wynalazkiem można stosować w kombinacji ze związkami o wzorze 1, wymienia się 4-(2-chlorofenylo)-9-metylo-2-[3-(4-morfolinylo)-3-propanon-1-ylo]-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepinę, 6-(2-chlorofenylo)-8,9-dihydro-1-metylo-8-[(4-morfolinylo)-karbonylo]-4H,7H-cyklopenta-[4,5]tieno-[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3a] [1,4]diazepinę.

W przypadku stosowania zwią zków o wzorze 1 w kombinacji z innymi substancjami czynnymi z wyżej wymienionych klas związków szczególnie korzystna jest kombinacja ze steroidami albo substancjami betamimetycznymi. W szczególności korzystna jest kombinacja z substancjami betamimetycznymi, zwłaszcza z substancjami betamimetycznymi o przedłużonym działaniu. Jako szczególnie korzystną wymienia się kombinację związków o wzorze 1 według wynalazku z salmeterolem lub formoterolem, przy czym najbardziej korzystna jest kombinacja z formoterolem.

Jako odpowiednie postacie do aplikowania związków o wzorze 1 wymienia się na przykład tabletki, kapsułki, czopki, roztwory itp. Zgodnie z wynalazkiem szczególne znaczenie (zwłaszcza przy leczeniu astmy lub COPD) ma aplikowanie związków według wynalazku drogą inhalacji. Udział farmaceutycznie czynnego (czynnych) związku (związków) powinien zawierać się w zakresie 0,05 do 90% wagowych, korzystnie 0,1-50% wagowych całej kompozycji. Odpowiednie tabletki można otrzymywać na przykład drogą mieszania substancji czynnej (czynnych) ze znanymi substancjami pomocniczymi, takimi jak na przykład obojętne rozcieńczalniki, jak węglan wapnia, fosforan wapnia albo cukier mlekowy, substancje rozsadzające, jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, środki wiążące, jak skrobia lub żelatyna, środki zwiększające poślizg, jak stearynian magnezu lub talk, i/lub środki do uzyskania efektu przedłużonego działania, jak karboksymetyloceluloza, ftalan octanu celulozy albo octan poliwinylu. Tabletki mogą się też składać z kilku warstw.

Podobnie można wytwarzać drażetki przez powlekanie jąder uzyskanych analogicznie do tabletek za pomocą środków zwykle stosowanych do powlekania drażetek, takich jak na przykład kolidon lub szelak, guma arabska, talk, dwutlenek tytanu lub cukier. W celu osiągnięcia efektu przedłużonego działania albo w celu zapobieżenia niezgodności jądro drażetek może się też składać z kilku warstw. Podobnie powłoka drażetki w celu uzyskania efektu przedłużonego działania może się składać z kilku warstw, przy czym stosuje się substancje pomocnicze wymienione wyżej przy omawianiu tabletek.

Soki zawierające substancje czynne według wynalazku względnie kombinacje substancji czynnych mogą dodatkowo zawierać środek słodzący, taki jak sacharyna, cyklaminian, gliceryna albo cukier oraz środek polepszający smak, np. substancje aromatyzujące, takie jak wanilina lub ekstrakt pomarańczowy. Mogą one ponadto zawierać substancje utrzymujące zawiesinę albo środki zagęszczające, takie jak sodowa pochodna karboksymetylocelulozy, środki zwilżające, na przykład produkty kondensacji alkoholi szeregu tłuszczowego z tlenkiem etylenu, albo substancje ochronne, takie jak p-hydroksybenzoesany.

Roztwory otrzymuje się w znany sposób, np. z dodatkiem środków izotonizujących, środków konserwujących, takich jak p-hydroksybenzoesany, albo stabilizatorów, takich jak sole metali alkalicznych kwasu etylenodiaminotetraoctowego, ewentualnie z zastosowaniem środków emulgujących i/lub dyspergujących, przy czym na przykład w przypadku stosowania wody jako rozcieńczalnika stosuje się ewentualnie rozpuszczalniki organiczne jako substancje ułatwiające rozpuszczanie lub rozpuszczalniki pomocnicze i roztworami tymi napełnia się butelki do iniekcji albo ampułki albo butelki do infuzji.

Kapsułki zawierające jedną lub więcej substancji czynnych względnie kombinacji substancji czynnych można wytwarzać na przykład w ten sposób, że substancje czynne miesza się z obojętnymi nośnikami, takimi jak cukier mlekowy albo sorbit, i napełnia się kapsułki żelatynowe.

Czopki można wytwarzać na przykład drogą mieszania odpowiednich nośników, takich jak tłuszcze obojętne albo glikol polietylenowy względnie jego pochodne. Jako substancje pomocnicze wymienia się na przykład wodę, farmaceutycznie dopuszczalne rozpuszczalniki organiczne, takie jak parafina (np. frakcje ropy naftowej), oleje pochodzenia roślinnego (np. olej arachidowy lub sezamowy), alkohole mono- lub polifunkcyjne (np. etanol lub gliceryna), nośniki, takie jak np. naturalne mączki mineralne (np. kaoliny, glinki, talk, kreda), syntetyczne mączki mineralne (np. kwas krzemowy o wysokim stopniu dyspersji i krzemiany), cukier (np. cukier trzcinowy, cukier mlekowy i cukier gronowy), środki emulgujące (np. lignina, ługi posiarczynowe, metyloceluloza, skrobia i poliwinylopirolidon) oraz środki zwiększające poślizg (np. stearynian magnezu, talk, kwas stearynowy i laurylosiarczan sodu).

Aplikowanie prowadzi się w znany sposób, w przypadku terapii astmy lub COPD korzystnie drogą inhalacji.

PL 207 311 B1

W przypadku podawania doustnego tabletki oprócz wymienionych noś ników mogą oczywiś cie zawierać też dodatki, takie jak np. cytrynian sodu, węglan wapnia i fosforan diwapniowy wraz z różnymi substancjami dodatkowymi, takimi jak skrobia, korzystnie skrobia ziemniaczana, żelatyna i tym podobne. Ponadto do tabletkowania można dodawać środki zwiększające poślizg, takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk. W przypadku zawiesin wodnych do substancji czynnych oprócz wyżej wymienionych substancji pomocniczych można dodawać różne substancje polepszające smak albo barwniki.

Dawkowanie związków według wynalazku zależy oczywiście w dużym stopniu od rodzaju aplikowania i od leczonego schorzenia. W przypadku podawania inhalacyjnego związki o wzorze 1 odznaczają się dużą aktywnością już w dawkach w zakresie μg. Również w zakresie powyżej μg można korzystnie stosować związki o wzorze 1. Dawkowanie może wtedy zawierać się na przykład w zakresie gramowym. Zwłaszcza przy aplikowaniu nie inhalacyjnym związki według wynalazku można podawać w wyższych dawkach (na przykład, lecz nie ograniczająco, w zakresie 1-1000 mg).

Niżej podane przykłady preparatów wyjaśniają wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.

Przykłady preparatów farmaceutycznych

Tabletki	na tabletkę
Substancja czynna	100 mg
Cukier mlekowy	140 mg
Skrobia kukurydziana	240 mg
Poliwinylopirolidon	15 mg
Stearynian magnezu	5 mg

800 mg

Miesza się drobno zmieloną substancję czynną, cukier mlekowy i część skrobi kukurydzianej. Mieszaninę przepuszcza się przez sito, po czym zwilża się roztworem poliwinylopirolidonu w wodzie, zagniata, granuluje na mokro i suszy. Granulat, resztę skrobi kukurydzianej i stearynian magnezu przepuszcza się przez sito i miesza się. Mieszaninę prasuje się na tabletki o odpowiedniej formie i wielkości.

B) Tabletki na tabletkę

Substancja czynna	80 mg
Cukier mlekowy	55 mg
Skrobia kukurydziana	190 mg
Celuloza mikrokrystaliczna	35 mg
Poliwinylopirolidon	15 mg
Sodowa pochodna karboksymetyloskrobi	23 mg
Stearynian magnezu	2 mg

400 mg

Miesza się drobno zmieloną substancję czynną, część skrobi kukurydzianej, cukier mlekowy, mikrokrystaliczną celulozę i poliwinylopirolidon, mieszaninę przepuszcza się przez sito i z resztą skrobi kukurydzianej i wodą przerabia się na granulat, który suszy się i przepuszcza przez sito. Dodaje się sodową pochodną karboksymetyloskrobi i stearynian magnezu, miesza się i mieszaninę prasuje się na tabletki o odpowiedniej wielkości.

C) Roztwór do ampułek

Substancja czynna 50 mg

Chlorek sodu 50 mg

Woda do iniekcji 5 ml

Substancję czynną rozpuszcza się w wodzie przy własnej wartości pH albo ewentualnie przy pH 5,5-6,5 i dodaje się chlorek sodu jako środek izotonizujący. Otrzymany roztwór sączy się do stanu wolnego od pirogenów i przesączem w warunkach aseptycznych napełnia się ampułki, które następnie sterylizuje się i zatapia. Ampułki zawierają 5 mg, 25 mg i 50 mg substancji czynnej.

D) Aerozol dawkujący

Substancja czynna 0,005

Trioleinian sorbitanu 0,1

Monofluorotrichlorometan i

Difluorodichlorometan 2:3 do 100

PL 207 311 B1

Zawiesiną napełnia się zwykle stosowany pojemnik aerozolowy z zaworem dawkującym. Przy każdym uruchomieniu korzystnie uzyskuje się 50 μ! zawiesiny. Substancję czynną można też uzyskiwać w wyższych dawkach (np. 0,02% wagowych).

E) Roztwory (w mg/100 ml)

Substancja czynna 333,3 mg

Fumaran formoterolu 333,3 mg

Chlorek benzalkoniowy 10,0 mg

EDTA 50,0 mg

HCl (In) do pH 3,4

Roztwór ten można wytwarzać w znany sposób.

F) Proszek do inhalacji

Substancja czynna 6 μg

Fumaran formoterolu 6 μg Monohydrat laktozy do 25 mg

Proszek do inhalacji wytwarza się w znany sposób drogą mieszania poszczególnych składników.

G) Proszek do inhalacji Substancja czynna 10 μg Monohydrat laktozy do 5 mg

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Związki o ogólnym wzorze 1 w którym

A oznacza dwuwartościową grupę wybraną z grupy obejmującej

X^- oznacza anion jednoujemny wybrany z grupy obejmującej chlorek, bromek, metylosiarczan, 4-toluenosulfonian i metanosulfonian, korzystnie bromek,

R¹ i R² są jednakowe lub różne i oznaczają grupy wybrane z grupy obejmującej grupę metylową, etylową, n-propylową i izopropylową, które mogą być ewentualnie podstawione przez grupę hydroksylową albo fluor,

R³, R⁴, R⁵ i R⁶ są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru, grupy metylowe, etylowe, metyloksylowe, etyloksylowe, hydroksylowe, fluor, chlor, brom, grupę CN, CF3 albo NO2,

R⁷ oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową, metyloksylową, etyloksylową, -CH2-F,

-CH2-CH2-F, -O-CH2-F, -O-CH2-CH2-F, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, CF3, -CH2-OMe, -CH2-CH2-OMe,

-CH2-OEt, -CH2-CH2-OEt, -O-COMe, -O-COEt, -O-COCF3, -O-COCF3, fluor, chlor lub brom

PL 207 311 B1 ewentualnie w postaci poszczególnych izomerów optycznych, mieszanin poszczególnych enancjomerów albo racematów.
2. Związki o ogólnym wzorze 1 według zastrz. 1, w których:

A oznacza dwuwarto ś ciową grupę wybraną z grupy obejmują cej

X^- oznacza anion jednoujemny wybrany z grupy obejmującej chlorek, bromek i metanosulfonian, 12

R¹ i R² są jednakowe lub różne i oznaczają grupy wybrane z grupy obejmującej grupę metylową i etylową , które mogą być ewentualnie podstawione przez grupę hydroksylow ą albo fluor,

R³, R⁴, R⁵ i R⁶ są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru, grupy metylowe, etylowe, metyloksylowe, etyloksylowe, hydroksylowe, fluor, chlor lub brom,

R⁷ oznacza grupę metylową, etylową, metyloksylową, etyloksylową, CF3 albo fluor.

ewentualnie w postaci poszczególnych izomerów optycznych, mieszanin poszczególnych enancjomerów albo racematów.
3. Związki o ogólnym wzorze 1 według zastrz. 1 albo 2, w których A oznacza dwuwarto ś ciową grupę wybraną z grupy obejmują cej

X^- oznacza bromek,

R¹ i R² są jednakowe lub różne i oznaczają grupy wybrane z grupy obejmującej grupę metylową i etylową ,

R³, R⁴, R⁵ i R⁶ są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru, grupy metylowe, metyloksylowe, chlor lub fluor, R⁷ oznacza grupę metylową albo fluor, ewentualnie w postaci poszczególnych izomerów optycznych, mieszanin poszczególnych enancjomerów albo racematów.
4. Związki o ogólnym wzorze 1 według któregokolwiek z zastrz. 1 do 3, w których A oznacza dwuwarto ś ciową grupę wybraną z grupy obejmują cej

X^- oznacza bromek,

R¹ i R² są jednakowe lub różne i oznaczają grupę metylową lub etylową,

R³, R⁴, R⁵ i R⁶ są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru lub fluoru.

R⁷ oznacza grupę metylową albo fluor, ewentualnie w postaci poszczególnych izomerów optycznych, mieszanin poszczególnych enancjomerów albo racematów.
5. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze 1, z któregokolwiek z zastrz. 1 do 4 jako środka leczniczego.
6. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze 1, z któregokolwiek z zastrz. 1 do 4 do wytwarzania środka leczniczego do leczenia astmy, COPD (przewlekła zaporowa choroba płuc), uwarunkowanej działaniem nerwu błędnego bradykardii zatokowej, zaburzeń rytmu serca, skurczów w przewodzie żo łądkowo-jelitowym, skurczów w drogach odprowadzających mocz oraz dolegliwoś ci menstruacyjnych.
7. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze 1 według zastrz. 6 do wytwarzania środka leczniczego do leczenia astmy albo COPD (przewlekła zaporowa choroba płuc).
8. Preparaty farmaceutyczne, znamienne tym, że jako substancję czynną zawierają jeden lub więcej związków o ogólnym wzorze 1 z któregokolwiek z zastrz. 1 do 4 albo ich fizjologicznie dopuszczalnych soli ewentualnie w zestawieniu ze znanymi substancjami pomocniczymi i/lub nośnikami.

PL 207 311 B1
9. Preparaty farmaceutyczne według zastrz. 8, znamienne tym, że obok jednego lub więcej związków o wzorze 1 zawierają przynajmniej jedną dalszą substancję czynną wybraną z grupy obejmującej substancje betamimetyczne, przeciwalergiczne, antagonisty PAF (czynnik aktywujący płytki), antagonisty leukotrienu i steroidy.
10. Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1 w którym A, X^- i podstawniki R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ i R⁷ mogą mieć znaczenie podane w zastrz. 1 do 4, znamienny tym, że w pierwszym etapie związek o ogólnym wzorze 3 w którym podstawniki R³, R⁴, R⁵, R⁶ i R⁷ mogą mieć znaczenie podane w zastrz. 1 do 4, a R oznacza atom chloru albo grupę C1-C4-alkiloksylową , poddaje się reakcji ze zwią zkiem o wzorze 2 ₁ w którym A i R¹ mog ą mieć znaczenie podane w zastrz. 1 do 4, otrzymują c zwią zek o wzorze 4

PL 207 311 B1 w którym A i podstawniki R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ i R⁷ mogą mieć znaczenie podane w zastrz. 1 do 4, który następnie poddaje się reakcji czwartorzędowania drogą reakcji ze związkiem R² -X, w którym R² i X mają znaczenie podane w zastrz. 1 do 4, otrzymując związek o wzorze 1.