RS50464B - Novi antiholinergici koji se mogu primeniti kao lekovi, kao i postupak za njihovo dobijanje - Google Patents

Abstract

Jedinjenja opšte formule 1u kojojA je radikal sa dvostrukom vezom izabran iz grupe koja se sastoji odX- je jednostruko negativno naelektrisani anjon izabran iz grupe koja se sastoji od hlorida, bromida, metilsulfata, 4-toluolsulfonata i metansulfonata;R1 i R2 su isti ili različiti radikali izabrani iz grupe koja se sastoji od metila, etila, n - propila i izo propila, koji eventualno mogu biti supstituisani sa hidroksi ili fluorom;R3, R4, R5 i R6 su, isti ili različiti, vodonik, metil, etil, metiloksi, etiloksi, hidroksi, fluor, hlor, brom, CN, CF3 ili NO2;R7 je metil, etil, metiloksi, etiloksi, - CH2 - F, - CH2 - CH2 - F, - O - CH2 - F, - O - CH2 - CH2 - F, -CH2 - OH, - CH2 - CH2 - OH, CF3, - CH2 - OМe, - CH2 - CH2 - OМe, - CH2 - OEt, - CH2 - CH2 - OEt, - O - COМe, - O - COEt, - O - COCF3, - O - COCF3, fluor, hlor ili brom, eventualno u obliku pojedinačnih optičkih izomera, smeša pojedinačnih enantiomera ili racemata.Prijava sadrži još 9 patentnih zahteva.

Description

Opis pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na nove antiholinergike opšte formule 1

u kojoj A, X"i radikaliR1,R2,R3, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>mogu imati ista značenja koja su navedena u patentnim zahtevima i opisu pronalaska, na postupak za njihovo dobijanje, kao i na njihovu primenu kao lekova.

Stanje tehnike

Antiholinergici mogu imati terapeutsku primenu kod velikog broja bolesti. Ode se kao primeri naglašavaju terapija astme ili COPD (chronic obstructive pulmonarv disease = hronična opstruktivna bolest pluća). Za terapiju ovih bolesti u WO 92/16528 su predloženi antiholinergetici koji imaju skopinsku, tropenolsku ili takođe i tropinsku osnovu.

Zadatak koji proizilazi iz WO 92/16528 se sastoji u tome kako realizovati jedinjenja koja imaju antiholinergijsko dejstvo, ali koja bi se odlikovala dugotrajnim dejstvom. Kao rešenje ovoga zadatka u WO 92/16528 su između ostalog predloženi skopin, tropenol ili takođe i tropin estri benzilne kiseline.

Za terapiju hroničnih bolesti često je poželjno realizovati lekove sa produženim dejstvom. Time se po pravilu može obezbedra* koncentracija aktivne materije koja je u organizmu neophodna za dobijanje ciljanog terapeutskog efekta u toku dužeg vremenskog perioda, a da pri tome ne mora da se vrši previše često, ponovljeno davanje leka. Generalno davanje aktivne materije u dužim vremenskim razmacima u velikoj meri doprinosi boljem zdravstvenom stanju pacijenta. Posebno je poželjno da se realizuje lek koji se može terapeutski primenjivati tako da se daje jednom dnevno (tzv. davanje jednom dnevno). Primena davanjem jednom dnevno ima tu prednost što se pacijent relativno brzo može navići na redovno uzimanje leka u određeno vreme u toku dana.

Da bi mogle doći u obzir kao lekovi koji se primenjuju davanjem jednom dnevno pred aktivne materije koje treba da se daju na taj način se postavljaju posebni zahtevi. Pre svega posle davanja leka početak željenog dejstva bi trebalo da usledi relativno brzo i njegovo dejstvo u idealnom slučaju u toku odgovarajućeg produženog vremenskog perioda bi trebalo da bude što konstantnije. Sa druge strane, trajanje dejstva leka ne treba da bitno prelazi vremenski period od otprilike jednog dana. U idealnom slučaju aktivna materija treba da ima takav profil dejstva da se može ciljano usmeriti na dobijanje leka koji se može davati jednom dnevno, a koji sadrži aktivnu materiju u terapeutski primenljivirn dozama.

Utvrđeno je da skopin, tropenol ili takođe i tropin estri benzilne kiseline koji su opisani u WO 92/16528 ne ispunjavaju ove povišene uslove. Zbog svog izuzetno dugotrajnog dejstva, koje znatno prelazi napred navedeni vremenski period od otprilike jednog dana, oni se ne mogu terapeutski primeniti za davanje jednom dnevno.

Zbog toga se zadatak koji se rešava predmetnim pronalaskom sastoji u tome kao realizovati nove antiholinergike koji zbog svog profila dejstva dozvoljavaju dobijanje lekova koji se mogu davati jednom dnevno. Sledeći zadatak koji se rešava pronalaskom je kako realizovati jedinjenja koja su karakterisana sa relativno brzim početkom dejstva. Naredni zadatak pronalaska je realizacija jedinjenja koja posle brzog početka dejstva imaju što je konstantnije dejstvo u toku odgovarajućeg produženog vremenskog perioda. Dalje je zadatak pronalaska da se realizuju jedinjenja čije trajanje dejstva bitno ne prelazi vremenski period od otprilike jednog dana za doze koje se terapeutski primenjuju. Konačno, zadatak pronalaska je i da se realizuju jedinjenja koja imaju takav profil dejstva koji obezbeđuje dobro usmeravanje terapeutskih efekata (to jest puno terapeutsko dejstvo bez neželjenih dejstava usled kumulacije supstance u organizmu).

Detaljan opis pron alaska

Kao iznenađujuće je otkriveno da su napred navedeni zadaci rešeni sajedinjenjima opšte formule 1, u kojoj radikal R<7>nije hidroksi.

Shodno tome, predmetni pronalazak je usmeren na jedinjenja opšte formule 1

u kojoj

A je radikal sa dvostrukom vezom izabran iz grupe koja se sastoji od

X"je jednostruko negativno naelektrisani anjon izabran iz grupe koja se sastoji od hlorida,

bromida, metilsulfata, 4 - toluolsulfonata i metansulfonata, a prvenstveno je bromid;

R<1>i R<2>su isti ili različiti radikali izabrani iz grupe koja se sastoji od metila, etila, n - propila i izo -

propila, koji eventualno mogu biti supstituisani sa hidroksi ili fluorom, a prvenstveno su nesupstituisani metil;

VIII/09

R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su, isti ili različiti, vodonik, metil, etil, metiloksi, etiloksi, hidroksi, fluor, hlor, brom, CN, CF.(

ili N02;

R<7>je metil, etil, metiloksi, etiloksi, - CH2- F, - CH2- CH2- F, - O - CH2- F, - 0 - CH2- CH2- F, -

CH2- OH, - CH2- CH2- OH, CF3, - CH2- OMe, - CH2- CH2- OMe, - CH2- OEt,

- CH2- CH2- OEt, - 0 - COMe, - 0 - COEt, - 0 - COCF3, - 0 - COCF3, fluor, hlor ili brom.

Posebno su prednosna jedinjenja opšte formule 1,

u kojoj

A je radikal sa dvostrukom vezom izabran iz grupe koja se sastoji od

X"je jednostruko negativno naelektrisani anjon izabran iz grupe koja se sastoji od hlorida,

bromida i metansulfonata, a prvenstveno je bromid;

R<1>i R<2>su isti ili različiti radikali izabrani između metila i etila, koji eventualno mogu biti supstituisani

sa hidroksi ili fluorom, a prvenstveno su nesupstituisani metil;

R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su, isti ili različiti, vodonik, metil, etil, metiloksi, etiloksi, hidroksi, fluor, hlor ili brom;

R<7>je metil, etil, metiloksi, etiloksi, CF3, ili fluor.

VIII/09

Prema pronalasku su prednosna i jedinjenja opšte formule 1,

u kojoj

A je radikal sa dvostrukom vezom izabran iz grupe koja se sastoji od

X"jebromid;

R<1>i R<2>su isti ili različiti radikali izabrani između metila i etila, a prvenstveno su metil; R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su, isti ili različiti, vodonik, metil, metiloksi, hlor ili fluor;

R<7>je metil ili fluor.

Prema pronalasku od posebnog značaja su jedinjenja opšte formule 1,

u kojoj

A je radikal sa dvostrukom vezom izabran iz grupe koja se sastoji od

X" je bromid;

R<1>i R<2>su, isti ili različiti, metil ili etil, a prvenstveno su metil;

R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su, isti ili različiti, vodonik ili fluor, a prvenstveno su vodonik;

R<7>je metil ili fluor, a prvenstveno je metil ili fluor, te je posebno prvenstveno metil.

Predmet pronalaska su sva jedinjenja formule 1Aeventualno u obliku pojedinih optičkih izomera, smeša pojedinih enantiomera ili racemata.

Kod jedinjenja opšte formule 1 su svi radikali R<3>, R<4>, R<5>i R<6>, ukoliko ne označavaju vodonik, raspoređeni u orto, meta ili para - položaju u odnosu na tačku vezivanja11 - C - R<7>" - grupe. Ukoliko nijedan od radikala R<3>, R<4>, R<5>i R<6>ne označava vodonik, onda su R<3>i R<5>prvenstveno vezani u para - položaju, a R<4>i R<6>prvenstveno u orto - ili meta - položaju, te posebno prvenstveno u meta - položaju. Ukoliko jedan od radikala R<3>i R<4>i jedan od radikala R<5>i R<6>označavaju vodonik, onda je svaki drugi radikal prvenstveno vezan u meta - ili para - položaju, te posebno prvenstveno u para - položaju. Ukoliko nijedan od radikala R<3>, R<4>, R<5>i R<6>neoznačavaVI11/09 vodonik, onda su prema pronalasku naročito prednosna jedinjenja opšte formule 1, kod kojih radikali R<3>, R<4>, R<5>i R<6>imaju ista značenja.

Od posebnog značaja su jedinjenja prema pronalasku opšte formule 1, kod kojih je estarski supstituent na azotu biciklusa a - konfigurisan. Ovim jedinjenjima odgovara opšta formula 1 - a

Sledeća jedinjenja prema pronalasku su od posebnog značaja:

- metobromid tropenol estar 2, 2 - difenil propionske kiseline; - metobromid skopin estar 2,2 - difenil propionske kiseline; - metobromid skopin estar 2 - fluor - 2, 2 - difenil sirćetne kiseline;

- metobromid tropenol estar 2 - fluor - 2, 2 - difenil sirćetne kiseline.

Kao alkil grupe se navode, ukoliko nije drugačije naznačeno, razgranate i linearne alMl grupe sa 1 do 4 atoma ugljenika. Kao primeri se navode: metil, etil, propil ili butil Za označavanje metil, etil, propil ili takođe i butil grupa koriste se eventualno i skraćenice Me, Et, Prop ili Bu. Ukoliko nije drugačije navedeno, definicije propila i butila obuhvataju sve moguće izomerne oblike svih radikala. Tako, na primer, propil obuhvata n - propil i izo - propil, dok butil obuhvata izo - butil, sek. butil i terc. butil itd.

Kao alkilen grupe se navode, ukoliko nije drugačije naznačeno, razgranati i linearni alkilni mostovi sa dvostrukom vezom, sa 1 do 4 atoma ugljenika. Kao primeri se navode: metilen, etilen, propilen ili butilen.

Kao alkilen - halogen - grupe se navode, ukoliko nije drugačije naznačeno, razgranati i linearni alkilni mostovi sa dvostrukom vezom, sa 1 do 4 atoma ugljenika, koji su jednostruko, dvostruko ili trostruko

supstituisani sa halogenom, a prvenstveno jednostruko.

Shodno tome, kao alkilen - OH - grupe se navode, ukoliko nije drugačije naznačeno, razgranati ili linearni alkilni mostovi sa dvostrukom vezom, sa 1 do 4 atoma ugljenika, koji su jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituisani sa hidroksi, a prvenstveno jednostruko.

Kao alkiloksi grupe se navode, ukoliko nije drugačije naznačeno, razgranate i linearne alkil grupe sa 1 do 4 atoma ugljenika, koje su vezane preko jednog atoma kiseonika. Kao primeri se navode: metiloksi, etiloksi, propiloksi ili butiloksi. Za označavanje metiloksi, etiloksi, propiloksi ili takođe i butiloksi grupa koriste se eventualno i skraćenice MeO -, EtO -, PropO - ili BuO -. Ukoliko nije drugačije opisano, ove definicije propiloksi i butiloksi obuhvataju sve moguće izomerne oblike svakog od ovih radikala. Tako, na primer, propiloksi obuhvata n - propiloksi i izo - propiloksi, dok butiloksi obuhvata izo - butiloksi, sek. butiloksi i terc. butiloksi itd. U okviru predmetnog pronalaska umesto oznake alkiloksi se eventualno koristi i oznaka alkoksi. Za označavanje metiloksi, etiloksi, propiloksi ili takođe i butiloksi grupe se, shodno tome, eventualno koriste i izrazi metoksi, etoksi, propoksi ili butoksi.

Kao alkilen - alkiloksi - grupe se navode, ukoliko nije drugačije naznačeno, razgranati i linearni alkilni mostovi sa dvostrukim vezama, sa 1 do 4 atoma ugljenika, koji su jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituisani sa alkiloksi grupom, a prvenstveno jednostruko.

Kao - 0 - CO - alkil grupe se navode, ukoliko nije drugačije naznačeno, razgranate ili linearne alkil grupe sa 1 do 4 atoma ugljenika, koje su vezane preko jedne estarske grupe. Pri tome su alkil grupe vezane direktno za karbonilni atom ugljenika estarske grupe. Na analogni način treba shvatiti i oznaku - 0 - CO - alkil - halogen grupa. Grupa - 0 - CO - CF3označava trifluoracetat.

U okviru predmetnog pronalaska halogen predstavlja fluor, hlor, brom ili jod. Ukoliko nije drugačije naznačeno, prednosni halogen su fluor i brom. Grupa CO označava karbonil grupu.

Dobijanje jedinjenja prema pronalasku, kao što će biti objašnjeno u nastavku, može se vršiti delimično po analogiji sa postupcima koji su već poznati iz stanja tehnike (šema 1). Derivati ugljenične kiseline formule 3 su poznati iz stanja tehnike ili se mogu dobiti postupcima sinteze koji su poznati iz stanja tehnike. Pošto su sledstveno tome podesne supstituisane ugljenične kiseline poznate iz stanja tehnike, onda se jedinjenja formule 3 takođe mogu dobiti direktno od pomenutih esterifikacijom kataliziranom pomoću kiseline ili baze sa odgovarajućim alkoholima ili halogenovanjem sa odgovarajućim reagensima za halogenovanje.

Sema 1:

Polazeći od jedinjenja formule 2 do estara opšte formule 4 se dolazi reakcijom sa derivatima ugljenične kiseline formule 3, kod kojih je R<7>, na primer, hlor ili Ci - C4- alkiloksi radikal. U slučaju da R označava Cj - C4- alkiloksi ova reakcija može da se vrši, na primer, u rastopini natrijuma na povišenoj temperaturi, a prvenstveno na oko 50 -150 °C, te posebno prvenstveno na oko 90 -100 °C pod smanjenim pritiskom, a prvenstveno ispod 500 mbar, te posebno prvenstveno ispod 75 mbar. Alternativno ovome, umesto derivata 3, kod kojih R označava Ci- C4- alkiloksi, takođe se mogu primeniti i odgovarajući hloridi kiseline (R je jednako Cl).

Tako dobijena jedinjenja formule 4 se mogu prevesti reakcijom sa jedinjenjima R<2>- X, kod kojih R<2>i X mogu imati napred navedena značenja, u željena jedinjenja formule 1. Izvođenje ovih koraka sinteze takođe se može izvršiti i po analogiji sa primerima sinteze koji su opisani u WO 92/16528.

Alternativno postupku sinteze jedinjenja formule 4 koji je prikazan na šemi 1, derivati 4 kod kojih biciklus sa azotom predstavlja derivat skopina mogu se dobiti oksidacijom (epoksidiranjem) jedinjenja formule 4, kod sledi. Jedinjenje 4, u kome A predstavlja - CH = CH -, suspenduje se u polarnom organskom rastvaraču, a prvenstveno u rastvaraču koji je izabran iz grupe koja se sastoji od N - metil - 2 - pirolidona (NMP), dimetilacetamida i dimetilformamida, a prvenstveno je dimeulformamid i posle toga se zagrcva na temperaturu od oko 30 - 90 °C, a prvenstveno 40 - 70 °C. Zatim se dodaje podesno oksidaciono sredstvo i vrši se mešanje na konstantnoj temperaturi u toku 2 do 8 sati, a prvenstveno u toku 3 do 6 sati. Kao oksidaciono sredstvo prvenstveno se primenjuje vanadijum pentoksid u smeši sa H2O2, a posebno prvenstveno kompleks H2O2- urea u kombinaciji sa vanadijum pentoksidom. Prerada se vrši na uobičajen način. Prečišćavanje proizvoda usled njegove sklonost" prema kristalizaciji može se vršiti putem kristalizacije ili hromatografije.

Alternativno tome, jedinjenja formule 4, kod kojih R<7>predstavlja halogen, mogu se dobiti i postupkom prikazanim na šemi 2.

Šema 2:

Ovde se estri benzilne kiseline formule 5 uz primenu podesnog reagensa za halogenovanje prevode u jedinjenja 4, kod kojih R<7>označava halogen. Izvođenje reakcija halogenovanja koje se vrši prema šemi 2 je dovoljno poznato iz stanja tehnike.

Estri benzilne kiseline formule 5 mogu se dobiti po analogiji sa postupcima koji su poznati iz stanja tehnike (vidinpr. WO 92/16528).

Naredni opisani primeri sinteze služe kao dalja ilustracija predmetnog pronalaska. Oni su generalno dati samo kao primeri izvođenja sa ciljem daljeg objašnjenja pronalaska, i kao takvi ni na koji način ne ograničavaju predmet pronalaska koji je njima dat.

Primer 1: Metobromid skopin estar 2. 2 - difenil propionske kiseline :

Me + Me

V Br

0^0

MesT

1. 1. : Hlorid 2. 2 - difenil propionske kiseline 3a:

U suspenziju 25,0 g (0,11 mol) 2, 2 - difenil propionske kiseline, 100 ml dihlormetana i 4 kapi dimetilformamida na 20 °C je polako ukapano 52,08 g (0,33 mol) oksalil hlorida. Ovo je mešano u toku 1 h na 20 °C i u toku 0,5 h na 50 °C. Rastvarač je izdestilovan i preostali ostatak je bez daljeg prečišćavanja

upotrebljen u sledećem koraku.

1. 2. : Skopin estar 2. 2 - difenil propionske kiseline 4a:

Ostatak koji je dobijen u koraku 1.1. je rastvoren u 100 ml dihlormetana i na 40 °C je pomešan kap po kap sa rastvorom od 51,45 g (0,33 mol) skopina u 200 ml dihlormetana. Nastala suspenzija je mešana u toku 24 h na 40 °C, posle čega se nastali talog isisan i filtrat je najpre ekstrahovan sa vodom, a onda kiselinski sa vodenim rastvorom sone kiseline. Pomešanim vodenim fazama je povećana baznost sa vodenim rastvorom natrijum karbonata, ekstrahovane su sa dihlormetanom, pa je organska faza osušena iznad Na2S04, isparena je do potpunog sušenja i iz ostatka je dobijen hidrohlorid. Prečišćavanje je izvršeno kristalizacijom iz acetonitrila.

Prinos: 20,85 g (- 47 % od teor.)

DC: Rf - vrednost: 0,24 (eluent: sek. butanol/mravlja kiselina/voda 75 : 15 : 10);

tač. toplj.: 203 - 204 °C.

1. 3. : Metobromid skopin estar 2. 2 - difenil propionske kiseline :

11,98 g (0,033 mol) 4a, 210 ml acetonitrila, 70 ml dihlormetana i 20,16 g (0,1 mol) 46,92 % - tnog brom metana u acetonitrilu je pomešano na 20 °C i ostavljeno je da stoji 3 dana. Rastvor je isparen do potpunog sušenja i ostatak je iskristalizovan iz izopropanola.

Prinos: 11,34 g (= 75 % od teor.); tač. toplj.: 208 - 209 °C.

C24H28N03xBr (458,4);

Elementarna analiza: izračunato: C (62,89); H (6,16); N (3,06);

izmereno: C (62,85); H (6,12); N (3,07).

Primer 2:Metobromid skopin estar 2 - fluor- 2 . 2 -difenil sirćetne kiseline :

2. 1. ; Skopin estar benzilne kiseline 5a:

Dobijanje skopin estara benzilne kiseline je poznato iz stanja tehnike. Ono je opisano u WO 92/1.6528.

2. 2. : Skopin estar 2 - fluor - 2. 2 - difenil sirćetne kiseline 4b:

2,66 g (0,02 mol) dimetilaminosumportrifluorida u 10 ml dihlormetana je ohlađeno na 0 °C i ukapan je rastvor od 5,48 g (0,015 mol) skopin estra benzilne kiseline u 100 ml dihlormetana. Posle toga je ovo mešano u toku 30 min na 0 °C i u toku 30 min na 20 °C. Pri hlađenju je rastvor pomešan sa vodom, dodat je NaHCOa (do pH vrednosti 7 - 8) i izdvojena je organska faza. Vodena faza je ekstrahovana sa dihlormetanom, pomešane organske faze su isprane sa vodom, osušene su iznad Na2S04i isparene do potpunog sušenja. Iz ostatka je dobijen hidrohlorid i iskristalizovan je iz acetonitrila.

Prinos: 6,90 g (= 85 % od teor.);

tać. toplj.: 227 - 230 °C.

2. 3. : Metobromid skopin estar 2 - fluor - 2. 2 - difenil sirćetne kiseline :

2,88 g (0,0078 mol) slobodne baze skopin estra benzilne kiseline je reagovalo analogno izvođenju koraka 1.3. Prečišćavanje je izvršeno putem kristalizacije iz izopropanola. Prinos: 2,62 g (= 73 % od teor.);

DC: Rf - vrednost: 0,31 (eluent analogno koraku 1.2); tač. toplj.: 130 -134 °C.

Primer 3: Metobromid tropenol estar 2. 2 - difenil propionske kiseline :

3.1.: Metil estar 2, 2 - difenil propionske kiseline 3b:

U suspenziju od 50,8 g (0,225 mol) 2, 2 - difenil propionske kiseline i 200 ml acetonitrila na 20 °C je ukapano 37,60 g (0,247 mol) DBU. U dobijeni rastvor je ukapavano 70,10 g (0,494 mol) metil jodida u toku 30 min. Posle toga je ovo mešano preko noći na 20 °C. Rastvarač je isparen, ostatak je ekstrahovan sa dietiletrom/vodom, organska faza je isprana sa vodom, osušena je iznad Na2S04i isparena je do potpunog sušenja.

Prinos: 48,29 g viskoznog ostatka 32 (= 89 % od teor.).

3. 2. : Tropenol estar 2. 2 - difenilpro pionske kiseline 4c:

4,80 g (0,02 mol) metil estra 2,2 - difenil propionske kiseline 3b, 2,78 g (0,02 mol) tropenola i 0,046 g natrijuma su zagrevani kao rastop na 75 mbar u toku 4 h u ključajućem vodenom kupatilu uz povremeno mućkanje. Posle hlađenja radikal natrijuma je odvojen sa acetonitrilom, rastvor je isparen do sušenja i ostatak je ekstrahovan sa dihlormetanom/vodom. Organska faza je isprana sa vodom, osušena je iznad MgS04i isparena je do potpunog sušenja. Iz ostatka je dobijen 4c kao hidrohlorid i isti je iskristalizovan iz acetona.

Prinos: 5,13 g (= 67 % od teor.);

DC: Rf- vrednost: 0,28 (eluent sek. butanol/mravlja kiselina/voda 75 : 15 :10);

tač. toplj.: 134-135 °C.

3. 3. : Metobromid tropenol estar 2. 2 - difenil propionske kiseline ;

2, 20 g (0,006 mol) 4c reagovalo je analogno kao u primeru 1, korak 1.3. Nastali kristali su isisani, isprani su sa đihlormetanom, osušeni su i posle toga su iskristalizovani iz metanola/dietiletra.

Prinos: 1,84 g (= 66 % od teor.);

DC: Rf - vrednost: 0,11 (eluent analogno koraku 1.2); tač. toplj.: 222 - 223 °C.

C24H28N02xBr (442,4);

Elementarna analiza: izračunato: C (65,16); H (6,38); N (3,17)

izmereno: C (65,45); H (6,29); N (3,16).

Primer 4: Metobromid tropenol estar 2 - fluor - 2. 2 - bis( 3, 4 - difluorfenil) sirćetne kiseline :

4. 1. :Etil estar 3. 3'. 4, 4' - tetrafluorbenzilne kiseline 3c : Dobijanje Gringardovog reagensa je izvršeno od 2,24 g (0,092 mol) opiljaka magnezijuma, nekoliko zrnaca joda i 17,80 g (0,092 mol) 1 - brom - 3, 4 - difluor - benzola u 100 ml THF na 50 °C. Posle okončanog dodavanja halogenida ovo je mešano u toku još jednog sata. Tako dobijeni Gringardov reagens je dodat kap po kap u 18,81 g (0,088 mol) etil estra 3,4 - difluorofenilglioksilne kiseline u 80 ml THF na 10 -15 °C i dobijena smeša je mešana u toku 2 sata na 5 °C. U cilju prerade bela suspenzija je izlivena na led/sumpornu kiselinu, ekstrahovana se sa etil acetatom, organska faza je isprana sa vodom, osušena je iznad MgS04i isparena je do potpunog sušenja. Prečišćavanje sirovog proizvoda je izvršeno pomoću stubne hromatografije (eluent toluol).

Prinos: 10,80 g ulja 1 (= 38 % od teor.)

4. 2. : Tropenol estar 3. 3'. 4, 4' - tetrafluorbenzilne kiseline 5b:

4,27 g (0,013 mol) etil estra 3,3', 4, 4' - tetrafluorbenzilne kiseline 3c, 1,81 g (0,013 mol) tropenola i 0,03 g natrijuma su zagrevani kao rastop na 75 mbar u toku 4 h u ključalom vodenom kupatilu uz povremeno mućkanje. Posle hlađenja je natrijum radikal odvojen sa acetonitrilom, rastvor je isparen do potpunog sušenja i ostatak je ekstrahovan sa dihlormetanom/vodom. Organska faza je isprana sa vodom, osušena je iznad MgS04i isparena je do potpunog sušenja. Preostali ostatak je mešan sa dietil etrom/petrol etrom 1: 9, isisan je i ispran.

Prinos: 2,50 g (= 46 % od teor.);

DC: Rf- vrednost: 0,29 (eluent: butanol/mravlja kiselina/voda 75 :15 :10);

tač. toplj.: 147-148 °C.

4. 3. : Tropenol estar 2 - fluor - 2. 2 - bis( 3. 4 - difluorfenil) sirćetne kiseline 4d:

2,66 g (0,012 mol) bis - (2 - metoksietil) - aminosumportrifluorida je stavljeno u 10 ml dihlormetana i pomešano je kap po kap u toku 20 minuta na 15 - 20 °C sa rastvorom od 0,01 mol 5b u 65 ml dihlormetana. Ovo je mešano u toku 20 h na sobnoj temperaturi, ohlađeno je na 0 °C i onda je pažljivo promešano sa 80 ml vode uz dobro mešanje. Posle toga je sa vodenim rastvorom NaHCOspažljivo podešena pH vrednost 8, organska faza je izdvojena, vodena faza je ponovo ekstrahovana sa dihlormetanom, pomešane organske faze su isprane sa vodom, osušene su iznad MgS04i isparene su do potpunog sušenja. Dobijen je hidrohlorid i iskristalizovan je iz acetonitrila/dietil etra.

Prinos: 2,60 g belih kristala (= 57 % od teor.);

tač. toplj.: 233 °C.

4. 4. : Metobromid tropenol estar 2 - fluor - 2.2 - bis ( 3, 4 - difluorfenil) sirćetne kiseline:

2,2 g (0,0052 mol) 4d je reagovalo analogno kao u primeru 1, korak 1.3. Nastali kristali su isisani, isprani su sa dihlormetanom, osušeni su i posle toga su iskristalizovani iz metanola/ dietiletra.

Prinos: 1,95 g (= 72 % od teor.);

DC: Rf - vrednost 0,17 (eluent: n - butanol/voda/ mravlja kiselina (konc.)/aceton/dihlormetan 36 :15 :15 : 15: 5); tač. toplj.: 247 °C.

C23H21F5N02xBr (518,3);

Elementarna analiza: izračunato: C (53,30); H (4,08); N (2,70);

izmereno: C (53,22); H (4,19); N (2,69).

Primer5: Etilbromid skopin estar 2. 2 - difenil propionske kiseline:

1,81 g (0,005 mol) 4a, 35 ml acetonitrila i 1,64 g (0,015 mol) etil bromida su pomešani na 20 °C i ostavljeno je da stoje 3 dana. Rastvor je isparen do potpunog sušenja i ostatak je iskristalizovan iz etanola.

Prinos: 1,38 g (= 58 % od teor.); tač. toplj.: 208 - 209 °C.

DC: Rf - vrednost: 0,33 (eluent analogno koraku 1.2); tač. toplj.: 210 - 211 °C.

C25H30NO3xBr (472,42);

Elementarna analiza: izračunato: C (63,56); H (6,40); N (2,96);

izmereno: C (63,49); H (6,24); N (2,88).

Primer 6: Metobromid skopin estar 2 - fluor - 2. 2 - bis( 3, 4 - difluorfenil) sirćetne kiseline:

6. 1. : Tropenol estar 3, 3', 4. 4' - tetrafluor benzilne kiseline 5c:

3,61 g (0,011 mol) etil estra 3, 3', 4, 4' - tetrafluorbenzilne kiseline 3c, 1,71 g (0,011 mol) skopina i 0,03 natrijuma su zagrevani kao rastop na 75 mbar u toku 4 h u ključalom vodenom kupatilu i povremeno su mućkani. Posle hlađenja je natrijum radikal odvojen sa acetonitrilom, rastvor je isparen do potpunog sušenja i ostatak je ekstrahovan sa dihlormetanom/vodom. Organska faza je isprana sa vodom, osušena je iznad MgS04i isparena je do potpunog sušenja Preostali ostatak je pomešan sa dietil etrom/petrol etrom 1: 9, isisan je i ispran. Prinos: 1,75 g (= 36 % od teor.);

tač. topljenja: 178-179 °C.

6. 2. : Skopin estar 2 - fluor - 2, 2 - bis( 3. 4 - difluorfenil) sirćetne kiseline 4e:

0,6 ml (0,0033 mol) bis - (2 - metoksietil) - aminosumportrifluorida je reagovalo sa 1,2 g (0,0028 mol) 5c po analogiji sa primerom 4, korak 4.3.

Prinos: 1,15 g bezbojnog ulja (= 95 % od teor.)

6. 3. : Metobromid skopin estar 2 - fluor - 2, 2 - bis( 3, 4 - difluorfenil) sirćetne kiseline :

1,15 g (0,0026 mol) 4e i 1,5 g (0,0079 mol) 50% - tnog rastvora metilbromida je reagovalo analogno kao u primeru 1, korak 1.3. Nastali kristali su isisani, isprani su sa dihlormetanom i posle toga su iskristalizovani iz acetona.

Prinos: 0,88 g (= 63 % od teor.);

DC: Rf - vrednost: 0,27 (eluent: n - butanol/voda/mravlja kiselina (konc.) /aceton/dihlormetan 36 : 15 : 15 : 15:5); tač. toplj.: 212 °C.

C23H2iF5N03xBr (535,33).

Primer7: Metobromid tro penol estar 2 - fluor - 2. 2 - bis( 4 - fluorfenil) sirćetne kiseline :

7. 1. : Metil estar 4, 4' - difluorbenzilne kiseline 3d:

7.1.1. : 4,4' - difluorbenzilna kiselina:

U rastvor od 49,99 g (1,25 mol) NaOH - delova u 300 ml vode na oko 100 °C ukapan je rastvor od 24,62 g (0,1 mol) 4, 4' - difluorobenzila u 250 ml dioksana i mešano je u toku 2 h . Dioksan je većim delom izdestilovan i preostali vodeni rastvor je ekstrahovan sa dihlormetanom. Pri zakišeljavanju vodenog rastvora sa sumpornom kiselinom istaložen je talog koji je isisan, ispran i osušen. Filtrat je ekstrahovan sa dihlormetanom, organska faza je osušena iznad Na2$04i isparena je do potpunog sušenja.

Prinos: 25,01 g (= 95 % od teor.); tač. toplj.: 133 - 136 °C.

7.1.2. : Metil estar 4, 4' - difluorbenzilne kiseline:

Sveže dobijenom rastvoru natrijum metanola od 2,17 g (0,095 mol) natrijuma i 200 ml etanola je na 20 °C dodato 25,0 g (0,095 mol) 4, 4' - difluorbenzilne kiseline i mešano je u toku 3 h. Rastvor je isparen do potpunog sušenja, ostatak je rastvoren u DMF, na 20 °C dodato kap po kap 22,57 g (0,16 mol) metil jodida i ovo je mešano u toku 24 h. Prerada i prečišćavanje su izvršeni po analogiji sa jedinjenjem 3b. Prinos: 21,06 g 11 (80% od teor.).

7. 2. : Tropenol estar 4. 4' - difluorbenzilne kiseline 5d:

11,13 g (0,04 mol) metil estra 4, 4' - difluorbenzilne kiseline 3d i 5,57 g (0,04 mol) tropenola su reagovali sa 0,09 g natrijuma po analogiji sa primerom 3, korak 3.2. Proizvod je iskristalizovan sa acetonitrilom.

Prinos: 10,43 g (= 62 % od teor.);

tač. toplj.: 233 - 235 °C.

7. 3. : Tropenol estar 2 - fluor - 2. 2 - bis ( 4 - fluorfenil') sirćetne kiseline 4f:

2,94 g (0,013 mol) bis - (2 - metoksietil) - aminosumportrifluorida je reagovalo sa 3,85 g (0,01 mol) 5_d po analogiji sa primerom 4, korak 4.3 u 100 ml dihlormetana. Proizvod je iskristalizovan u obliku svog hidrohlorida iz acetonitrila.

Prinos: 2,93 g (= 69 % od teor.).

7. 4. : Metobromid tropenol estar 2 - fluor - 2, 2 - bis( 4 - fluorfenil) sirćetne kiseline:

2,6 g (0,0067 mol) 4f i 1,9 g (0,0079 mol) 50% - tnog rastvora metilbromida je reagovalo analogno kao u primeru 1, korak 1.3. Nastali kristali su isisani, isprani su sa dihlormetanom, osušeni su i posle toga su iskristalizovani iz metanol/dietil etra.

Prinos: 2,82 g belih kristala (- 87 % od teor.);

DC: Rf - vrednost 0,55 (eluent: prema primeru 1, korak 1.2);

tač. toplj.: 230 - 231 °C.

C23H23F3N02xBr (482,34);

Elementarna analiza: izračunato: C (57,27); H (4,81); N (2,90);

izmereno: C (57,15); H (4,84); N (2,96).

Primer 8: Metobromid skopin estar 2 - fluor - 2. 2 - bis ( 4 - fluorfenil) sirćetne kiseline :

8. 1. : Skopin estar 4. 4' - difluorbenzilne kiseline 5e:

4,22 g (0,01 mol) tropenol estra 4, 4'- difluorbenzilne kiseline 5d je suspendovano u 80 ml DMF. Na unutrašnjoj temperaturi od oko 40 °C je dodat rastvor od 2,57 g (0,0273 mol) H202- uree u 20 ml vode, kao i 0,2 g (0,0011 mol) vanadijum - (V) - oksida i ovo je mešano u toku 4,5 h na 60 °C. Posle hlađenja na 20 °C nastali talog je isisan, filtratu je podešena pH vrednost 3 sa 4 N sone kiseline i pomešan je sa Na2S205rastvorenim u vodi. Tako nastali zeleni rastvor je isparen do potpunog sušenja, ostatak je ekstrahovan sa dihlormetanom/vodom. Kiseloj vodenoj fazi je povećana baznost sa Na2C03, ekstrahovana je sa dihlormetanom i organska faza je osušena iznad Na2S04i koncentrovana je. Posle toga je usledilo dodavanje 0,5 ml acetilhlorida na oko 15 °C i mešano je u toku 1,5 h. Posle ekstrakcije vodenoj fazi je povećana baznost sa 0,1 N sone kiseline, ekstrahovana je sa dihlormetanom, organska faza je osušena iznad Na2S04i isparena je do potpunog sušenja. Iz ostatka je dobijen hidrohlorid i iskristalizovan je iz metanola/dieriletra.

Prinos: 3,61 g belih kristala (= 78 % od teor.);

tač. toplj.: 243 - 244 °C.

8. 2. : Skopin estar 2 - fluor - 2. 2 - bis ( 4 - fluorfenil) sirćetne kiseline 4g:

1,48 g (0,0067 mol) bis - (2 - metoksietil) - aminosumportrifluorida je reagovalo sa 2,0 g (0,005 mol) 5e po analogiji sa primerom 4, korak 4.3 u 80 ml dihlormetana. Proizvod je iskristalizovan u obliku svog hidrohlorida iz etanola.

Prinos: 2,07 g (= 94 % od teor.); tač. toplj.: 238 - 239 °C.

8. 3. : Metobromid skopin estar 2 - fluor - 2. 2 - bis( 4 - fluorfenil) sirćetne kiseline :

1,6 g (0,004 mol) 4g i 1,14 g (0,0079 mol) 50% - tnog rastvora metil bromida je reagovalo analogno kao u primeru 1, korak 1.3. Nastali kristali su isisani, isprani su sa dihlormetanom, osušeni su i posle toga su iskristalizovani iz acetonitrila.

Prinos: 1,65 g belih kristala (= 61 % od teor.);

DC: Rf - vrednost: 0,25 (eluent: prema primeru 1, korak 1.2);

tač. toplj.: 213- 214 °C.

C23H23F3N03xBr (498,34);

Elementarna analiza: izračunato: C (55,43); H (4,65); N (2,81);

izmereno: C (54,46); H (4,67); N (2,80).

Primer 9: Metobromid tropenol estar 2 - fluor - 2, 2 - bis ( 3 - hlorfenil) sirćetne kiseline :

9. 1. : Tropenol estar benzilne kiseline 5f:

Tropenol estar benzilne kiseline, kao i postupak za njegovo dobijanje su poznati iz WO 92/16528.

9. 2. : Tropenol estar 2 - fluor - 2. 2 - sirćetne kiseline 4h:

15,86 ml (0,086 mol) bis - (2 - metoksietil) - aminosumportrifluorida je reagovalo sa 25 g (0,072 mol) 5f po analogiji sa primerom 4, korak 4.3 u 480 hloroforma. Proizvod je iskristalizovan u obliku svog hidrohlorida iz acetona.

Prinos: 18,6 g belih kristala (= 67 % od teor.);

tač. toplj.: 181 -182 °C.

9. 3. : Metobromidtropenol estar 2 - fluor - 2. 2 - sirćetne kiseline:

11,12 g (0,032 mol) 4h i 18,23 g (0,096 mol) 50% - tnog rastvora metil bromida su reagovali analogno kao u primeru 1, korak 1.3. Nastali kristali su iskristalizovani iz acetonitrila.

Prinos: 11,91 g belih kristala (= 83 % od teor.);

DC: Rf - vrednost: 0,4 (eluent: prema primeru 4, korak 4.4);

tač. toplj.: 238-239 °C.

C23H25FN02xBr (446,36);

Elementarna analiza: izračunato: C (61,89); H (5,65); N (3,14);

izmereno: C (62,04); H (5,62); N (3,17).

Primer 10: Metobromid tropenol estar 2 - fluor - 2. 2 - bis( 3 - hlorfeniDsirćetne kiseline :

10. 1. : Metil estar 3. 3' - dihlorbenzilne kiseline 3e:

10.1.1.: 3, 3'- dihlorbenzil:

100 ml etanola je stavljeno na sobnu temperaturu i dodato je 50,0 g (0,356 mol) 3 - hlorbenzaldehida i 4,54 g (0,018 mol) 3 - etil - 5 - (2 - hidroksietil) - 4 - metiltiazolijumbromiđa. Posle toga je ukapano 10,7 g (0,11 mol) trienlamina. Ovo je refluksovano u toku 3 h i ispareno je do potpunog sušenja. Ostatak je prenet u etil acetat i ekstrahovan je sa vodom, natrijum pirosulfitom u vodi i sa rastvorom Na2C03. Posle sušenja iznad MgS04ovo je ispareno do potpunog sušenja. Dobijeni proizvod je iskristalizovan iz izopropanola i petrol etra. Prinos: 13,2 g belih kristala (= 13% od teor.); tač. toplj.: 69 - 70 °C.

13,0 g tako dobijenog aciloina je rastvoreno u 460 ml acetonitrila na RT, dodato je 0,0867 g vanadijum - (V) - oksitrihlorida i uveden je kiseonik. Posle 1,5 h rastvor je isparen do potpunog sušenja, ekstrahovan je sa etil acetatom i vodom, kao i sa rastvorom Na2C03, osušen je iznad MgS04i isparen je do potpunog sušenja. Preostali ostatak je izmešan sa petrol etrom/etil acetatom 95 : 5.

Prinos 12,59 g žutih kristala (= 97 % od teor.); tač. toplj.: 116-117 °C.

10.1.2. : 3,3' - dihlorbenzilna kiselina:

51,45 g (1,286 mol) natrijum hidroksida u 1000 ml vode je uz dobro mešanje stavljeno u ključalo vodeno kupatilo i ukapan je rastvor od 28,5 g (0,102 mol) 3, 3' - dihlorbenzila u 700 ml dioksana i posle toga je mešano u toku 1 h. Posle hlađenja dioksan je isparen, ostatak je razblažen sa vodom i ekstrahovan je sa dietil etrom. Organska faza je zakišeljena, ekstrahovana je sa dietil etrom, osušena je iznad MgS04, isparena je do potpunog sušenja.

Prinos: 32,7 g (= 71 % od teor.).

10.1.3. : Metil estar 3, 3' - dihlorbenzilne kiseline:

Iz 100 ml etanola i 1,97 g (0,0855 mol) natrijuma je dobijen rastvor natrijum metanola u koji je ukapano 26,6 g (0,0855 mol) 3, 3' - dihlorbenzilne kiseline u 50 ml etanola, posle čega je ovo mešano u toku 4 h na sobnoj temperaturi. Posle izdestilovanja rastvarača ostatak je rastvoren u 150 ml DMF i ukapano je 24,27 g (0,171 mol) metil jodida, posle čega je ovo mešano u toku narednih 24 h. Uz ledeno hlađenje je ukapano 300 ml vode i 200 ml dietil etra, faze su razdvojene, vodena faza je ekstrahovana sa dietil etrom, posle čega su organske faze isprane sa rastvorom Na2C03i neutralno su promućkane sa vodom. Posle sušenja iznad Na2S04ovo je ispareno do potpunog sušenja. Prinos: 22,91 g žutog ulja (= 82 % od teor.).

10. 2. : Tropenol estar 3. 3' - dihlorbenzilne kiseline 5g:

22,9 g (0,074 mol) metil estra 3, 3' - dihlorbenzilne kiseline 3c, 15,37 g (0,11 mol) tropenola i 0,17 g natrijuma su zagrevani kao rastop na 75 mbar u toku 4 h u ključalom vodenom kupatilu, uz povremeno mućkanje.

Posle hlađenja radikali natrijuma su odvojeni sa acetonitrilom, rastvor je isparen do potpunog sušenja i ostatak je ekstrahovan sa dihlormetanom/vodom. Organska faza je isprana sa vodom, osušena je iznad MgS04i isparena je do potpunog sušenja. Proizvod je iskristalizovan u obliku svog hidrohlorida iz acetonitrila.

Prinos: 16,83 g belih kristala (= 50 % od teor.);

tač. toplj.: 184-185 °C.

10. 3. : Tropenol estar 2 - fluor - 2. 2 - bis( 3 - hlorfenil) sirćetne kiseline 4i:

1,48 g (0,0067 mol) bis - (2 - metoksietil) - aminosumportrifluorida je stavljeno u 10 ml dihlormetana i u toku 20 minuta na 15 - 20 °C je pomešano kap po kap sa rastvorom od 2,09 g 5g u 65 ml dihlormetana. Ovo je u toku 20 h mešano na sobnoj temperaturi, ohlađeno je na 0 °C i pažljivo je pomešano sa 80 ml vode uz dobro mešanje. Posle toga je sa vodenim rastvorom NaHC03pažljivo podešena pH vrednost 8, organska faza je izdvojena, vodena faza je ponovo ekstrahovana sa dihlormetanom, pomešane organske faze su isprane sa vodom, osušene su iznad MgS04i isparene su do potpunog sušenja. Ovo je dalo hidrohlorid i iskristalizovano je iz acetonitirla/dietil etra.

Prinos: 1,20 g belih kristala (= 53 % od teor.).

tač. toplj.: 136- 137 °C.

10. 4. : Metobromid tropenol estar 2 - fluor - 2, 2 - bis( 3 - hlorfenil) sirćetne kiseline :

1,0 g (0,002 mol) 4h je reagovalo analogno kao u primeru 1, korak 1.3. Nastali kristali su isisani, isprani su sa dihlormetanom, osušeni su i posle toga iskristalizovani iz metanola/dietietra.

Prinos: 0,82 g belih kristala (= 80 % od teor.).

DC: Rf - vrednost 0,14 (eluent: n - butanol/voda/mravlja kiselina (konc.)/aceton/dihlormetan 36:15 :15: 15 : 5); tač. toplj.: 180-181 °C.

C23H23Cl2FN02xBr (515,25).

Kao što je već utvrđeno, jedinjenja opšte formule 1 pokazuju višestruke mogućnosti primene u terapeutske svrhe. Ovde se naglašavaju one mogućnosti primene kod kojih se jedinjenja formule 1 prema pronalasku zbog svog farmaceutskog dejstva mogu prvenstveno primeniti kao antiholinergici. Tu, na primer, spadaju terapija astme ili COPD (chronic obstructive pulmonarv disease = hronična opstruktivna bolest pluća). Jedinjenja opšte formule 1 se mogu koristiti za lečenje vagalne uslovne sinusne bradikardije i za lečenje Posle hlađenja radikali natrijuma su odvojeni sa acetonitrilom, rastvor je isparen do potpunog sušenja i ostatak je ekstrahovan sa dihlormetanom/vodom. Organska faza je isprana sa vodom, osušena je iznad MgS04i isparena je do potpunog sušenja. Proizvod je iskristalizovan u obliku svog hidrohlorida iz acetonitrila.

Prinos: 16,83 g belih kristala (= 50 % od teor.);

tač. toplj.: 184 -185 °C.

10. 3. : Tropenol estar 2 - fluor - 2. 2 - bis( 3 - hlorfenil) sirćetne kiseline 4i:

1,48 g (0,0067 mol) bis - (2 - metoksieul) - aminosumportrifluorida je stavljeno u 10 ml dihlormetana i u toku 20 minuta na 15 - 20 °C je pomešano kap po kap sa rastvorom od 2,09 g 5g u 65 ml dihlormetana. Ovo je u toku 20 h mešano na sobnoj temperaturi, ohlađeno je na 0 °C i pažljivo je pomešano sa 80 ml vode uz dobro mešanje. Posle toga je sa vodenim rastvorom NaHC03pažljivo podešena pH vrednost 8, organska faza je izdvojena, vodena faza je ponovo ekstrahovana sa dihlormetanom, pomešane organske faze su isprane sa vodom, osušene su iznad MgS04i isparene su do potpunog sušenja. Ovo je dalo hidrohlorid i iskristalizovano je iz acetonitrila/ dietil etra.

Prinos: 1,20 g belih kristala (= 53 % od teor.).

tač. toplj.: 136-137 °C.

10.4. : Metobromid tro penol estar 2 - fluor - 2. 2 - bis ( 3 - hlorfenil) sirćetne kiseline:

1,0 g (0,002 mol) 4h je reagovalo analogno kao u primeru 1, korak 1.3. Nastali kristali su isisani, isprani su sa dihlormetanom, osušeni su i posle toga iskristalizovani iz metanola/dietiletra.

Prinos: 0,82 g belih kristala (= 80 % od teor.).

DC: Rf - vrednost: 0,14 (eluent: n - butanol/voda/mravlja kiselina (konc.)/aceton/dihlormetan 36: 15 :15 : 15: 5); tač. toplj.: 180-181 °C.

C23H23Cl2FN02xBr (515,25).

Kao što je već utvrđeno, jedinjenja opšte formule 1 pokazuju višestruke mogućnosti primene u terapeutske svrhe. Ovde se naglašavaju one mogućnosti primene kod kojih se jedinjenja formule 1 prema pronalasku zbog svog farmaceutskog dejstva mogu prvenstveno primeniti kao antiholinergici. Tu, na primer, spadaju terapija astme ili COPD (chronic obstructive pulmonarv disease = hronična opstruktivna bolest pluća). Jedinjenja opšte formule 1 se mogu koristiti za lečenje vagalne uslovne sinusne bradikardije i za lečenje poremećaja srčanog ritma. Jedinjenja prema pronalasku mogu se dalje generalno primeniti u terapeutske svrhe i za lečenje spazama, na primer, u gastrointestinalnom traktu. Jedinjenja prema pronalasku se osim toga mogu primeniti i za lečenje spazama u mokraćnom sistemu, kao, na primer, i za lečenje menstrualnih tegoba.

Od napred navedenih indikacija primene koji su ovde dati kao primer, od posebnog značaja su terapija astme i COPD sa jedinjenjima formule 1 prema pronalasku.

Jedinjenja opšte formule 1 se mogu primeniti sama ili u kombinaciji sa drugim aktivnim materijama formule 1 prema pronalasku. Jedinjenja prema pronalasku opšte formule 1 se mogu eventualno primenjivati i u kombinaciji sa drugim farmakološki aktivnim materijama. Ovde se posebno radi o betamimeticima, antialergicima, antagonistima PAF, antagonistima leukotriena i kortikosteroidima, kao i njihovim kombinacijama.

Kao primeri za betamimetike, koji prema pronalasku mogu biti u kombinaciji sa jedinjenjima formule L u obzir dolaze jedinjenja koja su izabrana iz grupe koja se sastoji od bambuterola, bitolterola, karbuterola, formoterola, klenbuterola, fenoterola, formoterola, heksoprenalina, ibuterola, pirbuterola, prokaterola, reproterola, salmeterola, sulfonterola, terbutalina, tolubuterola, 4 - hidroksi - 7 - [2 - {[2 - {[3 - (2 - feniletoksi)propil]sulfonil}etil] - amino}etil] - 2(3H) - benzotiazolona, 1 - (2 - fluoro - 4 - hidroksifenil) - 2 - [4 -

(1 - benzimidazolil) - 2 - metil - 2 - butilaminojetanola, 1 - [3 - (4 - metoksibenzil - amino) - 4 - hidroksifenil] - 2 -

[4 - (1 - benzimidazolil) - 2 - metil - 2 - butilaminojetanola, 1 - [2H - 5 - hidroksi - 3 - okso - 4H -1, 4 - benzoksazin - 8 - il] - 2 - [3 - (4 - N, N - dimetilaminofenil) - 2 - metil - 2 - propilaminojetanola, 1 - [2H - 5 - hidroksi - 3 - okso - 4H -1, 4 - benzoksazin - 8 - il] - 2 - [3 - (4 - metoksifenil) - 2 - metil - 2 propilamono]etanola, 1 - [2H - 5 - hidroksi - 3 - okso - 4H -1,4 - benzoksazin - 8 - il] - 2 - [3 - (4 - n - butioksifenil) - 2 - metil - 2 - propilamino]etanola, 1 - [2H - 5 - hidroksi - 3 - okso - 4H -1,4 - benzoksazin - 8 - il] - 2 - {4 - [3 - (4 - metoksifenil) -1,2, 4 - triazol - 3 - il] - 2 - metil - 2 - butilamino jetanola, 5 - hidroksi - 8 - (1 - hidroksi - 2 - izopropilaminobutil) - 2H -1,4 - benzoksazin - 3 - (4H) - ona, 1 - (4 - amino - 3 - hloro - 5 - trifluorometil) - 2 -terc. butilamino)etanola i 1 - (4 - etoksikarbonilamino - 3 - cijano - 5 - fluorofenil) - 2 - (terc. butilamino)

etanola, eventualno u obliku svojih racemata, svojih enantiomera, svojih dijastereoizomera, kao eventualno i svojih farmaceutski prihvatljivih adicionih kiselinskih soli i hidrata. Kao betamimetici su posebno prednosne sledeće aktivne materije koje se primenjuju u kombinaciji sa jedinjenjima formule 1 prema pronalasku, a koje

su izabrane iz grupe koja se sastoji od fenoterola, formoterola, salmeterola, 1 - [3 - (4 - metoksibenzil - amino) - 4 - hidroksifenil] - 2 - [4 - (1 - benzimidazolil) - 2 - metil - 2 - butilamino]etanola, 1 - [2H - 5 - hidroksi - 3 - okso - 4H -1,4 - benzoksazin - 8 - il] - 2 - [3 - (4 - N, N - dimetilaminofenil) - 2 - metil - 2 - propilamino]etanola, 1 - [2H - 5 - hidroksi - 3 - okso - 4H -1, 4 - benzoksazin - 8 - il] - 2 - [3 - (4 - metoksifenil) - 2 - metil - 2 - propilamino] etanola, 1 - [2H - 5 - hidroksi - 3 - okso - 4H -1, 4 - benzoksazin - 8 - il] - 2 - [3 - (4 - n - butioksifenil) - 2 - metil - 2 - propilaminojetanola, 1 - [2H - 5 - hidroksi - 3 - okso - 4H -1, 4 - benzoksazin - 8 - il] - 2 - {4 - [3 - (4 - metoksifenil) -1, 2, 4 - triazol - 3 - il] - 2 - metil - 2 - butilamino jetanola, eventualno u obliku svojih racemata, svojih enantiomera, svojih dijastereomera, kao eventualno i svojih farmaceutski prihvatljivih adicionih kiselinskih soli i hidrata. Od napred navedenih betamimetika ovde su od posebnog značaja formoterol i salmeterol, eventualno u obliku svojih racemata, svojih enantiomera, svojih dijastereomera, kao eventualno i svojih farmakološki prihvatljivih adicionih kiselinskih soli i hidrata.

Prema pronalasku su prvenstvene adicione kiselinske soli betamimetika izabranih iz grupe koja se sastoji od hidrohlorida, sulfata, fosfata, metansulfonata i ksinafoata. Posebno prednosne soli u slučaju salmeterola izabrane su između hidrohlorida, sulfata i ksinafoata. Prema pronalasku su od izuzetnog značaja salmeterol x<l>/2H2SO4i salmeterol ksinafoat. Posebno prvenstvene soli u slučaju formoterola izabrane su između hidrohlorida, sulfata i fumarata, od kojih su naročito prednosni hidrohloridi i tumarati. Prema pronalasku je od izuzetnog značaja formoterol fumarat.

U okviru predmetnog pronalaska se pod kortikosteroidima, koji se eventualno mogu primeniti u kombinaciji sa jedinjenjima formule 1, smatraju jedinjenja koja su izabrana iz grupe koja se sastoji iz flunizolida, beklometazona, triamcinolona, budezonida, flufikazona, mometazona, ciklezonida, rofleponida, GW 215864, KSR 592, ST-126 i deksametazona. U okviru predmetnog pronalaska kortikosteroidi su prvenstveno izabrani iz grupe koja se sastoji od flunizolida, beklometazona, triamcinolona, budezonida, flutikazona, mometazona, ciklezonida i deksametazona, pri čemu su ovde od posebnog značaja budezonid i flutikazon. U okviru predmetne patentne prijave se eventualno umesto kortikosteroida mogu primeniti i samo steroidi. U okviru predmetnog pronalaska poziv na steroide se odnosi i na soli ili derivate koje mogu obrazovati steroidi. Kao moguće soli ili derivati navode se, na primer: soli natrijuma, sulfobenzoati, fosfati, izonikotinati, acetati, propionati, dihidrogenfostati, palmitati, pivalati ili furoati. Kortikosteroidi eventualno mogu biti prisutni i u obliku svojih hidrata.

U okviru predmetnog pronalaska se pod agonistima dopamina koji se eventualno mogu primenjivati u kombinaciji sa jedinjenjima formule 1, podrazumevaju se oni koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od bromokriptina, kabergolina, alfa - dihidroergokriptina, lisurida, pergolida, pramipeksola, roksindola, ropinirola, talipeksola, tergurida i viozana. U okviru predmetnog pronalaska agonisti dopamina koji se prvenstveno primenjuju u kombinaciji sa jedinjenjima formule I su oni izabrani iz grupe koja se sastoji od pramipeksola, talipeksola i viozana, pri čemu je prarnipeksol od posebnog značaja. Poziv na napred navedene agoniste dopamina u okviru predmetnog pronalaska uključuje i poziv na adicione kiselinske soli koje eventualno postoje i eventualno na njihove hidrate. Pod fiziološki prihvatijivim adicionim kiselinskim solima koje mogu obrazovati agonisti dopamina, podrazumevaju se, na primer, fiziološki prihvatljive soli koje su izabrane između soli sone kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, sirćetne kiseline, fumarne kiseline, ćilibarne kiseline, mlečne kiseline, limunske kiseline, vinske kiseline i maleinske kiseline.

Kao primeri za antialergike koji mogu doći u obzir za kombinaciju sa jedinjenjima formule 1 prema pronalasku navode se: epinastin, cetirizin, azelastin, feksofenadin, levokabastin, loratadin, mizolastin, ketotifen, emedastin, dimetinden, klemastin, bamipin, cekshlorfeniramin, feniramin, doksilamin, hlorfenoksamin, dimenhidrinat, difenhidramin, prometazin, ebastin, desloratidin i meklozin. Prednosni anrialergici koji se u okviru predmetnog pronalaska mogu primeniti u kombinaciji sa jedinjenjima formule I prema pronalasku izabrani su iz grupe koja se sastoji od epinastina, cetirizina, azelastina, feksofenadina, levokabastina, loratadina, ebastina, desloratidina i mizolastina, pri čemu su epinastin i desloratidin posebno prednosni. Poziv na napred navedene antialergike u okviru predmentog pronalaska uključuje i poziv na njihove farmakološki prihvatljive adicione kiselinske soli koje eventualno postoje.

Kao primeri antagonista PAF, koji se prema pronalasku mogu primenjivati u kombinaciji sa jedinjenjima formule 1, navode se: 4 - (2 - hlorfenil) - 9 - metil - 2 - [3(4 - morfolinil) - 3 - propanon -1 - il] - 6H - tieno -[3, 2 - f][l, 2,4]triazolo[4,3 - a][l, 4]diazepin, 6 - (2 - hlorfenil) - 8, 9 - dihidro -1 - metil - 8 - [(4 - morfolinil)karbonil] - 4H, 7H - ciklopenta - [4,5]tieno - [3,2 -f][l, 2,4]triazolo[4,3 - a][l, 4]diazepin.

Ukoliko se jedinjenja formule 1 primenjuju u kombinaciji sa drugim aktivnim materijama, onda su od napred navedenih klasa jedinjenja posebno prednosne kombinacije sa steroidima ili sa betamimeticima. Kombinacija sa betamimeticima, a naročito sa betamimeticima produženog dejstva je pri tome od posebnog značaja. Kao posebno prednosna se navodi kombinacija jedinjenja formule 1 sa salmeterolom ili formoterolom, pri čemu je kombinacija sa formoterolom najprednosnija.

Podesni oblici za davanje jedinjenja formule l su na primer tablete, kapsule, supozitorije, rastvori itd. Prema pronalasku od posebnog značaja (naročito za lečenje astme ili COPD) je inhalativno davanje jedinjenja prema pronalasku. Udeo farmaceutski aktivnog, odnosno aktivnih jedinjenja bi uvek trebao da se nalazi u području od 0,05 do 90 tež. %, a prvenstveno od 0,1 do 50 tež. % sadržaja. Odgovarajuće tablete, na primer, mogu se napraviti mešanjem aktivne, odnosno aktivnih materija sa pomoćnim materijama, na primer inertnim razređivačima, kao što su kalcijum karbonat, kalcijum fosfat ili laktoza, sredstvima za dezintegraciju, kao što su kukuruzni škrob ili alginska kiselina, vezivnim sredstvima, kao što su škrob ili želatin, sredstvima za podmazivanje, kao što su magnezijum stearat ili talk, i/ili sredstvima za ostvarivanje depo efekta, kao što su karboksimeitlceluloza, acetatftalat celuloze ili polivinilacetat. Tablete se takođe mogu sastojati i od više slojeva.

Shodno tome, mogu se praviti i dražeje prevlačenjem jezgara koja su napravljena analogno tabletama na uobičajen način primenom sredstava za prevlačenje dražeja, na primer koliđona ili šelaka, guma arabike, talka, ritan dioksida ili šećera. Radi ostvarivanja depo efekta ili u cilju smanjivanja nekompatibilnosti jezgro se takođe može sastojati i od više slojeva. Isto tako, dražeje za ostvarivanje depo efekta mogu imati više slojeva, pri čemu se može primeniti aktivna materija izabrana između onih koje su već navedene kod tableta.

Osim aktivnih materija prema pronalasku kombinacijama aktivnih materija mogu biti dodati još i zaslađivači, kao što su saharin, ciklamat, glicerin ili šećer, kao i sredstava za poboljšanje ukusa, npr. aromatične materije, kao što su ekstrakt vanile ili narandže. Osim toga, oni mogu sadržati sredstva za suspendovanje ili sredstva za zgušnjavanje, kao što su natrijum karboksimetilceluloza, sredstva za vlaženje, kao što su na primer proizvodi kondenzacije masnih alkohola sa etilenoksidom, ili zaštitne materije, kao što je p - hidroksibenzoat.

Rastvori se mogu dobiti na uobičajeni način, npr. dodavanjem sredstava za podešavanje izotoničnosti, konzervanasa, kao što je p - hidroksibenzoaten, ili stabilizatora, kao što su alkalne soli etilendiamintetra sirćetne kiseline, eventualno uz primenu sredstava za emulgovanje i/ili sredstava za dispergovanje, pri čemu se, na primer, pri primeni vode kao razređivača eventualno mogu primeniti i organski rastvarači kao dodatni rastvarači odn. pomoćni rastvarači, i onda se njima pune bočice za injekcije ili ampule ili boce za infuziju.

Mogu se praviti i kapsule koje sadrže kombinacije jedne ili više navedenih aktivnih materija u kojima je aktivna materija pomešana sa inertnim nosačima, kao što su laktoza ili sorbitol, i onda je kapsulirana u kapsulama od želatina.

Podesne supozitorije se mogu praviti, na primer, mešanjem za nosačima koji su predviđeni za to, kao što su neutralne masti ili polietilenglikol, a naročito njegovi derivati.

Kao pomoćne materije mogu biti, na primer, izabrani voda, farmaceutski prihvatljivi rastvarači, kao što su parafin (npr. frakcije nafte), ulja biljnog porekla (npr. ulje od kikirikija ili susamovo ulje), mono - ili polifunkcionalni alkoholi (npr. etanol ili glicerin), nosači kao što su npr. prirodni minerali u prahu (npr. kaolin, glina, talk, kreda) sintetički minerali u prahu (npr. visokodispergovana silicijumova kiselina i silikati), šećer (npr. saharin, laktoza i glikoza), sredstva za emulgovanje (npr. lignin, sulfit lužine, metilceluloza, škrob i polivinilpirolidon) i sredstva za podmazivanje (npr. magnezijum stearat, talk, stearinska kiselina i natrijum laurilsulfat).

Davanje se vrši na uobičajen način, a kod terapije astme ili COPD je prvenstveno inhalativno.

Razume se da u slučaju oralne primene tablete osim navedenih nosača mogu sadržati i aditive, kao što su npr. natrijum citrat, kalcijum karbonati dikalcijum fosfat zajedno sa različitim dodatnim materijama, kao što je škrob, a prvenstveno krompirov škrob, želatin i tome slično. Dalje, mogu biti primenjena i sredstva za podmazivanje, kao što su magnezijum stearat, natrijum laurilsulfat i talk za tabletiranje. U slučaju vodenih suspenzija aktivna materija osim napred navedenih pomoćnih materija može biti pomešana i sa sredstvima za poboljšanje ukusa ili bojama.

Doziranje jedinjenja prema pronalasku prirodno jako zavisi od načina davanja i od bolesti koja se leći. Pri inhalativnoj primeni se pokazalo da jedinjenja formule I već i u dozama u miligramskom području pokazuju visoko dejstvo. Jedinjenja formule 1 se mogu primeniti i iznad miligramskog područja. Doziranje se može vršiti, na primer, i u gramskom području. Jedinjenja prema pronalasku se mogu davati i u visokim dozama ako davanje nije inhalativno (na primer, u području od 1 do 1000 mg, ali nije ograničeno na njega).

Sledeći primeri formulacija ilustruju predmetni pronalazak, ali ga ipak ni na koji način ne ograničavaju po obimu:

Primeri farmaceutskih formulacija

A)

Fino samlevena aktivna materija, laktoza i deo kukuruznog škroba se pomešaju jedan sa drugim. Smeša se proseje, posle čega se ovlaži sa rastvorom polivinilpirolidona u vodi, gnječi, granulira u vlažnom stanju i osuši. Granulat, ostatak kukuruznog škroba i magnezijum stearat se proseju i pomešaju jedan sa drugim. Smeša se presuje u tablete podesnog oblika i veličine.

B)

Fino samlevena aktivna materija, deo kukuruznog škroba, mikrokristalna celuloza i polivinilpirolidon se pomešaju jedan sa drugim, smeša se proseje i preradi se sa ostatkom kukuruznog škroba i vodom u granulat, koji se osuši i proseje. Tome se dodaju narrijumkarboksimetil škrob i magnezijum stearat, pomeša se i presuje u tablete podesne veličine.

C)

Aktivna materija sa sopstvenom pH vrednosti ili eventualno sa pH vrednosti 5,5 do 6,5 se rastvori u vodi i njena izotoničnost se podesi sa natrijum hloridom. Dobijeni rastvor se filtrira da bi se odstranili pirogeni i nitratom se u aseptičnim uslovima pune ampule, koje se zatim sterilizuju i zavare. Ampule sadrže 5 mg, 25 mg i 50 mg aktivne materije.

D)

Suspenzijom se puni uobičajena posuda za aerosole sa ventilom za doziranje. Po hodu klipa raspršivača se izdaje prvenstveno 50 ul suspenzije. Aktivna materija se može po želji dozirati i u većim količinama (npr. 0,02 tež. %) E)

Ovaj rastvor može se dobiti na uobičajen način.

F)

Dobijanje praška za inhalaciju se vrši na uobičajen način mešanjem pojedinih sastojaka.

G)

Dobijanje praška za inhalaciju se vrši na uobičajen način mešanjem pojedinih sastojaka.

Claims (10)

1) Jedinjenja opšte formule 1 u kojoj A je radikal sa dvostrukom vezom izabran iz grupe koja se sastoji od X"je jednostruko negativno naelektrisani anjon izabran iz grupe koja se sastoji od hlorida, bromida, metilsulfata, 4 - toluolsulfonata i metansulfonata; R<1>i R<2>su isti ili različiti radikali izabrani iz grupe koja se sastoji od metila, etila, n - propila i izo - propila, koji eventualno mogu biti supstituisani sa hidroksi ili fluorom; R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su, isti ili različiti, vodonik, metil, etil, metiloksi, etiloksi, hidroksi, fluor, hlor, brom, CN, CF3 iliN02; R<7>je metil, etil, metiloksi, etiloksi, - CH2- F, - CH2- CH2- F, - O - CH2- F, - 0 - CH2- CH2- F, - CH2- OH, - CH2- CH2- OH, CF3, - CH2- OMe, - CH2- CH2- OMe, - CH2- OEt - CH2- CH2- OEt, - O - COMe, - 0 - COEt - 0 - COCF3, - O - COCF3, fluor, hlor ili brom, eventualno u obliku pojedinačnih optičkih izomera, smeša pojedinačnih enantiomera ili racemataj^. ^

2) Jedinjenja opšte formule 1 prema zahtevu 1, u kojoj A je radikal sa dvostrukom vezom izabran iz grupe koja se sastoji od X"je jednostruko negativno naelektrisani anjon izabran iz grupe koja se sastoji od hlorida, bromida i metansulfonata; R<1>i R<2>su isti ili različiti radikali izabrani iz grupe koja se sastoji od metila i etila, koji eventualno mogu biti supstituisani sa hidroksi ili fluorom; R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su, isti ili različiti, vodonik, metil, etil, metiloksi, etiloksi, hidroksi, fluor, hlor ili brom; R<7>je metil, etil, metiloksi, etiloksi, CF3ili fluor, eventualno u obliku pojedinačnih optičkih izomera, smeša pojedinačnih enantiomera ili racemata.

3) Jedinjenja opšte formule 1 prema jednom od zahteva 1 ili 2, u kojoj A je radikal sa dvostrukom vezom izabran iz grupe koja se sastoji od X" jebromid; R<1>i R<2>su isti ili različiti radikali izabrani između metila i etila; R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su, isti ili različiti, vodonik, metil, metiloksi, hlor ili fluor; R<7>je metil ili fluor, eventualno u obliku pojedinačnih optičkih izomera, smeša pojedinačnih enantiomera ili racemata.

4) Jedinjenja opšte formule 1, prema jednom od zahteva 1 do 3, u kojoj A je radikal sa dvostrukom vezom izabran iz grupe koja se sastoji od X' jebromid; R<1>i R<2>su, isti ili različiti, metil ili etil; R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su, isti ili različiti, vodonik ili fluor; R<7>je metil ili fluor, eventualno u obliku pojedinačnih optičkih izomera, smeša pojedinačnih enantiomera ili racemata.

5) Primena jedinjenja opšte formule 1 prema jednom od zahteva 1 do 4 kao leka.

6) Primena jedinjenja opšte formule 1 prema jednom od zahteva 1 do 4 za dobijanje leka za lečenje astme, COPD, vagalne uslovne sinusne bradikardije, poremećaja srčanog ritma, spazama u gastrointestinalnom traktu, spazama u mokraćnom sistemu i menstrualnih tegoba.

7) Primena jedinjenja opšte formule 1 prema zahtevu 6 za dobijanje leka za lečenje astme ili COPD.

8) Farmaceutski preparati koji sadrže kao aktivnu materiju jedno ili više jedinjenja opšte formule 1 prema jednom od zahteva 1 do 4 ili njihove fiziološki prihvatljive soli, eventualno u kombinaciji sa uobičajenim pomoćnim materijama i/ili nosačima.

9) Farmaceutski preparati prema zahtevu 8, naznačeni time, što isti pored jednog ili više jedinjenja formule 1 dalje sadrže najmanje još jednu drugu aktivnu materiju koja je izabrana iz grupe koja se sastoji od betamimetika, antialergika, antagonista PAF, antagonista leukotriena i steroida.

10) Postupak za dobijanje jedinjenja opšte formule 1 u kojoj A, X"i radikali R<1>, R<2>, R<3>,R4,R5, R<6>i R<7>mogu imati ista značenja koja su navedena u zahtevima 1 do 4, naznačen time, što u prvom koraku jedinjenje opšte formule 3 u kojoj radikali R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>mogu imati ista značenja koja su navedena u zahtevima 1 do 4 i R je hlor ili Ci - C4- alkiloksi, reaguje sa jeđinjenjem formule 2 u kojoj A i R<1>mogu imati ista značenja koja su navedena u zahtevima 1 do 4, u jedinjenje formule 4 u kojoj A i radikali R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>mogu imati ista značenja koja su navedena u zahtevima 1 do 4, a isto se zatim kvarternizira u jedinjenje formule 1 putem reakcije sa jeđinjenjem R<2>- X, pri čemu R<2>i X mogu imati ista značenja koja su navedena u zahtevima 1 do 4.