PL207575B1 - Prolek inhibitora ICE, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie proleku lub kompozycji oraz związek do wytwarzania proleku - Google Patents

Prolek inhibitora ICE, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie proleku lub kompozycji oraz związek do wytwarzania proleku

Info

Publication number
PL207575B1
PL207575B1 PL365171A PL36517101A PL207575B1 PL 207575 B1 PL207575 B1 PL 207575B1 PL 365171 A PL365171 A PL 365171A PL 36517101 A PL36517101 A PL 36517101A PL 207575 B1 PL207575 B1 PL 207575B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
disease
compound
ice
pharmaceutical composition
ifn
Prior art date
Application number
PL365171A
Other languages
English (en)
Other versions
PL365171A1 (pl
Inventor
Marion Wannamaker
Robert Davies
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of PL365171A1 publication Critical patent/PL365171A1/pl
Publication of PL207575B1 publication Critical patent/PL207575B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/02—Preparation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest prolek inhibitora ICE, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie proleku lub kompozycji oraz związek do wytwarzania proleku.
Wynalazek niniejszy dotyczy nowego inhibitora enzymu konwertującego interleukinę-1 β (ICE) w formie jego proleku. Związek i jego kompozycje farmaceutyczne są użyteczne jako środki do leczenia chorób, wywołanych przez interleukinę-1 (IL-1), apoptozę, czynnik indukujący interferon-γ (IL-18) lub interferon-γ (IFN-γ), obejmujących choroby zapalne, choroby autoimmunizacyjne, choroby niszczące kości, choroby proliferacyjne, choroby zakaźne i choroby zwyrodnieniowe. Wynalazek umożliwia hamowanie aktywności ICE i zmniejszenie produkcji IL-18 i IFN-γ oraz leczenie chorób wywołanych przez interleukinę-1, apoptozę i interferon-γ przy użyciu kompozycji według wynalazku.
Interleukina-1 (IL-1) jest głównym białkiem prozapalnym i immunoregulacyjnym, które stymuluje różnicowanie i proliferację fibroblastów, wytwarzanie prostaglandyn, kolagenazy i fosfolipazy przez komórki maziowe i chondrocyty, degranulację bazofili i eozynofili oraz aktywację neutrofili. J.H. Oppenheim i in., Immunology Today, 7, str. 45-56 (1986). Jako taka, jest więc związana z patogenezą przewlekłych i ostrych zapaleń i chorób autoimmunizacyjnych. Przykładowo, w reumatoidalnym zapaleniu stawów IL-1 jest czynnikiem pośredniczącym w objawach zapalnych, jak również w destrukcji proteoglikanu w chrząstkach dotkniętych zmianami stawów. D.D. Wood i in., Arthritis Rheum., 26, 975, (1983); E.J. Pettipher i in., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 71,295 (1986); W.P. Arend i J.M. Dayer, Arthritis Rheum., 38, 151 (1995). IL-1 jest również bardzo silnym czynnikiem resporpcji kości. J.J. Jandiski, J. Oral Path 17, 145 (1988); F.E. Dewhirst i in., J. Immunol. 8, 2562 (1985). Alternatywnie jest ona również uważana za „czynnik aktywujący osteoklast w chorobach niszczących kości, takich jak zapalenie kostno-stawowe i szpiczak mnogi. R. Bataille i in., Int. Clin. Lab. Res., 21(4), 283 (1992). W niektórych zaburzeniach proliferacyjnych, takich jak ostra białaczka pochodzenia szpikowego i szpiczak mnogi, IL-1 może promować wzrost i adhezję komórek nowotworowych. M.R. Bani, J. Natl. Cancer Inst. 83, 123 (1991); F. Vidal-Vanaclocha, Cancer Res., 54, 2667 (1994). W tych zaburzeniach IL-1 stymuluje również wytwarzanie innych cytokin, takich jak IL-6, które mogą modulować rozwój nowotworu (Tartour i in., Cancer Res. 54, str. 6243 (1994). IL-1 jest wytwarzana głównie przez monocyty krwi obwodowej jako część odpowiedzi zapalnej i występuje w dwóch odmiennych agonistycznych postaciach, IL-1a i IL-1 β. B.S. Mosely i in.. Proc. Nat. Acad. Sci., 84, str. 4572-4576 (1987); G. Lonnemann i in., Eur. J. Immunol., 19, str. 1531-1536 (1989).
IL-1 β jest syntetyzowana jako biologicznie nieaktywny prekursor, pro-IL-1e. Pro-IL-1 β nie ma konwencjonalnej sekwencji liderowej i nie jest przetwarzana przez peptydazę sygnałową. C.J. March, Nature, 315, str. 641-647 (1985). Pro-pIL-1|i ulega natomiast rozszczepieniu przez enzym konwertujący interleukinę-1 β (ICE) pomiędzy Asp-116 i Ala-117, z wytworzeniem aktywnego biologicznie C-końcowego fragmentu, obecnego w surowicy i płynie maziówkowym człowieka. P.R. Sleath i in., J. Biol. Chem., 265, str. 14526-14528 (1992); A.D. Howard i in., J. Immunol., 147 str. 2964-2969 (1991). ICE jest proteazą cysteinową zlokalizowaną głównie w monocytach. Przekształca ona prekursor IL-1 β w dojrzałą postać. R.A. Black i in. FEBS Lett., 247, str. 386-390 (1989); M.J. Kostura i in., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, str. 5227-5231. Obróbka przez ICE jest również konieczna do transportowania dojrzałej IL-1 β przez błonę komórkową.
ICE (lub kaspaza-1) jest członkiem rodziny homologicznych enzymów zwanych kaspazami. Homologi te wykazują podobieństwa sekwencji w regionach aktywnych miejsc enzymu. Homologi takie (kaspazy) obejmują TX (lub ICErel.II albo ICH-2) (kaspaza-4) (Faucheau i in., EMBO J., 14, str. 1914 (1955); J. Kamens i in., J. Biol. Chem., 270, str. 15250 (1995); Ni-cholson i in., J. Biol. Chem., 270, str. 15870 (1995)), TY (lub ICErel-m ( (kaspaza-5) (Nicholson i in., J. Biol. Chem., 270, str. 15870 (1995); ICH-1 (lub Nedd-2) (kaspaza-2) (L. Wang i in.. Cell, 78, str. 739 (1994)), MCH-2 (kaspaza-6) (T. Fernandes-Alnemri i in., Cancer Res., 55, str. 2737 (1995), CPP32 (lub YAMA albo apopaina) (kaspaza-3) (T. Fernandes-Alnemri i in., J. Biol. Chem., 269, str. 30761 (1994); D.W. Nicholson i in., Nature, 376, str. 37 (1995)), CMH-1 (lub MCH-3 (kaspaza-7) (Lippke i in., J. Biol. Chem., 271(4), str. 1825-1828 (1996)); (T. Fernandes-Alnemri i in., Cancer Res., (1995)), Mch5 (kaspaza-8) (M. Muzio i in., Cell, 85(6), 817-827 (1996)), MCH-6 (kaspaza-9) (H. Duan i in., J. Biol. Chem., 271(34), str. 16720-16724 (1996)), Mch4 (kaspaza-10) (C. Vincenz i in., J. Biol. Chem., 272, str. 6578-6583 (1997); (T. Fernandes-Alnemri i in.. Proc. Natl. Acad. Sci. 93, str. 7464-7469 (1996)), Ich-3 (kaspaza-11) (S. Wang i in., J. Biol. Chem., 271, str. 20580-20587 (1996)), mCASP-12 (kaspaza-12) (M. Van de Craen i in., FEBS Lett. 403, str. 61-69 (1997); Y. Yuan i M. Miura, publikacja PCT WG 95/00160
PL 207 575 B1 (1995)), ERICE (kaspaza-13) (E.W. Humke i in., J. Biol. Chem., 273(25), str. 15702-15707 (1998)), i MICE (kaspaza-14) (S. Hu i in., J. Biol. Chem., 273(45), str. 29648-29653 (1998)).
Każdy z tych homologów ICE, jak również sam ICE, jest zdolny do wywołania apoptozy, gdy jest nadmiernie wyrażany w transfekowanych liniach komórkowych. Zahamowanie jednego lub więcej spośród tych homologów peptydylowym inhibitorem ICE Tyr-Val-Ala-Asp-keton chlorometylowy, powoduje zahamowanie apotozy w pierwotnych komórkach lub liniach komórkowych. Lazebnik i in., Nature, 371, str. 346 (1994).
Uważa się, że kaspazy biorą także udział w regulowaniu programowanej śmierci komórek, inaczej apoptozy. J. Yuan i in.. Cell, 75, str. 641-652 (1993); M. Miura i in., Cell, 75, str. 653-660 (1993); M.A. Nett-Fiordalisi i in., J. Biol. Chem., 17B, str. 117 (1993). Uważa się zwłaszcza, że ICE lub homologi ICE są związane z regulowaniem apoptozy w chorobach neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera i choroba Parkinsona. J. Marx i M. Baringa, Science, 259, str. 760-762 (1993); V. Gagliardini i in. Science, 263, str. 826-828 (1994). Jak wykazano ostatnio, zahamowanie kaspaz jest skuteczne w mysim modelu stwardnienia zanikowego bocznego. M. Li i in.. Science, 288, str. 335-339 (2000). Zahamowanie apoptozy może znaleźć zastosowanie terapeutyczne, między innymi w leczeniu choroby Alzheimera, choroby Parkinsona, udaru, zawału mięśnia sercowego, atrofii rdzenia kręgowego i starzenia się.
Jak wykazano, ICE jest związana z apoptozą (programowana śmierć komórek) w pewnych typach tkanek. H. Steller, Science, 267, str. 1445 (1995); M. Whyte i G. Evan, Nature, 376, str. 17 (1995); S.J. Martin i D.R. Greene, Cell, 82, str. 349 (1995); E.S. Alnemri i in., J. Biol. Chem., 270, str. 4312 (1995); J. Yuan, J. Curr. Opin. Cell. Biol. 7, str. 211 (1995). U transgenicznej myszy z rozerwanym genem ICE nie występuje apoptoza związana z Fas (K. Kuida i in.. Science 267, 2000 (1995)). Ta aktywność ICE jest inna niż jej rola jako enzymu do obróbki pro-IL-1e. Wiadomo jest, że w niektórych typach tkanek hamowanie ICE może nie wpływać na wydzielanie dojrzałej IL-1 β, ale może zahamować apoptozę.
Enzymatycznie aktywny ICE opisano już wcześniej jako heterodimer złożony z dwóch podjednostek, p20 i p10 (o ciężarze cząsteczkowym 20 kDa i 10 kDa, odpowiednio). Podjednostki te uzyskano z proenzymu 45 kDa (p45) przez formę p30, na drodze mechanizmu aktywacji, który jest autokatalityczny. N.A. Thornberry i in. Nature, 356, str. 768-774 (1992). Proenzym ICE podzielono na kilka funkcjonalnych domen: prodomena (p14), podjednostka p22/20, linker polipeptydowy i podjednostka p10. Thornberry i in., powyżej; Casano i in., Genomics, 20, str. 474-481 (1994).
p45 o pełnej długości scharakteryzowano przez cDNA i sekwencje aminokwasowe. Zgłoszenia patentowe PCT WG 91/15577 i WO 94/00154. Znane są również cDNA oraz sekwencje aminokwasowe dla p20 i p10. Thornberry i in., powyżej. Zsekwencjonowano i sklonowane również mysie i szczurze ICE. Mają one wysoki stopień homologii sekwencji aminokwasów i kwasów nukleinowych z ludzkim ICE. D.K. Miller i in., Ann. N.Y. Acad. Sci., 696, str. 133-148 (1993); S.M. Molineaux, Proc. Nat. Acad. Sci., 90, str. 1809-18813 (1993). Trójwymiarową strukturę ICE określono przy rozszczepianiu atomowym metodą krystalografii promieni X. K.P. Wilson i in., Nature, 370, str. 270-275 (1994). Aktywny enzym występuje jako tetramer dwóch podjednostek p20 i dwóch p10.
Stwierdzono ostatnio, że istnieje związek między ICE i innymi członkami rodziny ICE/CED-3 i konwersją pro-IL-18 do IL-18 lub produkcją IFN-γ in vivo (zgłoszenie patentowe PCT/US96/20843, nr publikacji WG 97/22619, które wprowadzono tutaj jako stan techniki). IL-18 jest syntetyzowana in vivo jako białko prekursorowe „pro-IL-18.
Interleukina-18 (IL-18), wcześniej określana jako czynnik wywołujący interferon-gamma, (IGIF), jest polipeptydem o długości w przybliżeniu 18-kDA, który stymuluje wytwarzanie interferonu-gamma (IFN-γ) przez limfocyty T. IL-18 jest wytwarzana przez aktywowane komórki Kupffera i makrofagi in vivo i transportowana poza takie komórki po stymulacji endotoksyną. Podobnie jak IL-1 β, IL-18 jest syntetyzowana jako nieaktywna biologicznie cząsteczka prekursora, której brakuje pojedynczego peptydu, która wymaga rozszczepienia na aktywną, dojrzałą cząsteczkę przez enzym konwertujący IL-1 β. CA. Dinerello, Methods, 19, str. 121-132 (1999). A zatem, związek który zmniejsza produkcję IL-18 będzie użyteczny jako inhibitor takiej stymulacji limfocytów T, co z kolei zmniejszy poziom produkcji IFN-γ przez te komórki.
IFN-γ jest cytokiną o immunomodulującym działaniu na różne komórki układu odpornościowego. IFN-γ uczestniczy zwłaszcza w aktywowaniu makrofagów i selekcji komórek Th1 (R. Belardelli, APMIS, 103, str. 161 (1995)). IFN-γ wywiera swoje działanie po części poprzez modulowanie ekspresji genów przez szlaki STAT i IRF (G. Schindler i J.E. Darnell, Ann. Rev. Biochem., 64 str. 621 (1995); T. Taniguchi, J. Cancer Res. Clin. Oncol., 121, str. 516 (1995)).
PL 207 575 B1
Myszy, którym brak IFN-γ lub jego receptora, mają różne defekty w funkcjonowaniu komórek układu odpornościowego i są odporne na wstrząs endotoksyczny (S. Huang i in., Science, 259, str. 1742 (1993); D. Dalton i in., Science, 259, str. 1739 (1993); B.D. Car i in., J. Exp. Med., 179, str. 1437 (1994)). Obok IL-12, IL-18 wydaje się być silnym czynnikiem wywołującym wytwarzanie IFN-γ przez limfocyty T (H. Okamura i in., Infection and Immunity, 63, str. 3966 (1995); H. Okamura i in., Nature, 378, str. 88 (1995); S. Ushio i in., J. Immunol., 156, str. 4274 (1996)).
Jak wykazano, IFN-γ przyczynia się do patologii związanych z różnymi zapaleniami, zakażeniami oraz zaburzeniami i chorobami autoimmunizacyjnymi. Tak więc, związki zdolne do zmniejszenia produkcji IFN-γ byłyby użyteczne do łagodzenia skutków patologii związanych z IFN-γ.
Zgodnie z powyższym, kompozycje i sposoby zdolne do regulowania konwersji pro-IL-18 do IL-18 będą użyteczne do zmniejszenia produkcji IL-18 i IFN-γ in vivo, a tym samym do łagodzenia szkodliwych działań tych białek, które przyczyniają się do zaburzeń i chorób u ludzi.
Inhibitory kaspazy stanowią klasę związków użytecznych do zwalczania zapalenia lub apoptozy, bądź też obydwu spośród nich. Opisano już peptydowe i peptydylowe inhibitory ICE (zgłoszenia patentowe PCT, nr publikacji WO 91/15577, WO 93/05071, WO 93/09135, WO 93/12076, WO 93/14777, WO 93/16710, WO 95/35308, WO 96/30395, WO 96/33209 i WO 98/01133; europejskie zgłoszenia patentowe nr nr 503 561, 547 699, 618 223, 623 592 i 623 606; oraz patenty USA nr 5,434,248, 5,710,153, 5,716,929 i 5,744,451). Zaobserwowano, że takie peptydylowe inhibitory ICE blokują wytwarzanie dojrzałej IL-1 β w mysim modelu zapalenia (patrz powyżej) i powstrzymują wzrost komórek białaczki in vitro (Estrov i in., Blood, 84, 380a, (1994)). Jednakże, z uwagi na swój peptydowy charakter, inhibitory takie charakteryzują się niepożądanymi własnościami farmakologicznymi, takimi jak słabe przenikanie do komórki i słaba aktywność komórkowa, słaba absorpcja przy podawaniu doustnym, niestabilność i szybki metabolizm. J.J. Plattner i D.W. Norbeck, w Drug Discovery Technologies, CR. Clark i W.H. Moos, wyd. (Ellis Horwood, Chichester, Anglia, 1990), str. 92-126. Własności te przeszkadzają w stosowaniu tych związków jako skutecznych leków.
Jak donoszono, związki niepeptydylowe również hamują ICE in vitro. Zgłoszenie patentowe PCT WO 95/26958; patent USA nr 5,552,400; Dolle i in., J. Med. Chem., 39, str. 2438-2440 (1996). Jednakże, nie jest jasne, czy związki te mają odpowiednie profile farmakologiczne do stosowania terapeutycznego.
W WO 95/47545 opisano nową klasę inhibitorów kaspazy, które, jak donoszono, mają korzystne profile in vivo. Inhibitory te są przedstawione wzorem:
w którym X, Y i R1-R6 oznaczają różne podstawniki. Wśród wielu przykładów tej klasy inhibitorów ujawniono związki o następującym wzorze:
Jak wiadomo ze stanu techniki, trudno jest przewidzieć biodostępność związków w zakresie tej klasy strukturalnej. Często stosunkowo małe modyfikacje strukturalne mają duży wpływ na absorpcję związku, poziomy jego stężenia we krwi i/lub jego okres półtrwania. Takie zmiany biodostępności opisano, na przykład, w WO 99/47545. W konsekwencji, strukturalnie spokrewnione związki o bardzo dobrej aktywności in vitro mogą mieć różną skuteczność terapeutyczną.
Aczkolwiek poczyniono postępy w poprawie biodostępności inhibitorów ICE, nadal istnieje potrzeba zidentyfikowania i opracowania związków, które skutecznie hamują kaspazy i mają poprawioną aktywność in vivo. Związki takie będą przydatne jako środki do zapobiegania i leczenia przewlekłych i ostrych postaci chorób związanych z IL-1, apoptozą, IL-18 lub IFN-γ, jak również zapaleń, chorób
PL 207 575 B1 autoimmunizacyjnych, chorób zwyrodnieniowych kości, chorób proliferacyjnych, zakaźnych lub zwyrodnieniowych.
Wynalazek niniejszy dostarcza nowego proleku inhibitora ICE o zadziwiająco dobrej biodostępności u ssaków. Związek ten jest przedstawiony wzorem I:
I może być w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Związek o wzorze I można stosować sam lub w kombinacji z innymi środkami terapeutycznymi lub profilaktycznymi, takimi jak antybiotyki, immunomodulatory lub inne środki przeciwzapalne, na przykład do leczenia lub zapobiegania chorobom związanym z IL-1, apoptozą, IL-18 lub IFN-γ.
Związek o wzorze I jako taki jest prolekiem, który ulega biokonwersji w aktywny inhibitor ICE o wzorze I':
Związek I ma lepszą aktywność in vivo po podaniu doustnym i/lub dożylnym, w porównaniu ze związkiem macierzystym lub z aktywną postacią leku. Aktywna postać, aldehyd asparaginowy II, wykazuje aktywność in vivo poniżej aktywności optymalnej, głównie z uwagi na słabą biodostępność, a zatem nie jest on szczególnie odpowiedni do bezpośredniego zastosowania terapeutycznego. Na ogół, słaba biodostępność może być spowodowana następującymi przyczynami: aktywna postać jest nietrwała w przewodzie pokarmowym człowieka lub zwierzęcia po podaniu, nie jest dobrze absorbowana przez przewód pokarmowy i/lub nie jest dobrze dostarczana do danego przedziału biologicznego (np. do mózgu lub układu limfatycznego), do którego ma być dostarczona. Aczkolwiek prolek I wykazuje zwiększoną biodostępność w porównaniu z jego aktywną formą I', wynalazek nie ogranicza się do żadnego konkretnego mechanizmu, który zwiększa biodostępność.
Zgłaszający badali wiele proleków inhibitorów ICE, łącznie z przykładami wymienionym w cytowanej publikacji WO 99/47545. Biodostępność oceniano, jak opisano poniżej, przez określenie ilości inhibitora ICE w osoczu u szczura po podaniu doustnym. Stwierdzono, że związek I ma nieoczekiwanie lepszą biodostępność w porównaniu z innymi badanymi prolekami inhibitorów ICE, obejmującymi kilka związków o bardzo zbliżonej strukturze.
W zakres opisanej tu struktury związku I wchodzą wszystkie postaci stereochemiczne, tj. konfiguracje R i S dla każdego asymetrycznego centrum. Tak więc, w zakres wynalazku wchodzą pojedyncze stereoizomery, jak również mieszaniny enancjomeryczne i diastereomeryczne związku według wynalazku. Korzystnym izomerem jest związek I-A, który przy atomie węgla z grupą tert-butylową ma konfigurację „S, w pozycji 2 pierścienia proliny ma konfigurację „S, w pozycji 3 pierścienia furanonowego ma konfigurację „S, zaś w pozycji 2-etoksy pierścienia furanonowego ma konfigurację „R, jak
PL 207 575 B1 innym korzystnym izomerem jest związek I-B
Jeśli nie stwierdzono inaczej, opisane tu wzory obejmują również związki, które różnią się jedynie obecnością jednego lub więcej izotopowo wzbogaconych atomów. Przykładowo, w zakres wynalazku wchodzą związki o przedstawionych strukturach, w których atom wodoru zastąpiono deuterem lub trytem, lub atom węgla zastąpiono 13C- lub 14C-wzbogaconym atomem węgla.
Związki według wynalazku można wytworzyć zasadniczo sposobami wytwarzania związków analogicznych, znanymi specjalistom w tej dziedzinie techniki, jak zilustrowano na poniższym schemacie i w poniższych przykładach wykonania.
Schemat syntezy związku I-A
PL 207 575 B1
Reagenty
a) Cbz-Cl, NaHCO3; b) H-Pro-OtBu, EDC, HOBT; c) 10% Pd/C, H2; d) kwas 4-amino-3-chlorobenzoesowy, EDC, DIPEA; e) TFA; f) 7, EDC, HOBT, DIPEA; g) DMBA, Pd(PPh3)4
Niektóre z użytecznych do wytwarzania związku I związków pośrednich uważa się za nowe. Zgodnie z powyższym, wynalazek niniejszy obejmuje też związek przedstawiony wzorem II:
w którym R jest wybrany z grupy obejmują cej wodór i rodnik C1-12 alifatyczny, a najkorzystniej wodór lub tert-butyl. Należy rozumieć, że reszta rodnika organicznego oznacza grupę, która jest niereaktywna w stosunku do innych grup funkcyjnych w związku II. Za związek o wzorze II uważa się każdy z czterech możliwych stereoizomerów, jak również ich mieszaniny. Korzystny izomer związku II jest przedstawiony wzorem II-A:
w którym R ma wyż ej podane znaczenie.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierają związek I, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, substancję pomocniczą lub rozpuszczalnik. Kompozycje takie mogą również zawierać dodatkowy środek terapeutyczny. Środki takie obejmują, ale nie wyłącznie, środek przeciwzapalny, inhibitor metaloproteinazy macierzy, inhibitor lipoksygenazy, antagonistę cytokiny, środek immunosupresyjny, środek przeciwnowotworowy, środek przeciwwirusowy, cytokinę, czynnik wzrostowy, immunomodulator, prostaglandynę lub związek przeciw hiperproliferacji naczyń.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalny nośnik odnosi się do nietoksycznego nośnika, który można podawać pacjentowi razem ze związkiem według wynalazku, bez szkody dla jego aktywności farmakologicznej.
Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, które można stosować w kompozycjach farmaceutycznych według wynalazku, obejmują, ale nie wyłącznie, wymieniacze jonowe, tlenek glinu, stearynian glinu, lecytynę, białka surowicy, takie jak albumina surowicy ludzkiej, substancje buforujące, takie jak fosforany, glicynę, kwas sorbinowy, sorbinian potasu, mieszaniny częściowych glicerydów nasyconych roślinnych kwasów tłuszczowych, wodę, sole i elektrolity, takie jak siarczan protaminy, wodorofosforan disodu, wodorofosforan potasu, chlorek sodu, sole cynku, krzemionkę koloidalną, trikrzemian magnezu, poliwinylopirolidon, substancje oparte na celulozie, glikol polietylenowy, sól sodową karboksymetylocelulozy, poliakrylany, woski, polimery blokowe polietylen-polioksypropylen, lanolinę oraz samoemulgujące układy do dostarczania leku (SEDDS), takie jak α-tokoferol, bursztynian glikolu polietylenowego 1000 lub inne podobne matryce polimerowe do dostarczania leków.
Sposoby podawania kompozycji farmaceutycznej, która jako składnik aktywny zawiera tylko związek o wzorze I, mogą obejmować dodatkowo etap podawania pacjentowi innego środka. Środki takie obejmują, ale nie wyłącznie, środek przeciwzapalny, inhibitor metaloproteinazy macierzy, inhibitor lipoksygenazy, antagonistę cytokiny, środek immunosupresyjny, środek przeciwnowotworowy, środek przeciwwirusowy, cytokinę, czynnik wzrostowy, immunomodulator, prostaglandynę lub związek przeciw hiperproliferacji naczyń.
PL 207 575 B1
Określenie „farmaceutycznie skuteczna ilość oznacza ilość skuteczną do leczenia lub łagodzenia choroby związanej z Il-1, apoptozą, IL-18 lub IFN-γ u pacjenta. Określenie „profilaktycznie skuteczna ilość oznacza ilość skuteczną do zapobiegania lub zasadniczego złagodzenia choroby związanej z Il-1, apoptozą, IL-18 lub IFN-γ u pacjenta.
Związki według wynalazku można stosować w konwencjonalny sposób do kontrolowania poziomów IL-18 i IFN-γ in vivo i do leczenia chorób lub zmniejszenia postępu lub zaawansowania skutków wywołanych przez IL-1, apoptozę, IL-18 lub IFN-γ. Specjaliści w tej dziedzinie techniki spośród dostępnych metod i technik będą w stanie dobrać takie metody leczenia oraz poziomy i reżimy dawkowania.
Przykładowo, związek według wynalazku można połączyć z farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą i podawać pacjentowi cierpiącemu na chorobę związaną z IL-1, apoptozą, IL-18 lub IFN-γ w farmaceutycznie dopuszczalny sposób i w ilości skutecznej do zmniejszenia zaawansowania danej choroby.
Alternatywnie, związki według wynalazku można stosować w kompozycjach i sposobach do leczenia lub chronienia pacjentów przed chorobami związanymi z IL-1, apoptozą, IL-18 lub IFN-γ w przedłużonym czasie. W takich kompozycjach związki można stosować same lub w połączeniu z innymi związkami według wynalazku, w sposób zgodny z konwencjonalnym stosowaniem inhibitorów enzymów w kompozycjach farmaceutycznych. Przykładowo, związek według wynalazku można połączyć z farmaceutycznie dopuszczalnymi adiuwantami konwencjonalnie stosowanymi w szczepionkach i podawać w ilościach profilaktycznie skutecznych do ochrony pacjentów w przedłużonym czasie przed chorobami związanymi z IL-1, apoptozą, IL-18 lub IFN-γ.
W celu zwiększenia skutków leczenia lub profilaktyki przeciwko różnym chorobom związanym z Il-1, apoptozą, IL-18 lub IFN-γ, związki o wzorze I można podawać z innymi inhibitorami kaspazy lub ICE.
Ponadto, związki według wynalazku można stosować w kombinacji z innymi konwencjonalnymi środkami przeciwzapalnymi lub inhibitorami metaloproteinazy macierzy, inhibitorami lipoksygenazy i antagonistami cytokin innych niż IL-1 β.
W celu zapobieżenia lub zwalczenia objawów choroby związanej z IL-1, takiej jak zapalenie, związki według wynalazku można również podawać w kombinacji z immunomodulatorami (np. bropiryminą, przeciwciałem przeciwko ludzkiemu alfa-interferonowi, IL-2, GM-CSF, metioninoenkefaliną, interferonem-alfa, ditiokarbaminianem dietylu, czynnikiem martwicy nowotworu, naltreksonem i EPO), z prostaglandynami lub środkami przeciwwirusowymi (np. 3TC, polisiarczanowanymi polisacharydami, gancyklowirem, rybawiryną, acyklowirem, alfa-interferonem, trimetotreksatem i fancyklowirem) lub prolekami tych związków lub związków z nimi spokrewnionych.
Gdy związki według wynalazku podaje się w terapii skojarzonej z innymi środkami, wówczas można je podawać pacjentowi kolejno lub jednocześnie. Alternatywnie, kompozycje farmaceutyczne lub profilaktyczne według wynalazku zawierają kombinację związku o wzorze I i innego środka terapeutycznego lub profilaktycznego.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać doustnie, pozajelitowo, przez inhalację, miejscowo, doodbytniczo, donosowo, dopoliczkowo, dopochwowo lub z wszczepionego zbiorniczka. Korzystne jest podawanie doustne. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą zawierać dowolne konwencjonalne nietoksyczne farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, substancje pomocnicze lub rozcieńczalniki. W niektórych przypadkach, w celu zwiększenia stabilności związku lub jego postaci użytkowej, pH kompozycji można regulować stosując farmaceutycznie dopuszczalne kwasy, zasady lub bufory.
Stosowane tu określenie „pozajelitowo obejmuje wstrzykiwanie podskórne, śródskórne, dożylne, domięśniowe, dostawowe, wewnątrzmaziówkowe, dooponowe, do miejsca chorobowo zmienionego, doczaszkowe oraz techniki infuzji.
Kompozycje farmaceutyczne można podawać w postaci sterylnych preparatów do wstrzykiwania, na przykład w postaci sterylnych nadających się do wstrzykiwania wodnych lub olejowych zawiesin. Zawiesiny takie sporządza się sposobami znanymi w technice, stosując odpowiednie środki dyspergujące lub zwilżające (takie jak, na przykład, Tween 80) oraz środki zawieszające. Sterylnymi preparatami do wstrzykiwania mogą być również roztwory lub zawiesiny w nietoksycznym nadającym się do podawania pozajelitowego rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, na przykład, w postaci roztworu w 1,3-butanodiolu. Jako dopuszczalne rozcieńczalniki i rozpuszczalniki można stosować mannitol, wodę, roztwór Ringera oraz izotoniczny roztwór chlorku sodu. Ponadto, jako rozpuszczalnik lub ośrodek zawieszający powszechnie stosuje się również sterylne, ciekłe oleje. Do tego celu można stosoPL 207 575 B1 wać każdy niedrażniący ciekły olej, łącznie z syntetycznymi mono- lub diglicerydami. Do wytwarzania preparatów do wstrzyknięć przydatne są również kwasy tłuszczowe, takie jak kwas oleinowy i jego glicerydowe pochodne, jak również naturalne farmaceutycznie dopuszczalne oleje, takie jak olej z oliwek lub olej rycynowy, zwłaszcza w ich polioksyetylenowanych odmianach. Takie olejowe roztwory lub zawiesiny mogą również zawierać długołańcuchowy alkohol jako rozcieńczalnik lub środek dyspergujący, taki jak opisane w Pharmacopeia Helvetica, lub podobny.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać doustnie w każdej nadającej się do podawania doustnego postaci użytkowej obejmującej, ale nie wyłącznie, kapsułki, tabletki oraz wodne zawiesiny i roztwory. W tabletkach do podawania doustnego jako nośniki powszechnie stosuje się laktozę i skrobię kukurydzianą. Na ogół dodaje się również środki smarujące, takie jak stearynian magnezu. W kapsułkach do podawania doustnego użytecznymi nośnikami są laktoza i wysuszona skrobia kukurydziana. Gdy doustnie podaje się zawiesiny lub roztwory w glikolu propylenowym, składnik aktywny łączy się z czynnikami emulgującymi i zawieszającymi. W razie potrzeby, można również dodać substancje słodzące i/lub smakowo-zapachowe i/lub barwniki.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać w postaci czopków doodbytniczych. Kompozycje takie wytwarza się przez zmieszanie związku według wynalazku z odpowiednią niedrażniącą substancję pomocniczą, która jest stała w temperaturze pokojowej, ale ciekła w temperaturze odbytu, a zatem będzie topić się w odbycie, uwalniając składniki aktywne. Substancje takie obejmują, ale nie wyłącznie, masło kakaowe, wosk pszczeli i glikole polietylenowe.
Podawanie miejscowe kompozycji farmaceutycznych według wynalazku jest przydatne zwłaszcza w przypadkach, gdy żądane leczenie obejmuje powierzchnie lub narządy łatwo dostępne przy podawaniu miejscowym. Przy stosowaniu miejscowym na skórę, kompozycję farmaceutyczną można sporządzić z odpowiednią maścią zawierającą składniki aktywne zawieszone lub rozpuszczone w nośniku. Nośniki dla związków do podawania miejscowego obejmują, ale nie wyłącznie, olej mineralny, ciekła nafta, biała wazelina, glikol propylenowy, polioksyetylenopolioksypropylen, emulgujący wosk i wodę. Alternatywnie, kompozycja farmaceutyczna może być w postaci lotionu lub kremu zawierającego związek aktywny zawieszony lub rozpuszczony w nośniku. Odpowiednie nośniki obejmują, ale nie wyłącznie, olej mineralny, monostearynian sorbitanu, polysorbate 60, woski typu estrów cetylowych, alkohol cetearylowy, 2-oktylododekanol, alkohol benzylowy i wodę. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można również podawać do dolnych odcinków przewodu pokarmowego, stosując kompozycje doodbytnicze w postaci czopków lub w postaci odpowiednich wlewów. W zakres wynalazku wchodzą również podawane miejscowo przezskórne plastry.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można również podawać przez rozpylanie do nosa lub inhalację. Kompozycje takie wytwarza się sposobami dobrze znanymi w technice wytwarzania preparatów farmaceutycznych i można je sporządzić w postaci roztwór w solance, stosując alkohol benzylowy lub inne odpowiednie substancje konserwujące, promotory absorpcji zwiększające biodostępność, fluorowęglowodory i/lub inne znane w technice czynniki solubilizujące lub dyspergujące.
W zakres wynalazku wchodzi również zastosowanie związku lub kompozycji farmaceutycznej według wynalazku do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia chorób związanych z IL-1, apoptozą, IL-18 i IFN-γ, wybranych spośród zapalenia trzustki, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia kostno-stawowego, układowego liszaja rumieniowatego, zapalenia wątroby, choroby zapalnej jelita grubego, posocznicy, wstrząsu septycznego, łuszczycy, uszkodzeń neurologicznych poudarowych, pourazowego uszkodzenia mózgu, niedokrwienia mięśnia sercowego, zawału mięśnia sercowego, stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), stwardnienia rozsianego, odrzucenia przeszczepu narządu, cukrzycy typ I, szpiczaka mnogiego, choroby Crohna, miażdżycy naczyń, choroby Alzheimera, powikłań po wszczepieniu pomostów wieńcowych, ostrej niewydolności nerek, ostrej niewydolności oddechowej, choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, twardziny skóry, osteoporozy i choroby Huntingtona.
Szczególnie lek wytwarzany zgodnie z zastosowaniem według wynalazku jest odpowiedni do zapobiegania i leczenia chorób obejmujących reumatoidalne zapalenie stawów, chorobę zapalną jelita grubego, chorobę Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zapalenie otrzewnej, stwardnienie zanikowe boczne, wstrząs septyczny, zapalenie trzustki, pourazowe uszkodzenie mózgu, odrzucenie przeszczepu narządu, osteoporozę, zapalenie kostno-stawowe, łuszczycę, chorobę Alzheimera, zawał mięśnia sercowego, chorobę Huntingtona, miażdżycę tętnic lub szpiczak mnogi.
PL 207 575 B1
Poziomy dawkowania w monoterapii mieszczą się w zakresie około 0,01 do około 100 mg/kg ciężaru ciała dziennie, korzystnie 0,5 do około 75 mg/kg ciężaru ciała dziennie, a najkorzystniej około 1 do 50 mg związku aktywnego/kg ciężaru ciał a dziennie.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku na ogół podaje się od około 1 do 5 razy dziennie lub, alternatywnie, w postaci ciągłego wlewu. Takie podawanie stosuje się w terapii chorób przewlekłych lub ostrych. Ilość składnika aktywnego, którą można łączyć z nośnikami uzyskując postać dawki jednostkowej, będzie zmieniać się w zależności od leczonego pacjenta i konkretnej drogi podawania. Typowy preparat zawiera od około 5% do około 95% związku aktywnego (wag./wag.). Korzystnie preparaty zawierają od około 20% do około 80% związku aktywnego.
Gdy kompozycje według wynalazku zawierają kombinację związku o wzorze I z jednym lub więcej innymi środkami terapeutycznymi lub profilaktycznymi, wówczas poziomy dawek związku i dodatkowego środka mieszczą się w zakresie pomiędzy około 10% do 80% dawki, którą normalnie podaje się w monoterapii.
Po poprawie stanu zdrowia pacjenta, w razie potrzeby można podawać podtrzymującą dawkę związku, kompozycji lub kombinacji według wynalazku. Następnie dawkę lub częstotliwość podawania, albo i dawkę i częstotliwość, można zmniejszyć w zależności od objawów, do poziomu, przy którym utrzymuje się poprawiony stan. Gdy objawy zostaną złagodzone do żądanego poziomu, leczenie można przerwać. Jednakże, w przypadku nawrotu objawów lub choroby, pacjent można wymagać ponownego leczenia przez dłuższy czas.
Dla specjalistów w tej dziedzinie techniki oczywiste będzie, że mogą być wymagane dawki niższe lub wyższe od podanych. Konkretne dawkowanie i schematy leczenia dla danego pacjenta będą zależeć od różnych czynników, obejmujących aktywność konkretnego stosowanego związku, wiek, ciężar ciała, ogólny stan zdrowia, płeć, dietę, czas podawania, szybkość wydalania, kombinacje leków, zaawansowanie i przebieg choroby, podatność pacjenta na chorobę i ocenę lekarza prowadzącego.
W zakres wynalazku wchodzi też zastosowanie związku lub kompozycji farmaceutycznej według wynalazku do wytwarzania leku do hamowania funkcji związanych z ICE u pacjenta oraz zastosowanie do wytwarzania leku do zmniejszania produkcji IL-18 lub IFN-γ u pacjenta.
Aczkolwiek w wynalazku niniejszym skoncentrowano się na zastosowaniu opisanych tu związków do zapobiegania i leczenia chorób związanych z IL-1, apoptozą, IL-18 i IFN-γ, związki według wynalazku można również stosować jako środki hamujące inne proteazy cysteinowe.
Związki według wynalazku są także użyteczne jako odczynniki do badań, które skutecznie wiążą kaspazy lub inne proteazy cysteinowe obejmujące, ale nie wyłącznie, ICE. Jako odczynniki do badań związki według wynalazku oraz ich pochodne można stosować do blokowania proteolizy danego peptydu w testach biochemicznych lub w badaniach komórkowych ICE lub homologów ICE, albo można je derywatyzować w celu związania z trwałą żywicą jako przywiązany substrat do stosowania w chromatografii powinowactwa. Dla specjalistów w tej dziedzinie techniki oczywiste będą te i inne zastosowania właściwe dla inhibitorów proteazy cysteinowej.
W celu lepszego zrozumienia niniejszego wynalazku przedstawiono poniżej następujące przykłady. Przykłady te jednakże zamieszczono jedynie w celach ilustracyjnych i w żaden sposób nie ograniczają one zakresu wynalazku.
P r z y k ł a d y syntezy
Wytwarzanie (2-etoksy-5-okso-tetrahydro-furan-3-ylo)-amidu kwasu 1-[2-(4-amino-3-chloro-benzoiloamino)-3,3-dimetylo-butyrylo]-pirolidyno-2-karboksylowego (I-A)
Kwas 2-benzyloksykarbonylo- amino-3,3-dimetylo-masłowy (2)
Do roztworu L-tert-leucyny (1) (50,0 g, 38,0 mmola) i NaHCO3 (96,0 g, 114 mmoli) w lodzie (500 g) i wodzie (500 ml) dodano chloromrówczanu benzylu (65,0 ml, 74,0 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 3 godziny, a następnie w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Dodawano 0,1N roztworu Na2CO3 aż do rozpuszczenia warstwy olejowej i roztwór przemyto 10% roztworem EtOAc w heksanach (2 x 500 ml). Fazę lodowo-wodną zakwaszono do pH 1 12N roztworem HCl, a następnie ekstrahowano EtOAc (3 x 350 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano, uzyskując związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju (82,4 g, 81,5% wydajności).
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,02 (s, 9H), 4,22 (d, 1H), 5,10-5,14 (m, 2H), 5,31 (d, 1H), 7,26-7,37 (m, 5H).
PL 207 575 B1
Ester tert-butylowy kwasu 1-(2-benzyloksykarbonyloamino-3,3-dimetylo-butyrylo)-pirolidyno-2-karboksylowego (3)
Do roztworu związku 2 (6,01 g, 2,0 mmola) w CH2CI2 (30 ml) i bezwodnym DMF (dimetyloformamid) (10 ml) w temperaturze 0°C dodano HOBT (3,16 g, 2,0 mmola), EDC (chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo-3-etylo-karbodiimidu) (7,19 g, 4,0 mmola) i estru tert-butylowego L-proliny (4,22 g, 2,0 mmola). Roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 10 minut, a następnie w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Rozpuszczalniki odparowano pod próżnią i otrzymany olej rozpuszczono w EtOAc, a następnie przemyto H2O (3 x 200 ml) i solanką (200 ml). Fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym Na2SO4, przesączono i odparowano, uzyskując surowy produkt. Po szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując układ heksan/EtOAc (95/5 do 80/20%) otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju (8,30 g, 87,5% wydajności).
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,04 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,89-1,96 (m, 2H), 2,02-2,05 (m, 1H),
2.18- 2,22 (m, 1H), 3,65-3,69 (m, 1H), 3,79-3,82 (m, 1H), 4,34-4,37 (m, 2H), 5,03-5,19 (m, 2H), 5,53 (d, 1H), 7,26-7,38 (5H).
Synteza estru tert-butylowego kwasu 1-[2-(4-amino-3-chloro-benzoiloamino)-3,3-dimetylobutyrylo]-pirolidyno-2-karboksylowego (4)
Do roztworu związku 3 (19,0 g, 45,4 mmola) w MeOH (200 ml) dodano 10% aktywowanego Pd na C (2,0 g) w EtOAc (50 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano pod H2 przez 18 godzin. Roztwór przesączono przez Celite i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując lepki, bezbarwny olej. Wolną aminę rozpuszczono w układzie suchy CH2CI2/DMF (2:1, 120 ml), roztwór oziębiono do temperatury 0°C i dodano kwasu 4-amino-3-chlorobenzoesowego (7,79 g, 45,4 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut, po czym dodano EDC (11,32 g, 59,1 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut, a następnie w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Roztwór rozcieńczono EtOAC (300 ml), przemyto 0,5N roztworem NaHSO4 (2 x 250 ml), 10% roztworem NaHCO3 (2 x 250 ml), nasyconym roztworem NaCl (150 ml), wysuszono nad MgSO4 i odparowano do suchości. Po szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ CH2Cl2/MeOH (99/1 do 98/2%), otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (19,25 g, 97%).
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,12 (s, 9H), 1,48 (s, 9H), 1,85-1,99 (m, 2H), 2,01-2,13 (m, 1H),
2.18- 2,29 (m, 1H), 3,63-3,73 (m, 1H), 3,84-3,93 (m, 1H), 4,30-4,41 (m, 1H), 4,86 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,73 (s, 1H). Analityczna HPLC (kolumna cyjanowa): 12,59 min. LC-MS (ES+) m/e = 438,5 (M+H).
Synteza kwasu 1-[2-(4-amino-3-chloro-benzoiloamino)-3,3-dimetylo-butyrylo]-pirolidyno-2-karboksylowego (5)
Do roztworu związku 4 (15,9 g, 36,3 mmola) w CH2CI2 (30 ml) dodano TFA (kwas trifluorooctowy) (30 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny pod N2. Mieszaninę reakcyjną przeniesiono do zlewki (1 l) i rozcieńczono CH2CI2 (60 ml). W temperaturze 0°C do roztworu dodano stałego NaHCO3 (39 g, 46 mmoli) i całość mieszano przez 15 minut, a następnie rozdzielono pomiędzy EtOAc (300 ml) i H2O (300 ml). Warstwę wodną ekstrahowano, a następnie zakwaszono do pH 4-5 i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i odparowano do suchości, uzyskując związek 5 w postaci białej substancji stałej (14,0 g, wydajność ilościowa): 1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,08 (s, 9H), 1,97-2,22 (m, 3H), 2,29-2,41 (m, 1H), 3,71-3,78 (m, 1H), 3,90-3,98 (m, 1H), 4,55-4,62 (m, 1H), 4,86 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,74 (s, 1H). Analityczna HPLC (kolumna cyjanowa): 8,24 min. LC-MS (ES+) m/e = 382,4 (M+H).
Synteza (2-etoksy-5-okso-tetrahydro-furan-3-ylo)-amidu kwasu 1-[2-(4-amino-3-chloro-benzoiloamino)-3,3-dimetylo-butyrylo]-pirolidyno-2-karboksylowego (I-A)
Do roztworu związku 6 (5,05 g, 22,0 mmola) w CH2CI2 (50 ml) w temperaturze 0°C dodano kwasu 1,3-dimetylobarbiturowego (DMBA) (3,78 g, 24,2 imola) i Pd(PPh3)4 (0,15 g, 0,13 mmola). Po 10 minutach dodano roztworu związku 5 (8,40 g, 22,0 mmola) w DMF (25 ml), a następnie diizopropyloetyloaminy (7,66 ml, 44,1 mmola) (2,98 g, 22,0 mmola) i EDC (5,06 g, 26,4 mmola). Roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 10 minut, a następnie w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAC (200 ml), przemyto 0,5N NaHSO4 (2 x 200 ml), 10% roztworem NaHCO3 (2 x 200 ml), nasyconym roztworem NaCl (1 x 150 ml), wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i odparowano do suchości. Po szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ CH2Cl2/MeOH (99/1 do 98/2%), otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (11,20 g, 77% wydajności):
PL 207 575 B1 1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,08 (s, 9H), 1,27 (t, 3H), 1,85-1,99 (m, 1H), 2,00-2,06 (m, 1H), 2,07-2,18 (m, 1H), 2,32-2,48 (m, 2H), 2,78-2,89 (m, 1H), 3,62-3,76 (m, 2H), 3,82-03,96 (m, 2H), 4,39 (s, 1H), 4,54-4,60 (m, 1H), 4, 62-4,76 (m, 1H), 4,85 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,72 (s, 1H). Analityczna HPLC (kolumna cyjanowa): 13,10 min. LC-MS (ES+) m/e = 509,4 (M+H), temp. topn. = 96-99°C. Badania farmakokinetyczne przy podawaniu doustnym
Samce szczura Sprague-Dawley (Harlan, Indianapolis, IN, 300-350 g) znieczulono przez domięśniowe wstrzyknięcie mieszaniny ketamina/rompun. W celu pobierania próbek krwi tętniczej do prawej tętnicy szyjnej wprowadzono rurkę PE-50. Po zabiegu chirurgicznym szczury pozostawiono, aby doszły do zdrowia przez noc (16 godzin) i następnie poddano badaniu. Badane związki podawano doustnie w ilości 50 mg/kg 100% glikolu propylenowego (PG) w dawce objętościowej 10 ml/kg. Próbki krwi (około 0,30 ml) pobierano po 0,25, 0,50, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6 i 8 godzinach po podaniu dawki, osocze oddzielono przez odwirowanie i przed analizą przechowywano w temperaturze -80°C. Ocenę próbek osocza prowadzono stosując metodę HPLC/MS/MS z gradientem, podobną do jednej ze szczegółowo opisanych poniżej:
Metoda HPLC/MS/MS do oceny inhibitorów ICE w osoczu krwi szczura
Przygotowanie próbki
1. 100 μl osocza rozporcjowano do probówek do wirówki Ependorfa.
2. W celu wytrącenia białek osocza do osocza dodano równą objętość acetonitrylu.
3. Próbki wirowano przez 2 minuty i odwirowano przy 14 000 obr./min. przez 3 minuty.
4. Do 12 mm fiolek do ciekłej HPLC wprowadzono 100 μl supernatantu.
5. W celu monitorowania zmian odpowiedzi aparatury do 100 μl porcji dodano 20 μl wzorca zewnętrznego.
6. 10 μl próbki do analizy wstrzyknięto do spektrometru mas.
Parametry aparatury do HPLC
HPLC: Układ Hewlett Packard HP11OO Binary Solvent Delivery System
Warunki gradientu do HPLC
A = H2O 0,2% kwas mrówkowy
B = acetonitryl 0,2% kwas mrówkowy
Faza ruchoma
Czas (min.) %A %B
0 100 0
2 100 0
5 0 100
11 0 100
11,5 100 0
15 100 0
Kolumna do analitycznej HPLC: Keystone Phenyl-1 Hypersil, 2,0 x 100 mm, wielkość perełek w kolumnie 5 μm, wielkość porów w perełkach 12 nm, P/N# 105-36-2
Objętość wtrysku: 10 μl
Szybkość przepływu: 0,20 ml/min.
Parametry aparatury do spektrometrii mas
Aparatura: Spektrometr Micromass Quattro Ultima, Tandem Mass
Technika jonizacji: rozpylanie ortogonalne (ESI)
Polarność:
Czas przerwy:
Czas pauzy:
Czas skanowania: Sposób skanowania: Jony/Przenoszenie:
dodatnia 300 msekund 5 msekund 0,9 sekundy
MRM (Monitorowanie reakcji wielokrotnej)
Dla związku I-A m/z 509,1-243,1 Dla związku II m/z 481,1-215,1
Parametry farmakokinetyczne
Dane dotyczące analizy farmakokinetycznej dla stężeń w osoczu uzyskano stosując metodę niekompartmentalną. Powierzchnie pod krzywą (AUC0-t)) obliczono od czasu zero do czasu ostatniego pomiaru, stosując regułę liniowo-trapezoidalną. Szybkość eliminacji (ke) oceniono metodą logarytmicznej regresji liniowej od końcowej fazy krzywych stężenie w osoczu-czas. Powierzchnię pod końcową częścią krzywej oceniano jako stosunek ostatniego pomiaru stężenia do ke. Powierzchnię pod
PL 207 575 B1 krzywą od czasu zero do nieskończoności (AUC(0- /)) uzyskano przez dodanie powierzchni pod końcową częścią krzywej do (AUC(0-t)). Okres połowicznego wydalenia określono jako 0,693/ke. Zapisano obserwowane wartości dla piku stężenia w osoczu (Cmax).
T a b l i c a 1
Dane farmakokinetyczne przy podawaniu doustnym
Przykład Cmax AUC t 1/2
(pg/ml) pgxgodz./ml (godz.)
° 1 r-Λ o 1,8 2,18 2,9
|| Ylf ϊ V r
II Λ ' ° /A Cl i
Związek A
?ir λ 0 1/ 0,51 1,35 0,25
0 4 4°
) ” Związek B
?i n c 4,27 11,7 2,5
Związek c t
W powyższej tablicy 1 porównano wartości farmakokinetyczne dla związku I i związków A i B o bardzo zbliżonej strukturze. Jak widać z powyższych danych, wartości Cmax i AUC są dużo wyższe dla związku I niż dla dwóch pozostałych związków.
Aczkolwiek opisano wiele wykonań wynalazku, oczywiste jest, że w oparciu o te wykonania można wprowadzać różne zmiany, uzyskując inne wykonania zgodnie z wynalazkiem.

Claims (8)

1. Prolek inhibitora ICE o wzorze I:
PL 207 575 B1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
2. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 1 oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, substancję pomocniczą lub rozcieńczalnik.
3. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 albo kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 2 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania chorobie wybranej spośród zapalenia trzustki, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia kostno-stawowego, układowego liszaja rumieniowatego, zapalenia wątroby, choroby zapalnej jelita grubego, posocznicy, wstrząsu septycznego, łuszczycy, uszkodzeń neurologicznych poudarowych, pourazowego uszkodzenia mózgu, niedokrwienia mięśnia sercowego, zawału mięśnia sercowego, stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), stwardnienia rozsianego, odrzucenia przeszczepu narządu, cukrzycy typ I, szpiczaka mnogiego, choroby Crohna, miażdżycy naczyń, choroby Alzheimera, powikłań po wszczepieniu pomostów wieńcowych, ostrej niewydolności nerek, ostrej niewydolności oddechowej, choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, twardziny skóry, osteoporozy i choroby Huntingtona.
4. Zastosowanie według zastrz. 3, w którym chorobą jest reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelita grubego, choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zapalenie otrzewnej, stwardnienie zanikowe boczne, wstrząs septyczny, zapalenie trzustki, pourazowe uszkodzenie mózgu, odrzucenie przeszczepu narządu, osteoporoza, zapalenie kostno-stawowe, łuszczyca, choroba Alzheimera, zawał mięśnia sercowego, choroba Huntingtona, miażdżyca tętnic lub szpiczak mnogi.
5. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 lub kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 2 do wytwarzania leku do hamowania funkcji związanych z ICE u pacjenta.
6. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 lub kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 2 do wytwarzania leku do zmniejszania produkcji IL-18 lub IFN-γ u pacjenta.
7. Związek przedstawiony wzorem II:
w którym R jest wybrany z grupy obejmującej wodór i rodnik C1-12 alifatyczny.
8. Związek według zastrz. 7, w którym R jest wybrany z grupy obejmującej wodór i tert-butyl.
PL365171A 2000-05-19 2001-05-18 Prolek inhibitora ICE, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie proleku lub kompozycji oraz związek do wytwarzania proleku PL207575B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20543900P 2000-05-19 2000-05-19
PCT/US2001/016441 WO2001090063A2 (en) 2000-05-19 2001-05-18 Prodrug of an ice inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL365171A1 PL365171A1 (pl) 2004-12-27
PL207575B1 true PL207575B1 (pl) 2011-01-31

Family

ID=22762189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL365171A PL207575B1 (pl) 2000-05-19 2001-05-18 Prolek inhibitora ICE, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie proleku lub kompozycji oraz związek do wytwarzania proleku

Country Status (22)

Country Link
US (8) US7417029B2 (pl)
EP (3) EP1396492B1 (pl)
JP (2) JP4890719B2 (pl)
KR (1) KR100863144B1 (pl)
AP (1) AP2002002406A0 (pl)
AT (1) ATE543814T1 (pl)
AU (1) AU2001264770A1 (pl)
CA (1) CA2379972C (pl)
CY (1) CY1112448T1 (pl)
DK (2) DK2270005T3 (pl)
ES (2) ES2380915T3 (pl)
MX (1) MXPA02000751A (pl)
NO (1) NO324354B1 (pl)
NZ (1) NZ516703A (pl)
PE (1) PE20011350A1 (pl)
PL (1) PL207575B1 (pl)
PT (2) PT1286989E (pl)
SK (1) SK287070B6 (pl)
TR (1) TR200200769T1 (pl)
TW (1) TWI285642B (pl)
WO (1) WO2001090063A2 (pl)
ZA (1) ZA200200610B (pl)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI243828B (en) * 1998-03-19 2005-11-21 Vertex Pharma Inhibitors of caspases
CA2399148A1 (en) * 2000-02-10 2001-08-16 Abbott Laboratories Antibodies that bind human interleukin-18 and methods of making and using
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
US7410956B2 (en) * 2002-02-11 2008-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitor prodrugs
BRPI0308663B8 (pt) * 2002-03-22 2021-05-25 Applied Res Systems Ars Holding N V uso de inibidores de il-18 para o tratamento e/ou prevenção de doenças vasculares periféricas
CA2545733A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for monitoring il-18
US7968684B2 (en) 2003-11-12 2011-06-28 Abbott Laboratories IL-18 binding proteins
EP1696894A1 (en) * 2003-12-01 2006-09-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treating infectious diseases using ice inhibitors
CA2820541A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
AU2011226946B2 (en) * 2004-02-27 2012-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incoporated Caspase Inhibitors and Uses Thereof
US7652153B2 (en) 2004-02-27 2010-01-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
EP2399916B1 (en) * 2004-03-12 2014-12-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process and intermediates for the preparation of aspartic acetal caspase ihnhibitors
WO2005115362A1 (en) * 2004-05-15 2005-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treating seizures using ice inhibitors
CA2567080A1 (en) 2004-05-27 2005-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ice inhibitors for the treatment of autoinflammatory diseases
ES2376534T3 (es) 2005-06-03 2012-03-14 Merck Serono Sa Uso de isoformas de il-18bp para el tratamiento y/o prevención de enfermedades inflamatorias neurológicas.
CN101268084A (zh) * 2005-07-28 2008-09-17 沃泰克斯药物股份有限公司 天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂前体药物
US20080070972A1 (en) * 2006-05-31 2008-03-20 Kadiyala Irina N Controlled release formulations
CN101534824A (zh) * 2006-11-17 2009-09-16 艾博特公司 作为化学活素受体拮抗剂的氨基吡咯烷
CN101772577A (zh) 2007-08-03 2010-07-07 塞诺菲-安万特股份有限公司 半胱天冬蛋白酶成像探针
WO2010071866A2 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Combination therapy for arthritis with tranilast
WO2011094426A1 (en) 2010-01-29 2011-08-04 The United State Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Caspase inhibitors
WO2012061786A1 (en) 2010-11-05 2012-05-10 Brandeis University Ice cleaved alpha-synuclein a biomarker
DK2697246T3 (en) 2011-04-15 2018-05-28 Genesis Tech Limited SELECTIVE CYSTEIN PROTEASE INHIBITORS AND USES THEREOF
US9956260B1 (en) 2011-07-22 2018-05-01 The J. David Gladstone Institutes Treatment of HIV-1 infection and AIDS
EP2848696A1 (en) 2013-09-13 2015-03-18 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Caspase-1 imaging probes
PT3558335T (pt) 2016-12-23 2023-07-20 Casp Aid Inc Inibição da caspase-1 e sua utilização na prevenção e tratamento de doenças neurológicas
ES2769975B2 (es) * 2018-12-27 2020-12-04 Univ Murcia Inhibidores de caspasa 1 para el tratamiento de anemia
AU2020315331A1 (en) * 2019-07-16 2022-02-03 Rush University Medical Center Use of a benzoate containing composition to treat neurodegenerative disorders
BR112022021827A2 (pt) 2020-05-01 2023-01-17 Medstar Health Inc Métodos para tratar covid-19
FR3114741A1 (fr) 2020-10-07 2022-04-08 Etienne Jacotot Traitements des infections à coronavirus, du syndrome de libération de cytokine, du syndrome de la tempête de cytokines ou des maladies associées à l'activation excessive des inflammasomes par l'utilisation d'inhibiteurs des caspases inflammatoires.
EP4225301A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Treatments of coronavirus infections, cytokine release syndrome, cytokine storm syndrome, or diseases associated with excessive activation of inflammasomes by the use of inhibitors of inflammatory caspases
CN117813284A (zh) * 2021-07-28 2024-04-02 豪夫迈·罗氏有限公司 卤代乙酰肼用作aep抑制剂
WO2024097731A2 (en) * 2022-11-02 2024-05-10 Medstar Health, Inc. Methods for treating covid-19
WO2026082873A1 (en) 2024-10-17 2026-04-23 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Use of caspase-1 inhibitors for treating ineffective erythropoiesis in patients suffering from sickle cell disease

Family Cites Families (124)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5874424A (en) * 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6204261B1 (en) 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US4465679A (en) * 1983-01-31 1984-08-14 Usv Pharmaceutical Corporation 1,2-Diaza-3-one compounds, their use in treating hypertension and pharmaceutical compositions thereof
IL72523A (en) 1983-08-12 1988-06-30 Takeda Chemical Industries Ltd 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
US5055451A (en) * 1986-12-22 1991-10-08 Syntex Inc. Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors
US5158936A (en) * 1986-12-22 1992-10-27 Syntex (U.S.A.) Inc. Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors
US5008245A (en) * 1988-10-27 1991-04-16 University Of Kentucky Research Foundation Novel peptidyl carbamate inhibitors of the enzyme elastase
ZA905737B (en) 1989-07-26 1991-05-29 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
NZ235155A (en) 1989-09-11 1993-04-28 Merrell Dow Pharma Peptidase substrates in which the carboxy terminal group has been replaced by a tricarbonyl radical
WO1991015577A1 (en) 1990-04-04 1991-10-17 Black, Roy, A. INTERLEUKIN 1'beta' PROTEASE
US5416013A (en) * 1990-04-04 1995-05-16 Sterling Winthrop Inc. Interleukin 1β protease and interleukin 1β protease inhibitors
ES2124710T3 (es) * 1991-03-15 1999-02-16 Hoechst Ag Procedimiento para el acoplamiento pinacolinico reductor diastereoselectivo de alfa-aminoaldehidos homoquirales.
DE69226820T2 (de) 1991-06-21 1999-05-12 Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. Peptidylderivate als Inhibitoren von Interleukin-1B-konvertierenden Enzymen
JP3190431B2 (ja) 1991-07-01 2001-07-23 三菱化学株式会社 ケトン誘導体
US5278061A (en) 1991-08-16 1994-01-11 Merck & Co., Inc. Affinity chromatography matrix useful in purifying interleukin-1β converting enzyme
EP0533226A3 (en) 1991-08-16 1993-08-18 Merck & Co. Inc. Novel chromophore containing compounds
DE69229252T2 (de) 1991-08-16 1999-12-16 Merck & Co., Inc. DNS, welche das Interleukin-1B-Vorläufer-Converting-Enzym kodiert
US6348570B1 (en) 1991-08-16 2002-02-19 Merck & Co., Inc. Chromophore containing compounds and their use in determining interleukin-1β convertase activity
AU657701B2 (en) 1991-08-30 1995-03-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Interleukin 1beta protease and interleukin 1beta protease inhibitors
DE59206778D1 (de) * 1991-10-07 1996-08-22 Hoechst Ag Verfahren zur diastereoselektiven reduktiven Pinakol-Kupplung von homochiralen alpha-Aminoaldehyden
GB9123326D0 (en) 1991-11-04 1991-12-18 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
WO1993012076A1 (en) 1991-12-13 1993-06-24 Corvas International Inc. Reagents for automated synthesis of peptide analogs
EP0547699A1 (en) 1991-12-19 1993-06-23 Merck & Co. Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1B converting enzyme
AU3479593A (en) 1992-01-31 1993-09-01 Merck & Co., Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
AU3666893A (en) * 1992-02-21 1993-09-13 Merck & Co., Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
AU4634993A (en) 1992-06-24 1994-01-24 Merck & Co., Inc. Dna encoding precursor interleukin 1beta converting enzyme
JP2602181B2 (ja) 1992-07-31 1997-04-23 ファイザー・インク． 消炎薬としてのペプチジル４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−オクソ−１，６−ヘキサン二酸誘導体
CA2109646C (en) * 1992-11-24 2000-03-07 Gaston O. Daumy Para-nitroanilide peptides
EP0618223A3 (en) 1993-03-08 1996-06-12 Sandoz Ltd Peptides, the release of Interleukin 1-Bêta, useful as anti-inflammatory agents.
CA2122227A1 (en) 1993-04-29 1994-10-30 Roland E. Dolle Peptide analogs as irreversible interleukin-1.beta. protease inhibitors
US5462939A (en) 1993-05-07 1995-10-31 Sterling Winthrop Inc. Peptidic ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors
US5411985A (en) * 1993-05-17 1995-05-02 Merck & Co., Inc. Gamma-pyrone-3-acetic acid as an inhibitor or interleukin-1 β inventory enzyme
JPH0789951A (ja) 1993-06-03 1995-04-04 Sterling Winthrop Inc インターロイキン−１β転換酵素阻害剤
ATE170868T1 (de) 1993-06-04 1998-09-15 Vertex Pharma Peptid-phosphinyloxymethyl-ketonen als inhibitoren von interleukin-1 beta- konvertierenden enzymen
WO1995000160A1 (en) 1993-06-24 1995-01-05 The General Hospital Corporation Programmed cell death genes and proteins
JPH08512006A (ja) 1993-06-30 1996-12-17 フォード モーター カンパニー 自動車ｈｖａｃシステムを制御する方法およびシステム
US5866545A (en) 1993-08-13 1999-02-02 Merck & Co., Inc. Substituted ketone derivatives as inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5714484A (en) 1993-12-08 1998-02-03 Prototek, Inc. α-(1,3-dicarbonylenol ether) methyl ketones as cysteine protease inhibitors
US5486623A (en) * 1993-12-08 1996-01-23 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups
CN1504462A (zh) * 1994-03-31 2004-06-16 ������˹ҩƷ��˾ 作为白细胞介素抑制剂的嘧啶基衍生物
FI964342A7 (fi) 1994-04-29 1996-10-28 Vertex Pharma Halogeenimetyyliamideja IL-1beta-proteaasi-inhibiittoreina
BE1008343A3 (nl) 1994-05-06 1996-04-02 Dsm Nv Bidentaat fosfineligand
US5492824A (en) 1994-05-12 1996-02-20 Basf Ag Ice and ice-like compositions and methods of making same
US5552400A (en) 1994-06-08 1996-09-03 Sterling Winthrop Inc. Fused-bicyclic lactams as interleukin-1β converting enzyme inhibitors
US5847135A (en) 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6420522B1 (en) 1995-06-05 2002-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5756466A (en) * 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6057119A (en) 1994-06-17 2000-05-02 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Crystal structure and mutants of interleukin-1β converting enzyme
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5565430A (en) 1994-08-02 1996-10-15 Sterling Winthrop Inc. Azaaspartic acid analogs as interleukin-1β converting enzyme inhibitors
US5704001A (en) 1994-08-04 1997-12-30 Qualcomm Incorporated Sensitivity weighted vector quantization of line spectral pair frequencies
GB2292149A (en) 1994-08-09 1996-02-14 Ferring Res Ltd Peptide inhibitors of pro-interleukin-1beta converting enzyme
US5498616A (en) * 1994-11-04 1996-03-12 Cephalon, Inc. Cysteine protease and serine protease inhibitors
TW394764B (en) 1995-02-14 2000-06-21 Mitsubishi Chemcal Corp Oxygen-containing heterocyclic derivatives
KR0144921B1 (ko) * 1995-02-17 1998-07-01 김광호 반도체 메모리소자의 커패시터 구조 및 그 제조방법
CA2215211A1 (en) 1995-03-31 1996-10-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cysteine protease inhibitor
JPH09165360A (ja) 1995-03-31 1997-06-24 Takeda Chem Ind Ltd システインプロテアーゼ阻害剤
US5798442A (en) 1995-04-21 1998-08-25 Merck Frosst Canada, Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of pro-apoptotic cysteine proteinases
WO1997007805A1 (en) 1995-08-31 1997-03-06 Smithkline Beecham Corporation Interleukin converting enzyme and apoptosis
EP0859779A4 (en) 1995-08-31 2000-04-12 Smithkline Beecham Corp INTERLEUKIN CONVERSION ENZYME AND APOPTOSIS
EP0761680A3 (en) 1995-09-12 1999-05-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrazole compounds having Interleukin-1beta converting enzyme inhibitory activity
US5744451A (en) 1995-09-12 1998-04-28 Warner-Lambert Company N-substituted glutamic acid derivatives with interleukin-1 β converting enzyme inhibitory activity
US5843904A (en) 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme
EP0900791A1 (en) 1995-12-27 1999-03-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrazole derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
AU3359697A (en) 1996-07-08 1998-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Bone resorption inhibitors
WO1998004539A1 (en) 1996-07-29 1998-02-05 Mitsubishi Chemical Corporation Oxygenic heterocyclic derivatives
DE69718012T2 (de) * 1996-09-12 2003-09-25 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminale modifizierte (n-substituierte)-2-indolyl dipeptide als inhibitoren von der ice/ced-3 cysteinprotease familie
US6200969B1 (en) 1996-09-12 2001-03-13 Idun Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of apoptosis using interleukin-1β-converting enzyme (ICE)/CED-3 family inhibitors
NZ330451A (pl) 1996-09-12 2000-01-28 Idun Pharmaceuticals Inc
AU738048B2 (en) 1996-09-12 2001-09-06 Idun Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of apoptosis using interleukin-1beta-converting enzyme (ICE)/CED-3 family inhibitors
US5869519A (en) * 1996-12-16 1999-02-09 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified (n-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US5968927A (en) 1996-09-20 1999-10-19 Idun Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic compounds for the inhibition of the ICE/ced-3 protease family of enzymes
US5919790A (en) 1996-10-11 1999-07-06 Warner-Lambert Company Hydroxamate inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
AU738341B2 (en) 1996-10-11 2001-09-13 Abbott Gmbh & Co. Kg Asparate ester inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
CA2268086A1 (en) 1996-10-11 1998-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonamide interleukin-1.beta. converting enzyme inhibitors
KR100509388B1 (ko) 1996-10-18 2005-08-23 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 세린 프로테아제, 특히 간염 ｃ 바이러스 ｎｓ３ 프로테아제의 저해제
US6184244B1 (en) 1996-12-16 2001-02-06 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified (N-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US5877197A (en) * 1996-12-16 1999-03-02 Karanewsky; Donald S. C-terminal modified (N-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6054487A (en) 1997-03-18 2000-04-25 Basf Aktiengesellschaft Methods and compositions for modulating responsiveness to corticosteroids
HUP9700816A3 (en) 1997-04-28 1999-06-28 Gyogyszerkutato Intezet 3(r)-3-amino-4-carboxy-butiraldehyde derivatives inhibiting release of interleukin-1-beta
FR2766188B1 (fr) 1997-07-15 2000-02-11 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveau procede de preparation de derives amines d'alkyloxy furanone, composes issus de ce procede et utilisation de ces composes
US6184210B1 (en) 1997-10-10 2001-02-06 Cytovia, Inc. Dipeptide apoptosis inhibitors and the use thereof
WO1999031066A1 (en) 1997-12-18 1999-06-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pyridones as src family sh2 domain inhibitors
PT1049703E (pt) 1998-01-20 2003-06-30 Warner Lambert Co Aldeido do acido n-¬2-(5-benziloxicarbonilamino-6-oxo-2-(4-fluorofenil)-1,6-di-hidro-1-pirimidinil)acetoxil|-l-aspartico como inibidor da enzima de conversao da interleucina-1beta in vivo
TWI243828B (en) 1998-03-19 2005-11-21 Vertex Pharma Inhibitors of caspases
US6197750B1 (en) 1998-07-02 2001-03-06 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6242422B1 (en) 1998-10-22 2001-06-05 Idun Pharmacueticals, Inc. (Substituted)Acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
JP2002539193A (ja) 1999-03-16 2002-11-19 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー カスパーゼ−３阻害薬としてのγ−ケト酸ジペプチド類
AU3876600A (en) 1999-03-16 2000-10-04 Cytovia, Inc. Substituted 2-aminobenzamide caspase inhibitors and the use thereof
US6355618B1 (en) 1999-04-09 2002-03-12 Cytovia, Inc. Caspase inhibitors and the use thereof
ATE344249T1 (de) 1999-07-19 2006-11-15 Merck Frosst Canada Ltd Pyrazinone, diese verbindungen enthaltende zusammenstellungen
DE60010675T2 (de) 1999-08-06 2005-06-16 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Caspase inhibitoren und deren verwendung
US6442565B1 (en) 1999-08-13 2002-08-27 Hiddenmind Technology, Inc. System and method for transmitting data content in a computer network
US6495522B1 (en) 1999-08-27 2002-12-17 Cytovia, Inc. Substituted alpha-hydroxy acid caspase inhibitors and the use thereof
AR026748A1 (es) 1999-12-08 2003-02-26 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de caspasas, una composicion farmaceutica que lo comprende, un metodo para la sintesis del mismo y un compuesto intermediario paradicha sintesis
AU2001249619B2 (en) 2000-03-29 2006-08-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamate caspase inhibitors and uses thereof
ES2240446T3 (es) 2000-04-03 2005-10-16 Vertex Pharma Inhibidores de serina proteasas, particularmente la proteasa ns3 del virus de la hepatitis c.
EP1278737B1 (en) 2000-04-24 2010-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process and intermediates for making substituted aspartic acid acetals
TWI291462B (en) 2000-04-25 2007-12-21 Daiichi Sankyo Co Ltd Hydrate crystal of neuraminic acid compound
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
KR20020025959A (ko) 2000-05-23 2002-04-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 카스파제 억제제 및 이의 용도
WO2001094351A1 (en) 2000-06-07 2001-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
DK1385870T3 (da) 2000-07-21 2010-07-05 Schering Corp Peptider som inhibitorer af NS3-serinprotease fra hepatitis C-virus
CA2418720A1 (en) 2000-09-13 2002-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
US6846806B2 (en) 2000-10-23 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein
DE60127860T2 (de) 2000-11-21 2008-01-17 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Imidazol- und benzimidazol- caspase inhibitoren und deren verwendung
GB0107924D0 (en) 2001-03-29 2001-05-23 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitor of hepatitis C virus NS3 protease
US20030096737A1 (en) 2001-04-19 2003-05-22 Anita Diu-Hercend Caspase inhibitors and uses thereof
WO2002094263A2 (en) 2001-05-23 2002-11-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
CA2449504A1 (en) 2001-07-11 2003-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bridged bicyclic serine protease inhibitors
JP2005509028A (ja) 2001-10-09 2005-04-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アスパラギン酸およびグルタミン酸誘導体ならびにそのジアゾケトン中間体を合成するための方法
US7410956B2 (en) 2002-02-11 2008-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitor prodrugs
AU2003225088A1 (en) 2002-04-19 2003-11-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Regulation of tnf-alpha
US7138395B2 (en) 2002-06-10 2006-11-21 The Procter & Gamble Company Interleukin-1β converting enzyme inhibitors
US7001899B2 (en) 2002-06-10 2006-02-21 The Procter & Gamble Company Interleukin converting enzyme inhibitors
US7041696B2 (en) 2002-06-17 2006-05-09 The Procter & Gamble Company Interleukin-1β converting enzyme inhibitors
PL374598A1 (pl) 2002-06-28 2005-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitory kaspazy i ich zastosowania
US7612091B2 (en) 2002-12-20 2009-11-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
PE20050159A1 (es) 2003-05-27 2005-04-19 Vertex Pharma Derivados de acido 3-[2-(3-amino-2-oxo-2h-piridin-1-il)-acetilamino]-4-oxo-pentanoico como inhibidores de caspasa
CA2545733A1 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for monitoring il-18
US7652153B2 (en) 2004-02-27 2010-01-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
EP2399916B1 (en) 2004-03-12 2014-12-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process and intermediates for the preparation of aspartic acetal caspase ihnhibitors
CA2567080A1 (en) 2004-05-27 2005-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ice inhibitors for the treatment of autoinflammatory diseases

Also Published As

Publication number Publication date
HK1060881A1 (en) 2004-08-27
US20090012149A1 (en) 2009-01-08
PT2270005E (pt) 2015-10-21
EP2270005B1 (en) 2015-07-08
ES2548869T3 (es) 2015-10-21
US9156880B2 (en) 2015-10-13
PT1286989E (pt) 2012-03-22
US20200048306A1 (en) 2020-02-13
ATE543814T1 (de) 2012-02-15
KR100863144B1 (ko) 2008-10-14
CA2379972A1 (en) 2001-11-29
WO2001090063A2 (en) 2001-11-29
US20020013278A1 (en) 2002-01-31
US9994613B2 (en) 2018-06-12
US20180327449A1 (en) 2018-11-15
DK2270005T3 (en) 2015-09-21
EP2270005A1 (en) 2011-01-05
EP1286989B1 (en) 2012-02-01
MXPA02000751A (es) 2002-07-22
JP2003534320A (ja) 2003-11-18
AP2002002406A0 (en) 2002-03-31
US8022041B2 (en) 2011-09-20
JP4890719B2 (ja) 2012-03-07
US20110301096A1 (en) 2011-12-08
NO20020287L (no) 2002-03-19
EP1286989A2 (en) 2003-03-05
AU2001264770A1 (en) 2001-12-03
TR200200769T1 (tr) 2002-09-23
DK1286989T3 (da) 2012-02-27
CY1112448T1 (el) 2015-12-09
US9487555B2 (en) 2016-11-08
US20150284426A1 (en) 2015-10-08
PL365171A1 (pl) 2004-12-27
WO2001090063A3 (en) 2002-02-21
KR20020025199A (ko) 2002-04-03
NO324354B1 (no) 2007-09-24
TWI285642B (en) 2007-08-21
SK1022002A3 (en) 2002-07-02
CA2379972C (en) 2009-07-21
SK287070B6 (sk) 2009-11-05
ES2380915T3 (es) 2012-05-21
JP2011236235A (ja) 2011-11-24
EP1396492A1 (en) 2004-03-10
ZA200200610B (en) 2003-01-23
PE20011350A1 (es) 2002-01-15
NO20020287D0 (no) 2002-01-18
JP5285130B2 (ja) 2013-09-11
US8329662B2 (en) 2012-12-11
NZ516703A (en) 2004-07-30
US20130331310A1 (en) 2013-12-12
US20170022249A1 (en) 2017-01-26
EP1396492B1 (en) 2012-02-01
US7417029B2 (en) 2008-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9994613B2 (en) Prodrug of an ICE inhibitor
EP0942925B1 (en) Inhibitors of interleukin-1 beta converting enzyme
RU2274642C2 (ru) Ингибиторы каспаз
EP1062210B1 (en) 1,2-diazepane derivatives as interleukin-1beta converting enzyme inhibitors
HK1060881B (en) Prodrug of an ice inhibitor
HK1033828B (en) 1,2-diazepane derivatives as interleukin-1beta converting enzyme inhibitors
EP1466921A1 (en) Inhibitors of interleukin-1 beta converting enzyme