PL207703B1 - Nitrooksypochodne i ich zastosowanie - Google Patents
Nitrooksypochodne i ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL207703B1 PL207703B1 PL377410A PL37741003A PL207703B1 PL 207703 B1 PL207703 B1 PL 207703B1 PL 377410 A PL377410 A PL 377410A PL 37741003 A PL37741003 A PL 37741003A PL 207703 B1 PL207703 B1 PL 207703B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- integer
- acetic acid
- cyclohexane acetic
- Prior art date
Links
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 36
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- -1 1- [4- (nitrooxymethyl) benzoylaminomethyl] cyclohexane acetic acid Chemical compound 0.000 claims description 29
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 28
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 26
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 125000001893 nitrooxy group Chemical group [O-][N+](=O)O* 0.000 claims description 11
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 claims description 8
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N ferulic acid Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-M (E)-Ferulic acid Natural products COC1=CC(\C=C\C([O-])=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-M 0.000 claims description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 3
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000001785 ferulic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940114124 ferulic acid Drugs 0.000 claims description 3
- KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N ferulic acid Natural products COC1=CC(C=CC(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 claims description 3
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 3
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N trans-isoferulic acid Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1O QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 abstract 1
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 38
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002497 nicorandil Drugs 0.000 description 3
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- SKLQTLWPAJVKFU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(chloromethoxycarbonylamino)methyl]cyclohexyl]acetic acid Chemical compound ClCOC(=O)NCC1(CC(=O)O)CCCCC1 SKLQTLWPAJVKFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFOQNHAAKWLLGP-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[[[3-(bromomethyl)phenoxy]carbonylamino]methyl]cyclohexyl]acetic acid Chemical compound C=1C=CC(CBr)=CC=1OC(=O)NCC1(CC(=O)O)CCCCC1 UFOQNHAAKWLLGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OITNBJHJJGMFBN-UHFFFAOYSA-M 4-(chloromethyl)benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 OITNBJHJJGMFBN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001555055 Epithymema tyrodes Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 2
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N chloromethyl chloroformate Chemical compound ClCOC(Cl)=O JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXQMDPNHIPTINJ-LBPRGKRZSA-N (2S)-5-methyl-2-[[[2-(nitrooxymethyl)benzoyl]amino]methyl]hexanoic acid Chemical compound [N+](=O)([O-])OCC1=C(C(=O)NC[C@@H](C(=O)O)CCC(C)C)C=CC=C1 BXQMDPNHIPTINJ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- DIOGSAJVXAURPU-ZDUSSCGKSA-N (2S)-5-methyl-2-[[[2-(nitrooxymethyl)benzoyl]oxymethoxycarbonylamino]methyl]hexanoic acid Chemical compound [N+](=O)([O-])OCC1=C(C(=O)OCOC(=O)NC[C@@H](C(=O)O)CCC(C)C)C=CC=C1 DIOGSAJVXAURPU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- YLFHHZNRROUVPR-HNNXBMFYSA-N (2S)-5-methyl-2-[[[3-(nitrooxymethyl)benzoyl]oxymethoxycarbonylamino]methyl]hexanoic acid Chemical compound [N+](=O)([O-])OCC=1C=C(C(=O)OCOC(=O)NC[C@@H](C(=O)O)CCC(C)C)C=CC1 YLFHHZNRROUVPR-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- JAKXMCMUIGKSSY-ZDUSSCGKSA-N (3s)-5-methyl-3-[[[3-(nitrooxymethyl)benzoyl]amino]methyl]hexanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](CC(O)=O)CNC(=O)C1=CC=CC(CO[N+]([O-])=O)=C1 JAKXMCMUIGKSSY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- KQKWDSQFLTZOAU-ZDUSSCGKSA-N (3s)-5-methyl-3-[[[4-(nitrooxymethyl)benzoyl]amino]methyl]hexanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](CC(O)=O)CNC(=O)C1=CC=C(CO[N+]([O-])=O)C=C1 KQKWDSQFLTZOAU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- MPBQTEKPQVYPPB-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutyl carbonochloridate Chemical compound CCCC(Cl)OC(Cl)=O MPBQTEKPQVYPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCOVTJVRTZGSBP-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)benzoyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 RCOVTJVRTZGSBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JICJBGPOMZQUBB-UHFFFAOYSA-N 7-[(3-chloro-6-methyl-5,5-dioxido-6,11-dihydrodibenzo[c,f][1,2]thiazepin-11-yl)amino]heptanoic acid Chemical compound O=S1(=O)N(C)C2=CC=CC=C2C(NCCCCCCC(O)=O)C2=CC=C(Cl)C=C21 JICJBGPOMZQUBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004679 ONO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000959 amineptine Drugs 0.000 description 1
- VDPUXONTAVMIKZ-UHFFFAOYSA-N amineptine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC2=CC=CC=C2C([NH2+]CCCCCCC(=O)O)C2=CC=CC=C21 VDPUXONTAVMIKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002519 amoxapine Drugs 0.000 description 1
- QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N amoxapine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N azanylidyneoxidanium iron(2+) pentacyanide Chemical compound [Fe++].[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.N#[O+] YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012304 carboxyl activating agent Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000749 chronicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical class C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 229960003472 felbamate Drugs 0.000 description 1
- WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N felbamate Chemical compound NC(=O)OCC(COC(N)=O)C1=CC=CC=C1 WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid group Chemical group C(\C=C/C(=O)O)(=O)O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229960002460 nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid group Chemical group C(CCC(=O)O)(=O)O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Substances ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005138 tianeptine Drugs 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229960002911 zonisamide Drugs 0.000 description 1
- UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N zonisamide Chemical compound C1=CC=C2C(CS(=O)(=O)N)=NOC2=C1 UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/54—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe nitrooksypochodne o ulepszonej skuteczności w zmniejszaniu bólu przewlekłego, a zwłaszcza, bólu neuropatycznego. Dla uproszczenia, wszelkie powołania do bólu przewlekłego, odnoszą się do bólu neuropatycznego.
Wiadomo, że ból neuropatyczny jest postacią bólu przewlekłego wynikającego z uszkodzenia lub choroby ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego. Ból neuropatyczny obejmuje szereg różnych zespołów objawów bólu, takich jak ból neuropatyczny związany z cukrzycą, bolesny zespół pozawałowy, ból spowodowany leczeniem chemoterapeutycznym lub ból wynikający z zakażenia wirusami, na przykład opryszczki, półpaśca, itp.
Ból neuropatyczny zwykle oddziałuje na pacjentów przez wiele lat, i jest problemem społecznym, w którym przewlekłość symptomów wywołuje u pacjentów poważny stres psychologiczny.
W ostatnich dwudziestu latach, badania nad patogenezą bólu neuropatycznego osiągnęły znaczne postępy. Badania przeprowadzone na ludzkich i zwierzęcych doświadczalnych modelach bólu neuropatycznego wykazały, że ośrodkowy układ nerwowy reaguje na bodźce w postaci algogenu serią biochemicznych i fizjopatologicznych odpowiedzi. Ta zdolność ośrodkowego układu nerwowego, aby funkcjonalnie i morfologicznie przystosowywać się do bodźców w postaci algogenu jest znana jako neuroplastyczność i odgrywa istotną rolę w wywołaniu lub w utrzymaniu zespołu objawów bólu.
Zwykłe leki przeciwbólowe właściwie stosowane do leczenia bólu przewlekłego są częściowo lub całkowicie nieskuteczne.
Okazało się, że karbamazepina, która była szeroko stosowana w badaniach klinicznych, jest skuteczna w leczeniu nerwobólu nerwu trójdzielnego, bólu neuropatycznego związanego z cukrzycą i nerwobólu poopryszczkowego. Podawanie tego leku ma wadę w postaci działań ubocznych, takich jak senność, zawroty głowy, ataksja, mdłości i wymioty, a zatem, ograniczających jego stosowanie.
W ostatnich latach, badaniom poddane został y kolejne leki do leczenia bólu neuropatycznego. Wśród nich w szczególności można wymienić gabapentynę, która jest bardzo skuteczna jako lek przeciwbólowy do leczenia bólu neuropatycznego, głównie przeciwko bólowi neuropatycznemu związanemu z cukrzycą i nerwobólowi poopryszczkowemu. Jednak, także w tym przypadku zaobserwowano poważne szkodliwe działania uboczne, na przykład senność, zmęczenie, otyłość, itp. (Martindale XXX wyd., strona 374).
Dlatego też celem niniejszego wynalazku było dostarczenie leków o ulepszonym profilu farmakoterapeutycznym i/lub mniejszych działaniach ubocznych w leczeniu bólu przewlekłego, w szczególności bólu neuropatycznego.
Obecnie zgłaszający nieoczekiwanie stwierdził, że problem ten można rozwiązać przy użyciu klasy leków opisanych poniżej.
A zatem, nitrooksypochodne lub ich sole według wynalazku okreś lone są następującym wzorem ogólnym (I)
R-NR1c-(K)k0-(B)b0-(C)c0-NO2 (I) w którym c0 oznacza 0 lub 1;
b0 oznacza 0 lub 1, pod warunkiem, że c0 i b0 nie mogą równocześnie oznaczać 0; k0 oznacza 0 lub 1;
R oznacza rodnik pochodzą cy od leku przeciwbólowego, a w szczególności od leku przeciwko bólowi neuropatycznemu, o wzorze (II):
Rj-w
w którym:
W oznacza atom wę gla: m oznacza 1; n = 1;
PL 207 703 B1
R0 = -(CH2)n-COORy, Ry oznacza H; R1 = H;
R2 oznacza rodnik o wzorze (IIA)
w którym:
p, p1, p2 i p3 oznaczają 0;
R4 oznacza wodór;
R5 oznacza prosty lub rozgałęziony CH3;
Q oznacza prosty lub rozgałęziony CH3;
albo we wzorze (II) R2 razem z R1 i W tworzą nasycony pierścień C6;
R1c oznacza H;
K oznacza (CO) lub rodnik dwuwarto ściowy (1C) o następującym wzorze
Rt i R't, takie same lub różne, oznaczają H, C1-C10-alkil, fenyl lub benzyl, -COORy, w którym Ry = H, C1-C10-alkil, fenyl, benzyl;
B = -TB-X2-TBI- w którym
TB = (CO) lub X, w którym X = O, S, NH;
pod warunkiem że:
gdy b0 = 1 i k0 = 0, wówczas TB = (CO);
gdy b0 = 1 i k0 = 1, obecny K = (CO), wówczas TB = X jak określony powyżej;
TBI = (CO) lub (X), gdzie X ma znaczenie jak określone powyżej;
gdy c0 = 0, wówczas TBI = -O-;
X2 oznacza dwuwartościową grupę mostkową, taką jak obecna w odpowiednim prekursorze B o wzorze Z-TB-X2-TBI-Z', w którym Z, Z' oznaczają niezależnie H lub OH, stanowiącym kwas ferulowy (DII)
C = rodnik dwuwartoś ciowy o wzorze -Tc-Yw którym
Tc = (CO) lub X jak określony powyżej;
pod warunkiem, że gdy b0 = 0 i k0 = 1:
- Tc = (CO), gdy K = (1C),
- Tc = X jak okreś lony powyż ej, gdy K = (CO); Y moż e oznaczać :
PL 207 703 B1 grupę alkilenoksy -R'O-, w której R' oznacza prosty lub rozgałęziony C1-C20;
- -(CH—CH2—O)nf— -(ΟΗ2-ΟΗ-Ο)π,
R-if . R1f r
w których R1f = H, CH3, a nf oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6;
w którym n3 oznacza liczbę całkowitą od 0 do 5, a n3' oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3. Korzystne są związki według wynalazku, w których c0 oznacza 1;
b0 oznacza 0;
K0 oznacza 0;
Tc oznacza (CO)
Y ma jedno z następujących znaczeń:
- grupa alkilenoksy -R'-O-, w której R' oznacza prosty lub rozgałęziony C2-C6 alkil; albo
w którym n3 oznacza liczbę całkowitą od 0 do 3, a n3' oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3. Ponadto korzystne są związki według wynalazku, w których: c0 oznacza 1;
b0 oznacza 0;
K0 oznacza 1;
K oznacza (CO);
Tc oznacza X = O;
Y ma jedno z następujących znaczeń:
- grupa alkilenoksy -R'-O-, w której R' oznacza prosty lub rozgałęziony C2-C6 alkil; albo
w którym n3 oznacza liczbę całkowitą od 0 do 3, a n3' oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3.
W szczególności, korzystne są związki wybrane z grupy obejmującej:
kwas 1-[4-(nitrooksymetylo)benzoiloaminometylo]cykloheksanooctowy (XVA),
PL 207 703 B1 kwas 1-(nitrooksymetoksykarbonyloaminometylo)cykloheksanooctowy (XIXA),
oraz kwas 1-[3-(nitrooksymetylo)fenoksykarbonyloaminometylo]cykloheksanooctowy (XXIIIA),
(ΧΧΙΙΙΑ) kwas 1-[4-(nitrooksybutyloksykarbonylo)aminometylo]cykloheksanooctowy (XXXVA),
Zakresem wynalazku są również objęte związki określone powyżej w kombinacji ze związkami będącymi donorami NO, zawierającymi w cząsteczce rodniki następujących leków: aspiryna, kwas salicylowy, ibuprofen, paracetamol, naproksen, diklofenak, flurbiprofen.
Ponadto, w zakres wynalazku wchodzą związki określone powyżej do stosowania jako lek, jak również zastosowanie związków określonych powyżej do wytwarzania leków przeciwko bólowi przewlekłemu w szczególności przeciwko bólowi neuropatycznemu.
Gdy we wzorze (II) W = C, m = 1 i R0 = -(CH2)n-COORy, gdzie n = 1 i Ry = H; R2 i R1 z W, jak zdefiniowane powyżej, tworzą pierścień cykloheksanowy, będący lekiem prekursor R o wzorze R-NH2 jest znany jako gabapentyna;
gdy we wzorze (II) W = C, m = 1 i R0 jest zdefiniowany jak dla gabapentyny z n = 1; R1 = H; R2 oznacza rodnik o wzorze (IIA) w którym p = p1 = p2 = p3 = 0, R4 = H, R5 = Q = CH3, będący lekiem prekursor R o wzorze R-NH2 jest znany jako pregabalina;
gdy we wzorze (II) W = C i ma konfigurację (S), m = 1 i R0 jest zdefiniowany jak dla gabapentyny z n = 1; R1 = H; R2 oznacza rodnik o wzorze (IIA), w którym p = p1 = p2 = p3 = 0, R4 = H, R5 = Q = CH3, będący lekiem prekursor R o wzorze R-NH2 jest znany jako (S)3-izobutyloGABA.
PL 207 703 B1
Dalszymi związkami stosowanymi przeciwko bólowi przewlekłemu i które mogą być stosowane jako prekursory R we wzorze (I) są lamotrygina, topiramat, zonisamid, karbamazepina, felbamat, amineptyna, amoksapina, demeksyptylina, dezypramina, nortryptylina, tianeptyna.
Zazwyczaj, leki będące prekursorami R syntetyzuje się zgodnie z procedurami opisanymi w Merck Index, wydanie 12. (1996). Gdy w lekach bę d ą cych prekursorami R jest obecny rodnik o wzorze (IIA), moż na je otrzymywać jak opisano w WO 00/79658.
Związki prekursorowe dla B, wchodzącego w zakres wyżej wymienionych grup, mogą być syntezowane sposobami dobrze znanymi z literatury i wymienionymi na przykład w Merck Index, wydanie 12, włączonymi do niniejszego opisu w całości jako odniesienie.
We wzorze (I), korzystnym prekursorem B, do syntezowania nitrooksypochodnych do stosowania w niniejszym wynalazku, jest kwas ferulowy, korzystnymi prekursorami będącymi lekami są gabapentyna, pregabalina i (S)-3-izobutyloGABA.
Korzystne działanie wykazują też następujące związki:
kwas 1-[3-(nitrooksymetylo)benzoiloaminometylo]cykloheksanooctowy (XVIA),
kwas 1-[2-(nitrooksymetylo)benzoiloaminometylo]cykloheksanooctowy (XVIIA),
(ΧνΐΙΑ) kwas 1-(4-nitrooksybutanoiloaminometylo)cykloheksanooctowy (XVIIIA),
PL 207 703 B1 kwas 1-{[4-(nitrooksymetylo)benzoiloksy]metoksykarbonyloaminometylo}cykloheksanooctowy (XXA),
kwas {2-metoksy-4-[(1E)-3-[4-(nitrooksybutoksy)-3-oksa-1-propenylofenoksy]karbonyloaminometylo}cykloheksanooctowy (XXIVA),
PL 207 703 B1 kwas 3-(S)-[4-(nitrooksymetylo)benzoiloaminometylo]-5-metylo-heksanowy (XXVA),
kwas 3-(S)-[3-(nitrooksymetylo)benzoiloaminometylo]-5-metylo-heksanowy (XXVIA),
kwas 3(S)-[2-(nitrooksymetylo)benzoiloaminometylo]-5-metylo-heksanowy (XXVIIA),
kwas 3(S)-[4-(nitrooksybutanoilo)aminometylo]-5-metylo-heksanowy (XXVIIIA),
PL 207 703 B1 kwas 3(S)-[4-(nitrooksymetoksykarbonylo)aminometylo]-5-metylo-heksanowy (XXIXA),
kwas 3(S)-{[2-(nitrooksymetylo)benzoiloksy]metoksykarbonyloaminometylo}-5-metyloheksanowy (XXXA),
kwas 3(S)-{[3-(nitrooksymetylo)benzoiloksy]metoksykarbonyloaminometylo}-5-metylo-heksanowy (XXXIA),
kwas 3(S)-[4-(nitrooksymetylo)benzoiloksy]metoksykarbonyloaminometylo}-5-metylo-heksanowy (XXXIIA),
kwas 3(S)-[(3-nitrooksymetylo)fenoksykarbonyloaminometylo]-5-metylo-heksanowy (XXXIIIA)
PL 207 703 B1
kwas 3(S)-{2-metoksy-4-[(1E)-3-[4-(nitrooksybutoksy]-3-oksa-1-propenylofenoksy]karbonyloaminometylo}-5-metylo-heksanowy (XXXIVA),
Związki według wynalazku mogą być stosowane także w postaci odpowiednich soli z farmakologicznie dopuszczalnymi kationami, takich jak sole metali alkalicznych.
Gdy związki według niniejszego wynalazku zawierają w swoich cząsteczkach zdolny do przekształcenia w sól atom azotu, na przykład, gdy we wzorze (I) c0 = 1 i Y = rodnik o wzorze (III), mogą być one przekształcone w odpowiednie sole w wyniku reakcji w rozpuszczalniku organicznym, takim jak acetonitryl, tetrahydrofuran, z równomolową ilością odpowiedniego organicznego lub nieorganicznego kwasu.
Przykładami kwasów organicznych są kwasy szczawiowy, winowy, maleinowy, bursztynowy i cytrynowy. Przykł adami kwasów nieorganicznych s ą kwasy azotowy(V), solny, siarkowy i fosforowy. Korzystnymi solami są sole azotanowe.
Wykazano, że związki według wynalazku mają ulepszoną aktywność w leczeniu bólu przewlekłego, w szczególności bólu neuropatycznego, zarówno, w odniesieniu do ośrodkowego jak i obwodowego układu nerwowego. Ponadto, nieoczekiwanie stwierdzono, że związki według wynalazku wywołują lepszy skutek nie tylko w zmniejszeniu bólu neuropatycznego, ale także nieoczekiwanie hamują postęp stanu patologicznego wywołującego ból neuropatyczny. Gdy, na przykład, leki według niniejszego wynalazku podaje się pacjentom chorym na cukrzycę w celu leczenia bólu neuropatycznego związanego z cukrzycą, stwierdzono, że te związki są zdolne nie tylko zmniejszyć nerwobóle, ale także zmniejszyć powikłania wywołane cukrzycą, na przykład dotyczące naczyń krwionośnych i/lub nerek.
Związki według niniejszego wynalazku są w szczególności skuteczne w leczeniu bólu neuropatycznego, na przykład bólu neuropatycznego związanego z cukrzycą oraz bólu pozawałowego.
PL 207 703 B1
Związki według wynalazku można także stosować w kombinacji lub w domieszce z dobrze znanymi donorami NO. Związki te zawierają w swoich cząstkach, na przykład, jedną lub więcej grup
ONO2 lub ONO.
Donory NO, które można stosować razem ze związkami według wynalazku, powinny przejść badanie in vitro opisane poniżej. Niniejszy tekst dotyczy wytwarzania tlenku azotu(II) przez donory NO w obecnoś ci komórek ś ródbł onka (sposób a) lub pł ytek krwi (sposób b), na przykł ad nitroglicerynę , nikorandil, nitroprusydek, itp.
a) Komórki śródbłonka
Umieszczone na płytkach komórki ludzkiej żyły pępkowej, przy gęstości 103 komórek//studzienkę, inkubowano z donorem NO przez 5 minut, przy skalarnych stężeniach (1-100 μg/ml). Następnie pożywkę inkubacyjną (rozpuszczalnik fizjologiczny, tj. roztwór soli fizjologicznej Tyrode'a) poddano analizie, aby sprawdzić zdolność do wytwarzania NO za pomocą:
1) wykrywania tlenku azotu(II) metodą chemiluminescencji,
2) oznaczania cGMP (cykliczny GMP Nr. 2715 w wyżej wspomnianym Merck Index).
W odniesieniu do analizy chemiluminescencyjne j, 100 μl pożywki wstrzyknięto do komory reakcyjnej analizatora chemiluminescencyjnego zawierającej lodowaty kwas octowy i jodek potasu.
Azotany(III)/azotany(V) obecne w pożywce w wyżej określonych warunkach przekształca się w NO, który następnie można zidentyfikować z powodu jego reakcji z ozonem, i wytworzeniem w konsekwencji światła. Jak zwykle w urządzeniach mierzących chemiluminescencję, wytwarzana luminescencja jest wprost proporcjonalna do poziomów wytworzonego NO i może być mierzona za pomocą odpowiedniego fotopowielacza, będącego częścią analizatora chemiluminescencyjnego. Fotopowielacz przekształca padające światło w napięcie elektryczne, które jest następnie ilościowo rejestrowane. W odniesieniu do krzywej kalibracji uzyskanej przy skalarnym stężeniu azotanu(III), możliwe było ilościowe oszacowanie stężenia wytworzonego NO. Na przykład, ze 100 μl pożywki nikorandilu, wytworzono NO w ilości około 10 μM.
W celu oznaczenia cGMP, w ciągu 20 s odwirowano pewną ilość pożywki inkubacyjnej (100 μθ przy 1000 obr/min. Odrzucono supernatant a osad potraktowano zmrożonym buforem fosforanowym (pH 7,4).
Wytworzone poziomy cGMP oszacowano za pomocą testu immunoenzymatycznego przy użyciu określonych odczynników. Z badań tych wynika, że w tych warunkach przeprowadzania badań inkubacja z jednym spośród kilku badanych donorów NO spowodowała znaczny wzrost cGMP w porównaniu z wartościami otrzymanymi przy braku donora NO. Na przykład, po inkubacji ze 100 μM nitroprusydku sodu zarejestrowano 20-krotny wzrost w porównaniu z odpowiednią wartością otrzymaną przy inkubacji samego nośnika, bez donora NO.
b) Płytki krwi
Użyto przemytych ludzkich płytek krwi, otrzymanych, jak zostało to opisane przez Radomski i in., (Br. J. Pharmacol. 92, 639-1987). Ilości wynoszące 0,4 ml inkubowano przez 5 minut przy skalarnych stężeniach donora NO (1-100 μg/ml). Następnie badano pożywkę inkubacyjną (tj. Tyrode) w celu określenia zdolności do wytwarzania NO, przez identyfikację tlenku azotu techniką chemiluminescencji, i oznaczenie cGMP przy zastosowaniu procedury opisanej uprzednio dla badania prowadzonego na komórkach śródbłonka. W odniesieniu do analizy chemiluminescencyjnej, także w tym przypadku, na podstawie krzywej kalibracji wykreślonej przy skalarnych stężeniach azotanu(III), możliwe było ilościowe określenie stężenia wytworzonego NO. Na przykład, po inkubacji przy użyciu 100 μl nikorandilu, wytworzono NO w ilości 35 μM.
Co do oznaczenia cGMP, okazało się, że także w tych warunkach przeprowadzania badań, inkubacja z jednym spośród kilku badanych donorów NO spowodowała znaczny wzrost cGMP w porównaniu z wartościami otrzymanymi przy braku donora NO. Na przykład, po inkubacji ze 100 μM nitroprusydku sodu zarejestrowano 30-krotny wzrost w porównaniu z odpowiednią wartością otrzymaną przy inkubacji samego nośnika, bez donora NO.
Korzystnymi donorami NO są te zawierające w cząsteczce rodniki następujących leków: aspiryny, kwasu salicylowego, ibuprofenu, paracetamolu, naproksenu, diklofenaku, flurbiprofenu. Te korzystne związki syntezuje się, jak opisano w zgłoszeniach patentowych WO 95/20641, WO 97/16405, WO 95/09831, WO 01/12584.
Związki według wynalazku można otrzymać zgodnie z procedurami syntetyzowania opisanymi poniżej.
PL 207 703 B1
Zwykle, jeśli w cząsteczce leku obecnych jest kilka grup reaktywnych, takich jak COOH i/lub HX, gdzie X oznacza O, S lub NH, można je zabezpieczyć przed reakcją zgodnie z procedurami znanymi z literatury, na przykład jak zostało to opisane przez Th. W. Greene w Protective Groups In Organic Synthesis, Harvard University Press, 1980.
Jednak, zabezpieczenie tych grup nie jest bezwzględnie konieczne, aby otrzymać związki według niniejszego wynalazku.
Aby wytworzyć związki według niniejszego wynalazku, gdy k0 = 0, aminową grupę funkcyjną leku przeciwbólowego poddano reakcji ze związkiem reaktywnym prekursora łącznika C, gdy b0 = 0, lub prekursora łącznika B, gdy b0 = 1.
Gdy we wzorze (I) b0 = 0, lek przeciwbólowy zwykle poddawano reakcji z jednym spośród następujących związków:
1. jeżeli k0 = 0, a funkcyjną grupą wiążącą się z lekiem przeciwbólowym jest amidowa grupa funkcyjna, związek poddany reakcji z lekiem otrzymano w następujący sposób.
Związkami wyjściowymi są halogenki acylowe o wzorze Hal-Y1-CO-Hal, w którym Y1 oznacza Y, jak zdefiniowany powyżej, ale bez atomu tlenu wiążącego NO2, a Hal = Cl, Br, I. Związki te, jeżeli nie są dostępne na rynku, można otrzymać zgodnie ze sposobem dobrze znanym ze stanu techniki, na przykład z odpowiednich kwasów z chlorkiem tionylu lub oksalilu, halogenkami PIII lub PIV, w oboję tnych rozpuszczalnikach, w warunkach reakcji takich jak toluen, chloroform, DMF itp.
Halogenek acylowy o wyżej podanym wzorze, poddano reakcji z czynnikiem kondensującym grupę karboksylową, takim jak N-hydroksysukcynoimid (SIMD-N-OH), zgodnie ze sposobami znanymi ze stanu techniki, na przykład we fluorowcowanych rozpuszczalnikach, w obecności zasady w temperaturze pokojowej, otrzymując ester N-hydroksysukcynoimid, jak przedstawiono na następującym schemacie reakcji:
SIMD-N-OH + Hal-Y1-CO-Hal----------> SIMD-N-O-CO-Y1-Hal la. Ester N-hydroksysukcynoimidu poddano reakcji z aminową grupą funkcyjną leku przeciwbólowego w temperaturze pokojowej w alkoholowych i/lub chlorowanych rozpuszczalnikach, w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, zgodnie z następującym schematem:
SIMD-N-O-CO-Yi-Hal + RNRicH---------> R-NRic-CO-Yi-Hal (2A)
1-1. Alternatywnie, zamiast stosowania wyżej wspomnianych halogenków acylowych, można użyć hydroksykwasów o wzorze HO-Y1-COOH, w którym Y1 ma znaczenie jak zdefiniowane powyżej, które poddano reakcji z N-hydroksysukcynoimidem w obecności środka aktywującego grupę karboksylową, takiego jak DCC, w rozpuszczalniku fluorowcowanym, w temperaturze pokojowej, zgodnie z następującym schematem:
SIMD-N-OH + HO-Y1-COOH--------> SIMD-N-O-CO-Y1-OH
1-1.a Związek otrzymany w 1-1 poddano reakcji z aminową grupą funkcyjną leku przeciwbólowego, w warunkach wymienionych w 1a, zgodnie z następującym schematem:
SIMD-N-O-CO-Y1-OH + RNR1cH--------> R-NR1c-CO-Y1-OH (2B) lb. Gdy we wzorze (I), k0 = 1 przy K = CO, funkcyjną grupą wiążącą się z lekiem przeciwbólowym jest grupa kwasu karbamowego. Lek RNR1cH poddano reakcji z fluorowcomrówczanem o wzorze Hal-Y1-OCO-Hal, w którym Y1 ma znaczenie, jak zdefiniowano powyżej.
Zwykle, stosowany fluorowcomrówczan jest dostępny na rynku lub można go otrzymać z odpowiednich alkoholi na drodze reakcji z trifosgenem, w obecności zasady organicznej, zgodnie ze sposobami dobrze znanymi ze stanu techniki. Reakcję fluorowcomrówczanu z lekiem przeprowadza się w mieszaninie rozpuszczalników, w temperaturze pokojowej oraz w obecności zasady, na przykład, w wodzie i dioksanie lub chlorku metylenu i DMF. Schemat reakcji jest następujący:
Hal-Y1-OCO-Hal + RNR1cH--------->R-NR1c-CO-O-Y1-Hal (2C) lc. Wytwarzanie nitrooksypochodnych z amidów i karbaminianów otrzymanych według wyżej wymienionych procedur (b0 = 0)
Gdy związki otrzymane na drodze wyżej opisanej reakcji mają wzór R-NR1c-CO-Y1-Hal (2A) lub R-NR1c-CO-O-Y1-Hal (2C), odpowiednie nitrooksypochodne wytworzono poddając reakcji związek (2A) lub (2C) z AgNO3 w rozpuszczalniku organicznym takim jak acetonitryl, tetrahydrofuran, w temperaturze od 20°C do 100°C, zgodnie ze schematem:
R-NR1c-CO-Y1-Hal (2A) + AgNO3------> R-NR1c-CO-Y1-NO2
R-NR1c-CO-O-Y1-Hal (2C) + AgNO3---------> R-NR1c-CO-O-Y1-NO2
PL 207 703 B1
Gdy związki otrzymane na drodze wyżej opisanych reakcji mają wzór R-NR1c-CO-Y1-OH (2B), grupę hydroksylową poddano fluorowcowaniu, na przykład za pomocą PBr3, PCI5, SOCI2, PPh3 + I2 w temperaturze pokojowej, a następnie poddano reakcji z AgNO3 w rozpuszczalniku organicznym, takim jak acetonitryl, tetrahydrofuran w wyżej wymienionych warunkach. Otrzymano nitrooksypochodne o wzorze R-NR1c-CO-Y1-NO2.
1d. Gdy we wzorze (I), b0 = 0, k0 = 1 i na przykład K = (1C), przeprowadzono następujące etapy. Aminową grupę funkcyjną leku poddano reakcji z dostępnym w handlu chloromrówczan chlorometylu ClC(O)OCH2Cl. Tak otrzymany związek R-NR1c-(CO)-OCH2Cl poddano reakcji z HO-Y1-COOH w środowisku zasadowym jak wskazano w 1a, z wytworzeniem związku o wzorze R-NR1c-K-(CO)-Y1-OH, który następnie poddano reakcji jak wyżej w 1c, z wytworzeniem odpowiedniej nitrooksypochodnej.
2. Gdy we wzorze (I), b0 = c0 = 1, synteza z wytworzeniem odpowiednich nitrooksypochodnych obejmuje trzy etapy. W pierwszym etapie, otrzymano amidy (we wzorze (I) k0 = 0) o podstawnikach zawierających grupy Hal (Hal = Cl, Br, I) lub karbaminiany (we wzorze (I) k0 = 1) o podstawnikach zawierających grupy Hal jak określono poniżej.
2a. Aby wytworzyć fluorowcopodstawione amidy, aminową grupę funkcyjną leku poddano reakcji z estrem N-hydroksysukcynoimidu otrzymanym z halogenku acylowego o wzorze P-X2-COHal, w którym:
- X2 i Hal mają znaczenia jak zdefiniowane powyż ej,
- P = HX, gdzie X ma znaczenie jak zdefiniowane powyżej, lub oznacza grupę karboksylową zabezpieczoną na przykład odpowiednim estrem tert-butylowym, z N-hydroksysukcynoimidem (SIMD-N-OH), zgodnie ze sposobami znanymi ze stanu techniki, na przykład w temperaturze pokojowej w rozpuszczalnikach fluorowcowanych, w obecności zasady, z wytworzeniem zwią zku o wzorze R-NR1c-Co-X2-P, który, gdy P = HX, poddano reakcji ze zwią zkiem o wzorze Hal-Y1-CO-Hal, w którym Hal i Y1 maj ą znaczenia jak zdefiniowane powyż ej. Schemat reakcji podano poniżej:
SIMD-N-OH + P-X2-COHal-------> SIMD-N-O-CO-X2-P
SIMD-N-O-CO-X2-P + RNRicH-------> R-NRic-CO-X2-P (3A)
R-NRic-CO-X2-XH + Hal-YrCOHal-------> R-NRic-COX2-X-CO0-YrHal (3A')
Gdy we wzorze (3A) P = grupa estrowa ma znaczenie jak zdefiniowano powyżej, karboksylową grupę funkcyjną można przywrócić za pomocą znanych procedur, na przykład przez poddanie reakcji z bezwodnym HCl w octanie etylu lub dioksanie, jeżeli estrem wyjściowym jest ester tert-butylowy. Tak otrzymany kwas poddano reakcji z alkoholem fluorowcowanym o wzorze Hal-Y1-OH. Alkohole fluorowcowane są dostępne na rynku.
2a.1 Alternatywnie, lek RNR1cH poddano reakcji z estrem N-hydroksysukcynoimidu, otrzymanym z kwasu o wzorze P-X2-COOH, w którym P i X2 mają znaczenia podane powyżej, i N-hydroksysukcynoimidem (SIMD-N-OH), w obecności dicykloheksylokarbodiimidu lub innego czynnika kondensującego, zgodnie ze sposobami dobrze znanymi ze stanu techniki, na przykład w temperaturze pokojowej w rozpuszczalnikach fluorowcowanych, z wytworzeniem związku R-NR1c-CO-X2-P (3A), jak na następującym schemacie:
SIMD-N-OH + P-X2-COOH--------> SIMD-N-O-CO-X2-P
SIMD-N-O-CO-X2-P + RNR1cH--------> R-NR1c-CO-X2-P (3A)
Następnie związek o wzorze (3A) poddano reakcji, jak opisano w 2a, z wytworzeniem (3A').
2b. Wytwarzanie fluorowco-podstawionych karbaminianów
Ze związku Hal-Y1-O-CO-X2-XH (4A) i trifosgenu w obecności zasady organicznej wytworzono fluorowcomrówczan o wzorze Hal-Y1-O-CO-X2-XCO-Hal, zgodnie ze schematem przedstawionym w 1b. Związek (4A) otrzymano poddając reakcji alkohol o wzorze Hal-Y1-OH z HX-X2-COOH. Tak otrzymany fluorowcomrówczan poddano reakcji z aminową grupą funkcyjną leku, zgodnie z dobrze znanymi procedurami, na przykład w DMF i/lub chlorku metylenu, w obecności zasady, w temperaturze pokojowej, jak na następującym schemacie:
Hal-Y1-O-CO-X2-XCO-Hal + RNR^H-------> R-NR^-CO-X-X2-COO-YrHal (3B)
2c. Wytwarzanie nitrooksypochodnych z amidów i karbaminianów otrzymanych w 2a lub 2b.
Związki (3A') lub (3B) reagują w rozpuszczalniku organicznym, takim jak acetonitryl, tetrahydrofuran, za pośrednictwem krańcowego fluorowca z AgNO3, z wytworzeniem odpowiednich nitrooksypochodnych.
PL 207 703 B1
Zgłaszający nieoczekiwanie stwierdził, że związki według niniejszego wynalazku wykazują wyższą aktywność względem bólu chronicznego niż odpowiednie prekursory.
Gdy związki według niniejszego wynalazku zawierają jedno lub więcej centrów chiralnych, mogą być stosowane w postaci racemicznej, jako mieszaniny diastereomerów lub enancjomerów, jako czyste enancjomery lub diastereomery. Jeśli związki te mają asymetrię geometryczną, mogą być stosowane w postaci cis lub trans.
Związki według niniejszego wynalazku formułuje się w odpowiednie kompozycje farmaceutyczne do podawania doustnego, pozajelitowego i miejscowego, zgodnie ze sposobami dobrze znanymi ze stanu technik ze zwykłymi substancjami pomocniczymi: na przykład jak opisano w Remington's Pharmaceutical Sciences wyd. 15.
Zawartość molowa składnika aktywnego w tych kompozycjach jest równa lub niższa niż ilość maksymalna oczekiwana dla prekursorów leków. Z powodu doskonałej tolerancji można również stosować wyższe dawki. Dzienne dawki do podawania są takie jak dla prekursorów leków lub ostatecznie niższe. Dawki te można znaleźć na przykład w Physician's Desk Reference.
Następujące przykłady mają na celu dalsze zilustrowanie niniejszego wynalazku.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1
Synteza kwasu 1-[4-(nitrooksymetylo)benzoiloaminometylo]cykloheksanooctowego (wzór XVA)
A) Synteza 4-(chlorometylo)benzoesanu N-hydroksysukcynimidylu
Do roztworu N-hydroksysukcynoimidu (1,375 g, 11,94 mmol) w chlorku metylenu (30 ml) dodano trietyloaminę (1,66 ml, 11,94 mmol). Do tak otrzymanego roztworu dodano powoli schłodzony w łaźni wodnej/lodowej roztwór chlorku 4-(chlorometylo)benzoilu (2,26 g, 11,94 mmol) w chlorku metylenu (20 ml). Gdy dodawanie zostało zakończone, pozostawiono mieszaninę do odstania przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 4,84 g białego ciała stałego (mieszanina pożądanego związku i chlorku trietyloamonu z wydajnością ilościową), które użyto w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
B) Synteza kwasu 1-[4-(chlorometylo)benzoiloaminometylo]cykloheksanooctowego
Do zawiesiny kwasu 1-(aminometylo)cykloheksanooctowego (gabapentyna, 2,25 g, 13,13 mmol) w bezwodnym etanolu (100 ml) dodano trietyloaminę (3,66 ml, 26,27 mmol), z wytworzeniem klarownego roztworu. Do tak otrzymanego i schłodzonego w łaźni wodnej/lodowej roztworu, wkroplono roztwór równomolowej mieszaniny chlorku trietyloamonu i 4-(chlorometylo)benzoesanu N-hydroksysukcynoimidylu (4,84 g, 11,94 mmol) w chlorku metylenu (100 ml) otrzymany w A). Po mieszaniu przez około 4 godziny w temperaturze pokojowej, do mieszaniny dodano octan etylu (100 ml) i roztwór ekstrahowano 4% wodnym roztworem kwasu solnego. Fazę organiczną wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem 3,85 g żądanego produktu w postaci białego ciała stałego.
C) Synteza kwasu 1-[4-(nitrooksymetylo)benzoiloaminometylo]cykloheksanooctowego
Do zawiesiny kwasu 1-[4-(chlorometylo)benzoiloaminometylo]cykloheksanooctowego (4,01 g, 12,39 mmol) w acetonitrylu (250 ml) dodano azotanu(V) srebra (2,11 g, 12,39 mmol). Mieszaninę mieszano w 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem bez dostępu światła, dodając azotan(V) srebra w pięciu równych porcjach w ciągu około 20 godzin. Mieszaninę ogrzewano przez 24 godziny, dodając 5 innych równoważników azotanu(V) srebra do tych już dodanych. Wytworzoną sól odsączono, do mieszaniny dodano octanu etylu (200 ml) i 2% roztwór kwasu solnego. Wytrącone nierozpuszczalne sole odsączono i fazę organiczną wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną surową substancję oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną n-heksan/octan etylu 6/4 (obj./obj.). Otrzymany w ten sposób produkt krystalizowano z mieszaniny octan etylu/n-heksan, z wytworzeniem 2,45 g białego ciała stałego o temperaturze topnienia = 127-128°C.
1H-NMR (CDCI3) ppm: 7,86 (2H, d); 7,50 (2H, d); 7,06 (1H, t); 5,49 (2H, s); 3,54 (2H, d); 2,43 (2H, s); 1,53 (10H, m).
P r z y k ł a d 2
Synteza kwasu 1-(nitrooksymetoksykarbonyloaminometylo]cykloheksanooctowego (wzór XIXA)
A) Synteza kwasu 1-(chlorometoksykarbonyloaminometylo]cykloheksanooctowego
Do roztworu kwasu 1-(aminometylo)cykloheksanooctowego (gabapentyna, 2,00 g, 11,68 mmol) w mieszaninie wody (30 ml) i dioksanu (20 ml), dodano diizopropyloetyloaminę (4,06 ml, 23,36 mmol).
Do tak otrzymanego i schłodzonego w łaźni wodnej/lodowej roztworu wkroplono powoli chloromrówczan chlorometylu (1,25 ml, 14,02 mmol) rozpuszczony w dioksanie (20 ml). Po zakończeniu dodawania mieszaninę pozostawiono do odstania na 3 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie miePL 207 703 B1 szaninę zlano do 4% roztworu kwasu solnego, aby obniżyć końcową wartość pH do około 2. Dodano octan etylu i fazę organiczną wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem 2,87 g klarownego, żółtego oleju, który użyto w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
B)Synteza_kwasu_1-(nitrggksymetgksykarbgnyloaminometylg)cyklgheksanogctgwego
Do roztworu kwasu 1-(chlorometoksykarbonyloaminometylo)cykloheksanooctowego (2,87 g,
10,92 mmgl) w acetgnitrylu (25 ml) dgdang azgtanu(V) srebra (3,71 g, 21,84 mmgl). Mieszaninę mieszang 3 ggdziny pgd zmniejszgnym ciśnieniem bez dgstępu światła w 40°C. Strącgną sól gdsączgng i dg mieszaniny dgdang gctan etylu (30 ml) i 2% rgztwór kwasu sglnegg. Tak wytwgrzgne sgle usuniętg przez gdsączenie i fazę grganiczną wysuszgng pgd zmniejszgnym ciśnieniem. Otrzymany gleisty prgdukt gczyszczgng metgdą chrgmatggrafii na kglumnie z żelem krzemignkgwym, eluując mieszaniną n-heksan/gctan etylu 6/4 (gbj./gbj.), z wytwgrzeniem 2,68 g bezbarwnegg gleju, 1H-NMR (CDCI3) ppm: 6,03 (2H, s); 5,51 (1H, t); 3,30 (2H d), 2,36 (2H, s); 1,47 (10H, m).
P r z y k ł a d 3
Synteza kwasu 1-[3-(nitrggksymetylg)fengksykarbgnylgamingmetylg]cyklgheksanggctgwegg (wzór XXIIIA)
A) Synteza kwasu 1-[3-(bromometylo)fenoksykarbonyloaminometylo]cykloheksanooctowego
Dg zawiesiny 3-brgmgmetylgfenglu (0,50 g, 2,67 mmgl) w chlgrku metylenu (8 ml), dgdang schłodzony węglan bis(trichlorometylu) (trifosgen, 0,368 g, 1,24 mmol) rozpuszczony w chlorku metylu (2 ml) i diizopropyloetyloaminę (0,466 ml, 2,67 mmol). Tak otrzymany roztwór mieszano przez noc w temperaturze pokojowej a następnie ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Następnie ten schłodzony roztwór wkroplono do zawiesiny kwasu 1-(aminometylo)cykloheksanooctowego (gabapentyna, 0,911 g, 5,35 mmol) i diizopropyloetyloaminy (0,932 ml, 5,35 mmol) w bezwodnym dimetyloformamidzie (4 ml). Po 3 godzinach mieszania, do mieszaniny dodano octan etylu i przemyto ją 4% roztworem kwasu solnego. Fazę organiczną wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem i tak otrzymany surowiec oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym eluując mieszaniną n-heksan/octan etylu 1/1 (obj./obj.). Otrzymano pożądany produkt w postaci oleju (0,100 g), który stosowano bez dalszego oczyszczania.
B) Synteza kwasu 1-[3-(nitrooksymetylo)fenoksykarbonyloaminometylo]cykloheksanooctowego
Do zawiesiny kwasu 1-[3-(bromometylo)fenoksykarbonyloaminometylo]cykloheksanooctowego (0,100 g, 0,26 mmol) w acetonitrylu (2 ml) dodano azotan(V) srebra (0,100 g, 0,59 mmol). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu bez dostępu światła. Tak wytworzoną sól odsączono i do mieszaniny dodano octan etylu (5 ml) i 2% roztwór kwasu solnego. Nierozpuszczalne sole odsączono i fazę organiczną oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną chlorek metylenu/metanol 97/3 (obj./obj.), z wytworzeniem 0,080 g produktu w postaci oleju.
1H-NMR (CDCI3) ppm: 7,38 (1H, t); 7,22 (3H, m); 5,68 (1H, t); 5,43 (2H, s); 3,34 (2H, d); 2,41 (2H, s); 1,49 (10H, m).
P r z y k ł a d 4
Synteza kwasu 1-[4-(nitrooksybutyloksykarbonylo)aminometylo]cykloheksanooctowego (wzór
XXXVA)
A) Synteza kwasu 1-[4-(chlorobutyloksykarbonylo)aminometylo]cykloheksanooctowego
Do roztworu kwasu 1-(aminometylo)cykloheksanooctowego (1,95 g, 11,4 mmol) w mieszaninie dioksan/woda (1:1, 40 ml), dodano N,N-diizopropyloetyloaminę (4,00 ml, 23,0 mmol) i roztwór schłodzono do temperatury 0°C. Następnie powoli dodano chloromrówczan 1-chlorobutylu (1,30 ml, 9,50 mmol) i pozostawiono mieszaninę reakcyjną do osiągnięcia temperatury pokojowej, po czym pozostawiono na 5 godzin, ciągle mieszając. Mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu i przemyto 4% wodnym roztworem kwasu solnego, odwodniono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem 2,87 g bezbarwnego oleju, który użyto w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
B) Synteza kwasu 1-[4-(jodobutyloksykarbonylo)aminometylo]cykloheksanooctowego
Do roztworu kwasu 1-[4-(chlorobutyloksykarbonylo)aminometylo]cykloheksanooctowego (1,68 g, 5,70 mmol) w acetonitrylu (20 ml), dodano jodek sodu (8,48 g, 57,0 mmol) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w temperaturze wrzenia przez 5 godzin, ciągle mieszając. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość potraktowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną przemyto wodą, odwodniono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 2,12 g oleistego produktu, który użyto w następnym etapie bez oczyszczania.
PL 207 703 B1
C) Synteza kwasu 1-[4-(nitrooksybutyloksykarbonylo)aminometylo]cykloheksanooctowego
Do roztworu kwasu 1-[4-(jodobutyloksykarbonylo)aminometylo]cykloheksanooctowego (2,12 g,
5,30 mmol) w acetonitrylu (25 ml), dodano azotan(V) srebra (2,42 g, 14,2 mmol). Mieszaninę mieszano 5 godzin w 40°C w atmosferze azotu oraz bez dostępu światła, następnie przesączono ją przez warstwę celitu i zatężono. Pozostałość potraktowano chlorkiem metylenu i ekstrahowano 4% roztworem kwasu solnego. Tak wytworzone sole odsączono i fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, odwodniono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość rozpuszczono w eterze (etylowym), przesączono przez warstwę celitu i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem 1,64 g oleistego produktu.
1H-NMR (CDCI3) ppm: 5,65 (1H, m); 4,49 (2H, t); 4,12 (2H, t); 3,23 (82H, d); 2,34 (2H, s); 1,91,7 (4H, m); 1,6-1,3 (10H, m).
P r z y k ł a d F1
Ocena aktywności przeciwbólowej związków według wynalazku na podstawie testu skręcania („test writhing) (Vinegar i in., 1979).
Dziewięć grup samców myszy szwajcarskich (20-25 g, Charles River), po 10 zwierząt każda, otrzymało na drodze podawania doustnego przez zgłębnik dożołądkowy gabapentynę w ilości od 1 do 10 mg/kg lub związek według wynalazku (XVA, Przykład 1), następnie NO-gabapentynę, w ilości od 1 do 10 mg/kg rozpuszczoną w roztworze soli fizjologicznej. Godzinę po podaniu roztworów związków, myszy otrzymały przez wstrzyknięcie wewnątrzotrzewnowe lodowaty roztwór kwasu octowego (0,5 ml, 0,6%). W ciągu kolejnych 15 minut od podania kwasu octowego u każdego zwierzęcia zliczono ilość skurczy żołądka. Badanie przeprowadzono jako test ślepy.
Wyniki przedstawione w Tabeli 1 podano jako ilość wszystkich skurczy w czasie obserwacji (15 minut). Wyniki wskazują, że NO-gabapentyna jest bardziej skuteczna niż prekursor leku w hamowaniu ilości skurczy żołądka.
P r z y k ł a d F2
Ocena aktywności przeciwbólowej związków według wynalazku na podstawie testu formalinowego („test lizania łapki)
Trzy grupy samców myszy szwajcarskich (20-25 g, Charles River), po 10 zwierząt każda, otrzymały na drodze podawania doustnego, jak w Przykładzie F1, gabapentynę w ilości 3 mg/kg (17,5 μm/kg) lub związek o wzorze (XVA, Przykład 1), następnie NO-gabapentynę, w ilości 3 mg/kg (8,5 μm/kq) rozpuszczoną w roztworze soli fizjologicznej. Grupa kontrolna otrzymała jednakową objętość roztworu soli fizjologicznej. Godzinę po podaniu roztworów związków, myszom wstrzyknięto do łapy formalinę (10 ul).
Wstrzyknięta formalina wywołała reakcję dwufazową. W pierwszej fazie (faza I, 0-15 minut) zaobserwowano ostrą reakcję zapalną; w drugiej fazie (faza II, 15-30 minut) wystąpiło uwolnienie mediatorów chemicznych, jak przy bólu neuropatycznym. W ciągu kolejnych 30 minut od wstrzyknięcia formaliny, u każdego zwierzęcia zarejestrowano czas w sekundach, w którym zwierzę lizało swoją łapkę. Badanie przeprowadzono jako test ślepy.
Wyniki przedstawione w Tabeli 2 wyrażono jako całkowity czas w sekundach, w którym obserwowano lizanie łapki u zwierząt podczas pierwszej i drugiej fazy jak zdefiniowane powyżej.
Wyniki wskazują, że NO-gabapentyna jest bardziej skuteczna niż lek początkowy w hamowaniu lizania łapki w pierwszej fazie, nawet jeśli jest podawana w dawce molowej odpowiadającej 50% gabapentyny. Z tego powodu, w drugiej fazie NO-gabapentyna jest mniej skuteczna.
P r z y k ł a d F3
Ocena aktywności przeciwbólowej związków według wynalazku na zwierzęcych modelach bólu neuropatycznego
Zbadano antynocyceptywne działanie związku o wzorze (XVA, Przykład 1), następnie NO-gabapentyny, na modelu bólu neuropatycznego wywołanego przewlekłym uciskiem na nerw kulszowy szczura. Macierzysty związek, gabapentynę, użyto jako lek referencyjny.
Jednostronną obwodową mononeuropatię uzyskano zgodnie ze sposobem opisanym przez Bennet GJ i Kie YK, Pain (33) 1988: 87-107. W badaniu stosowano zbiorowości próbne stanowiące grupy od 8 do 12 szczurów (samce SD o ciężarze ciała 250-300 g. Antynocyceptywne działanie leków oznaczano mierząc próg wokalizacji (VTPP) wywołany naciskiem na łapkę zarówno w miejscu urazu jak i w miejscu okołokontrolnym. Badanie przeprowadzono w 14 dniu po wystąpieniu zmiany chorobowej. Wszystkie związki przebadano w celu określenia silnego działania antynocyceptywnego. Silne działanie oznaczano w ciągu 60 min po pojedynczym wstrzyknięciu dootrzewnowym (i.p.) leków przed badaniem.
PL 207 703 B1
Każda grupa szczurów otrzymała gabapentynę w dawce 30 mg/kg (175 μmoli/kg), lub równomolową dawkę NO-gabapentyny (175 μmoli/kg), lub taką samą objętość nośnika (grupa kontrolna). Leki rozpuszczono (20 mg/ml) w nośniku zawierającym roztwór soli fizjologicznej: DMSO: olej rycynowy (68:8:24).
Wyniki są przedstawione w Tabeli 3 i wskazują, że NO-gabapentyna była bardziej skuteczna niż gabapentyna.
T a b e l a 1
Ocena aktywności przeciwbólowej gabapentyny i NO-gabapentyny w doświadczeniu F1 (test skręcania)
| Leczenie | Dawka (mg/kg) | Liczba skurczy |
| Kontrola | - | 39 |
| Gabapentyna | 1 | 32 |
| NO-gabapentyna | 1 | 24 |
| Gabapentyna | 3 | 22 |
| NO-gabapentyna | 3 | 15 |
| Gabapentyna | 10 | 27 |
| NO-gabapentyna | 10 | 15 |
T a b e l a 2
Ocena aktywności przeciwbólowej gabapentyny i NO-gabapentyny w doświadczeniu F2 (formalina wstrzyknięta w łapki szczurów)
| Leczenie | Dawka (μιτι/kg) | Lizanie łapki (sekundy) | |
| Faza I | Faza II | ||
| Kontrola | - | 125 | 185 |
| Gabapentyna | 17,5 | 85 | 30 |
| NO-gabapentyna | 8,5 | 50 | 60 |
T a b e l a 3
Ocena aktywności przeciwbólowej gabapentyny i NO-gabapentyny w doświadczeniu F3 (model bólu neuropatycznego)
| Próg wokalizacji przy nacisku na chorą łapkę (VTPP) (gramy) | |||
| Czas po podaniu dawki (min) | Dawka kontrolna | Gabapentyna (175 pmole/kg, i.p.) | NO-gabapentyna (175 pmole/kg, i.p.) |
| 0 | 144±10 | 160±10 | 153±10 |
| 5 | 156±10 | 165±23 | 187±10 |
| 10 | 162±14 | 191±29 | 307±14 |
| 20 | 150±08 | 250±24 | 325±08 |
| 40 | 159±11 | 266±26 | 390±11 |
| 60 | 150±09 | 250±38 | 382±09 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nitrooksypochodne lub ich sole o następującym wzorze ogólnym (I)R-NR1c-(K)k0-(B)b0-(C)c0-NO2 (I) w którym c0 oznacza 0 lub 1;b0 oznacza 0 lub 1, pod warunkiem, że c0 i b0 nie mogą równocześnie oznaczać 0; k0 oznacza 0 lub 1;R oznacza rodnik pochodzący od leku przeciwbólowego o wzorze (II):PL 207 703 B1OD w którym:W oznacza atom wę gla: m oznacza 1;n = 1;R0 = -(CH2)n-COORy, Ry oznacza H; R1 = H;R2 oznacza rodnik o wzorze (IIA) w którym:p, p1, p2 i p3 oznaczają 0;R4 oznacza wodór;R5 oznacza CH3;Q oznacza CH3;albo we wzorze (II) R2 razem z R1 i W tworzą nasycony pierścień C6;R1c oznacza H;K oznacza (CO) lub rodnik dwuwartościowy (1C) o następują cym wzorzeRt i R't, takie same lub różne, oznaczają H, C1-C10-alkil, fenyl lub benzyl, -COORy, w którym Ry = H, C1-C10-alkil, fenyl, benzyl;B = -TB-X2-TBI- w którymTB = (CO) lub X, w którym X = O, S, NH;pod warunkiem że:gdy b0 = 1 i k0 = 0, wówczas TB = (CO);gdy b0 = 1 i k0 = 1, obecne K = (CO), wówczas TB = X jak określony powyżej;TBI = (CO) lub (X), gdzie X ma znaczenie jak określone powyżej; gdy c0 = 0, wówczas TBI = -O-;X2 oznacza dwuwartościową grupę mostkową taką jak obecna w odpowiednim prekursorze B, o wzorze Z-TB-X2-TBI-Z' w którym Z, Z' oznaczają niezależnie H lub OH, stanowiącym kwas ferulowy (DII)PL 207 703 B1C = rodnik dwuwartościowy o wzorze -Tc-Yw którymTc = (CO) lub X jak określony powyżej;pod warunkiem, że gdy b0 =0 i k0 = 1:- Tc = (CO), gdy K = (1C),- Tc = X jak określony powyżej, gdy K = (CO);Y może oznaczać:grupę alkilenoksy -R'O-, w której R' oznacza prosty lub rozgałęziony C1-C20;- -(CH-CH2-O)nf- -(CH2-CH-O)nf Rif . R-ifΛ w których R1f = H, CH3, a nf' oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6;w którym n3 oznacza liczbę całkowitą od 0 do 5, a n3' oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3.
- 2. Związki według zastrz. 1, w których: c0 oznacza 1;b0 oznacza 0;K0 oznacza 0;Tc oznacza (CO)Y ma jedno z następujących znaczeń:- grupa alkilenoksy -R'-O-, w której R' oznacza prosty lub rozgałęziony C2-C6 alkil; albo w którym n3 oznacza liczbę całkowitą od 0 do 3, a n3' oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3.
- 3. Związki według zastrz. 1, w których: c0 oznacza 1;b0 oznacza 0;K0 oznacza 1;K oznacza (CO);Tc oznacza X = O;Y ma jedno z następujących znaczeń:- grupa alkilenoksy -R'-O-, w której R' oznacza prosty lub rozgałęziony C2-C6 alkil; albo w którym n3 oznacza liczbę całkowitą od 0 do 3, a n3' oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3.
- 4. Związki według zastrz. 1-3, znamienne tym, że są wybrane z grupy obejmującej: kwas 1l-[4-(nitrooksymetylo)benzoiloaminometylo]cykloheksanooctowy (XVA),PL 207 703 B1 kwas 1-(nitrooksymetoksykarbonyloaminometylo)cykloheksanooctowy (XIXA), kwas 1-[3-(nitrooksymetylo)fenoksykarbonyloaminometylo]cykloheksanooctowy (XXIIIA), kwas 1-[4-(nitrooksybutyloksykarbonylo)aminometylo]cykloheksanooctowy (XXXVA),
- 5. Związki określone w zastrz. 1-4 w kombinacji ze związkami będącymi donorami NO zawierającymi w cząsteczce rodniki następującej leków: aspiryna, kwas salicylowy, ibuprofen, paracetamol, naproksen, diklofenak, flurbiprofen.
- 6. Związki jak określone w zastrz. 1-5 do stosowania jako lek.
- 7. Zastosowanie związków określonych w zastrz. 1-5 do wytwarzania leków przeciwko bólowi przewlekłemu.
- 8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że bólem przewlekłym jest ból neuropatyczny.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT002658A ITMI20022658A1 (it) | 2002-12-17 | 2002-12-17 | Farmaci per il dolore cronico. |
| PCT/EP2003/050932 WO2004054965A1 (en) | 2002-12-17 | 2003-12-03 | Drugs for chronic pain |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL377410A1 PL377410A1 (pl) | 2006-02-06 |
| PL207703B1 true PL207703B1 (pl) | 2011-01-31 |
Family
ID=32587866
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL377410A PL207703B1 (pl) | 2002-12-17 | 2003-12-03 | Nitrooksypochodne i ich zastosowanie |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7642289B2 (pl) |
| EP (1) | EP1572627A1 (pl) |
| JP (1) | JP4570463B2 (pl) |
| KR (1) | KR20050084070A (pl) |
| CN (2) | CN101830824A (pl) |
| AU (1) | AU2003300252B2 (pl) |
| CA (1) | CA2510283A1 (pl) |
| IT (1) | ITMI20022658A1 (pl) |
| MX (1) | MXPA05006730A (pl) |
| NO (1) | NO20053464L (pl) |
| NZ (1) | NZ540345A (pl) |
| PL (1) | PL207703B1 (pl) |
| RU (1) | RU2340598C2 (pl) |
| WO (1) | WO2004054965A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200504657B (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6818787B2 (en) * | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| ES2589915T3 (es) * | 2008-10-08 | 2016-11-17 | Xgene Pharmaceutical Inc | Conjugados de GABA y métodos de utilización de los mismos |
| US8198268B2 (en) | 2008-10-31 | 2012-06-12 | Janssen Biotech, Inc. | Tianeptine sulfate salt forms and methods of making and using the same |
| US8062653B2 (en) | 2009-02-18 | 2011-11-22 | Bezwada Biomedical, Llc | Controlled release of nitric oxide and drugs from functionalized macromers and oligomers |
| WO2011101245A1 (en) | 2010-02-18 | 2011-08-25 | Nicox S.A. | Nitric oxide releasing compounds for the treatment of neuropathic pain |
| US8652527B1 (en) | 2013-03-13 | 2014-02-18 | Upsher-Smith Laboratories, Inc | Extended-release topiramate capsules |
| US9101545B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-08-11 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Extended-release topiramate capsules |
| KR20180060702A (ko) * | 2016-11-29 | 2018-06-07 | 주식회사 엔씨엘바이오 | 신규 미백용 물질, 그 물질을 포함하는 조성물 및 그 제조방법 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0722434B1 (en) | 1993-10-06 | 1998-07-29 | Nicox S.A. | Nitric esters having anti-inflammatory and/or analgesic activity and process for their preparation |
| WO1995030641A1 (en) | 1994-05-10 | 1995-11-16 | Nicox S.A. | Nitro compounds and their compositions having anti-inflammatory, analgesic and anti-thrombotic acitivities |
| IT1276071B1 (it) | 1995-10-31 | 1997-10-24 | Nicox Ltd | Compositi ad attivita' anti-infiammatoria |
| EP1031350A1 (en) * | 1999-02-23 | 2000-08-30 | Warner-Lambert Company | Use of a gabapentin-analog for the manufacture of a medicament for preventing and treating visceral pain |
| WO2000054773A1 (en) | 1999-03-12 | 2000-09-21 | Nitromed, Inc. | Dopamine agonists in combination with nitric oxide donors, compositions and methods of use |
| RS50352B (sr) | 1999-06-10 | 2009-11-10 | Warner-Lambert Company Llc., | Monosupstituisane 3-propil gama-aminobuterne kiseline |
| GB2352558B (en) | 1999-06-23 | 2001-11-07 | Bookham Technology Ltd | Optical transmitter with back facet monitor |
| IT1314184B1 (it) | 1999-08-12 | 2002-12-06 | Nicox Sa | Composizioni farmaceutiche per la terapia di condizioni di stressossidativo |
| GB2362646A (en) | 2000-05-26 | 2001-11-28 | Warner Lambert Co | Cyclic amino acid derivatives useful as pharmaceutical agents |
| IT1318674B1 (it) * | 2000-08-08 | 2003-08-27 | Nicox Sa | Faramaci per l'incontinenza. |
| ITMI20011308A1 (it) | 2001-06-21 | 2002-12-21 | Nicox Sa | Farmaci per il dolore cronico |
-
2002
- 2002-12-17 IT IT002658A patent/ITMI20022658A1/it unknown
-
2003
- 2003-12-03 NZ NZ540345A patent/NZ540345A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-03 CA CA002510283A patent/CA2510283A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-03 CN CN201010173905A patent/CN101830824A/zh active Pending
- 2003-12-03 MX MXPA05006730A patent/MXPA05006730A/es unknown
- 2003-12-03 KR KR1020057009841A patent/KR20050084070A/ko not_active Ceased
- 2003-12-03 PL PL377410A patent/PL207703B1/pl unknown
- 2003-12-03 CN CN2003801066684A patent/CN1729160B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-03 RU RU2005122000/04A patent/RU2340598C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-12-03 AU AU2003300252A patent/AU2003300252B2/en not_active Ceased
- 2003-12-03 US US10/537,439 patent/US7642289B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-03 JP JP2004560497A patent/JP4570463B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-03 EP EP03799531A patent/EP1572627A1/en not_active Withdrawn
- 2003-12-03 WO PCT/EP2003/050932 patent/WO2004054965A1/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-07-15 NO NO20053464A patent/NO20053464L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-01-16 ZA ZA200504657A patent/ZA200504657B/en unknown
-
2009
- 2009-06-02 US US12/476,717 patent/US7858665B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1729160B (zh) | 2011-08-03 |
| ZA200504657B (en) | 2006-03-29 |
| RU2340598C2 (ru) | 2008-12-10 |
| US20060270608A1 (en) | 2006-11-30 |
| CA2510283A1 (en) | 2004-07-01 |
| NO20053464L (no) | 2005-08-26 |
| AU2003300252A1 (en) | 2004-07-09 |
| US7858665B2 (en) | 2010-12-28 |
| MXPA05006730A (es) | 2005-09-08 |
| CN101830824A (zh) | 2010-09-15 |
| US7642289B2 (en) | 2010-01-05 |
| NZ540345A (en) | 2008-05-30 |
| CN1729160A (zh) | 2006-02-01 |
| AU2003300252B2 (en) | 2010-05-13 |
| JP4570463B2 (ja) | 2010-10-27 |
| KR20050084070A (ko) | 2005-08-26 |
| RU2005122000A (ru) | 2006-02-27 |
| EP1572627A1 (en) | 2005-09-14 |
| US20090239832A1 (en) | 2009-09-24 |
| WO2004054965A1 (en) | 2004-07-01 |
| JP2006509822A (ja) | 2006-03-23 |
| ITMI20022658A1 (it) | 2004-06-18 |
| PL377410A1 (pl) | 2006-02-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7812039B2 (en) | Drugs for chronic pains | |
| US7858665B2 (en) | Drugs for chronic pain | |
| US20170233386A1 (en) | Compounds Which Have a Protective Activity with Respect to the Action of Toxins and of Viruses with an Intracellular Mode of Action | |
| Fulop et al. | Syntheses, transformations and pharmaceutical applications of kynurenic acid derivatives | |
| US7091354B2 (en) | Processes for the preparation of peripheral opioid antagonist compounds and intermediates thereto | |
| US12304898B2 (en) | Quinolyl-containing compound and pharmaceutical composition, and use thereof | |
| US7723376B2 (en) | 2-oxo-heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions | |
| US5712269A (en) | M2 receptor ligand for the treatment of neurological disorders | |
| CN102256970A (zh) | 用于治疗肾活素-血管紧张素醛固酮系统(raas)相关性障碍的组合物以及方法 | |
| ES2354979T3 (es) | Derivado de tacrina como inhibidores de acetilcolinesterasa. | |
| KR101711731B1 (ko) | 패혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| US9108943B2 (en) | Photoreactive benzamide probes for histone deacetylase 2 | |
| JP2012211086A (ja) | 関節リウマチの治療剤又は予防剤 | |
| US9255071B2 (en) | Compounds having antibacterial activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
| Raju et al. | New Antihistaminic Agents: Synthesis and Evaluation of H 1-Antihistaminic actions of 3-[(N, N-Dialkylamino) alkyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-(1H)-thioquinazolin-4 (3H)-ones and Their oxo Analogues. | |
| TWI404531B (zh) | 石杉鹼甲化合物及包含此化合物之醫藥組合物 | |
| Dangar et al. | SYNTHESIS AND ANTIMICROBIAL SCREENING OF SOME DIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVES OF N-ARYL-3-CYCLOPROPYL-3-OXO-PROPANAMIDE | |
| WO2012149097A2 (en) | Guanidylimidazole and guanidylimidazoline derivatives as antimalarial agents, synthesis of and methods of use thereof | |
| KR20120107076A (ko) | 산화질소를 포함하는 디히드로리포산 유도체 및 이의 치료적 용도 |