PL207740B1

PL207740B1 - Nowe krystaliczne sole metali siarczanu glukozaminy, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny je zawierający

Info

Publication number: PL207740B1
Application number: PL366386A
Authority: PL
Inventors: Triptikumar Mukhopadhyay; Ravi Gajanan Bhat; E.S. Sreekumar
Original assignee: Nicholas Piramal India Ltd
Priority date: 2000-12-01
Filing date: 2001-12-03
Publication date: 2011-01-31
Also published as: WO2002043653A3; SK285926B6; EP1347986A4; BR0115801A; ES2240570T3; SK6482003A3; EA200300614A1; MXPA03004693A; US20040030121A1; DZ3450A1; IL156100A; EA006632B1; KR100842400B1; AU2002217416B2; PL366386A1; NZ526079A; US6812223B2; WO2002043653B1; CZ20031503A3; EP1347986B1

Description

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy nowych krystalicznych soli metali siarczanu glukozaminy mających zastosowanie w leczeniu ostrych i przewlekłych postaci schorzeń reumatycznych i stawowych oraz wszystkich stanów patologicznych wywodzących się z zaburzeń metabolicznych tkanek kostno-stawowych. Dokładniej, niniejszy wynalazek dotyczy nowych krystalicznych soli metali siarczanu glukozaminy o niskiej zawartości metalu, którym może być sód lub potas. Dalej niniejszy wynalazek dotyczy opartego o roztwór i wolnego od rozpuszczalnika procesu przygotowania nowych krystalicznych soli metali siarczanu glukozaminy o niskiej zawartości metali oraz preparatów farmaceutycznych zawierających nowe krystaliczne sole metali siarczanu glukozaminy o niskiej zawartości metalu.

Zarówno ostre, jak i przewlekłe postacie schorzeń reumatycznych i stawowych wiążą się z bólem oraz zapaleniem stawów i stąd wywołują znaczny dyskomfort u pacjentów cierpiących na tego typu choroby. Osteoarthritis, zwyrodnieniowa choroba stawów, jest najczęstszą postacią zapalenia stawów. Choroba ta najczęściej występuje u osób starszych. Standardowe leczenie osteoarthritis w wię kszoś ci przypadków obejmuje stosowanie aspiryny, kortykosteroidów, nie sterydowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) np. ibuprofemu, naproksenu itp., a ostatnio inhibitorów COX-2, np. rofekoksybu, celekoksybu. Jednak wszystkie te leki są związane z jednym lub większą liczbą efektów ubocznych, które w części przypadków mogą mieć długoterminowy charakter. Idealne leczenie osteoarthritis powinno zarówno skutecznie kontrolować ból, jak i spowalniać lub odwracać zwyrodnienie stawów, przy wywoływaniu mniejszej liczby efektów ubocznych. We wczesnych latach 70-tych dokonano odkrycia, że naturalnie występująca substancja, mianowicie glukozamina może spowalniać postęp osteoarthrtis i może również łagodzić ból związany z tą chorobą [Kurtz J. F. et al: Z. Allgemeinmed 46 (21): 1090-1095 (1970); Vinel P. et al: Therapeutique 47 (10): 839-843 (1971)].

Glukozamina (aminocukier) pomaga we wzmacnianiu struktury stawu poprawiając przez to ruchomość. Jak dotąd opisano cztery główne źródła glukozaminy, mianowicie chlorowodorek glukozaminy, jodowodorek glukozaminy, siarczan glukozaminy oraz N-acetyloglukozaminę. Spośród nich, siarczan glukozaminy jest najbardziej preferowaną postacią glukozaminy i jest szeroko stosowany w leczeniu osteoarthritis oraz innych ostrych i przewlekłych form schorzeń reumatycznych i stawowych. Korzyści ze stosowania siarczanu glukozaminy w leczeniu osteoarthritis i innych chorób stawowych oraz bezpieczeństwo i skuteczność tego leku zostały dobrze udokumentowane [Dormant A. et al: Clin. Ther. 3 (4): 260-272 (1980); Vaz A. L.: Curr. Med. Res. Opin. 8 (3): 142-149 (1982); Tapadinhas M. J.: Pharmaceutica 3: 157-168 (1982); Reichert A. et al: Arzheim Forschung 44: 75-80 (1994)].

Chociaż siarczan glukozaminy pozostaje wysoce skuteczny, to z powodu wybitnie higroskopowej natury oraz łatwego utleniania grupy aminowej jest niestabilny w wolnej postaci. Dla przezwyciężenia tego problemu siarczan glukozaminy łączy się zazwyczaj z solami metali, najchętniej sodu lub potasu. W piśmiennictwie dobrze znane są mieszane sole chlorowodorku glukozaminy z metalami zasadowymi lub siarczanami metali „ziemi alkalicznych”, takimi jak siarczany sodu lub potasu. Zwykle sole metalowe siarczanu glukozaminy przygotowuje się rozpoczynając od chlorowodorku glukozaminy lub wolnej bazy glukozaminy.

Przygotowanie zmieszanych soli siarczanu glukozaminy i chlorku sodu jest opisane w patencie amerykańskim nr 4 642 340, gdzie do wcześniej przygotowanego siarczanu glukozaminy dodaje się roztwór chlorku sodu, a następnie dodaje się płynny środek strącający, aby wydzielić zmieszane sole. Ten proces związany jest z bezpośrednim użyciem siarczanu glukozaminy, który powinien być utrzymywany w środowisku o względnej wilgotności nie większej niż 30% i temperaturze nie większej niż 15°C, dlatego należy podjąć odpowiednie zabezpieczenia w tym wypadku.

Patent EP nr 214 642 opisuje proces przygotowania zmieszanych soli siarczanu glukozaminy i chlorku potasu wychodzą c od wolnej zasady glukozaminy, gdzie do wodnego roztworu wolnej zasady glukozaminy dodaje się skoncentrowany kwas siarkowy i do tak powstałego roztworu dodaje się chlorek potasu. Sól metalu jest wydzielana z roztworu poprzez dodanie płynnego środka strącającego. Jest to długotrwały proces, ponieważ związany jest on najpierw z uwolnieniem wolnej zasady glukozaminy z wodorochlorku glukozaminy, po którym następują dalsze etapy reakcji. Proces ten ma także małą wydajność.

Patent USA nr 5 847 107 przedstawia proces przygotowania krystalicznej formy zmieszanych soli siarczanu glukozaminy, w którym wodorochlorek glukozaminy reaguje z siarczanem metalu, to jest siarczanem sodu w rozpuszczalniku wodnym i następnie stała forma krystaliczna siarczanu glukozaminy jest wytrącana z roztworu przez dodanie płynnego środka strącającego.

PL 207 740 B1

Patenty USA nr 5 843 923 i nr 5 902 801 przedstawiają tą samą metodę przygotowania soli metali siarczanu glukozaminy, jednakże w przypadku tych procesów unika się dodawania płynnego środka strącającego poprzez zastosowanie liofilizacji roztworu powstałego reakcji wodorochlorku glukozaminy i siarczanu metalu.

Przygotowanie siarczanu glukozaminy zostało opisane w GB patent nr 1 056 331, US patent nr 3 683 076 oraz szwajcarskim patencie nr 525 861.

Chociaż mieszane sole metalowe siarczanu glukozaminy, produkty opisane w US patent nr 5 847 107 i nr 5 902 801, są odpowiednie do leczenia schorzeń reumatycznych i stawowych, to mają one proporcjonalnie wysoką zawartość metalu, np. sodu lub potasu. Schorzenia reumatyczne i stawowe występując częściej u osób starszych, które przejawiają również większe ryzyko innych chorób, takich jak nadciśnienie i choroby sercowo-naczyniowe. Hiperkaliemia (wysokie stężenie potasu) jest również poważnym zaburzeniem elektrolitowym, które rozwija się częściej u pacjentów w wieku podeszłym. W takich przypadkach zaleca się pacjentom ograniczyć przyjmowanie sodu lub potasu, w zależności od przebiegu zmian. Również osoby z zaburzeniami czynności nerek wymagają niskiej podaży sodu. Dlatego dodawanie mieszanych soli siarczanu glukozaminy zawierających stosunkowo dużo sodu lub potasu nie może być polecane u tych pacjentów ze schorzeniami reumatycznymi i stawowymi, którzy mają w wywiadzie nadciśnienie tętnicze, choroby sercowo-naczyniowe, zaburzenia czynności nerek, hiperkaliemię i inne choroby, które wymagają ograniczenia podaży sodu lub potasu. Biorąc pod uwagę udokumentowane bezpieczeństwo i skuteczność siarczanu glukozaminy w porównaniu z innymi konwencjonalnymi lekami stosowanymi w chorobach stawów, istnieje potrzeba stworzenia specyficznej postaci siarczanu glukozaminy, którą będzie można również bezpiecznie podawać i pacjentów wrażliwych na sód lub potas.

Autorzy niniejszego wynalazku odkryli nowe krystaliczne sole metali siarczanu glukozaminy o niskiej zawartoś ci metalu, którym moż e być sód lub potas. Zastosowanie krystalicznej soli sodowej lub potasowej siarczanu glukozaminy będącej przedmiotem niniejszego wynalazku, jest nie tylko skutecznym leczeniem dla wszystkich pacjentów z chorobami reumatycznymi, ale także bezpieczniejszym środkiem u pacjentów mających w wywiadzie choroby wymagające ograniczenia podaży sodu i potasu.

Streszczenie wynalazku

Wobec tego, zgodnie z niniejszym wynalazkiem, dostarcza się nowe krystaliczne sole metali siarczanu glukozaminy o niskiej zawartości metalu, które przedstawia podany wzór I:

gdzie M to Na lub K (odtąd określany jako związek I).

W zwią zku I (M = Na) ilość sodu wynosi tylko 4,22% w porównaniu do 8% obecnych w mieszanych solach sodowych siarczanu glukozaminy, produktu opisanego w poprzednim ustępie (US patent nr 5 847 107 i nr 5 902 801). Również ilość potasu w związku I (M = K) wynosi tylko 7,16% w porównaniu do 12,9% obecnych w produkcie opisanym w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 847 107 i nr 5 902 801.

Stąd związki o wzorze I należące do niniejszego wynalazku są znacznie korzystniejsze w porównaniu do związków opisanych w poprzednim ustępie w odniesieniu do ich specyficznej przydatności w leczeniu pacjentów z chorobami stawów, którzy są wrażliwi na sód lub potas.

PL 207 740 B1

Zgodnie z kolejnym aspektem niniejszego wynalazku dostarcza się oparty o roztwór sposób wytwarzania związków o wzorze I, na który składają się następujące etapy:

i. reagowanie chlorowodorku i siarkowodorku metalu wybranego spośród siarkowodorku sodu i siarkowodorku potasu, w stosunku stechiometrycznym, w rozpuszczalniku;

ii. wytrącanie powstającej soli metalowej siarczanu glukozaminy w obecności mieszalnego z wodą rozpuszczalnika organicznego;

iii. filtrowanie masy reakcyjnej dla uzyskania związku o wzorze I.

W powyższym procesie, rozpuszczalnikiem użytym w etapie (i) może być woda. Również wspomniane etapy wytrącania powstającej soli metalowej siarczanu glukozaminy mogą obejmować dodawanie powstającego w etapie (i) roztworu do mieszalnego z wodą rozpuszczalnika organicznego lub mieszalnego z wodą rozpuszczalnika organicznego do powstającego w etapie (i) roztworu, a następnie mieszaniem powstałego roztworu przez określony z góry czas. Ta dobrze wymieszana masa reakcyjna jest następnie filtrowana dla uzyskania pożądanego związku o wzorze I.

Zgodnie z innym aspektem niniejszego wynalazku, przed etapem filtrowania pozwala się masie reakcyjnej w etapie (iii) na schłodzenie przez określony wcześniej czas, a następnie filtrowanie dla uzyskania pożądanego związku o wzorze I.

Określenie stosunek stechiometryczny w procesie opartym o roztwór odnosi się do proporcji 2:1 chlorowodorku glukozaminy do siarkowodorku metalu.

Mieszalny z wodą rozpuszczalnik organiczny może zostać wybrany spośród etanolu, propanolu, izopropanolu, acetonu, acetonitrylu, tetrahydrofuranu, dioksanu, dwumetyloformamidu i podobnych. Najbardziej pożądanym rozpuszczalnikiem jest izopropanol.

Mieszalny z wodą rozpuszczalnik organiczny bierze się w proporcji cztery do dziesięciu części objętościowych w odniesieniu do roztworu z etapu (i). Najlepiej roztwór powstały w etapie (i) dodawać do sześciokrotnie większej objętości mieszalnego z wodą rozpuszczalnika.

Okres czasu potrzebny dla dodawania może mieścić się w zakresie od pięciu minut do czterech godzin, najlepiej jeżeli jest to jedna godzina.

Dodawanie roztworu powstającego w etapie (i) do mieszalnego z wodą rozpuszczalnika organicznego lub dodawanie mieszalnego z wodą rozpuszczalnika organicznego do roztworu powstającego w etapie (i) przeprowadza się w temperaturze pokojowej w zakresie od 17°C do 35°C, najlepiej 20°C do 25°C.

Powstałą mieszaninę zawierającą precypitat miesza się przez czas około 2 do 6 godzin, najlepiej 4 godziny, w temperaturze pokojowej między 17°C a 35°C, najlepiej od 20°C do 25°C. Taka dobrze rozmieszana masa reakcyjna zostaje następnie filtrowana pod ujemnym ciśnieniem. Produkt przepłukuje się, aby uzyskać sól siarczanu glukozaminy w postaci białego ciała stałego, które następnie suszy się w temperaturze 25°C pod ujemnym ciśnieniem.

Zgodnie z innym wariantem niniejszego wynalazku, tą dobrze wymieszaną masę reakcyjną można schłodzić do 0-20°C, lepiej 0-10°C, najlepiej 0-5°C i utrzymać w tej temperaturze przez około 1-24 godzin, lepiej 1-20 godzin, najlepiej 1-16 godzin. Następnie, masa reakcyjna jest filtrowana pod ujemnym ciśnieniem. Produkt płucze się dla uzyskania soli siarczanu glukozaminy w postaci białego ciała stałego, a następnie suszy w 25°C pod ujemnym ciśnieniem.

Zgodnie z innym wariantem niniejszego wynalazku, dostarcza się wolnego od rozpuszczalnika procesu sposobu otrzymywania związków o wzorze I, który obejmuje sproszkowanie mieszaniny chlorowodorku glukozaminy i siarkowodorku metalu w stosunku stechiometrycznym w temperaturze otoczenia przez określony wcześniej czas.

Określenie stosunek stechiometryczny w procesie wolnym od rozpuszczalnika odnosi się do stosunku 2:1 chlorowodorku glukozaminy do siarkowodorku metalu.

Określenie temperatura otoczenia w procesie wolnym od rozpuszczalnika odnosi się do temperatury pokojowej w zakresie od 17°C do 35°C, najlepiej 20°C do 25°C.

Sproszkowanie mieszaniny przeprowadza się używając odpowiedniego urządzenia, takiego jak młynek kulkowy, multi-młynek, młynek młoteczkowy i tym podobne lub moździerza i tłuczka. Najlepiej, jeżeli do sproszkowania używa się moździerza i tłuczka.

Sproszkowanie przeprowadza się przez czas od 0,2 godziny do 2 godzin, najlepiej 0,5 do 1 godziny.

Związki I zgodnie z niniejszym wynalazkiem są stabilne w temperaturze i wilgotności otoczenia. W przypadku, gdy stosuje się proces oparty o rozpuszczalnik, zysk produktu mieści się między 75% a 85%. Jeż eli stosuje się proces wolny od rozpuszczalnika zysk produktu wynosi od 37% do 99,5%.

PL 207 740 B1

Związki o wzorze I należące do niniejszego wynalazku są odpowiednie do zastosowania w leczeniu zarówno ostrych, jak i przewlekłych postaci schorzeń reumatycznych i stawowych, w szczególności osteoarthritis, a szczególnie wszystkich stanów patologicznych wywodzących się z zaburzeń metabolicznych tkanek kostno-stawowych.

Związki należące do niniejszego wynalazku można najlepiej podawać w postaci preparatów doustnych, takich jak tabletki lub kapsułki albo w postaci wstrzyknięć. Inne postacie preparatów zawierających związki należące do niniejszego wynalazku są również nim objęte.

Stąd, w kolejnym aspekcie niniejszego wynalazku, dostarcza się preparatu farmaceutycznego zawierającego związek I należący do niniejszego wynalazku. Preparat farmaceutyczny może zostać otrzymany standardowymi technikami poprzez mieszanie związku I z jednym lub więcej akceptowanymi farmakologicznie składnikami i/lub substancjami pomocniczymi, takimi jak wypełniacze, emulsyfikatory, nawilżacze, substancje smakowe, substancje buforujące oraz przekształcenie mieszaniny w odpowiednią farmaceutycznie postać, taką jak tabletki, tabletki powlekane, kapsułki lub zawiesina albo roztwór odpowiedni do dodawania pozajelitowego.

Niniejszy wynalazek można dalej zilustrować następującymi przykładami, których nie należy traktować jako ograniczenia zakresu wynalazku w jakikolwiek sposób.

P r z y k ł a d 1

Sposób otrzymywania soli sodowej siarczanu glukozaminy (o niskiej zawartości sodu)

Do fiolki wzięto chlorowodorek glukozaminy (6,45 g, 0,03 mola) oraz siarkowodorek sodu (1,8 g, 0,015 mola) i rozpuszczono w wodzie (25 ml), powstały roztwór dodano kroplami do żywo mieszanego izopropanolu (150 ml) w temperaturze pokojowej w czasie jednej godziny. Następnie, zawartość fiolki dalej mieszano przez 4 godziny i przechowywano w 0°C-5°C przez 16 godzin. Precypitat filtrowano pod ujemnym ciśnieniem (150 nm Hg). Produkt płukano dwukrotnie (każdorazowo w 25 ml izopropanolu). Sól siarczanu glukozaminy otrzymano w postaci białego ciała stałego i suszono dalej w 25°C pod ujemnym ciśnieniem (2 mm Hg).

Uzyskana masa: 6,6 g

Punkt topnienia: > 300°C

[a]D²⁵: +59° (c 2, woda)

Zawartość sodu: 4,22%

P r z y k ł a d 2

Sposób otrzymywania soli potasowej siarczanu glukozaminy (o niskiej zawartości potasu)

Do fiolki wzięto chlorowodorek glukozaminy (6,45 g, 0,03 mola) oraz siarkowodorek potasu (2,040 g, 0,015 mola) i rozpuszczono w wodzie (25 ml). Powstały roztwór dodano kroplami do żywo mieszanego izopropanolu (150 ml) w temperaturze pokojowej w czasie jednej godziny. Następnie, zawartość fiolki dalej mieszano przez 4 godziny i przechowywano w 0°C-5°C przez 16 godzin. Precypitat filtrowano pod ujemnym ciśnieniem (150 mm Hg). Produkt płukano dwukrotnie (każdorazowo w 25 ml izopropanolu). Sól siarczanu glukozaminy otrzymano w postaci białego ciała stałego i suszono dalej w 25°C pod ujemnym ciśnieniem (2 mm Hg).

Uzyskana masa: 6,94 g

Punkt topnienia: > 300°C

[a]D²⁵: +58,5° (c 2, woda)

Zawartość sodu: 7,16%

P r z y k ł a d 3

Do fiolki wzięto chlorowodorek glukozaminy (6,45 g, 0,03 mola) oraz siarkowodorek sodu (1,8 g, 0,015 mola) i rozpuszczono w wodzie (25 ml). Powstały roztwór dodano kroplami do szybko mieszanego izopropanolu (150 ml) w 25°C (temperatura pokojowa) w czasie jednej godziny. Następnie, zawartość fiolki dalej mieszano przez 4 godziny i przechowywano w 0°C-5°C przez 16 godzin. Precypitat filtrowano pod ujemnym ciśnieniem (150 mm Hg). Produkt płukano dwukrotnie (każdorazowo w 25 ml izopropanolu). Sól siarczanu glukozaminy otrzymano w postaci białego ciała stałego i suszono dalej w 25°C pod ujemnym ciśnieniem (2 mm Hg).

Uzyskana masa: 6,34 g

Punkt topnienia: > 300°C

[a]_D ²⁵: +50° (c 2, woda)

PL 207 740 B1

P r z y k ł a d 4

Do fiolki wzięto chlorowodorek glukozaminy (6,45 g, 0,03 mola) oraz siarkowodorek sodu (1,8 g, 0,015 mola) i rozpuszczono w wodzie (25 ml), powstały roztwór dodano kroplami do żywo mieszanego izopropanolu (150 ml) w temperaturze pokojowej w czasie jednej godziny. Następnie, zawartość fiolki dalej mieszano przez 4 godziny i precypitat filtrowano pod ujemnym ciśnieniem (150 mm Hg). Produkt płukano dwukrotnie każdorazowo w 25 ml izopropanolu). Sól siarczanu glukozaminy otrzymano w postaci białego ciała stałego i suszono dalej w 25°C pod ujemnym ciśnieniem (2 mm Hg).

Uzyskana masa: 5,35 g

Punkt topnienia: > 300°C

[a]D²⁵: +50,5° (c 2, woda)

P r z y k ł a d 5

Do fiolki wzięto chlorowodorek glukozaminy (6,45 g, 0,03 mola) oraz siarkowodorek sodu (1,8 g, 0,015 mola) i rozpuszczono w wodzie (25 ml), powstały roztwór dodano kroplami do żywo mieszanego izopropanolu (150 ml) w temperaturze pokojowej w czasie jednej godziny. Następnie, zawartość fiolki dalej mieszano przez 4 godziny i przechowywano w 0°C-3°C przez 2 godziny. Precypitat filtrowano pod ujemnym ciśnieniem (150 nm Hg). Produkt płukano dwukrotnie (każdorazowo w 25 ml izopropanolu). Sól siarczanu glukozaminy otrzymano w postaci białego ciała stałego i suszono dalej w 25°C pod ujemnym ciśnieniem (2 mm Hg).

Uzyskana masa: 6,86 g

Punkt topnienia: > 300°C

[a]D²⁵: +60,4° (c 2, woda)

P r z y k ł a d 6

Do fiolki wzięto chlorowodorek glukozaminy (6,45 g, 0,03 mola) oraz siarkowodorek sodu (1,8 g, 0,015 mola) i rozpuszczono w wodzie (25 ml), powstały roztwór dodano kroplami do żywo mieszanego izopropanolu (150 ml) w temperaturze pokojowej w czasie jednej godziny. Następnie, zawartość fiolki dalej mieszano przez 4 godziny i przechowywano w 0°C-5°C przez 4 godziny. Precypitat filtrowano pod ujemnym ciśnieniem (150 nm Hg). Produkt płukano dwukrotnie (każdorazowo w 25 ml izopropanolu). Sól siarczanu glukozaminy otrzymano w postaci białego ciała stałego i suszono dalej w 25°C pod ujemnym ciśnieniem (2 mm Hg).

Uzyskana masa: 6,9 g

Punkt topnienia: > 300°C

[a]_D ²⁵: +59,5° (c 2, woda)

P r z y k ł a d 7

Do fiolki wzięto chlorowodorek glukozaminy (6,45 g, 0,03 mola) oraz siarkowodorek sodu (1,8 g, 0,015 mola) i rozpuszczono w wodzie (25 ml), powstały roztwór dodano kroplami do żywo mieszanego izopropanolu (150 ml) w temperaturze pokojowej w czasie pięciu minut. Następnie, zawartość fiolki dalej mieszano przez 4 godziny i przechowywano w 0°C-5°C przez 16 godzin. Precypitat filtrowano pod ujemnym ciśnieniem (150 mm Hg). Produkt płukano dwukrotnie (każdorazowo w 25 ml izopropanolu). Sól siarczanu glukozaminy otrzymano w postaci białego ciała stałego i suszono dalej w 25°C pod ujemnym ciśnieniem (2 mm Hg).

Uzyskana masa: 6,68 g

Punkt topnienia: > 300°C

[a]D²⁵: +60,0° (c 2, woda)

P r z y k ł a d 8

Chlorowodorek glukozaminy (12,9 g, 0,06 mola) dodano do siarkowodorku sodowego (3,6 g, 0,03 mola), a następnie mieszanina została sproszkowana przy użyciu moździerza i tłuczka dla uzyskania soli siarczanu glukozaminy.

Uzyskana masa: 16,1 g

Punkt topnienia: > 300°C

[a]D²⁵: +51° (c 2, woda)

PL 207 740 B1

Określenie zawartości metalu w zmieszanej soli metalu siarczanu glukozaminy:

Zawartość sodu w zmieszanej soli sodowej siarczanu glukozaminy lub potasu w zmieszanej soli potasowej siarczanu glukozaminy określano używając Inductively Coupled Plasma Method. Zawartość sodu została zmierzona przy 589,592 nm, a zawartość potasu przy 766,491 nm.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe, krystaliczne sole metali siarczanu glukozaminy posiadające niską zawartość metalu, które przedstawia podany wzór I:

gdzie M oznacza metal wybrany spośród Na lub K.
2. Zwią zek zgodny ze wzorem I, jak zastrzeżono w zastrzeżeniu 1, gdzie M to Na (sód).
3. Związek zgodny z wzorem I, jak zastrzeżono w zastrzeż eniu 1, gdzie M to K (potas).
4. Sposób wytwarzania związku zgodnego ze wzorem I, określonego w zastrzeż eniu 1, który składa się z etapów:

i. reagowanie chlorowodorku glukozaminy i wodorosiarczanu metalu o wzorze MNSO4, gdzie

M to tak jak okreś lono dla wzoru I powyż ej, w stosunku stechiometrycznym, w wodnym rozpuszczalniku, dla uzyskania soli metalu siarczanu glukozaminy;

ii. wytrącanie powstającej soli metalu siarczanu glukozaminy znajdującej się w roztworze uzyskanym w etapie (i), przy użyciu mieszalnego z wodą rozpuszczalnika organicznego;

iii. filtrowanie masy reakcyjnej, którą uzyskano w etapie (ii) dla otrzymania soli metalu siarczanu glukozaminy zgodnej ze wzorem I.
5. Sposób wytwarzania, według zastrzeż enia 4, gdzie wspomniany wodny rozpuszczalnik używany w etapie (i) to woda.
6. Sposób wytwarzania, wedł ug zastrzeż enia 4, gdzie wspomniany etap precypitacji powstają cej soli metalu siarczanu glukozaminy obejmuje zarówno dodanie roztworu powstającego w etapie (i) do mieszalnego z wodą rozpuszczalnika organicznego, jak i dodanie mieszalnego z wodą rozpuszczalnika organicznego do roztworu powstającego w etapie (i), w odpowiedniej temperaturze przez określony wcześniej czas, z następczym wymieszaniem mieszaniny reakcyjnej.
7. Sposób wytwarzania, wedł ug zastrzeż enia 6, gdzie dodawanie przeprowadza się w temperaturze między 17°C a 35°C.
8. Sposób wytwarzania, wedł ug zastrzeż enia 6, gdzie dodawanie przeprowadza się przez okres od 5 minut do 4 godzin.
9. Sposób wytwarzania, wedł ug zastrzeż enia 4 lub 6, gdzie stosunek roztworu powstają cego w etapie 1 do mieszalnego z wodą rozpuszczalnika organicznego znajduje się w zakresie od 1:4 do 1:10.
10. Sposób wytwarzania, według zastrzeżenia 4 lub 6, gdzie wspomniany mieszalny z wodą rozpuszczalnik organiczny stanowi etanol, propanol, izopropanol, aceton, acetonitryl, tetrahydrofuran, dioksan lub dwumetyloformamid.

PL 207 740 B1
11. Sposób wytwarzania, według zastrzeżenia 6, gdzie mieszanie powstającej mieszaniny reakcyjnej przeprowadza się w odpowiedniej temperaturze przez określony wcześniej czas.
12. Sposób wytwarzania, według zastrzeżenia 11, gdzie mieszanie powstającej mieszaniny reakcyjnej przeprowadza się przez okres od 2 do 6 godzin.
13. Sposób wytwarzania, według zastrzeżenia 11, gdzie mieszanie powstającej mieszaniny reakcyjnej przeprowadza się w temperaturze od 17°C do 35°C.
14. Sposób wytwarzania, według zastrzeżenia 4, gdzie wspomniany etap (iii) filtrowania masy reakcyjnej jest poprzedzony przez schłodzenie masy reakcyjnej do odpowiedniej temperatury i utrzymanie jej w zadanej temperaturze przez określony wcześniej czas.
15. Sposób wytwarzania, według zastrzeżenia 14, gdzie wspomniana masa reakcyjna jest schładzana do 0-20°C.
16. Sposób wytwarzania, według zastrzeżenia 14, gdzie wspomniana masa reakcyjna jest utrzymywana w zadanej temperaturze przez okres 1-24 godzin.
17. Sposób wytwarzania związku zgodnego ze wzorem I, określonego w zastrzeżeniu 1, który obejmuje sproszkowanie przy użyciu odpowiedniego urządzenia mieszaniny chlorowodorku glukozaminy i wodorosiarczanu metalu o wzorze MHSO4, gdzie M oznacza metal wybrany spośród Na lub K, w stosunku stechiometrycznym, w temperaturze otoczenia przez określony wcześniej czas.
18. Sposób wytwarzania, jak zastrzeżono w zastrzeżeniu 17, gdzie proszkowanie przeprowadza się przez okres od 0,2 godzin do 2,0 godzin.
19. Preparat farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera skuteczną ilość związku zgodnego ze wzorem I.
20. Preparat farmaceutyczny, według zastrzeżenia 19, znamienny tym, że stosuje się go w leczeniu zarówno ostrych, jak i przewlekłych postaci schorzeń reumatycznych i stawowych oraz wszystkich stanów patologicznych wywodzących się ze schorzeń metabolicznych tkanek kostno-stawowych.