PL207750B1 - Zestaw do inhalacji obejmujący inhalator i proszek do inhalacji zawierający tiotropium - Google Patents

Zestaw do inhalacji obejmujący inhalator i proszek do inhalacji zawierający tiotropium

Info

Publication number
PL207750B1
PL207750B1 PL371855A PL37185503A PL207750B1 PL 207750 B1 PL207750 B1 PL 207750B1 PL 371855 A PL371855 A PL 371855A PL 37185503 A PL37185503 A PL 37185503A PL 207750 B1 PL207750 B1 PL 207750B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
inhalation
tiotropium
housing
inhaler
tiotropium bromide
Prior art date
Application number
PL371855A
Other languages
English (en)
Other versions
PL371855A1 (pl
Inventor
Bernd Zierenberg
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=28685844&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL207750(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of PL371855A1 publication Critical patent/PL371855A1/pl
Publication of PL207750B1 publication Critical patent/PL207750B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
    • A61M15/0021—Mouthpieces therefor
    • A61M15/0025—Mouthpieces therefor with caps
    • A61M15/0026—Hinged caps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
    • A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
    • A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
    • A61M15/0033—Details of the piercing or cutting means
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
    • A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
    • A61M15/0033—Details of the piercing or cutting means
    • A61M15/0041—Details of the piercing or cutting means with movable piercing or cutting means
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/06—Solids
    • A61M2202/064—Powder

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zestaw do inhalacji obejmujący inhalator i proszek do inhalacji zawierający tiotropium. Zestaw jest przeznaczony do podawania drogą inhalacyjną sproszkowanych preparatów zawierających tiotropium.
Bromek tiotropium znany jest z europejskiego zgłoszenia patentowego nr EP 418 716 A1. Charakteryzuje się on następującą budową chemiczną:
H,CV+,CH, 3 N 3
Br
Bromek tiotropium stanowi bardzo skuteczny lek antycholinergiczny o przedłużonym czasie działania, który znajduje zastosowanie w leczeniu dolegliwości oddechowych, w szczególności przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (ang. chronic obstructive pulmonary disease, w skrócie COPD) oraz astmy. Termin tiotropium oznacza wolny kation amonowy.
W leczeniu wspomnianych schorzeń korzystne jest podawanie substancji czynnej na drodze inhalacji. Oprócz podawania związków o działaniu broncholitycznym w postaci dozowanych aerozoli i roztworów do inhalacji, szczególe znaczenie posiada zastosowanie proszków do inhalacji zawierających substancję czynną.
W przypadku substancji czynnych o szczególnie wysokiej skutecznoś ci dział ania wymagana jest niewielka ilość substancji czynnej przypadającej na dawkę w celu uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego. W takim wypadku w celu sporządzenia proszku do inhalacji substancję czynną należy rozcieńczyć z zastosowaniem odpowiednich zaróbek. Ze względu na znaczną ilość stosowanej zaróbki, jej wybór w istotny sposób wpływa na właściwości proszku do inhalacji. Przy okazji wyboru zaróbki szczególną rolę odgrywa wielkość jej cząstek. Z reguły im drobniejsze cząstki zaróbki, tym mniej korzystne okazują się właściwości przepływowe. Tymczasem korzystne właściwości przepływowe stanowią podstawowy warunek dla uzyskania wysokiej precyzji pomiaru w trakcie pakowania i podziału na poszczególne dawki preparatu, przykładowo podczas wytwarzania kapsułek zawierających proszek przeznaczony do inhalacji lub wówczas, gdy pacjent odmierza pojedynczą dawkę przed stosowaniem inhalatora wielodawkowego. Stwierdzono ponadto, że wielkość cząstek zaróbki posiada istotny wpływ na udział inhalowanej substancji czynnej w proszku przeznaczonym do inhalacji. Określenie udział inhalowanej substancji czynnej odnosi się do cząstek proszku do inhalacji, które przenoszone są do głębokich obszarów płuc podczas jego wdychania. Wymagana wielkość cząstek wynosi między 1 a 10 μm, a korzystnie poniżej 5 μm.
Stwierdzono wreszcie, że na zamierzony efekt terapeutyczny po podaniu kompozycji farmaceutycznej na drodze inhalacji w decydujący sposób wpływa samo urządzenie do inhalacji.
W związku z powyższym, celem niniejszego wynalazku jest opracowanie zestawu do inhalacji obejmującego inhalator jako urządzenie do inhalacji, oraz proszek do inhalacji, w skład którego wchodzi tiotropium. Przy czym termin tiotropium oznacza tu wolny kation amonowy.
Zestaw do inhalacji, w skład którego wchodzi inhalator odznaczający się oporem przepływu na poziomie około 0,01 - 0,1 JkPa min/l oraz proszek do inhalacji zawierający tiotropium, korzystnie w ilości 0,001 do 5%, zmieszany z dopuszczalną farmaceutycznie zaróbką o średniej wielkości cząstek od 10 do 500 μm, według wynalazku charakteryzuje się tym, że inhalator składa się z obudowy w której umieszczone są dwa okienka, z pomostu posiadającego szczeliny wlotowe powietrza oraz ekran przymocowany za pośrednictwem jego obudowy, z komory inhalacyjnej połączonej z wymienionym pomostem, która to komora jest wyposażona w przycisk z dwoma zaostrzonymi sworzniami przemieszczającymi się w kierunku przeciwnym działaniu obecnej tam sprężyny, z ustnika przymocowanego do obudowy inhalatora, pomostu i osłony za pomocą obrotowego trzpienia w sposób umożliwiający
PL 207 750 B1 jego uchylne otwieranie i zamykanie, a ponadto inhalator jest wyposażony w trzy otwory o średnicy poniżej 1 mm, usytuowane w środkowej jego części wokół komory, a pod ekranem i obudową ekranu.
Dla zestawu według wynalazku korzystne jest, gdy tiotropium występuje w postaci chlorku, bromku, jodku, metanosulfonianu, para-toluenosulfonianu, lub siarczanu metylu, korzystnie w postaci bromku. Najkorzystniej dla wynalazku, gdy tiotropium w zestawie występuje w postaci krystalicznego monohydratu bromku tiotropium.
Proszek do inhalacji zawierający tiotropium, korzystnie w postaci bromku tiotropium, jest podawany w ilości 0,0012 do 6,02% w połączeniu z zaróbką dopuszczalną farmaceutycznie. Zgodnie wynalazkiem może być również podawany proszek do inhalacji zawierający 0,012 do 2,41%, korzystnie 0,048 do 0,96%, zaś szczególnie korzystnie 0,096 do 0,77% bromku tiotropium w połączeniu z zaróbką dopuszczalną farmaceutycznie. Bardziej korzystnie podawany jest proszek do inhalacji zawierający 0,12 do 0,48% bromku tiotropium w połączeniu z zaróbką dopuszczalną farmaceutycznie.
Bromek tiotropium uzyskiwany jest w zależności od doboru warunków reakcji i rozpuszczalników na drodze różnych przemian krystalicznych. Zgodnie z wynalazkiem szczególnie korzystnie stosowane są te kompozycje proszkowe, które zawierają tiotropium w postaci krystalicznego monohydratu bromku tiotropium. Kompozycje proszkowe stosowane zgodnie z wynalazkiem mogą zawierać od 0,0012 do 6,25% krystalicznego monohydratu bromku tiotropium w połączeniu z zaróbką dopuszczalną farmaceutycznie. Szczególne znaczenie dla wynalazku posiada proszek do inhalacji zawierający 0,0125 do 2,5%, korzystnie 0,05 do 1%, zaś szczególnie korzystnie 0,1 do 0,8% krystalicznego monohydratu bromku tiotropium w połączeniu z zaróbką dopuszczalną farmaceutycznie.
Zgodnie z wynalazkiem bardziej korzystnie podawany jest proszek do inhalacji zawierający 0,12 do 0,5% monohydratu bromku tiotropium w połączeniu z zaróbką dopuszczalną farmaceutycznie.
Przykładowe zaróbki dopuszczalne farmaceutycznie, jakie można stosować w procesie wytwarzania proszków do inhalacji, obejmują przykładowo monosacharydy (przykładowo glukozę oraz arabinozę), disacharydy (przykładowo laktozę, sacharozę, maltozę), oligo- i polisacharydy (przykładowo dekstran), polialkohole (przykładowo sorbit, mannit, ksylit), sole (przykładowo chlorek sodu, węglan wapnia) lub mieszaniny wymienionych zaróbek. Korzystnie stosowane są mono- i disacharydy, przy czym preferowane jest zastosowanie laktozy i glukozy, w szczególności - choć nie wyłącznie - w postaci hydratów, a korzystnie w postaci monohydratów.
Zgodnie z wynalazkiem, średnia wielkość cząstki zaróbki dopuszczalnej farmaceutycznie wynosi korzystnie 10 do 500 um. Bardziej korzystnie może ona wynosić od 15 do 200 um, zaś szczególnie korzystnie od 20 do 100 um. O ile nie zaznaczono inaczej, termin średnia wielkość cząstki według wynalazku oznacza medianę rozkładu masy cząstek ze względu na średnicę aerodynamiczną (ang. Mass Median Aerodynamic Diameter, w skrócie MMAD). Sposoby jej wyznaczania znane są ze stanu techniki.
Oprócz większych cząstek w zaróbce, o jakich mowa była powyżej, zaróbka obejmować może dodatkowo celowo dodane drobniejsze cząstki. Cząstki drobniejsze charakteryzują się średnią wielkością cząstki na poziomie 1 do 9 um, korzystnie 2 do 8 um, zaś szczególnie korzystnie 3 do 7 um.
W przypadku zastosowania drobniejszych cząstek ich zawartość w całkowitej ilości zaróbki wynosi 1 do 20%, korzystnie 3 do 15%, zaś szczególnie korzystnie 5 do 10%. Ilekroć wspomina się o mieszaninie objętej zakresem niniejszego wynalazku, oznacza to mieszaninę uzyskaną przez zmieszanie ze sobą ściśle określonych składników. Zgodnie z tym, ilekroć mowa jest o mieszaninie zaróbki obejmującej zaróbkę drobno- i gruboziarnistą, oznacza to wyłącznie mieszaniny uzyskane poprzez zmieszanie składnika zaróbki o większych cząstkach ze składnikiem o drobnych cząstkach.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem wartości procentowe oznaczają procenty wagowe.
Zgodnie z wynalazkiem wymienione wyżej proszki do inhalacji można podawać w efektywny sposób z zastosowaniem inhalatorów charakteryzujących się określonym oporem przepływu (R).
Opór przepływu dla inhalatorów obliczyć można ze wzoru:
v=R gdzie v oznacza prędkość przepływu objętościowego (l/min), p oznacza spadek ciśnienia (kPa),
R oznacza opór przepływu.
Opór przepływu R charakterystyczny dla inhalatora wchodzącego w skład zestawu według wynalazku wynosi w od 0,01 do 0,1 yfkPa min/l, a korzystnie jest w zakresie od 0,02 do 0,06 y/kPa min/l.
PL 207 750 B1
W skł ad zestawu do inhalacji wedł ug wynalazku wchodzi inhalator widoczny na fig. 1. W celu podawania proszków zawierających tiotropium na drodze inhalacji przy użyciu inhalatora widocznego na fig. 1 wymagane jest napełnienie kapsułek odpowiednią ilością proszku. Sposoby napełniania kapsułek proszkiem znane są ze stanu techniki.
Inhalator wchodzący w skład zestawu zostanie bliżej objaśniony w przykładzie wykonania przedstawionym na załączonym rysunku, na którym fig. 1 przedstawia schemat inhalatora w widoku aksonometrycznym.
Inhalator widoczny na fig. 1 obejmuje obudowę 1, w której umieszczono dwa okienka 2, pomost 3, w którym uwzględniono otwory wlotowe powietrza oraz ekran 5 przymocowany z pomocą obudowy 4, komorę inhalacyjną 6, łączącą się z pomostem 3, a którą wyposażono w przycisk 9, w którym wyróżnić można z kolei dwa zaostrzone sworznie 7 przemieszczające się wbrew działaniu sprężyny 8, ustnik 12 przymocowany do obudowy 1, pomostu 3 oraz osłony 11 z pomocą trzpienia obrotowego 1 w sposób umożliwiający jego uchylne otwieranie i zamykanie, a ponadto trzy otwory 13 o średnicy poniżej 1 mm w środkowej części wokół komory 6, a pod obudową 4 i ekranem 5.
Główny strumień powietrza przedostaje się do wnętrza inhalatora między pomostem 3 a podstawą 1 w pobliżu rozmieszenia zawiasu. W obszarze tym pomost charakteryzuje się ograniczoną szerokością, tworząc szczelinę, przez którą przedostaje się powietrze. Następnie powietrze zawraca i przedostaje się do komory 6 przez rurkę wlotową, po czym strumień przenoszony jest przez filtr oraz uchwyt filtra do ustnika. Niewielka część strumienia przedostaje się do wnętrza urządzenia między ustnikiem a pomostem, a następnie przepływa między uchwytem filtra a pomostem, łącząc się ze strumieniem głównym. Ze względu na tolerancję wykonania należy się liczyć z pewnym brakiem dokładności, jeśli chodzi o wielkość strumienia, ze względu na różnice w rzeczywistym rozmiarze szczeliny między uchwytem filtra a pomostem. W przypadku urządzeń nowych lub regenerowanych opór przepływu w inhalatorze może się nieznacznie różnić od wartości zamierzonej. W celu skorygowania tego odchylenia pomost wyposażony jest w środkowej części wokół komory 6, a pod obudową 4 oraz ekranem 5 w trzy otwory 13 o średnicy poniżej 1 mm. Przez otwory 13 od podstawy 1 przepływa powietrze, łącząc się ze strumieniem głównym, tym samym ograniczając nieznacznie opór przepływu w inhalatorze. Wielkość otworów 13 dobrać można poprzez właściwe rozmieszczenie w środku urządzenia narzędzi w taki sposób, aby średnia wartość oporu przepływu była równa wartości docelowej.
Poniższe przykłady stanowią dalszą ilustrację niniejszego wynalazku, nie ograniczając jego zakresu do przedstawionych przykładowo sposobów sporządzania stosowanych w zestawie proszków do inhalacji.
Jako materiał wyjściowy syntezy krystalicznego monohydratu bromku tiotropium zastosowano bromek tiotropium uzyskiwany w sposób przedstawiony w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 418 716 A1.
Sporządzenie krystalicznego monohydratu bromku tiotropium:
15,0 kg bromku tiotropium uzyskanego w sposób opisany w EP 418 716 A1 dodano do 25,7 kg wody znajdującej się w odpowiednim zbiorniku reakcyjnym. Mieszaninę podgrzano do temperatury 80 -90°C, po czym mieszano przy zachowaniu temperatury na stałym poziomie do chwili uzyskania przejrzystego roztworu. Sporządzono zawiesinę węgla aktywowanego (0,8 kg), zwilżonego wodą, w 4,4 kg wody, a uzyskaną mieszaninę dodano do roztworu zawierającego bromek tiotropium, po czym przemywano 4,3 kg wody. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez przynajmniej 15 min w temperaturze 80 -90°C, po czym filtrowano przez podgrzany filtr do wnętrza urządzenia, uprzednio podgrzanego do temperatury zewnętrznej 70°C. Filtr przemywano 8,6 kg wody. Zawartość urządzenia schładzano w tempie 3-5°C co 20 minut do temperatury na poziomie 20-25°C. Urządzenie schładzano dalej do temperatury 10-15°C przy użyciu zimnej wody, po czym dokończono proces krystalizacji, mieszając całość przez przynajmniej godzinę. Kryształy wyizolowano z pomocą suszarki próżniowej, wyizolowaną zawiesinę kryształów przemywano z zastosowaniem 9 litrów zimnej wody (10-15°C) oraz zimnego acetonu (10-15°C). Uzyskane kryształy suszono w strumieniu azotu w temperaturze 25°C przez ponad 2 godziny.
Uzysk: 13,4 kg monohydratu bromku tiotropium (86% wzorca).
Uzyskany w ten sposób krystaliczny monohydrat bromku tiotropium mikronizowano w znany sposób w celu uzyskania substancji czynnej o średniej wielkości cząstek odpowiadającej wymogom niniejszego wynalazku.
Schemat DSC krystalicznego monohydratu bromku tiotropium prezentuje dwa charakterystyczne sygnały. Pierwszy z nich, stosunkowo szeroki, sygnał endotermiczny w zakresie 50-120°C przypisać
PL 207 750 B1 można dehydratacji monohydratu bromku tiotropium z uzyskaniem postaci bezwodnej. Drugi, stosunkowo gwałtowny, pik endotermiczny na poziomie 230±5°C przypisać można stapianiu substancji. Dane te uzyskano z pomocą Mettler DSC 821, a przeanalizowano z zastosowaniem oprogramowania Mettler STAR.
Dane te, podobnie jak inne wartości przedstawione w Tabeli, uzyskano przy prędkości podgrzewania 10 K/min.
Uzyskany w ten sposób krystaliczny monohydrat bromku tiotropium badano z zastosowaniem spektroskopii IR. Dane uzyskano z pomocą spektrometru Nicolet FTIR oraz przeanalizowano z zastosowaniem oprogramowania Nicolet OMNIC, wersja 3.1. Pomiarów dokonano przy użyciu 2,5 μmol monohydratu bromku tiotropium w 300 mg KBr. W tabeli 1 przedstawiono wybrane istotne pasma widma IR.
T a b e l a 1: Przypisanie pasm
Liczba falowa (cm-1) Przypisanie Typ drgań
3570, 410 O-H drgania wydłużone
3105 aryl C-H drgania wydłużone
1730 C=O drgania wydłużone
1260 epoksyd C-O drgania wydłużone
1035 ester C-OC drgania wydłużone
720 tiofen drgania okresowe
Krystaliczny monohydrat bromku tiotropium scharakteryzowano w oparciu o rentgenowską analizę strukturalną. Pomiary dyfrakcji rentgenowskiej przeprowadzono przy pomocy dyfraktometru czterokołowego AFC7R (Rigaku) z zastosowaniem promieniowana monochromatycznego Co K-alfa. Rozwiązanie oraz udokładnienie struktury krystalicznej uzyskano z zastosowaniem metod bezpośrednich (SHELXS86 Program) oraz udokładnienia FMLQ (TeXsan Program). Przeprowadzona rentgenowska analiza strukturalna wykazała, że krystaliczny hydrat bromku tiotropium charakteryzuje się komórką elementarną jednoskośną o następujących wymiarach:
a = 18,0774 A, b = 11,9711 A, c = 9,9321 A, β = 102,691°, V = 2096,96 A3.
W celu sporządzenia proszków do inhalacji według wynalazku zastosować można przykładowo następujące urządzenia:
Zbiornik mieszający lub mieszalnik proszku: Gyrowheel mixer 200 L, typ DFW80N-4, produkcji: Messrs Engelsmann, D-67059 Ludwigshafen.
Sito granulacyjne: Quadro Comil, typ 197-S, produkcji Messrs Joisten & Kettenbaum, D-51429 Bergisch-Gladbach.
Poniższe przykłady prezentują mieszaniny proszku do inhalacji znajdujące zastosowanie w zestawie według wynalazku.
P r z y k ł a d 1:
Jako zaróbkę zastosowano 5,2 kg monohydratu glukozy przeznaczonego do inhalacji (średnia wielkość cząstki 25 urn). Jako substancję czynną zastosowano 22,5 g krystalicznego monohydratu bromku tiotropium (mikronizowany; średnia wielkość cząstki 1-3,5 um).
Wymienione składniki przesiewano naprzemiennymi warstwami monohydratu laktozy w porcjach po około 200 g oraz krystalicznego monohydratu bromku tiotropium w porcjach po około 1 g. Następnie przesiane warstwy zmieszano ze sobą (mieszanie z prędkością 900 obr./min).
Zgodnie z wynalazkiem na jedną dawkę przypada korzystnie 5,2225 mg proszku.
P r z y k ł a d 2:
Jako zaróbkę zastosowano 5,4775 kg monohydratu laktozy przeznaczonego do inhalacji (średnia wielkość cząstki 25 um). Jako substancję czynną zastosowano 22,5 g krystalicznego monohydratu bromku tiotropium (mikronizowany; średnia wielkość cząstki 1-3,5 um).
Wymienione składniki przesiewano naprzemiennymi warstwami monohydratu laktozy w porcjach po około 200 g oraz krystalicznego monohydratu bromku tiotropium w porcjach po około 1 g. Następnie przesiane warstwy zmieszano ze sobą (mieszanie z prędkością 900 obr./min).
Zgodnie z wynalazkiem na jedną dawkę przypada korzystnie 5,5 mg proszku.
PL 207 750 B1
P r z y k ł a d 3:
Jako składnik zaróbki o większych cząstkach zastosowano 5,203 kg monohydratu laktozy przeznaczonego do inhalacji (średnia wielkość cząstki 25 μm). Jako składnik zaróbki o drobniejszych cząstkach zastosowano 0,27 kg monohydratu laktozy (5 μm). W uzyskanych 5,473 kg mieszaniny zaróbki udział składnika o drobnych cząstkach wynosi 5%.
Wymienione składniki przesiewano naprzemiennymi warstwami monohydratu laktozy 25 μm, w porcjach po około 200 g oraz krystalicznego monohydratu laktozy 5 nm, w porcjach po około 10 g. Następnie przesiane warstwy zmieszano ze sobą (mieszanie z prędkością 900 obr./min).
W celu sporządzenia ostatecznej mieszaniny zastosowano 5,473 kg mieszaniny zaróbki oraz 22,5 g krystalicznego monohydratu bromku tiotropium (mikronizowany; średnia wielkość cząstki 1-3,5 nm). Zawartość substancji czynnej w sporządzonym proszku wyniosła 0,4%.
Wymienione składniki przesiewano naprzemiennymi warstwami mieszaniny zaróbki w porcjach po około 200 g, oraz krystalicznego monohydratu bromku tiotropium w porcjach po około 1 g. Następnie przesiane warstwy zmieszano ze sobą (mieszanie z prędkością 900 obr./min).
Zgodnie z wynalazkiem na jedną dawkę przypada korzystnie około 5,5 mg proszku.

Claims (3)

1. Zestaw do inhalacji w skład którego wchodzi inhalator odznaczający się oporem przepływu na poziomie około 0,01 - 0,1 jkPa min/l oraz proszek do inhalacji zawierający tiotropium, korzystnie w ilości 0,001 do 5%, zmieszany z dopuszczalną farmaceutycznie zaróbką o średniej wielkości cząstek 10 do 500 nm, znamienny tym, że inhalator składa się z obudowy (1) w której umieszczono dwa okienka (2), z pomostu (3) posiadającego szczeliny wlotowe powietrza oraz ekran (5) przymocowany za pośrednictwem jego obudowy (4), z komory inhalacyjnej (6) połączonej z pomostem (3), która jest wyposażona w przycisk (9) z dwoma zaostrzonymi sworzniami (7) przemieszczającymi się w kierunku przeciwnym działaniu sprężyny (8), z ustnika (12) przymocowanego do obudowy (1), pomostu (3) i osłony (11) za pomocą trzpienia obrotowego (10) w sposób umożliwiający jego uchylne otwieranie i zamykanie, a ponadto z trzech otworów (13) o średnicy poniżej 1 mm usytuowanych w środkowej części wokół komory (6), a pod ekranem (5) i jego obudową (4).
2. Zestaw do inhalacji według zastrz. 1, znamienny tym, że tiotropium występuje w postaci chlorku, bromku, jodku, metanosulfonianu, para-toluenosulfonianu, lub siarczanu metylu, korzystnie w postaci bromku.
3. Zestaw do inhalacji według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że tiotropium występuje w postaci krystalicznego monohydratu bromku tiotropium.
PL371855A 2002-04-09 2003-04-02 Zestaw do inhalacji obejmujący inhalator i proszek do inhalacji zawierający tiotropium PL207750B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02007868 2002-04-09
PCT/EP2003/003431 WO2003084502A1 (en) 2002-04-09 2003-04-02 Inhalation kit comprisung inhalable powder of tiotropium

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL371855A1 PL371855A1 (pl) 2005-06-27
PL207750B1 true PL207750B1 (pl) 2011-01-31

Family

ID=28685844

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL371855A PL207750B1 (pl) 2002-04-09 2003-04-02 Zestaw do inhalacji obejmujący inhalator i proszek do inhalacji zawierający tiotropium

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP1496858B1 (pl)
JP (1) JP2005525393A (pl)
KR (1) KR101017850B1 (pl)
CN (2) CN100522135C (pl)
AR (1) AR039276A1 (pl)
AU (1) AU2009200716B2 (pl)
BR (1) BR0309117A (pl)
CA (1) CA2481876C (pl)
CY (1) CY1114600T1 (pl)
DK (1) DK1496858T3 (pl)
EA (2) EA200600620A1 (pl)
ES (1) ES2434834T3 (pl)
HR (1) HRP20040933B1 (pl)
IL (3) IL163677A0 (pl)
ME (1) MEP47108A (pl)
MX (1) MXPA04009764A (pl)
MY (1) MY153151A (pl)
NO (1) NO20044096L (pl)
NZ (1) NZ536219A (pl)
PE (1) PE20030971A1 (pl)
PL (1) PL207750B1 (pl)
PT (1) PT1496858E (pl)
RS (1) RS52624B (pl)
SI (1) SI1496858T1 (pl)
TW (1) TWI312688B (pl)
UA (1) UA80123C2 (pl)
UY (1) UY27751A1 (pl)
WO (1) WO2003084502A1 (pl)
ZA (1) ZA200406750B (pl)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL200063B1 (pl) 2000-10-12 2008-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma Nowe proszki do inhalacji zawierające tiotropium
US20030235538A1 (en) 2002-04-09 2003-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Method for the administration of an anticholinergic by inhalation
US7056916B2 (en) 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
DE10255387A1 (de) * 2002-11-28 2004-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation
US7763280B2 (en) 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation
GB0315509D0 (en) 2003-07-02 2003-08-06 Meridica Ltd Dispensing device
UY28590A1 (es) 2003-11-03 2005-06-30 Boehringer Ingelheim Int Procedimiento para la preparación de nuevas sales de tiotropio, nuevas sales de tiotropio como tales, así como las formulaciones medicamentosas que las contienen.
DE10352277A1 (de) * 2003-11-08 2005-06-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverinhalator
SE0303270L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Metod för administration av tiotropium
SE0303570L (sv) 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
EP1691782A1 (en) * 2003-12-03 2006-08-23 Microdrug AG Medical product containing tiotropium
SE0303269L (sv) 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Medicinsk produkt
PL1691783T3 (pl) * 2003-12-03 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Int Inhalator suchego proszku ze wstępnym odmierzaniem do leków wrażliwych na wilgoć
US7220742B2 (en) 2004-05-14 2007-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments
DE102004024451A1 (de) 2004-05-14 2005-12-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverformulierungen für die Inhalation, die Enantiomerenreine Betaagonisten enthalten
DK1786784T3 (da) 2004-08-20 2011-02-14 Mannkind Corp Katalyse af diketopiperazinsyntese
CN104436170B (zh) 2004-08-23 2018-02-23 曼金德公司 用于药物输送的二酮哌嗪盐
JP2008514648A (ja) * 2004-12-16 2008-05-08 アドバンスト インハレーション リサーチ，インコーポレイテッド 肺疾患のための組成物および方法
RU2369411C2 (ru) * 2005-04-21 2009-10-10 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Порошковый ингалятор
US7694676B2 (en) * 2005-04-22 2010-04-13 Boehringer Ingelheim Gmbh Dry powder inhaler
KR101360803B1 (ko) 2005-08-15 2014-02-11 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 베타모방제의 제조방법
AU2006290227B2 (en) 2005-09-14 2012-08-02 Mannkind Corporation Method of drug formulation based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces for active agents
KR20080096809A (ko) 2006-02-22 2008-11-03 맨카인드 코포레이션 디케토피페라진 및 활성제를 포함하는 마이크로입자의 약학특성의 개선 방법
JP5504156B2 (ja) * 2007-06-15 2014-05-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 吸入器
EP2082762A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhaler
SG10201507036TA (en) 2008-06-13 2015-10-29 Mannkind Corp A dry powder inhaler and system for drug delivery
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
EP2609954B1 (en) 2008-06-20 2021-12-29 MannKind Corporation An interactive apparatus for real-time profiling of inhalation efforts
TWI614024B (zh) 2008-08-11 2018-02-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
MX2011009512A (es) * 2009-03-11 2011-11-29 Mannkind Corp Aparato, sistema y metodo para medir la resistencia de un inhalador.
TR201008226A2 (tr) * 2010-10-07 2012-04-24 Bi̇lgi̇ç Mahmut Kapsül içeren bir inhalasyon cihazı.
EP2694402B1 (en) 2011-04-01 2017-03-22 MannKind Corporation Blister package for pharmaceutical cartridges
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
HK1200318A1 (en) 2011-10-24 2015-08-07 曼金德公司 Methods and compositions for treating pain
EP2872205B1 (en) 2012-07-12 2017-02-08 MannKind Corporation Dry powder drug delivery systems
KR101466616B1 (ko) * 2012-10-11 2014-11-28 한미약품 주식회사 건조분말 흡입장치
KR102465025B1 (ko) 2013-07-18 2022-11-09 맨카인드 코포레이션 열-안정성 건조 분말 약제학적 조성물 및 방법
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
GB201408387D0 (en) * 2014-05-12 2014-06-25 Teva Pharmaceuticals Europ B V Treatment of respiratory disorders
ES2863570T3 (es) 2015-12-18 2021-10-11 Jt Int Sa Dispositivo vaporizador personal
CA173518S (en) 2016-02-08 2017-09-01 Nicoventures Holdings Ltd Cartridge for an electronic cigarette
GB201605100D0 (en) 2016-03-24 2016-05-11 Nicoventures Holdings Ltd Vapour provision system
GB2550540B (en) * 2016-03-24 2021-09-29 Nicoventures Trading Ltd Vapour provision device
GB201605101D0 (en) 2016-03-24 2016-05-11 Nicoventures Holdings Ltd Electronic vapour provision system
GB201605105D0 (en) 2016-03-24 2016-05-11 Nicoventures Holdings Ltd Vapour provision apparatus
GB201605102D0 (en) 2016-03-24 2016-05-11 Nicoventures Holdings Ltd Mechanical connector for electronic vapour provision system
EP3487776A1 (en) 2016-07-22 2019-05-29 Nicoventures Holdings Limited Case for a vapour provision device
CN109821118B (zh) 2017-11-23 2025-12-23 正大天晴药业集团股份有限公司 新型肺部药物输送系统
CN111542308B (zh) * 2017-12-13 2024-04-02 埃姆弗西斯进出口及分销有限公司 干粉吸入器
KR102420393B1 (ko) 2020-05-28 2022-07-13 제이디코스파마 주식회사 약제 기화 흡입기
KR102494694B1 (ko) 2020-11-10 2023-02-01 권오석 약제 기화 흡입기
CN113926031B (zh) * 2021-11-16 2023-08-15 南京茂升德科技有限公司 一种哮喘病人上药用噻托溴铵粉上药器

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE23272T1 (de) * 1981-07-08 1986-11-15 Draco Ab Pulverinhalator.
NL192564C (nl) * 1982-10-08 1997-10-03 Glaxo Group Ltd Inrichting voor het toedienen van medicamenten aan patiënten.
ZA837318B (en) * 1982-10-08 1985-06-26 Glaxo Group Ltd Device for administering medicaments to patients
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
GB9004781D0 (en) * 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
DE4211475A1 (de) * 1991-12-14 1993-06-17 Asta Medica Ag Pulverinhalator
AU119600S (en) 1993-01-21 1994-03-07 Boehringer Ingelheim Kg Inhaler device
DE4318455A1 (de) * 1993-06-03 1994-12-08 Boehringer Ingelheim Kg Kapselhalterung
JPH0889576A (ja) * 1994-09-27 1996-04-09 Unisia Jecs Corp 吸入式投薬器
JP3320261B2 (ja) * 1995-06-01 2002-09-03 株式会社ユニシアジェックス 吸入式投薬器
JPH09140796A (ja) * 1995-11-24 1997-06-03 Unisia Jecs Corp 投薬器
JPH09140794A (ja) * 1995-11-27 1997-06-03 Unisia Jecs Corp 投薬器
ES2216418T3 (es) * 1995-12-07 2004-10-16 Jago Research Ag Boquilla para un inhalador para la administracion de varias dosis de un polvo seco farmacologico.
JPH09206381A (ja) * 1996-02-06 1997-08-12 Unisia Jecs Corp 吸入式投薬器
JPH09206379A (ja) * 1996-02-06 1997-08-12 Unisia Jecs Corp 吸入式投薬器
JPH09206380A (ja) * 1996-02-06 1997-08-12 Unisia Jecs Corp 吸入式投薬器
JPH09206378A (ja) * 1996-02-06 1997-08-12 Unisia Jecs Corp 吸入式投薬器
AU750539B2 (en) * 1998-03-16 2002-07-18 Novartis Ag Aerosolized active agent delivery
GB9807558D0 (en) * 1998-04-09 1998-06-10 Bason Neil P An indicator device
JPH11299891A (ja) * 1998-04-21 1999-11-02 Unisia Jecs Corp 吸入式投薬器
DK1283036T3 (da) * 1998-11-13 2008-03-25 Jagotec Ag Törpulver til inhalation
GB9902689D0 (en) * 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
DE19921693A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
US6262260B1 (en) * 2000-03-23 2001-07-17 Abbott Laboratories Process for the preparation of midazolam

Also Published As

Publication number Publication date
ES2434834T3 (es) 2013-12-17
EA007302B1 (ru) 2006-08-25
MXPA04009764A (es) 2004-12-13
CY1114600T1 (el) 2016-10-05
UY27751A1 (es) 2003-11-28
ZA200406750B (en) 2006-05-31
ME00307B (me) 2011-02-10
IL209401A0 (en) 2011-01-31
CA2481876A1 (en) 2003-10-16
WO2003084502A1 (en) 2003-10-16
RS52624B (sr) 2013-06-28
MY153151A (en) 2015-01-29
CN100522135C (zh) 2009-08-05
HRP20040933A2 (en) 2005-02-28
EA200401304A1 (ru) 2005-06-30
SI1496858T1 (sl) 2013-12-31
EP1496858B1 (en) 2013-08-14
CN101574552B (zh) 2011-12-07
IL163677A0 (en) 2005-12-18
TW200306863A (en) 2003-12-01
CA2481876C (en) 2011-01-18
HK1079092A1 (zh) 2006-03-31
PT1496858E (pt) 2013-11-20
PE20030971A1 (es) 2003-12-31
KR101017850B1 (ko) 2011-03-04
TWI312688B (en) 2009-08-01
UA80123C2 (en) 2007-08-27
AR039276A1 (es) 2005-02-16
KR20040108704A (ko) 2004-12-24
JP2005525393A (ja) 2005-08-25
NO20044096L (no) 2004-10-20
HK1136514A1 (en) 2010-07-02
AU2003226775A1 (en) 2003-10-20
DK1496858T3 (da) 2013-11-18
HRP20040933B1 (hr) 2014-05-23
PL371855A1 (pl) 2005-06-27
BR0309117A (pt) 2005-02-01
NZ536219A (en) 2006-07-28
MEP47108A (en) 2011-02-10
EA200600620A1 (ru) 2006-08-25
AU2009200716A1 (en) 2009-03-19
AU2009200716B2 (en) 2011-06-16
IL163677A (en) 2012-06-28
EP1496858A1 (en) 2005-01-19
CN101574552A (zh) 2009-11-11
CN1646095A (zh) 2005-07-27
RS88004A (sr) 2006-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1496858B1 (en) Inhalation kit comprisung inhalable powder of tiotropium
AU757008B2 (en) Novel tiotropium-containing inhalation powder
US8022082B2 (en) Method for the administration of an anticholinergic by inhalation
KR100952321B1 (ko) 흡입용 캡슐
US20090137621A1 (en) Capsules Containing Inhalable Tiotropium
KR20050086930A (ko) 티오트로피움염과 살메테롤 지나포에이트를 함유하는흡입용 분말 의약품
US6881422B2 (en) Powder formulations containing tiotropium suitable for inhalation
AU2003294714A1 (en) Pulverulent formulation for inhalation containing tiotropium
AU2003226775B2 (en) Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium
NZ546776A (en) Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium
HK1079092B (en) Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium
HK1136514B (en) Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium