ES2305537T3 - Composicion farmaceutica de liberacion modificada. - Google Patents

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ES2305537T3 ES03777508T ES03777508T ES2305537T3 ES 2305537 T3 ES2305537 T3 ES 2305537T3 ES 03777508 T ES03777508 T ES 03777508T ES 03777508 T ES03777508 T ES 03777508T ES 2305537 T3 ES2305537 T3 ES 2305537T3
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Abstract

Una composición farmacéutica de liberación modificada en la forma de una cápsula, la cápsula comprende: - un cuerpo de cápsula recubierto o no recubierto - una tapa de cápsula recubierta o no recubierta - por lo menos una tableta - un granulado, en donde por lo menos una parte de la cápsula se recubre con medio ácido insoluble o un recubrimiento pobremente soluble.

Description

Composición farmacéutica de liberación modificada.
La presente invención corresponde al campo de la tecnología farmacéutica y se relaciona con composiciones farmacéuticas de liberación modificada novedosas en la forma de cápsulas flotantes.
La presente invención suministra composiciones farmacéuticas adecuadas para sustancias de fármaco que tienen una ventana de absorción en la parte superior del tracto gastrointestinal. Existe una necesidad constante de desarrollar nuevas composiciones farmacéuticas con retención en el estómago durante un tiempo predeterminado y posibilitar la liberación controlada de la sustancia fármaco de tal composición farmacéutica con el fin de mejorar la biodisponibilidad de las sustancias fármaco con la ventana de absorción.
En la literatura se cita un cierto número de sistemas de suministro, hechos mediante diferentes tecnologías, que suministran composiciones farmacéuticas para permanecer en el estómago durante un período prolongado de tiempo y posibilitar la liberación controlada de la sustancia activa en la parte superior del tracto gastrointestinal. Las composiciones farmacéuticas flotantes también son una de las opciones. Estas composiciones tienen una densidad que es menor que la densidad de los contenidos gástricos. El flotamiento se puede lograr mediante gas liberado al contacto con el agua, hidrogel, generado en contacto de una formulación con los contenidos gástricos (sistema flotante hidrodinámicamente balanceado) o un núcleo de baja densidad al cual se aplica la sustancia activa.
Las Patentes U.S. Nos. 4,140,755; 4,167,558 y 4,424,235 describen formulaciones farmacéuticas de liberación sostenida que flotan libremente en el fluido gástrico durante un período prolongado de tiempo durante el cual sustancialmente toda la sustancia activa se libera de ésta. La base es el sistema hidrodinámicamente balanceado.
La Patente U.S. No. 4,126,672 describe cápsulas farmacéuticas de liberación sostenida no recubiertas que comprenden una mezcla homogénea hidrodinámicamente balanceada de una o varias sustancias activas y por lo menos una sustancia coloidal hidrófila que en contacto con el agua forma geles. Preferiblemente se utilizan la hidroxipropilmetilcelulosa como una sustancia hidrocoloide.
La Patente U.S. No. 5,198,229 describe cápsulas flotantes complicadas que tienen una parte que contiene la sustancia activa, una parte que contiene aire o algún otro gas que suministra flotamiento, y dos partes separadas que contienen material inerte que se hinchan luego del contacto con el fluido.
La WO 02/070021 describe formulaciones farmacéuticas de retención gástrica en la forma de una cápsula no recubierta que comprende tabletas o granulados que se expanden.
Descripción de la invención
Es un objeto de la presente invención suministrar una composición farmacéutica que tenga prolongada residencia gástrica y sea adecuada para formular sustancias fármaco con una ventana de absorción.
La presente invención describe una composición farmacéutica de liberación modificada en una forma de una cápsula, preferiblemente una cápsula flotante.
En general las cápsulas consisten de dos partes que difieren en longitud. Ellas también difieren ligeramente en el diámetro. La parte más larga y la parte más corta de la cápsula se consideran como el cuerpo de la cápsula y la tapa de la cápsula, respectivamente.
La composición de la presente invención comprende un cuerpo de cápsula recubierto o no recubierto, una tapa de cápsula recubierta o no recubierta, el granulado que comprende una sustancia activa y por lo menos una tableta opcionalmente que comprende sustancia activa. La clave de la invención está en la combinación de los recubrimientos sobre el cuerpo y la tapa, y en la composición del granulado y la tableta que suministra flotación de la cápsula en el fluido gástrico durante un período predeterminado de tiempo luego de la administración oral y la liberación controlada de la sustancia activa del granulado y la tableta en la cápsula. La cápsula flotante de la invención es un sistema de suministro relativamente simple que se puede preparar mediante procedimientos tecnológicos convencionales y que utiliza equipo tecnológico convencional.
El recubrimiento de la cápsula debido a la insolubilidad o a la pobre solubilidad en un medio acuoso evita el influjo de agua en la cápsula para un período predeterminado de tiempo y el aire atrapado por el granulado en la cápsula posibilita el flotamiento de la cápsula. En general, la tapa de la cápsula se disuelve primero, la tableta retiene el granulado en el cuerpo de la cápsula. Durante aquel período de tiempo la sustancia activa se libera solamente de la tableta. Cuando el cuerpo de la cápsula se disuelve primero, la sustancia activa se libera primero del granulado. Luego de un período predeterminado de tiempo el recubrimiento de la cápsula y las paredes se desbaratan conduciendo a la liberación de la sustancia activa del granulado y la tableta. El inicio de la liberación se controla por medio de la composición y el grosor del recubrimiento. Si la tapa no está recubierta o su recubrimiento se disuelve antes del recubrimiento del cuerpo, la liberación de la sustancia activa inicia después de que la tapa se disuelva. Una vez que se inicia el proceso de liberación, la cápsula puede aún flotar o permanecer boyante durante un cierto período de tiempo en el medio o ésta se puede hundir y desintegrar en donde los contenidos de la cápsula se descomponen lentamente en las partes básicas.
Los contenidos de la cápsula consisten de un granulado y por lo menos una tableta. El granulado y opcionalmente la tableta contienen la sustancia activa. La tableta tiene una función de mantener/fijar el granulado dentro de la cápsula durante la producción de la cápsula, el manejo y la administración oral de la cápsula. La tasa de liberación de la sustancia activa proveniente de la cápsula también depende de la composición del granulado y la tableta. En la presencia de agua la tableta y el granulado forman hidrogel y la sustancia activa se libera lentamente de esto debido a la difusión a través del hidrogel y la erosión del hidrogel. La liberación de la sustancia activa se puede controlar mediante la erosión de la matriz lipófila en el caso de los componentes lipófilos. La cápsula de la invención puede comprender una, dos o más tabletas.
La composición farmacéutica de la presente invención tiene una amplia aplicación para la dosificación de sustancias activas que tienen una ventana de absorción en la parte superior del tracto gastrointestinal, esto es, en el estómago, duodeno y yeyuno. Ejemplos de estas sustancias activas son algunos ácidos nucleicos activos o amino ácidos y sus derivados, sustancias peptidomiméticas, agentes antiulcerosos, algunos analgésicos, antipsicóticos, antidepresivos, antiepilépticos, citostáticos, agentes antimigraña, sustancias antivirales, antibióticos, agentes anti-inflamatorios, sedantes, agentes antidiabéticos, antihistaminas, iones terapéuticos, vitaminas, broncodilatadores, antihipertensivos, diuréticos, agentes hipolipémicos, agentes antiobesidad.
Las sustancias activas adecuadas son, por ejemplo, carbidopa, levodopa, metildopa, verapamilo, propanolol, carvedilol, atenolol, albuterol, pirbuterol, nifedipina, nimodipina, nicardipina, amlodipina, prazosina, guanabenz, alopurinol, metoprolol, oxprenolol, baclofen, alopurinol, sumatriptan, benazepril, enalapril, lisinopril, captopril quinapril, moxipril, idolapril, olindapril, retinapril, spirapril, cilazapril, perindopril, ramipril, zogenopril, fosinopril, nitrofurantoina, aciclovir, valaciclovir, AZT, inosina, didanosina, pranobex, tribavirin, vidarabina, simvastatina, pravastatina, atorvastatina, lovastatina, selegilina, midazolam, carbonato o citrato de litio, cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina, bifentidina, nifentidina, roxatidina, omeprazol, lansoprazol, pentoprazol, antiácidos tales como carbonato de magnesio, carbonato de aluminio, hidróxido de aluminio, óxido de magnesio, sufralfato, carbenoloxalona, misoprostol, pirenzepina, telenzepina, sales de bismuto, ciprofloxacina, claritromicina, amoxicilina, cefalexina, y similares, ácido ascórbico, ácido fólico, vitamina E, furosemida, topiramida, hidroclorotiazida, orlistat.
También se pueden utilizar sus sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, isómeros puros.
La dosis de la sustancia activa depende de la sustancia activa individual. La composición de la presente invención también es adecuada para los medicamentos que tienen alta dosis de la sustancia activa.
El cuerpo de la cápsula y la tapa se pueden hacer básicamente de materiales basados en polímero tales como, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, gelatina y almidón. Preferiblemente se utilizan las cápsulas hechas de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).
Una cápsula se puede recubrir completamente o solamente el cuerpo de la cápsula o solamente la tapa de la cápsula se pueden recubrir. Un cuerpo y una tapa se pueden recubrir con los mismos o diferentes recubrimientos. Si los recubrimientos de la tapa y el cuerpo son diferentes, un recubrimiento se debe disolver antes que el otro. Un recubrimiento puede ser insoluble en medio ácido, pobremente soluble en medio ácido, pobremente soluble independiente del pH o insoluble independiente del pH. Si un recubrimiento del cuerpo es completamente insoluble, la tapa se debe solubilizar para suministrar la liberación de la sustancia activa en una parte abierta de la cápsula. Si la tapa del cuerpo es completamente insoluble, el cuerpo debe ser soluble para posibilitar la liberación de la sustancia activa de la cápsula. Si el recubrimiento del cuerpo es parcialmente soluble, la tapa puede ser no recubierta, recubierta con el mismo recubrimiento como el cuerpo de una cápsula o recubierto con un recubrimiento que sea más soluble que el recubrimiento del cuerpo de la cápsula. Si el recubrimiento de la tapa es parcialmente soluble, el cuerpo puede ser no recubierto, recubierto, con el mismo recubrimiento que la tapa de la cápsula o recubierto con un recubrimiento que sea más soluble que el recubrimiento de la tapa de la cápsula. El inicio de la liberación de la sustancia activa depende de la composición del recubrimiento y el grosor.
Los recubrimientos insolubles en medio ácidos se pueden formar de polímeros tales como ftalato de acetato de celulosa, melitato de acetato de celulosa, succinato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, éter de carboximetilcelulosa, ftalato de polivinilacetato, poliéster de estireno y copolímero de ácido maléico, poliéster de viniléter y copolímero de ácido maléico, copolímero de vinilacetato y ácido crotónico, copolímeros de ácido metacrílico y etilacrilato, copolímero de ácido metacrílico y metilacrilato, por ejemplo, Eudragit L100, Eudragit L100-55, Eudragit L30D-55, Eudragit S100, o sus combinaciones.
Los recubrimientos que son insolubles, sin importar el pH, pueden comprender etilcelulosa, copolímeros de metacrilato/trimetilamonioetilmetacrilato (por ejemplo, Eudragit RL PO, Eudragit RL 100, Eudragit RL30D, Eudragit RS PO, Eudragit RS 100, Eudragit RS30D o sus combinaciones), polímero neutro de metacrilato (por ejemplo, Eudragit NE 30 D, Eudragit NE 40 D) o sus combinaciones.
Para recubrimientos pobremente solubles se puede utilizar cualquiera de las combinaciones de los polímeros insolubles listados anteriormente con polímeros solubles tales como, por ejemplo, combinaciones de etilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa o polivinilpirrolidona, una combinación de copolímeros de metacrilato/trimetilamonio etilmetacrilato (por ejemplo, Eudragit RL PO, Eudragit RL 100, Eudragit RL30D, Eudragit RS PO, Eudragit RS 100, Eudragit RS30D o sus combinaciones) e hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa, una combinación de polímero de metacrilato neutro (por ejemplo, Eudragit NE 30 D, Eudragit NE 40 D) e hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa o polivinilpirrolidona.
Los recubrimientos pueden opcionalmente comprender otros excipientes convencionalmente utilizados en recubrimientos tales como rellenos, por ejemplo, talco, lactosa, polisacáridos y otros, plastificadores, por ejemplo, dibutil sebacato, trietil citrato, polietilenglicol, ácido adípico, aceite de coco, ácido oléico y similares, colorantes, por ejemplo, dióxido de titanio, lagos, pigmentos y similares, antioxidantes y otros excipientes. Los recubrimientos pueden comprender opcionalmente polímeros bioadhesivos.
Los recubrimientos particularmente adecuados son Acril-Eze^{TM} (fabricante Colorcon) y combinación de etilcelulosa o Surelease® (fabricante Colorcon) e hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa en la proporción de 80:20 a 10:90.
Acril-Eze^{TM} comprende ácidos metacrílicos y el copolímero de metacrilato Eudragit L100-55, El Surelease® comprende etilcelulosa como un polímero.
Antes de la aplicación de un recubrimiento funcional, una cápsula o partes de una cápsula se pueden recubrir con una dispersión (solución o suspensión) de un polímero hidrófilo, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa.
El grosor del recubrimiento puede variar de 5 a 200 \mum, preferiblemente de 10 a 100 \mum. El grosor del recubrimiento del cuerpo de la cápsula puede ser igual o diferente que el grosor de recubrimiento de la tapa de la cápsula.
Los recubrimientos se pueden aplicar mediante técnicas que son convencionales para el recubrimiento de la cápsula en la tecnología farmacéutica. Una dispersión de recubrimiento puede ser una solución o suspensión de polímeros y otros excipientes. Los disolventes utilizados para la preparación de la dispersión del recubrimiento pueden ser agua, etanol, metanol, propan-2-ol, acetona, etil acetato, ácido acético, gilcoles, diclorometano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, cloroformo, tolueno, cloruro de metileno, benceno, etoxietil acetato, monoacetato de etilenglicol, etil lactato, monoetil acetato, metil etil cetona y sus combinaciones.
Las cápsulas o sus partes se pueden recubrir en vacío (antes de llenado) o se pueden recubrir las cápsulas ya llenas con el granulado y las tabletas.
Un granulado contiene una sustancia activa y por lo menos una sustancia hidrófila o lipófila que controla la liberación de la sustancia activa. Se pueden utilizar sustancias poliméricas o no poliméricas. Los polímeros adecuados se pueden seleccionar de hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, ftalato de hidroximetilcelulosa, polivinilalcohol, polivinilpirrolidona, metilhidroxietilcelulosa, polímeros y copolímeros de ácido acrílico y metacrílico, copolímeros de etilacrilato y metilacrilato, maltodextrina, goma xantano, goma guar, acacia, ácido algínico y alginato de sodio.
Los no polímeros adecuados se pueden seleccionar de cera carnauba, cetil alcohol, aceite vegetal hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado, monoestearato de glicerol, palmitoestearato de glicerol, una mezcla de mono, di y triglicéridos y similares.
Preferiblemente se utiliza hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa y etilcelulosa.
El granulado puede comprender opcionalmente otros excipientes tales como diferentes rellenos, ligadores, desintegrantes, deslizantes, lubricantes y excipientes que mejoran la absorción de los fármacos en el tracto gastrointestinal.
Los rellenos adecuados se pueden seleccionar de celulosa microcristalina, celulosa en polvo, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, sucrosa, glucosa, manitol, sorbitol, fosfato de calcio, hidrogen fosfato de calcio, silicato de aluminio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, carbonato de calcio, sulfato de calcio, dextratos, dextrina, maltodextrina, palmitoestearato de glicerol, aceite vegetal hidrogenado, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, polimetacrilatos, talco, y otros. Los rellenos preferidos son celulosa microcristalina y lactosa.
Los ligadores adecuados pueden ser almidón, almidón pregelatinizado, gelatina, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona, ácido algínico, alginato de sodio, acacia, carbómero, dextrina, etilcelulosa, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, jarabe de glucosa, aluminio silicato de magnesio, maltodextrina, polimetacrilatos, zeina. Preferiblemente se utiliza hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa y polivinilpirrolidona.
Los desintegrantes adecuados se pueden seleccionar de almidón, almidón pregelatinizado, glicolato de almidón de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de sodio reticulada, carboximetilcelulosa de calcio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, polacrilina potasio, polivinilpirrolidona reticulada, ácido algínico, alginato de sodio, dióxido de silicio coloidal, goma guar, aluminio silicato de magnesio, y otros. Los desintegrantes preferidos son glicolato de almidón de sodio, carboximetilcelulosa reticulada sodio y polivinilpirrolidona reti-
culada.
Los deslizantes adecuados pueden ser estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de aluminio, ácido esteárico, ácido palmítico, cetanol, estearol, polietilenglicoles de diferentes pesos moleculares, trisilicato de magnesio, fosfato de calcio, dióxido de silicio coloidal, talco, celulosa en polvo, almidón y otros. El deslizante preferido es dióxido de silicio coloidal.
Los lubricantes adecuados se pueden seleccionar de ácido esteárico, calcio, magnesio, estearato de zinc o aluminio, talco siliconizado, monoestearato de glicerol, palmitoestearato de glicerol, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, aceite mineral ligero, polietilenglicol, benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, talco y otros. Los lubricantes preferidos son estearato de calcio o magnesio y ácido esteárico.
Los mejoradores de absorción adecuados se pueden seleccionar de agentes de superficie activa, ácidos grasos, glicéridos de cadena media, detergentes esteroides (sales de sales biliares), acil carnitina y alcanoloil colina (ésteres de carnitina y colina y ácidos grasos con cadena media y cadena larga), derivados de N-acilo de ácidos alfa-amino y derivados N-acilo de ácidos no alfa-amino, chitosanes y otros polímeros mucoadhesivos. Los mejoradores de absorción especialmente adecuados son desoxicolato de sodio, taurocolato de sodio, polisorbato 80, lauril sulfato de sodio, dodecilsulfato de sodio, ácido octanóico, docusato de sodio, laurato de sodio, monolaurato de glicérido, ácido esteárico, ácido palmitínico, ácido palmitooleinico, glicerilmonooleato, taurocolato de sodio, ácido etilenodiaminotetraacético, edentato de sodio, citrato de sodio, \beta-ciclodextrina y salicilato de sodio.
El granulado se puede preparar mediante técnicas convencionalmente conocidas en la técnica farmacéutica para la preparación del granulado, por ejemplo, mezcla simple de polvos (mezcla directa), y la granulación en seco o en húmedo.
La tableta en la cápsula puede comprender una o más sustancias activas. Las sustancias activas en la tableta pueden ser iguales que en el granulado, o pueden ser diferentes. La composición de la tableta puede ser cualitativamente y expresada mediante porcentaje igual o diferente de la composición de granulado. Opcionalmente, la tableta se puede preparar de excipientes solo sin una sustancia activa.
La cápsula flotante de la presente invención puede comprender una o más tabletas. De acuerdo con la composición estas tabletas pueden ser iguales o diferentes. Las tabletas que comprenden la sustancia activa se pueden combinar opcionalmente con tabletas que comprenden solo ingredientes inactivos. Se pueden utilizar opcionalmente tabletas que contienen diferentes sustancias activas.
La tableta comprende por lo menos una sustancia hidrófila o lipófila que controla la liberación de la sustancia activa. Para este propósito se pueden utilizar sustancias de polímero o no polímero. Los polímeros adecuados incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, acetato ftalato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, ftalato de hidroximetilcelulosa, polivinilalcohol, polivinilpirrolidona, metilhidroxietilcelulosa, polímeros y copolímeros de ácido acrílico y metacrílico, copolímeros de etilacrilato y metilacrilato, maltodextrina, goma xantano, goma guar, acacia, ácido algínico y alginato de sodio.
Las sustancias no poliméricas adecuadas pueden ser cera carnauba, cetil alcohol, aceite vegetal hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado, monoesteartato de glicerol, palmitoestearato de glicerol, una mezcla de mono, di y en triglicéridos y similares. Preferiblemente se utilizan hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa y etilcelulosa.
La tableta puede comprender opcionalmente excipientes tales como, por ejemplo, rellenos, ligadores, desintegrantes, tensoactivos, deslizantes, lubricantes y excipientes que mejoran la absorción de los fármacos en el tracto gastrointestinal.
Los rellenos adecuados incluyen celulosa microcristalina, celulosa en polvo, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, sucrosa, glucosa, manitol, sorbitol, fosfato de calcio, hidrogen fosfato de calcio, silicato de aluminio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, carbonato de calcio, sulfato de calcio, dextratos, dextrina, maltodextrina, palmitoestearato de glicerol, aceite vegetal hidrogenado, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, polimetacrilatos, talco y similares. Los rellenos preferidos son celulosa y lactosa microcristalina.
Los ligadores adecuados son almidón, almidón pregelatinizado, gelatina, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona, ácido algínico, alginato de sodio, acacia, carbómero, dextrina, etilcelulosa, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, jarabe de glucosa, aluminio silicato de magnesio, maltodextrina, polimetacrilatos, zeina. Preferiblemente se utilizan hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona.
Los desintegrantes adecuados se pueden seleccionar de almidón, almidón pregelatinizado, glicolato de almidón de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de sodio reticulada, carboximetilcelulosa de calcio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, polacrilina potasio, polivinilpirrolidona reticulada, ácido algínico, alginato de sodio, dióxido de silicio coloidal, goma guar, aluminio silicato de magnesio, y otros. Preferiblemente se utilizan glicolato de almidón de sodio, carboximetilcelulosa de sodio reticulada y polivinilpirrolidona reticulada.
Los deslizantes adecuados se pueden seleccionar de estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de aluminio, ácido esteárico, ácido palmítico, cetanol, estearol, polietilenglicoles de diferentes pesos moleculares, trisilicato de magnesio, fosfato de calcio, dióxido de silicio coloidal, talco, celulosa en polvo, almidón y otros. El deslizante preferido es dióxido de silicio coloidal.
Los lubricantes adecuados pueden ser ácido esteárico, calcio, magnesio, zinc o estearato de aluminio, talco siliconizado, monoestearato de glicerol, palmitoestearato de glicerol, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, aceite mineral ligero, polietilenglicol, benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, talco y otros. Los lubricantes preferidos son estearato de calcio o magnesio y ácido esteárico.
Los mejoradores de absorción adecuados se pueden seleccionar de agentes activos de superficie, ácidos grasos, glicéridos de cadena media, detergentes esteroides (sales de sales biliares), acil carnitina y alcanoloil colina (ésteres de carnitina y colina y ácidos grasos con cadena media y cadena larga), derivados de N-acilo de ácidos alfa-amino y derivados N-acilo de ácidos no alfa-amino, chitosanes y otros polímeros mucoadhesivos. Los mejoradores de absorción especialmente adecuados son desoxicolato de sodio, taurocolato de sodio, polisorbato 80, lauril sulfato de sodio, dodecilsulfato de sodio, ácido octanóico, docusato de sodio, laurato de sodio, monolaurato de glicérido, ácido esteárico, ácido palmitínico, ácido palmitooleinico, glicerilmonooleato, taurocolato de sodio, ácido etilenodiaminotetraacético, edentato de sodio, citrato de sodio, \beta-ciclodextrina y salicilato de sodio.
Las tabletas se pueden recubrir opcionalmente.
Las tabletas se preparan utilizando las técnicas conocidas en la tecnología farmacéutica, esto es, al conformar la tableta directa de la mezcla de polvos o al conformar la tableta del granulado que se prepara mediante granulación en húmedo o en seco.
La presente invención se ilustra por medio de los siguientes ejemplos:
Ejemplo 1
1
Método de preparación
La sustancia activa, Methocel y el estearato de magnesio se mezclaron homogéneamente. Una porción del granulado se comprimió en tabletas, peso 215 mg.
El Acril-eze se suspendió en agua con agitación constante durante 30 minutos para obtener una suspensión al 20% y tamizado a través de una malla de 0.250 mm. La suspensión resultante se roció sobre cuerpos de cápsula HPMC en un tambor de recubrimiento perforado a aproximadamente 30ºC para obtener una cantidad apropiada de recubrimiento.
Los cuerpos de cápsula recubiertos se llenaron con el granulado y dos tabletas, y cerrados con tapas de cápsula no recubiertas.
Prueba de Flotación
La cápsula se colocó sobre el medio para prueba de flotación a 37ºC, se agitó con un agitador magnético a 50 rpm y se observó el tiempo de flotación de la cápsula.
Medio: 0.1 M de HCl; una cápsula flota durante 24 horas
Medio: 0.001 M de HCl; una cápsula flota durante 6 horas.
Ejemplo 2 
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
Método de preparación
La sustancia activa, Methocel y el estearato de magnesio se mezclaron homogéneamente. Una porción del granulado se comprimió en tabletas, peso 278 mg.
El Acril-eze se suspendió en agua con agitación constante durante 30 minutos para obtener una suspensión al 20% y tamizado a través de un tamiz de 0.250 mm. La suspensión resultante se roció sobre cuerpos de cápsula HPMC en un tambor de recubrimiento perforado a aproximadamente 30ºC para obtener una cantidad apropiada de recubri-
miento.
Los cuerpos de cápsula recubiertos se llenaron con el granulado y la tableta, y cerrados con tapas de cápsula no recubiertas.
Prueba de Flotación
La cápsula se colocó sobre el medio para prueba de flotación a 37ºC, se agitó con un agitador magnético a 50 rpm y se observó el tiempo de flotación de la cápsula.
Medio: 0.1 M de HCl; una cápsula flota durante 24 horas
Medio: 0.001 M de HCl; una cápsula flota durante 6 horas
Medio: amortiguador de fosfato pH 4.5; una cápsula flota durante 24 horas.
Ejemplo 3
4 
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Método de preparación
La sustancia activa, Methocel y el estearato de magnesio se mezclaron homogéneamente. Una porción del granulado se comprimió en tabletas que pesan 322 mg.
El Acril-eze se suspendió en agua con agitación constante durante 30 minutos para obtener una suspensión al 20% y tamizado a través de un tamiz de 0.250 mm. La suspensión resultante se roció sobre los cuerpos de cápsula HPMC en un tambor de recubrimiento perforado a aproximadamente 30ºC para obtener una cantidad apropiada de recubrimiento.
Los cuerpos de la cápsula recubiertos se llenaron con el granulado y la tableta, y cerrados con las tapas de cápsula no recubiertas.
Prueba de Flotación
La cápsula se colocó sobre el medio para la prueba de flotación a 37ºC, se agitó con un agitador magnético a 50 rpm y se observó el tiempo de flotación de la cápsula.
Medio: 0.1 M de HCl; una cápsula flota 2 horas, permanece boyante durante 6 horas
Medio: amortiguador de citrato pH 4.5; una cápsula flota durante 1.5, permanece boyante durante 4 horas.
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Ejemplo 4
5
Método de preparación
La sustancia activa, el Methocel K100LV y el estearato de magnesio se mezclaron homogéneamente y se comprimieron en tabletas, peso 300 mg.
La sustancia activa, Metocel K100MP, Eudragit y estearato de magnesio se mezclaron para obtener una mezcla homogénea.
El Acril-eze se suspendió en agua con agitación constante durante 30 minutos para obtener una suspensión al 20% y tamizado a través de un tamiz de 0.250 mm. La suspensión resultante se roció sobre cuerpos de cápsula HPMC en un tambor de recubrimiento perforado a aproximadamente 30ºC para obtener una cantidad apropiada de recubrimiento.
Los cuerpos de cápsula recubiertos se llenaron con la mezcla y la tableta, y se cerraron con las tapas de cápsula no recubiertas.
Prueba de Flotación
La cápsula se colocó sobre el medio para la prueba de flotación a 37ºC, se agitó con un agitador magnético a 50 rpm y se observó el tiempo de flotación de la cápsula.
Medio: 0.1 M de HCl; una cápsula flota durante 24 horas
Medio: 0.001 M de HCl; una cápsula flota durante 24 horas.
Ejemplo 5
6
7
Método de preparación
La sustancia activa, el Methocel K100LV y el estearato de magnesio se mezclaron homogéneamente y se comprimieron en tabletas, peso 300 mg.
La sustancia activa, Metocel K100MP, HPMC HP 50 y estearato de magnesio se mezclaron para obtener una mezcla homogénea.
El Acril-eze se suspendió en agua con agitación constante durante 30 minutos para obtener una suspensión al 20% y se tamizó a través de un tamiz de 0.250 mm. La suspensión resultante se roció sobre los cuerpos de cápsula HPMC en un tambor de recubrimiento perforado a aproximadamente 30ºC para obtener una cantidad apropiada de recubrimiento.
Los cuerpos de cápsula recubiertos se llenaron con la mezcla y la tableta, y se cerraron con las tapas de cápsula no recubiertas.
Prueba de Flotación
La cápsula se colocó sobre el medio de prueba de flotación a 37ºC, se agitó con un agitador magnético a 50 rpm y se observó el tiempo de flotación de la cápsula.
Medio: 0.1 M de HCl; una cápsula flota durante 24 horas
Medio: 0.001 M de HCl; una cápsula flota durante 24 horas.
Ejemplo 6
8
Método de preparación
La sustancia activa, el Methocel K100LV y el estearato de magnesio se mezclaron homogéneamente y se comprimieron en tabletas, peso 300 mg.
La sustancia activa, Metocel K100MP, Avicel y estearato de magnesio se mezclaron para obtener una mezcla homogénea. Se disolvió HPMC E6 en agua durante 45 minutos y se suspendió Surelease en una solución de HPMC con agitación constante durante 10 minutos para obtener una suspensión al 10%. La suspensión resultante se roció sobre cuerpos de cápsula HPMC en un tambor de recubrimiento perforado a aproximadamente 40ºC para obtener una cantidad apropiada de recubrimiento.
Los cuerpos de cápsula recubiertos se llenaron con granulado y la tableta, y cerrados con tapas de cápsula no recubiertas.
Prueba de Flotación
La cápsula se colocó sobre el medio para la prueba de flotación a 37ºC, se agitó con un agitador magnético a 50 rpm y se observó el tiempo de flotación de la cápsula.
Medio: 0.001 M de HCl; una cápsula flota durante 4 horas
Medio: amortiguador de citrato pH 4.5; una cápsula flota durante 4.5 horas, permanece boyante durante 6 horas.
Medio: amortiguador de fosfato pH 4.5; una cápsula flota durante 4 horas.
Ejemplo 7
9
Método de preparación
La sustancia activa, el Methocel K100LV y el estearato de magnesio se mezclaron homogéneamente y se comprimieron en tabletas, peso 300 mg.
La sustancia activa, Metocel K100LV, Avicel y estearato de magnesio se mezclaron para obtener una mezcla homogénea. El HPMC E6 se disolvió en agua durante 45 minutos y el Surelease se suspendió en una solución de HPMC con agitación constante durante 30 minutos para obtener una suspensión al 10%. La suspensión resultante se roció sobre cápsulas HPMC pre-cerradas en un tambor de recubrimiento perforado a aproximadamente 40ºC para obtener una cantidad apropiada de recubrimiento.
Las cápsulas recubiertas se abrieron, y se llenaron con la mezcla y la tableta, y se cerraron con las tapas de cápsula recubiertas.
Prueba de Flotación
La cápsula se colocó sobre el medio para la prueba de flotación a 37ºC, se agitó con un agitador magnético a 50 rpm y se observó el tiempo de flotación de la cápsula.
Medio: amortiguador de fosfato pH 4.5; una cápsula flota durante 5 horas, permanece boyante durante 5.5 horas.
Ejemplo 8
10
Método de preparación
La sustancia activa, Avicel y el estearato de magnesio se mezclaron homogéneamente. Una porción del granulado se comprimió en tabletas, peso 180 mg.
El HPMC E6 se disolvió en agua durante 45 minutos y el Surelease se suspendió en una solución de HPMC con agitación constante durante 10 minutos para obtener una suspensión al 10%. La suspensión resultante se roció sobre los cuerpos de cápsula HPMC en un tambor de recubrimiento perforado a aproximadamente 40ºC para obtener una cantidad apropiada de recubrimiento.
Los cuerpos de cápsulas recubiertos se llenaron con el granulado y la tableta, y se cerraron con las tapas de cápsula no recubiertas.
Prueba de Flotación
La cápsula se colocó sobre el medio para la prueba de flotación a 37ºC, se agitó con un agitador magnético a 50 rpm y se observó el tiempo de flotación de la cápsula.
Medio: 0.001 M de HCl; una cápsula flota durante 3 horas, permanece boyante durante 4 horas.
Medio: amortiguador de fosfato pH 4.5; una cápsula flota durante 2 horas, permanece boyante durante 3 horas.
Ejemplo 9
11
12
Método de preparación
La sustancia activa, Avicel y el estearato de magnesio se mezclaron homogéneamente. Una porción del granulado se comprimió en tabletas, peso 180 mg. El HPMC E6 se disolvió en agua durante 45 minutos y el Surelease se suspendió en una solución de HPMC con agitación constante durante 10 minutos para obtener una suspensión al 10%. La suspensión resultante se roció sobre los cuerpos de cápsula HPMC en un tambor de recubrimiento perforado a aproximadamente 40ºC para obtener una cantidad apropiada de recubrimiento.
Los cuerpos de cápsulas recubiertos se llenaron con el granulado y la tableta, y se cerraron con las tapas de cápsula no recubiertas.
Prueba de Flotación
La cápsula se colocó sobre el medio para la prueba de flotación a 37ºC, se agitó con un agitador magnético a 50 rpm y se observó el tiempo de flotación de la cápsula.
Medio: 0.001 M de HCl; una cápsula flota durante 2 horas, permanece boyante durante 5 horas.
Medio: amortiguador de fosfato pH 4.5; una cápsula flota durante 4.5 horas, permanece boyante durante 5 horas.
Ejemplo 10
13
14
Método de preparación
La sustancia activa, Methocel, Avicel y el estearato de magnesio se mezclaron homogéneamente. Una porción del granulado se comprimió en tabletas, peso 180 mg.
Hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, y trietil citrato se disolvieron en etanol y la solución resultante se agregó a la suspensión de dióxido de titanio y talco en etanol y la suspensión se homogenizó. La suspensión resultante se roció sobre los cuerpos de cápsula de HPMC en un tambor de recubrimiento perforado a aproximadamente 30ºC para obtener una cantidad apropiada de recubrimiento.
Los cuerpos de las cápsulas recubiertos se llenaron con el granulado y la tableta, y se cerraron con las tapas de cápsula no recubiertas.
Prueba de Flotación
La cápsula se colocó sobre el medio para la prueba de flotación a 37ºC, se agitó con un agitador magnético a 50 rpm y se observó el tiempo de flotación de la cápsula.
Medio: amortiguador de fosfato pH 4.5; una cápsula flota durante 4.5 horas, permanece boyante durante 5 horas.

Claims (38)

1. Una composición farmacéutica de liberación modificada en la forma de una cápsula, la cápsula comprende:
-
un cuerpo de cápsula recubierto o no recubierto
-
una tapa de cápsula recubierta o no recubierta
-
por lo menos una tableta
-
un granulado,
en donde por lo menos una parte de la cápsula se recubre con medio ácido insoluble o un recubrimiento pobremente soluble.
2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el granulado comprende una sustancia activa.
3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en donde la tableta y el granulado comprenden una sustancia activa.
4. La composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 - 3 en donde la sustancia activa se selecciona de sustancias activas que tienen una ventana de absorción en la parte superior del tracto gastrointestinal.
5. La composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 - 4 en donde la sustancia activa se selecciona de las sustancias activas de los grupos: antihipertensivos, sustancias peptidomiméticas, agentes antiúlcera, analgésicos, antisicóticos, antidepresivos, antiepilépticos, citoestáticos, agentes antimigraña, sustancias antivirales, antibióticos, agentes anti-inflamatorios, sedantes, agentes antidiabéticos, antihistaminas, vitaminas, broncodilatadores, diuréticos, agentes hipolipémicos, agentes antiobesidad.
6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el cuerpo de la cápsula y la tapa se hacen de hidroxipropilmetilcelulosa.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el cuerpo de la cápsula se recubre con un recubrimiento que es insoluble en un medio ácido.
8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en donde la tapa de la cápsula se recubre con un recubrimiento que es insoluble en un medio ácido.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el cuerpo de la cápsula se recubre con un recubrimiento que es pobremente soluble en un medio ácido.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en done la tapa de la cápsula se recubre con un recubrimiento que es pobremente soluble en un medio ácido.
11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el cuerpo de la cápsula se recubre con un recubrimiento que es una combinación de un medio ácido insoluble y polímeros solubles.
12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en donde la tapa de la cápsula se recubre con un recubrimiento que es una combinación de un medio ácido insoluble y polímeros solubles.
13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en donde la tapa de la cápsula se recubre con un recubrimiento que es más soluble que el recubrimiento del cuerpo de la cápsula.
14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el cuerpo de la cápsula se recubre con un recubrimiento que es más soluble que el recubrimiento de la tapa de la cápsula.
15. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el cuerpo y la tapa de la cápsula se recubren con el mismo recubrimiento.
16. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el grosor del recubrimiento del cuerpo es igual al grosor de recubrimiento de la tapa.
17. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el grosor del recubrimiento del cuerpo de la cápsula y la tapa son diferentes.
\newpage
18. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el recubrimiento del cuerpo de la cápsula comprende copolímeros de ácido acrílico y metacrílico.
19. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el recubrimiento de la tapa de la cápsula comprende copolímeros de ácido acrílico y metacrílico.
20. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el recubrimiento del cuerpo de la cápsula comprende una combinación de etilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.
21. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el recubrimiento de la tapa de la cápsula comprende una combinación de etilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.
22. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el recubrimiento del cuerpo de la cápsula comprende una combinación de etil celulosa e hidroxipropilcelulosa.
23. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el recubrimiento de la tapa de la cápsula comprende una combinación de etil celulosa e hidroxipropilcelulosa.
24. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el cuerpo de la cápsula se recubre y la tapa de la cápsula no se recubre.
25. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en donde la tapa de la cápsula se recubre y el cuerpo de la cápsula no se recubre.
26. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el granulado comprende por lo menos una sustancia lipófila o hidrófila.
27. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 y 26 en donde el granulado comprende hidroxipropilmetilcelulosa.
28. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el granulado comprende opcionalmente, rellenos, ligadores, desintegrantes, deslizantes, lubricantes, y excipientes que mejoran la absorción de los fármacos en el tracto gastrointestinal.
29. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en donde la composición de la tableta es igual a la composición del granulado.
30. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en donde la composición de la tableta es diferente a la composición de granulado.
31. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en donde la tableta comprende por lo menos una sustancia lipófila o hidrófila.
32. La composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 31 en donde la tableta comprende hidroxipropilmetilcelulosa.
33. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en donde la tableta comprende opcionalmente rellenos, ligadores, desintegrantes, deslizantes, lubricantes y excipientes que mejoran la absorción de los fármacos en el tracto gastrointestinal.
34. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en donde la tableta no contiene una sustancia activa.
35. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende una, dos o más tabletas.
36. La composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 35 en donde la composición de todas las tabletas es igual.
37. La composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 35 en donde la composición de las tabletas es diferente.
38. La composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 35 en donde las tabletas contienen diferentes sustancias activas.
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