PL208238B1 - Sposób wytwarzania 4- (3-chlorofenylo) -6- [ (4-chlorofenylo) hydroksy (1-metylo-1H-imidazol-5-ilo) metylo] -1-metylo-2 (1H) -chinolinonu - Google Patents
Sposób wytwarzania 4- (3-chlorofenylo) -6- [ (4-chlorofenylo) hydroksy (1-metylo-1H-imidazol-5-ilo) metylo] -1-metylo-2 (1H) -chinolinonuInfo
- Publication number
- PL208238B1 PL208238B1 PL363263A PL36326302A PL208238B1 PL 208238 B1 PL208238 B1 PL 208238B1 PL 363263 A PL363263 A PL 363263A PL 36326302 A PL36326302 A PL 36326302A PL 208238 B1 PL208238 B1 PL 208238B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- chlorophenyl
- quinolinone
- added
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 claims description 12
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- WOYOASASOHZEDR-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-6-[(4-chlorophenyl)-hydroxy-(3-methylimidazol-4-yl)methyl]-1-methylquinolin-2-one Chemical compound CN1C=NC=C1C(O)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 WOYOASASOHZEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IDKYCLCDTGIFBA-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorobenzoyl)-4-(3-chlorophenyl)-1-methylquinolin-2-one Chemical compound C=1C(=O)N(C)C2=CC=C(C(=O)C=3C=CC(Cl)=CC=3)C=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 IDKYCLCDTGIFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TZPZCTBZJKZFGY-UHFFFAOYSA-N chloro-tris(2-methylpropyl)silane Chemical compound CC(C)C[Si](Cl)(CC(C)C)CC(C)C TZPZCTBZJKZFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 abstract description 10
- -1 silyl halide Chemical class 0.000 abstract description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 6
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007317 Farnesyltranstransferase Human genes 0.000 description 3
- 108010007508 Farnesyltranstransferase Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 2
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000006126 farnesylation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 125000002686 geranylgeranyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000010421 standard material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)hydroksy(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metyło]-1-metylo-2(1H)-chinolinonu, który wykazuje aktywność inhibicyjną względem transferazy farnezylu i który jest także użyteczny jako produkt pośredni do wytwarzania innych związków imidazolowych, które wykazują taką aktywność.
Onkogeny często kodują proteinowe składniki sygnałowych szlaków transdukcyjnych, które prowadzą do pobudzenia wzrostu komórek i procesu wywoływania mitozy. Ekspresja onkogenów w hodowanych komórkach prowadzi do transformacji komórek charakteryzują cej się zdolnoś cią komórek do wzrostu w miękkim agarze i wzrostu komórek w postaci gęstych ognisk, które nie wykazują inhibicji kontaktowej wykazywanej przez komórki niepoddane transformacji. Mutacja i ewentualnie nadekspresja niektórych onkogenów jest często związana z ludzkim rakiem. Szczególna grupa onkogenów jest znana jako onkogeny ras, które zostały zidentyfikowane u ssaków, ptaków, owadów, mięczaków, roślin, grzybów i drożdży. Rodzina onkogenów ras ssaków składa się z trzech głównych członów (izopostaci): onkogenów H-ras, K-ras i N-ras. Te onkogeny ras kodują wysoko związane proteiny znane rodzajowo jako p21ras. Raz przyłączone do błon plazmowych mutacyjne albo onkogeniczne postacie p21ras będą dawać sygnał do transformacji i niekontrolowanego wzrostu komórek nowotworów złośliwych. W celu uzyskania tego potencjału transformacyjnego prekursor onkoproteiny p21ras musi podlegać enzymatycznie katalizowanej farnezylacji reszty cysteinowej usytuowanej w czteropeptydzie z terminalną grupą karboksylową . Zatem inhibitory enzymów, które katalizują tę modyfikację, to jest transferaza farnezylu, będą zapobiegać przyłączaniu przez błonę onkogenu p21ras i blokować aberacyjny wzrost nowotworów poddanych transformacji przez ras. Stąd w tej dziedzinie na ogół przyjmuje się, że inhibitory transferazy farnezylu mogą być bardzo użyteczne jako środki przeciwrakowe dla nowotworów, w których ras przyczynia się do transformacji.
Z dokumentów patentowych WO 97/16443, WO 97/21701, WO 98/40383 i WO 98/49157 są znane pochodne chinolonu-2, które wykazują aktywność inhibicyjną względem fransferazy farnezylu. Z dokumentu patentowego nr WO 00/39082 jest znana klasa nowych 1,2-pierś cieniowych zwią zków chinoliny, które zawierają związany poprzez azot albo węgiel imidazol i które wykazują aktywność inhibicyjną względem transferazy proteiny farnezylowej i transferazy geranylogeranylu. Inne związki chinolonu, które wykazują aktywność inhibicyjną względem transferazy farnezylu, są znane z dokumentów patentowych nr WO 00/12498, 00/12499 i 00/47574. Ustalono, ż e szczególny zwią zek znany z wyżej wymienionego dokumentu patentowego nr WO 97/21701, a mianowicie (R)-(+)-6-[amino-(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2(1H)-chinolinon, wykazuje bardzo silną aktywność przeciw chorobom nowotworowym i aktualnie jest przedmiotem prób klinicznych w celu określenia stopnia jego terapeutycznego wpływu na różne raki. Bezwzględna stereochemiczna konfiguracja związku nie jest oznaczona w doświadczeniach opisanych w wyżej wspomnianym opisie patentowym, przy czym jednak związek opatrzono przedrostkiem (B) w celu wskazania, że był to drugi związek wydzielony z kolumny chromatograficznej. Ustalono, że tak otrzymany związek ma konfigurację (R)-(+). Ten związek, który będzie niżej oznaczony swoim opublikowanym numerem kodowym R115777, ma następujący wzór (I):
Otrzymywanie R11577 jest opisane w dokumencie patentowym nr WO 97/21701 drogą rutynowej syntezy, która obejmuje kluczowy etap wprowadzania grupy 1-metylo-imidazolilowej do odpowiedniego związku okso, jak przedstawiono niżej:
PL 208 238 B1
Jak opisano w przykładzie B1 powyższego opisu patentowego, 1-metyloimidazol w tetrahydrofuranie miesza się z roztworem n-butylolitu w rozpuszczalniku heksanowym, do którego dodaje się chlorotrietylosilan (chlorek trietylosililu), a następnie dodaje dalszy n-butylolit w heksanie, przy czym przed dodaniem roztworu związku (II) w tetrahydrofuranie otrzymaną mieszaninę chłodzi się do temperatury -78°C. Następnie mieszaninę reakcyjną doprowadza się do temperatury pokojowej, poddaje hydrolizie, ekstrahuje octanem etylu, a warstwę organiczną poddaje obróbce w celu otrzymania pożądanego produktu, dającego w wyniku związek (III) z wydajnością 52%. Ten ostatni związek można wtedy przekształcić w R115777, jak opisano w WO 97/21701.
W celu zabezpieczenia ekonomicznego ź ródł a R115777 dla celów dalszego opracowania i marketingu wymagany jest skuteczny syntetyczny sposób wytwarzania R115777. Opisany wyż ej w WO 97/21701 sposób postę powania przy przemianie zwią zku (II) w zwią zek (III) wykazuje jednak szereg niedogodności. Na przykład taki sposób postępowania daje w wyniku niepożądane tworzenie się odpowiedniego związku, w którym pierścień imidazolowy jest przyłączony do reszty cząsteczki w położeniu 2 pierścienia zamiast w wymaganym poło żeniu 5 w związku R115777. W celu uzyskania ekonomicznego wytwarzania wymaganego 5-podstawioengo izomeru ważne jest zmniejszenie tworzenia się niepożądanego 2-podstawionego izomeru, a na skalę przemysłową, nawet takie zmniejszenie, powiedzmy o jeden albo dwa punkty procentowe, stanowi ważny dezyderat. Poza tym ma miejsce także znaczne tworzenie się w produkcie końcowym innych zanieczyszczeń, na przykład odpowiedniego związku bis-imidazolowego. Stosowanie w procesie przemysłowym n-butylolitu jest także niepożądane na skutek jego piroforycznej natury i tworzenia się butanu, palnego gazu, jako produktu ubocznego. Na koniec prowadzenie procesu w temperaturze tak niskiej jak -78°C jest niedogodne i kosztowne na skalę przemysłową na skutek konieczności stosowania wyspecjalizowanego sprzętu do prowadzenia procesu na wielką skalę w tak niskiej temperaturze. Stąd istnieje potrzeba polepszenia powyższego etapu reakcji, który można prowadzić w skuteczny i ekonomiczny sposób na skalę przemysłową.
Celem niniejszego wynalazku jest opracowanie nowego, lepszego sposobu wytwarzania związku o wzorze (III) ze związku o wzorze (II), z lepszą wydajnością tego pierwszego związku, minimalizując jednocześnie tworzenie się niepożądanych izomerów, w takich warunkach, które zapewniają ekonomiczne korzyści przy pracy na skalę przemysłową. Ustalono, że takie polepszenia wydajności, profilu zanieczyszczeń i łatwość pracy na skalę przemysłową można osiągnąć stosując n-heksylolit zamiast n-butylolitu oraz stosując chlorek triizobutylosililu zamiast chlorku trietylosililu, ze szczególnie korzystnymi wynikami uzyskanymi przy stosowaniu temperatury co najmniej -40°C.
Tak więc, sposób wytwarzania 4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)hydroksy(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)-metylo]-1-metylo-2(1H)-chinolinonu o wzorze (III) i jego farmaceutycznie akceptowalnych soli:
PL 208 238 B1 według wynalazku polega na tym, że 6-(4-chlorobenzoilo)-4-(3-chloro-fenylo)-1-metylo-2(1H)-chinolinon o wzorze (II):
poddaje się reakcji z n-heksylolitem, 1-metyloimidazolem i chlorkiem tri-izo-butylosililu w temperaturze co najmniej -20°C.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, reakcję prowadzi się w temperaturze od -5°C do +5°.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, otrzymany związek (III) stosuje się następnie jako produkt pośredni do wytwarzania (R)-(+)-6-[amino(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)-metylo]-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2(1H)-chinolinonu.
Powyższą reakcję prowadzi się na ogół w temperaturze co najmniej -20°C, jeszcze korzystniej od -5° do +5°C, w zwłaszcza około 0°C, przy czym wyższe temperatury dają lepszy stosunek izomerów C5/C2, to jest stosunek pomiędzy związkiem, w którym grupa imidazolilowa jest przyłączona do reszty cząsteczki w położeniu C5, i odpowiednim związkiem przyłączonym w położeniu C2. Ta selektywność w takich stosunkowo wysokich temperaturach jest znacząca z uwagi na występujące w literaturze sugestie, że grupa sililowa nie jest odpowiednia jako grupa blokująca na skutek migracji z położenia 2 do położenia 5 2-(trialkilosililo)podstawionych 5-litowo-1-metyloimidazoli (G. Shapiro i M. Marzi, Tetrahedron Letters, tom 34, nr 21, str. 3401-3404, 1993, G. Shapiro i B. Gomez-Lor, J. Organic Chemistry, tom. 59, str. 5524-5526, 1994).
Reakcję prowadzi się korzystnie w eterowym rozpuszczalniku organicznym, na przykład w eterze dietylowym, eterze tert-butylowo-metylowym, a zwłaszcza w tetrahydrofuranie.
Dokładniej reakcję prowadzi się drogą przygotowania roztworu 1-metyloimidazolu w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, do którego dodaje się porcję heksylolitu w rozpuszczalniku, takim jak heksan. Następnie do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej dodaje się halogenek sililu, a także dalszą porcję heksylolitu w rozpuszczalniku, takim jak n-heksan. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się związek o wzorze (II) w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, utrzymując temperaturę od -5° do 0°C.
Otrzymany produkt o wzorze (III) można dogodnie wydzielać drogą krystalizacji w postaci wolnej zasady albo drogą tworzenia soli. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej do pozostałości dodaje się odpowiedni rozpuszczalnik, korzystnie octan izopropylu, przy czym tworzy się osad produktu. W przypadku tworzenia soli, do mieszaniny reakcyjnej w tetrahydrofuranie dodaje się bezpośrednio gazowy chlorowodór albo roztwór kwasu chlorowodorowego korzystnie w propanolu-2. Alternatywnie, kwas chlorowodorowy dodaje się do roztworu pozostałości reakcyjnej w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie acetonie, otrzymując osad soli. Otrzymany związek o wzorze (III) można następnie przekształcić w R115777 na przykład w sposób opisany w WO 97/21701, a zwłaszcza w sposób opisany niżej.
Zatem, na przykład, związek o wzorze (III) można chlorować z utworzeniem następującego związku o wzorze (IV), to jest 4-(3-chlorofenylo)-6-[chloro-(4-chloro-fenylo)(1-metylo-1H-imidazolilo-5)metylo]-1-metylo-2(1 H)-chinolinonu:
PL 208 238 B1
Powyższą reakcję chlorowania można przeprowadzić traktując związek o wzorze (III) chlorkiem tionylu albo trichlorkiem fosforu w rozpuszczalniku obojętnym, na przykład, w toluenie, N,N-dimetyloacetamidzie, a zwłaszcza w N,N-dimetyloimidazolidynonie, na przykład, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, a zwłaszcza w temperaturze pokojowej. Związek chlorowy o wzorze (IV) można następnie traktować, dogodnie in situ bez konieczności wydzielania związku, środkiem aminującym z utworzeniem następującego aminozwiązku o wzorze (V), to jest 6-[amino(4-chlorofenylo) (1-metylo-1H-imidazolilo-5)-metylo]-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2(1H)-chinolinonu:
Reakcję aminowania można przeprowadzić dogodnie przez potraktowanie związku o wzorze (IV) gazowym amoniakiem albo roztworem amoniaku w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie metanolu, przy czym reakcję prowadzi się korzystnie w rozpuszczalniku obojętnym, na przykład w toluenie, albo drogą dodawania amoniaku do roztworu zwią zku (IV) w N,N-dimetyloacetamidzie, a zwłaszcza w N,N-dimetyloimidazolidynonie. Reakcję prowadzi się na przykład w temperaturze od 0° do 40°C, a zwłaszcza w temperaturze pokojowej. Jeżeli rozpuszczalnikiem jest N,N-dimetyloimidazolidynon, to otrzymany związek wydziela się drogą dodawania wody, co daje w wyniku osad związku o wzorze (V), który moż na następnie odfiltrować, przemyć wodą i wysuszyć. Związek o wzorze (V) otrzymuje się w nierozdzielonej optycznie postaci i można go rozdzielić na poszczególne enancjomery w konwencjonalny sposób, na przykład, przez potraktowanie chiralnym kwasem z utworzeniem odpowiednich diastereoizomerycznych soli, które można następnie rozdzielić, a sól, która ma pożądaną konfigurację R, można przekształcić w odpowiedni związek macierzysty R115777. Zatem na przykład związek można poddać reakcji z kwasem L-(-)-dibenzoilowinowym (DBTA) z utworzeniem diastereoizomerycznej soli, którą traktuje się zasadą, korzystnie wodnym roztworem wodorotlenku amonowego, z utworzeniem surowego (R)-(+)R115777, który oczyszcza się następnie drogą przekrystalizowania z etanolu. Powyższa pośrednia sól winianowa, to jest [R-(R*,R*)]-2,3-bis-(benzoiloksy)etanodikarboksylan(2:3) R-(-)-6-[amino(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazolilo-5)-metylo]-4-(3-chlorofenylo)1-metylo-2(1H)-chinolinonu, jest nowym związkiem. Jak opisano w WO 97/21701, otrzymany (R)(+)R115777 można stosować do terapeutycznego leczenia raków. Związek o wzorze (II), który stosuje się w sposobie według wynalazku, można wytwarzać w sposób opisany w WO 97/21701.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
Otrzymywanie związku (III):
Do 7,6 ml 1-metyloimidazolu (0,0946 mola) dodano 110 ml tetrahydrofuranu i otrzymany roztwór ochłodzono do temperatury -15°C. Następnie dodano 2,5M roztwór 37,8 ml n-heksylolitu w n-heksanie (0,0946 mola) utrzymując jednocześnie temperaturę w czasie dodawania od 5° do 0°C. Po dodaniu mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 15 minut chłodząc ją do temperatury -12°C. Następnie dodano 26,2 ml chlorku triizobutylosililu (0,0964) utrzymując temperaturę w czasie dodawania w granicach od -5° do 0°C. Po dodaniu mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 15 minut chłodząc ją jednocześnie do temperatury -13°C. Z kolei dodano 37,2 ml 2, 5M roztworu heksylolitu w n-heksanie (0,0930 mola) wciąż utrzymując temperaturę w czasie dodawania w granicach od -5° do 0°C, przy czym pojawiło się trochę osadu. Po dodaniu mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 15 minut chłodząc ją jednocześnie do temperatury -14°C. Z kolei do 26, 22 g 6-(4-chlorobenzoilo)-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2-(1H)-chinolinonu (związek (II) (0,0642 mola) dodano 128 ml suchego tetrahydrofuranu i mieszano całość aż do rozpuszczenia. Ten roztwór dodano do mieszaniny reakcyjnej utrzymując jednocześnie temperaturę w czasie dodawania w granicach od -5° do 0°C. Po dodaniu mieszaninę reakcyjną mieszano w cią gu 15 minut w temperaturze od -5°C do 0°C. Z kolei do mieszaniny reakcyjnej dodano 128 ml wody, a następnie 10,6 ml kwasu octowego, po czym całość ogrzewano do temperatury 40°C
PL 208 238 B1 i mieszano w ciągu 2 godzin. Następnie warstwy rozdzielono, a warstwę organiczną przemyto za pomocą 32 ml wody. Do warstwy organicznej dodano 64 ml wody i 7,8 ml 50% wodnego roztworu NaOH i mieszano całość w ciągu 1 godziny w temperaturze otoczenia. Następnie warstwy rozdzielono, a warstwę organiczn ą zatężono pod zmniejszonym ciś nieniem otrzymują c 51,08 g brą zowego oleju (wydajność 46,6% wagowo 4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)hydroksy (1-metylo-1H-imidazolilo-5)metylo]-1-metylo-2(1H)-chinolinonu (związek (III), wydajność 75,6%).
Produkt można wydzielić podanymi wyżej sposobami postępowania. Otrzymany produkt analizowano drogą HPLC stosując następujące warunki:
Kolumna: Hypersil C18-BD 3 μm, 100 mm x 4 mm (średnica wewnętrzna) faza ruchoma:
rozpuszczalnik A: 0,5% NH4OAc rozpuszczalnik B: CH3CN Gradient:
| Czas | %A | %B |
| 0 | 100 | 0 |
| 15 | 0 | 100 |
| 18 | 0 | 100 |
| 19 | 100 | 0 |
| 23 | 100 | 0 |
Detektor: UV 254 nm
Rozpuszczalnik: DMF
Ustalono, że produkt ma stosunek C5:C2 wynoszący 99,8:0,2. W przeciwieństwie do stosowania n-butylolitu zamiast n-heksylolitu, chlorku trietylosililu zamiast chlorku triizobutylosililu i prowadząc proces w temperaturze -70°C, to jest na ogół zgodnie z omówionymi wyżej, dotychczasowymi sposobami postępowania, otrzymany produkt miał stosunek C5:C2 wynoszący 95:5, co w kategoriach handlowych stanowi znaczną różnicę.
Otrzymywanie związku (IV)
W 1-litrowym naczyniu reakcyjnym umieszczono 105,4 g chlorowodorkowej soli 4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chloro-fenylo)hydroksy(1-metylo-1H-imidazolilo-5)metylo]-1-metylo-2(1 H)-chinolinonu (związku (III) i dodano w temperaturze 22°C 400 ml N,N-dimetyloimidazolidynonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano energicznie w ciągu 15 minut w temperaturze 22°C aż do uzyskania jednorodności. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodawano w ciągu 10 minut 32,1 g chlorku tionylu, przy czym temperatura wzrosła od 22° do 40°C. Po dodaniu chlorku tionylu mieszaninę reakcyjną ochłodzono od temperatury 40°C do 22°C i mieszano całość w tej temperaturze otrzymując roztwór 4-(3-chlorofenylo)-6-[chloro-(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazolilo-5)-metylo]-1-metylo-2(1H)-chinolinonu (związku IV).
Otrzymywanie nierozdzielonego optycznie związku (I)
429 ml 7N Roztworu amoniaku w metanolu ochłodzono w 3-litrowym naczyniu reakcyjnym do temperatury 5°C, a następnie wciąż mieszając dodawano w ciągu 10 minut z reakcją egzotermiczną roztwór związku (IV) otrzymany w poprzednim etapie, przy czym temperatura wzrosła od 5° do 37°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 22°C i mieszano w ciągu 20 godzin. Następnie w ciągu 20 minut dodawano 1000 ml wody, przy czym dodawanie było nieznacznie egzotermiczne, tak że mieszaninę reakcyjną chłodzono utrzymując temperaturę poniżej 30°C. Z kolei mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 22°C w ciągu 22 godzin, otrzymany osad odfiltrowano i przemyto trzy razy za pomocą 100 ml wody otrzymując z wydajnością 70-75% 6-[amino(4-chlorofenylo)-1-metylo-1H-imidazolilo-5-metylo]-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2(1H)-chinolinon.
Rozdzielanie optyczne związku (I)
a) W 3-litrowym naczyniu reakcyjnym umieszczono 146,8 g 6-[amino(4-chlorofenylo)-(1-metylo-1H-imidazolilo-5)-metylo]-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2(1H)-chinolinonu i 301,1 g jednowodzianu kwasu L-(-)dibenzoilowinowego, po czym dodano 1200 ml acetonu i całość mieszano energicznie w ciągu 10 minut w temperaturze 22°C otrzymując roztwór, który szczepiono za pomocą 10 mg końcowego produktu soli winianowej (otrzymanego z poprzednich doświadczeń przesiewania), a następnie mieszano w ciągu 22 godzin w temperaturze 22°C. Otrzymany osad odfiltrowano i przemyto dwa razy za pomocą 75 ml acetonu i produkt suszono w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem
PL 208 238 B1 otrzymując 114,7 g [R-(R*,R*)]-2,3-bis(benzoiloksy)etanodikarboksylanu (2:3) R-(-)-6-[amino(4-chlorofenylo)-(1-metylo- 1H -imidazolilo-5)metylo]-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2(1H)-chinolinonu.
b) 41,08 g produktu z etapu a) i 80 ml etanolu mieszano w ciągu 15 minut w temperaturze 22°C, a następnie dodawano w ciągu 2 minut 12,0 ml stężonego wodnego roztworu wodorotlenku amonowego i całość mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze 25°C. Następnie dodawano w ciągu 10 minut w temperaturze 25°C 160 ml wody i ogrzewano mieszaninę reakcyjną pod chłodnicą zwrotną w cią gu 1 godziny. Z kolei mieszaninę reakcyjną ochł odzono do temperatury 20°C i mieszano w tej temperaturze w ciągu 16 godzin. Produkt odfiltrowano, przemyto dwa razy za pomocą 8 ml wody i wysuszono w temperaturze 50°C pod chł odnicą zwrotną otrzymują c 16,87 g (R)-(+)-6-[amino(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazolilo-5)metylo]-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2(1H)-chinolinonu (związku (I)).
Oczyszczanie związku (I)
Do 19,9 g związku (I) otrzymanego w sposób opisany w poprzednim etapie dodano 265 ml etanolu i ogrzewano mieszaninę wciąż mieszając do temperatury wrzenia (78°C), po czym przed ochłodzeniem roztworu do temperatury 75°C całość mieszano w ciągu 15 minut w temperaturze wrzenia. Następnie do mieszaniny, którą mieszano w temperaturze wrzenia w ciągu 1 godziny, dodano 1,0 g węgla aktywnego (Norit A Supra), przefiltrowano ją na ciepło, a sączek przemyto następnie za pomocą 20 ml ciepłego etanolu. Przesącz i rozpuszczalnik z przemywania połączono (produkt samorzutnie krystalizuje w temperaturze 48°C), po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury wrzenia i zatężono drogą usunięcia 203 ml etanolu. Otrzymaną zawiesinę ochłodzono do temperatury 22°C, mieszano w ciągu 18 godzin w temperaturze 22°C, ochłodzono do temperatury 2°C i mieszano w ciągu dalszych 5 godzin w temperaturze 2°C. Osad przefiltrowano i przemyto za pomocą 4 ml etanolu, a produkt wysuszono w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 17,25 g oczyszczonego związku (I), który odpowiadał widmu w podczerwieni materiału wzorcowego.
Claims (3)
1. Sposób wytwarzania 4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorof enylo) hydroksy (1-metylo-1H-imidazol-5-ilo) metylo]-1-metylo-2(1H)-chinolinonu o wzorze (III) i jego farmaceutycznie akceptowalnych soli:
znamienny tym, że 6-(4-chlorobenzoilo)-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2(1H)-chinolinon o wzorze (II):
PL 208 238 B1 poddaje się reakcji z n-heksylolitem, 1-metyloimidazolem i chlorkiem tri-izo-butylosililu w temperaturze co najmniej -20°C.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze od -5°C do +5°.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że otrzymany związek (III) stosuje się następnie jako produkt pośredni do wytwarzania (R)-(+)-6-[amino(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazol5-ilo)-metylo]-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2(1H)-chinolinonu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01200928 | 2001-03-12 | ||
| PCT/EP2002/002459 WO2002072574A1 (en) | 2001-03-12 | 2002-03-05 | Process for the preparation of imidazole compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL363263A1 PL363263A1 (pl) | 2004-11-15 |
| PL208238B1 true PL208238B1 (pl) | 2011-04-29 |
Family
ID=8180004
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL363263A PL208238B1 (pl) | 2001-03-12 | 2002-03-05 | Sposób wytwarzania 4- (3-chlorofenylo) -6- [ (4-chlorofenylo) hydroksy (1-metylo-1H-imidazol-5-ilo) metylo] -1-metylo-2 (1H) -chinolinonu |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6844439B2 (pl) |
| EP (1) | EP1373255B1 (pl) |
| JP (1) | JP4257698B2 (pl) |
| KR (1) | KR100849042B1 (pl) |
| CN (1) | CN1246318C (pl) |
| AR (1) | AR035944A1 (pl) |
| AT (1) | ATE287882T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002253101B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI0208075B8 (pl) |
| CA (1) | CA2438421C (pl) |
| CZ (1) | CZ300622B6 (pl) |
| DE (1) | DE60202755T2 (pl) |
| DK (1) | DK1373255T3 (pl) |
| EA (1) | EA006770B1 (pl) |
| EE (1) | EE05247B1 (pl) |
| ES (1) | ES2236505T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20030695B1 (pl) |
| HU (1) | HU230282B1 (pl) |
| IL (2) | IL157839A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA03008205A (pl) |
| MY (1) | MY124838A (pl) |
| NO (1) | NO324954B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ528620A (pl) |
| PL (1) | PL208238B1 (pl) |
| PT (1) | PT1373255E (pl) |
| SI (1) | SI1373255T1 (pl) |
| SK (1) | SK287807B6 (pl) |
| TW (1) | TWI249532B (pl) |
| UA (1) | UA74871C2 (pl) |
| WO (1) | WO2002072574A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200307117B (pl) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2441177A1 (en) | 2001-03-12 | 2002-09-19 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation |
| AU2003270426A1 (en) | 2002-09-12 | 2004-04-30 | Avanir Pharmaceuticals | PHENYL-INDOLE COMPOUNDS FOR MODULATING IgE AND INHIBITING CELLULAR PROLIFERATION |
| TWI276631B (en) | 2002-09-12 | 2007-03-21 | Avanir Pharmaceuticals | Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation |
| CA2559221A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| EP1756085B1 (en) | 2004-05-03 | 2010-06-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Diastereoselective synthesis process with 6-bromo-4-(3-chlorophenyl)-2-methoxy-quinoline |
| ATE397600T1 (de) | 2004-05-03 | 2008-06-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Diastereoselektives syntheseverfahren zur herstellung vn imidazolverbindungen |
| CN100567290C (zh) | 2004-05-03 | 2009-12-09 | 詹森药业有限公司 | 锂化n-甲基咪唑在亚磺基亚胺上的非对映选择性加成 |
| EP1968591A4 (en) | 2005-12-23 | 2010-02-17 | Link Medicine Corp | TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES |
| WO2009151683A2 (en) * | 2008-03-12 | 2009-12-17 | Link Medicine Corporation | Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications |
| KR101044430B1 (ko) * | 2009-09-25 | 2011-06-27 | 듀오백코리아 주식회사 | 요추받이를 포함하는 의자의 등 지지 장치 |
| KR101107900B1 (ko) * | 2009-10-21 | 2012-01-25 | 성용기업 주식회사 | 의자용 허리지지장치 |
| HRP20211976T1 (hr) | 2015-08-17 | 2022-03-18 | Kura Oncology, Inc. | Postupci liječenja bolesnika od raka inhibitorima farnezil transferaze |
| EP3838275A1 (en) | 2016-11-03 | 2021-06-23 | Kura Oncology, Inc. | Farnesyltransferase inhibitors for use in methods of treating cancer |
| CN110234639A (zh) | 2016-12-08 | 2019-09-13 | 杭州领业医药科技有限公司 | 替吡法尼的晶型及其制备方法及药物组合物 |
| AU2019270163A1 (en) | 2018-05-18 | 2020-12-03 | Kura Oncology, Inc. | Synthesis of tipifarnib |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW349948B (en) | 1995-10-31 | 1999-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives |
| ES2175137T3 (es) * | 1995-12-08 | 2002-11-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de (imidazol-5-il)metil-2-quinolinona como inhibidores de laproteina farnesil-transferasa. |
| TW591030B (en) * | 1997-03-10 | 2004-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles |
| CZ296959B6 (cs) * | 1997-04-25 | 2006-08-16 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Chinazolon, zpusob a meziprodukt pro jeho výrobu a farmaceutický prostredek s jeho obsahem |
| BR9913315A (pt) | 1998-08-27 | 2001-05-22 | Pfizer Prod Inc | Derivados de quinolin-2-ona úteis como agentes anticâncer |
| EA200100135A1 (ru) * | 1998-08-27 | 2001-08-27 | Пфайзер Продактс Инк. | Алкинилзамещенные производные хинолин-2-она, полезные в качестве противораковых агентов |
-
2002
- 2002-03-05 CA CA2438421A patent/CA2438421C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-05 JP JP2002571490A patent/JP4257698B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-05 NZ NZ528620A patent/NZ528620A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-05 ES ES02722184T patent/ES2236505T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-05 EP EP02722184A patent/EP1373255B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-05 EA EA200300998A patent/EA006770B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-05 CN CNB02806335XA patent/CN1246318C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-05 DE DE60202755T patent/DE60202755T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-05 US US10/471,215 patent/US6844439B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-05 HU HU0303443A patent/HU230282B1/hu unknown
- 2002-03-05 PL PL363263A patent/PL208238B1/pl unknown
- 2002-03-05 SK SK1246-2003A patent/SK287807B6/sk unknown
- 2002-03-05 SI SI200230100T patent/SI1373255T1/xx unknown
- 2002-03-05 AT AT02722184T patent/ATE287882T1/de active
- 2002-03-05 DK DK02722184T patent/DK1373255T3/da active
- 2002-03-05 IL IL15783902A patent/IL157839A0/xx unknown
- 2002-03-05 PT PT02722184T patent/PT1373255E/pt unknown
- 2002-03-05 KR KR1020037010091A patent/KR100849042B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-05 MX MXPA03008205A patent/MXPA03008205A/es active IP Right Grant
- 2002-03-05 WO PCT/EP2002/002459 patent/WO2002072574A1/en not_active Ceased
- 2002-03-05 CZ CZ20032704A patent/CZ300622B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-03-05 EE EEP200300442A patent/EE05247B1/xx unknown
- 2002-03-05 AU AU2002253101A patent/AU2002253101B2/en not_active Expired
- 2002-03-05 BR BRPI0208075-3 patent/BRPI0208075B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-05 HR HR20030695A patent/HRP20030695B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-03-11 AR ARP020100873A patent/AR035944A1/es active IP Right Grant
- 2002-03-11 TW TW091104444A patent/TWI249532B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-03-11 MY MYPI20020866A patent/MY124838A/en unknown
- 2002-05-03 UA UA2003087776A patent/UA74871C2/uk unknown
-
2003
- 2003-09-10 NO NO20034003A patent/NO324954B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-09-10 IL IL157839A patent/IL157839A/en unknown
- 2003-09-11 ZA ZA200307117A patent/ZA200307117B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL208238B1 (pl) | Sposób wytwarzania 4- (3-chlorofenylo) -6- [ (4-chlorofenylo) hydroksy (1-metylo-1H-imidazol-5-ilo) metylo] -1-metylo-2 (1H) -chinolinonu | |
| AU2002253101A1 (en) | Process for the preparation of imidazole compounds | |
| US20230322797A1 (en) | Solid forms, pharmaceutical compositions and preparation of heteroaromatic macrocyclic ether compounds | |
| EP3424908A1 (en) | Process for preparation of levosimendan | |
| EP1758885B1 (en) | Diastereoselective addition of lithiated n-methylimidazole on sulfinimines | |
| AU2005238222B2 (en) | Diastereoselective synthesis process with 6-bromo-4-(3-chlorophenyl)-2-methoxy-quinoline | |
| HK1063315B (en) | Process for the preparation of imidazole compounds | |
| JP2000128866A (ja) | ２−アシルキノリン誘導体 | |
| HK1101326B (en) | Diastereoselective addition of lithiated n-methylimidazole on sulfinimines | |
| HK1101398B (en) | Diastereoselective synthesis process with 6-bromo-4-(3-chlorophenyl)-2-methoxy-quinoline | |
| JPWO1999021839A1 (ja) | 複素環化合物及びその用途 | |
| WO2000078722A1 (en) | Process for the preparation of intermediate compounds of drugs |