PL208281B1 - Związki indolinowe, sposób ich wytwarzania oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Związki indolinowe, sposób ich wytwarzania oraz zawierająca je kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL208281B1 PL208281B1 PL359357A PL35935703A PL208281B1 PL 208281 B1 PL208281 B1 PL 208281B1 PL 359357 A PL359357 A PL 359357A PL 35935703 A PL35935703 A PL 35935703A PL 208281 B1 PL208281 B1 PL 208281B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- benzo
- indole
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical class N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 title description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 150000002476 indolines Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 102100024959 5-hydroxytryptamine receptor 2C Human genes 0.000 claims description 3
- 101710138093 5-hydroxytryptamine receptor 2C Proteins 0.000 claims description 3
- DPCRHZMYWIIIIQ-UHFFFAOYSA-N 6-cyano-n-pyridin-3-yl-1,2-dihydrobenzo[e]indole-3-carboxamide Chemical compound C1CC(C2=CC=CC(=C2C=C2)C#N)=C2N1C(=O)NC1=CC=CN=C1 DPCRHZMYWIIIIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WORDIAUOIHBBDB-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-n-pyridin-3-yl-1,2-dihydrobenzo[e]indole-3-carboxamide Chemical compound C1=2C=CC3=CC(OC)=CC=C3C=2CCN1C(=O)NC1=CC=CN=C1 WORDIAUOIHBBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 3
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- HIYWOHBEPVGIQN-UHFFFAOYSA-N 1h-benzo[g]indole Chemical compound C1=CC=CC2=C(NC=C3)C3=CC=C21 HIYWOHBEPVGIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- NDILPUNFLCEVEH-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-3-yl-1,2-dihydrobenzo[e]indole-3-carboxamide Chemical compound C1CC(C2=CC=CC=C2C=C2)=C2N1C(=O)NC1=CC=CN=C1 NDILPUNFLCEVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDRYKYUDUGKWRT-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-3-yl-2,3-dihydrobenzo[f]indole-1-carboxamide Chemical compound C1CC2=CC3=CC=CC=C3C=C2N1C(=O)NC1=CC=CN=C1 GDRYKYUDUGKWRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 208000030663 Libido disease Diseases 0.000 claims 1
- SVNOZJZJDLASJO-UHFFFAOYSA-N N-pyridin-2-yl-1H-benzo[g]indole-2-carboxamide Chemical class N1C(=CC2=CC=C3C(=C12)C=CC=C3)C(=O)NC1=NC=CC=C1 SVNOZJZJDLASJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 7
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- -1 3-pyridylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- FLJIWUNZRZLSME-UHFFFAOYSA-N 1h-benzo[f]indole Chemical compound C1=CC=C2C=C(NC=C3)C3=CC2=C1 FLJIWUNZRZLSME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCYSOJBPXTWQNI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitronaphthalen-1-yl)acetonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=C(CC#N)C([N+](=O)[O-])=CC=C21 QCYSOJBPXTWQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVMVEWTZYMAQEG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1C(N)CCC2=CC(OC)=CC=C21 YVMVEWTZYMAQEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006902 5-HT2C Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101150013372 Htr2c gene Proteins 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000018052 penile erection Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYZMWKWRUAGWTR-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(6-methoxy-1-oxo-3,4-dihydro-2h-naphthalen-2-yl)urea Chemical compound COC1=CC=C2C(=O)C(NC(=O)NCC)CCC2=C1 HYZMWKWRUAGWTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDFJMPAZFQVTCR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-benzo[e]indole Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1NCC2 KDFJMPAZFQVTCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBNQADOMMBCRAD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-benzo[e]indole-6-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C#N)=CC=CC2=C2CCNC2=C1 LBNQADOMMBCRAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKNCDHFQVUQOJE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-benzo[f]indole Chemical compound C1=CC=C2C=C(NCC3)C3=CC2=C1 PKNCDHFQVUQOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUGDKEWUYZXXRU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(OCC#N)C=C1 YUGDKEWUYZXXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJYJZEAJZXVAMF-UHFFFAOYSA-N 2-nitronaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 ZJYJZEAJZXVAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALGIYXGLGIECNT-UHFFFAOYSA-N 3h-benzo[e]indole Chemical compound C1=CC=C2C(C=CN3)=C3C=CC2=C1 ALGIYXGLGIECNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(OC)=CC=C21 MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000003869 coulometry Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- LVLCHJSEMJSOAR-UHFFFAOYSA-N n-(1-bromo-5-cyanonaphthalen-2-yl)acetamide Chemical compound N#CC1=CC=CC2=C(Br)C(NC(=O)C)=CC=C21 LVLCHJSEMJSOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJEVQGGWBHGIBZ-UHFFFAOYSA-N n-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)acetamide Chemical compound C1CCCC2=CC(NC(=O)C)=CC=C21 QJEVQGGWBHGIBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNZBZCRWJACNHC-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyanonaphthalen-2-yl)acetamide Chemical compound N#CC1=CC=CC2=CC(NC(=O)C)=CC=C21 UNZBZCRWJACNHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000002485 serotonin 2C agonist Substances 0.000 description 1
- 239000002484 serotonin 2C antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- KVCGISUBCHHTDD-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 KVCGISUBCHHTDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AIMUHNZKNFEZSN-UHFFFAOYSA-M sodium;decane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O AIMUHNZKNFEZSN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011870 unpaired t-test Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych związków indolinowych, mających właściwości 5-HT2C antagonistyczne, sposobu ich wytwarzania oraz zawierającej je kompozycji farmaceutycznej.
Receptory 5-HT2C sprawują kontrolę hamująca nad transmisją dopaminergiczną i noradrenergiczną (Neuropharmacology, 1997, 36, 609, J. Psychopharmacol. 2000, 14 (2), 114-138). Zatem antagoniści 5-HT2C są uznawani za związki użyteczne w leczeniu rozlicznych patologii ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Można wymienić jako nieograniczającą listę zaburzenia takie jak nerwica lękowa (Br. J. Pharmacol., 1996, 117, 427), depresja (Pharmacol. Biochem. Behav., 1988, 29, 819-820), zaburzenia impulsywne (Biol. Psych., 1993, 33, 3-14), dysfunkcje płciowe (J. Pharmacol., 1997, 11, 72), choroba Parkinson'a (Drug News Perspect., 1999, 12, 477), migrena (Life Sci., 1994, 54, 641-644), zaburzenia funkcji poznawczej (Neurosci. Biobehav. Rev., 1999, 23, 1111-1125), zaburzenia snu (Neuropharmacology, 1994, 33, (3/4), 467-471), schizofrenia (Neurosci. Lett., 1996, 181, 65) oraz zaburzenia jedzenia, takie jak bulimia i anoreksja (British J. Pharmacol, 1998,123,1707-1715).
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych związków indolinowych, które różnią się od związków ze zgłoszeń patentowych WO 9529177 i WO 9748699 nie tylko nieobecnością podstawnika pirydyloksylowego na grupie 3-pirydyloaminokarbonylowej indoliny, ale również szczególnie obecnością grupy benzenowej, skondensowanej z grupą indoliny.
Nieoczekiwanie, te zmiany strukturalne dostarczają związki według wynalazku o aktywnościach farmakologicznych wyraźnie lepszych od aktywności związków ze zgłoszeń WO 9529177 i WO 9748699. Stwierdzono, że związki według wynalazku są zwłaszcza bardzo aktywne po podaniu drogą doustną.
Zastosowanie rodnika benzoindolinowego w związkach według wynalazku umożliwiło zatem znaczne ulepszenie właściwości farmakologicznych.
Przedmiot niniejszego wynalazku stanowią nowe związki indolinowe o wzorze (I):
w którym:
R1 i R2 razem tworzą pierścień benzenowy ewentualnie podstawiony grupą alkoksylową albo cyjanową, a R3 oznacza atom wodoru, albo
R1 oznacza atom wodoru, a R2 i R3 razem tworzą pierścień benzenowy ewentualnie podstawiony grupą alkoksylową albo cyjanową, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami lub zasadami, przy czym termin alkoksyl oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę alkiloksy, zawierającą od 1 do 6 atomów węgla.
Spośród farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów można wymienić kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas glutarowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas maleinowy, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, kwas metanosulfonowy, kwas kamforowy, itp.
Spośród farmaceutycznie dopuszczalnych zasad można wymienić wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, trietyloaminę, tert-butyloaminę, itp.
Korzystny związek według wynalazku stanowi ten, w którym R1 i R2 razem tworzą pierścień benzenowy, który jest niepodstawiony lub podstawiony grupa wybraną z grupy metoksylowej i cyjanowej, a R3 oznacza atom wodoru, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasami lub zasadami.
Szczególnie korzystne związki według wynalazku stanowią
N-(3-pirydylo)-1,2-dihydro-3H-benzo[e]indolo-3-karboksyamid,
PL 208 281 B1
7-metoksy-N-(3-pirydylo)-1,2-dihydro-3H-benzo[e]indolo-3-karboksyamid, 6-cyjano-N-(3-pirydylo)-1,2-dihydro-3H-benzo[e]indolo-3-karboksyamid i N-(3-pirydylo)-2,3-dihydro-1H-benzo[f]indolo-1-karboksyamid, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami lub zasadami.
Przedmiot wynalazku stanowi również sposób wytwarzania związków o wzorze (I), który to sposób charakteryzuje się tym, że jako substrat stosuje się benzoindol o wzorze (II):
w którym R1, R2 i R3 są takie jak zdefiniowano dla wzoru (I), który kondensuje się, pod działaniem ciepła, ze związkiem o wzorze (III):
w którym Y oznacza grup ę -N=C=O lub -C(O)-N3, z wytworzeniem zwią zku o wzorze (I),
- który w razie potrzeby moż e być oczyszczany za pomocą znanych technik oczyszczania,
- który w razie potrzeby rozdziela się na jego izomery (diastereoizomery i enancjomery) za pomocą znanych technik rozdziału,
- który w razie potrzeby przekształ ca się w jego sól addycyjną z dopuszczalnym farmaceutycznie kwasem lub zasadą, przy czym należy rozumieć, że indolinę o wzorze (II) wytwarza się za pomocą znanych technik, na przykład z odpowiedniego związku nitronaftyloacetonitrylowego.
Przedmiot wynalazku stanowi również kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako składnik aktywny co najmniej jeden związek o wzorze (I), w połączeniu z jednym lub więcej niż jednym, obojętnym, dopuszczalnym farmaceutycznie, nietoksycznym nośnikiem lub zaróbką.
W szczególności przedmiot wynalazku stanowi kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako składnik aktywny co najmniej jeden związek o wzorze (I) określony powyżej, do stosowania do wytwarzania leków 5-HT2C antagonistycznych, zwłaszcza do wytwarzania leków do leczenia depresji, lęku, zaburzeń impulsywnych, schizofrenii, choroby Parkinsona, migreny, zaburzeń funkcji pojmowania, zaburzeń libido i dysfunkcji seksualnych, zaburzeń snu, oraz zaburzeń jedzenia, takich jak anoreksja i bulimia.
Spośród kompozycji farmaceutycznych według wynalazku można wymienić w szczególności te, które nadają się do podawania doustnego, pozajelitowego, donosowego lub przez skórę, tabletki zwykłe lub drażetki, pastylki podjęzykowe, kapsułki żelatynowe, czopki, kremy, maści, żele na skórę, itp.
Dawkowanie zależy od wieku i wagi pacjenta, rodzaju i ciężkości choroby oraz od drogi podawania. Droga podawania może być doustna, donosowa, doodbytnicza lub pozajelitowa. Generalnie dawka jednostkowa zwykle mieści się w przedziale między 0,05 a 500 mg do przyjmowania 1 do 3 razy w ciągu 24 godzin.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek i nie ograniczają go w jakikolwiek sposób.
Struktury opisanych związków potwierdzono za pomocą tradycyjnych technik spektroskopowych i spektrometrycznych.
Substraty stanowią znane produkty lub wytwarza się je przy użyciu znanych procedur.
PREPARAT 1:
Etap A: (2-Nitro-1-naftylo)acetonitryl
Sporządzić roztwór 53,5 g (0,477 mol) tert-butanolanu potasu w 400 ml dimetyloformamidu. Ochłodzić otrzymany roztwór do -10°C i dodać do niego w ciągu około 1 godziny roztwór 40 g 4-chlorofenoksyacetonitrylu (0,24 mol) i 37 g 2-nitronaftalenu (0,213 mol) w 200 ml dimetyloformamidu. Po 2 godzinach w temperaturze -5°C, wylać mieszaninę do 4 litrów wody, zawierającej 1 litr stężonego kwasu chlorowodorowego i ekstrahować fazę wodną 3 x 500 dichlorometanu. Przemyć fazę
PL 208 281 B1 organiczną 300 ml wody, wysuszyć nad siarczanem magnezu, przesączyć, a następnie odparować rozpuszczalnik. Otrzymuje się 65 g produktu.
Rekrystalizować te 65 g z mieszaniny cykloheksan/octan etylu: 50/50.
Etap B: 3H-Benzo[e]indol
W temperaturze pokojowej i pod ciś nieniem 4 barów wodoru, uwodorniać 33 g (2-nitro-1-naftylo)acetonitrylu (0,155 mol) rozpuszczonego w 630 ml etanolu zawierającego 10% wody i 6,3 ml czystego kwasu octowego, stosując 19 g 10% palladu na węglu. Po ustaniu absorpcji, odsączyć katalizator, zatężyć rozpuszczalnik pod próżnią, a następnie przenieść pozostałość do 250 ml dichlorometanu; przemyć fazę organiczną 100 ml 0,1N roztworu wodorotlenku potasu, a następnie wysuszyć fazę organiczną nad siarczanem magnezu, przesączyć i zatężyć.
Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na silikażelu, stosując jako eluent mieszaninę cykloheksan/octan etylu: 80/20.
Etap C: 2,3-Dihydro-1H-benzo[e]indol g (0,06 mol) związku wytworzonego w poprzednim etapie rozpuścić w 50 ml tetrahydrofuranu. Do powstałego roztworu dodać w temperaturze 0°C 120 ml kompleksu boran/THF jako 1M roztworu w tetrahydrofuranie, a następnie 120 ml kwasu trifluorooctowego. Po 30 minutach dodać w temperaturze 0°C 6 ml wody, mieszać przez 15 minut, a następnie zatężyć mieszaninę do sucha. Pozostałość przenieść do 200 ml dichlorometanu i przemyć 200 ml 1N wodorotlenku sodu. Fazę organiczną wysuszyć nad siarczanem magnezu, przesączyć i zatężyć.
PREPARAT 2: 2,3-Dihydro-1H-benzo[f|indol
Procedura eksperymentalna dla redukcji 1H-benzo[f]indolu jest taka sama jak dla preparatu 1, etap C. Syntezę substratu 1H-benzo[f]indolu opisano w literaturze [Tetrahedron, 49, 33, 7353 (1993); Heterocycles, 24, 7,1845, (1986)].
PREPARAT 3: 2,3-Dihydro-1H-benzo[e]indolo-6-karbonitryl
Etap A: N-(5-Cyjano-2-naftylo)acetamid
Do 25 g N-(5,6,7,8-tetrahydronaft-2-ylo)acetamidu ochłodzonego do 0°C dodać, kolejno, 70 ml czystego cyjanku trimetylosililu, a następnie 30 g dichlorodicyjanochinonu w 70 ml dichlorometanu. Po 3 godzinach w temperaturze pokojowej, dodać ponownie roztwór 60 g dichlorodicyjanochinonu w 140 ml dichlorometanu. Mieszać w temperaturze 20°C przez 12 godzin, a następnie ogrzewać w temperaturze 60°C przez 8 godzin.
Po zobojętnieniu nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu oddzielić fazę organiczną i przemyć wodą. Otrzymaną po zatężeniu pozostałość oczyszczać za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę cykloheksan/octan etylu: 80/20.
Etap B: N-(1-Bromo-5-cyjano-2-naftylo)acetamid
Do ochłodzonego do temperatury -5°C roztworu 50 g (0,238 moli) produktu zsyntetyzowanego w poprzednim etapie w 500 ml dichlorometanu i 25 ml pirydyny dodać 39,8 g bromu rozpuszczonego w 200 ml dichlorometanu. Następnie mieszać energicznie przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, później rozcieńczyć 500 ml dichlorometanu, przemyć fazę organiczną dwukrotnie 300 ml wody, wysuszyć i zatężyć. Pozostałość rekrystalizuje się z mieszaniny dichlorometan/metanol: 50/50.
Etap C: 6-Amino-5-bromo-1-naftonitryl
Ogrzewać przez 6 godzin w temperaturze 80°C mieszaninę 12,5 g (0,043 moli) produktu zsyntetyzowanego w poprzednim etapie, 3,6 g wodorotlenku sodu, 195 ml metanolu i 65 ml wody.
Po odparowaniu metanolu ekstrahować fazę wodną dwukrotnie dichlorometanem. Następnie fazę organiczną wysuszyć i odparować. Pozostałość krystalizować z mieszaniny dichlorometan/metanol.
Etap D: 1-Bromo-5-cyjano-2-naftylokarbaminian etylu
Do roztworu 33 g (0,133 moli) produktu zsyntetyzowanego w poprzednim etapie w 200 ml pirydyny dodać w temperaturze 0°C 19 ml chloromrówczanu etylu. Po 1 godzinie w temperaturze 5°C odparować rozpuszczalnik, przenieść pozostałość do 500 ml dichlorometanu, przemyć fazę organiczną 3 razy po 100 ml 0,1 N kwasu chlorowodorowego, a następnie 200 ml 10% roztworu wodorowęglanu sodu i na koniec raz wodą. Otrzymaną pozostałość rekrystalizować z mieszaniny dichlorometan/metanol.
Etap E: 5-Cyjano-1-(trimetylosililo)etynylo]-2-naftylokarbaminian etylu
W stalowym reaktorze zmieszać 14,1 g (0,044 mol) produktu zsyntetyzowanego w poprzednim etapie, 11 ml trimetylosililoacetylenu, 13 ml trietyloaminy, 670 mg jodku miedziawego i 1,54 g dichlorobis(trifenylofosfino)palladu. Następnie zamknąć reaktor i ogrzewać mieszaninę reakcyjną w tempePL 208 281 B1 raturze 80°C przez 4 godziny. Rozcieńczyć 200 ml dichlorometanu i 100 ml wody, przesączyć mieszaninę, oddzielić fazę organiczną, wysuszyć ją i odparować rozpuszczalnik pod próżnią. Otrzymaną pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na silikażelu, stosując jako eluent mieszaninę cykloheksan/octan etylu : 90/10, po czym krystalizuje z tego samego rozpuszczalnika.
Etap F: 3H-benzo[e]indol-6-karbonitryl
Do roztworu 2,74 g sodu w 280 ml suchego etanolu dodać 10 g (0,0297 moli) produktu zsyntetyzowanego w poprzednim etapie i ogrzewać mieszaninę w temperaturze wrzenia przez jedną godzinę. Po odparowaniu rozpuszczalnika przenieść pozostałość do 200 ml dichlorometanu i przemyć fazę organiczną wodą. Po odparowaniu oczyścić pozostałość za pomocą chromatografii na silikażelu, stosując jako eluent mieszaninę cykloheksan/ octan etylu: 80/20.
Etap G: 2,3-Dihydro-1H-benzo[e]indol-6-karbonitryl
Procedura eksperymentalna do redukcji 3H-benzo[e]indol-6-karbonitrylu jest taka sama jak dla preparatu 1, Etap C.
PREPARAT 4: 7-Metoksy-2,3-dihydro-1H-benzo[e]indol
Etap A: Oksym 6-metoksy-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenonu
Rozpuścić 100 g (0,57 moli) 6-metoksy-1-tetralonu w 2,5 litra mieszaniny etanol/woda : 80/20. Następnie dodać w temperaturze pokojowej 85 g (1,04 moli) octanu sodu i 43 g (0,62 mol) chlorowodorku hydroksyloaminy. Ogrzewać zawiesinę w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Rozcieńczyć mieszaninę 5 litrami wody i ekstrahować eterem etylowym, przemyć wodą, wysuszyć nad siarczanem magnezu i przesączyć. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 99 g beżowego osadu.
Etap B: 2-Amino-6-metoksy-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenon
Rozpuścić 50 g (0,26 moli) produktu zsyntetyzowanego w poprzednim etapie w 185 ml pirydyny, a następnie dodać w temperaturze pokojowej 54,9 g (0,29 moli) chlorku para-toluenosulfonylu. Po 24 godzinach wylać na lód, a następnie odsączyć osad. Przenieść osad do dichlorometanu i przemyć wodą, wysuszyć fazę organiczną nad siarczanem sodu i przesączyć. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 89 g żółtego osadu (produkt pośredni 1).
Do mieszaniny toluen/etanol: 720/148 ml, dodać 7,48 g (0,32 moli) sodu. Po rozpuszczeniu rozcieńczyć 940 ml toluenu i szybko dodać 117 g (0,34 moli) produktu pośredniego 1. Po 24 godzinach w temperaturze otoczenia odsączyć para-toluenesulfonian sodu, przemyć toluenem, a następnie wylać roztwór organiczny do 10% roztworu kwasu chlorowodorowego (1,1 litra). Rozdzielić, ekstrahować raz wodą, a następnie odparować fazę wodną. Pozostałość przenieść do etanolu, a następnie odsączyć osad. Otrzymuje się 46,5 g chlorowodorku w postaci beżowego osadu.
Etap C: N-Etylo-N'-(6-metoksy-1-okso-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylo)mocznik
Wylać w temperaturze 0°C 4,77 g (0,044 moli) chloromrówczanu etylu do 5 g (0,022 moli) 2-amino-6-metoksy-3,4-dihydro-2H-naftalen-1-onu rozpuszczonego w pirydynie. Po 2 godzinach w temperaturze otoczenia odparować pirydynę, przenieść do dichlorometanu, po czym przemyć fazę organiczną 0,1 N roztworem kwasu chlorowodorowego, a następnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą, wysuszyć nad siarczanem magnezu, przesączyć i odparować rozpuszczalnik. Otrzymuje się 5,48 g pomarańczowego osadu.
Etap D: N-Etylo-N'-(6-metoksy-1,2,3,4-tefrahydro-2-naftylo)mocznik
W temperaturze 60°C pod ciśnieniem atmosferycznym uwodorniać 98 g (0,37 moli) produktu poprzednio wytworzonego w etapie C i rozpuszczonego w 1,5 litra etanolu, stosując 10 g 5% palladu na węglu. Po ustaniu absorpcji odsączyć katalizator i zatężyć rozpuszczalnik pod próżnią. Otrzymuje się 88,2 g oleju.
Etap E: N-Etylo-N'-(6-metoksy-2-naftylo)mocznik
Rozpuścić 7,42 g (0,0298 moli) produktu zsyntetyzowanego w poprzednim etapie w 100 ml toluenu. Dodać 13,51 g (0,0595 moli) dichlorodicyjanochinonu i ogrzewać w temperaturze wrzenia przez 30 minuty. Odsączyć osad w temperaturze otoczenia, przemyć toluenem, a następnie odparować rozpuszczalnik. Pozostałość oczyścić za pomocą chromatografii na silikażelu, stosując jako eluent czysty dichlorometan. Otrzymuje się 4 g szarego osadu.
Etap F: 6-Metoksy-2-naftyloamina
Rozpuścić 3,5 g produktu zsyntetyzowanego w poprzednim etapie w 65 ml etanolu, a następnie dodać roztwór wodorotlenku potasu w 65 ml wody. Ogrzewać przez 4 godziny, a utworzony osad odsączyć w temperaturze pokojowej. Przenieść surowy produkt do dichlorometanu i przemywać wodą do odczynu obojętnego, wysuszyć nad siarczanem magnezu, a następnie odparować rozpuszczalnik. Otrzymuje się 2,02 g pomarańczowego osadu.
PL 208 281 B1
Etap G: 1-Jodo-6-metoksy-2-naftyloamina
Rozpuścić 28,2 g (0,16 moli) produktu zsyntetyzowanego w poprzednim etapie w mieszaninie dichlorometan/metanol: 1500/ 620 ml. Do uzyskanego roztworu dodać w temperaturze otoczenia 56,7 g (0,16 moli) dichlorojodanu benzylotrimetyloamoniowego i 21,2 g (0,212 moli) węglanu wapnia. Po 30 minutach odsączyć nierozpuszczalny materiał, następnie fazę organiczną potraktować 10% roztworem wodorosiarczynu sodu i ekstrahować eterem etylowym. Wysuszyć nad siarczanem magnezu, przesączyć i odparować. Pozostałość oczyścić przez chromatografię na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę cykloheksan/octan etylu : 70/30.
Etap H: 1-Jodo-6-metoksy-2-naftylokarbaminian etylu
Konwersję 1-jodo-6-metoksy-2-naftyloaminy prowadzi się metodą opisaną dla preparatu 3, etap D.
Etap I: 6-Metoksy-1-[(trimetylosililo)etynylo]-2-naftylokarbaminian etylu
Konwersję 1-jodo-6-metoksy-2-naftylokarbaminianu etylu prowadzi się metodą opisaną dla preparatu 3, etap
E. Etap J: 7-Metoksy-3H-benzo[e]indol
Konwersję związku z poprzedniego etapu prowadzi się metodą opisaną dla preparatu 3, etap F.
Etap K: 7-Metoksy-2,3-dihydro-1H-benzo[e]indol
Procedura eksperymentalna redukcji 7-metoksy-3H-benzo[e] indolu jest taka sama jak dla preparatu 1, etap C.
P r z y k ł a d 1: N-(3-Pirydylo)-1,2-dihydro-3H-benzo[e]indolo-3-karboksyamid
Rozpuścić 1,92 g (0,013 moli) azydku nikotynoilu w 250 ml toluenu i % ogrzewać do wrzenia przez 30 minut. Następnie ochłodzić do 15°C i szybko dodać roztwór 2,4 g (0,013 moli) produktu zsyntetyzowanego w preparacie 1. Po kilku minutach odsączyć wytworzony osad, rozetrzeć go na pastę z eterem etylowym i rekrystalizować pozostałość z 130 ml etanolu. Odsączyć kryształy.
Temperatura topnienia: 183-186°C.
P r z y k ł a d 2: N-(3-Pirydylo)-2,3-dihydro-1H-benzo[/]indolo-1-karboksyamid, chlorowodorek
Procedura eksperymentalna jest taka sama jak dla przykładu 1, substrat stanowi produkt z preparatu 2.
Temperatura topnienia: 35-240°C
P r z y k ł a d 3: 6-Cyjano-N-(3-pirydylo)-1,2-dihydro-3H-benzo[e]-indolo-3-karboksyamid, chlorowodorek
Procedura eksperymentalna jest taka sama jak dla przykładu 1, substrat stanowi produkt z preparatu 3.
Temperatura topnienia: 265°C, z rozkładem.
P r z y k ł a d 4: 7-Metoksy-N-(3-pirydylo)-1,2-dihydro-3H-benzo[e]-indolo-3-karboksyamid, chlorowodorek
Procedura eksperymentalna jest taka sama jak dla przykładu 1, substrat stanowi produkt z preparatu 4.
Temperatura topnienia: >270°C, z rozkładem.
Badania farmakologiczne
P r z y k ł a d 5: Pomiar stężeń pozakomórkowych dopaminy i noradrenaliny w korze przedniej mózgu przytomnego szczura
Metodyka:
Dializa. Operacje chirurgiczne przeprowadzono pod znieczuleniem pentobarbitalem (60 mg/kg, i.p.). Szczury umieszczono w urządzeniu stereotaktycznym Kopfa i do przedniego płata kory wszczepiono prowadnice kaniuli (CMA Microdialysis AB, Sztokholm, Szwecja) przy następujących współrzędnych: przednio-tylna: + 2,2, boczna: ± 0,6, odchylenie brzuszne: - 0,2. Szczury umieszczono w oddzielnych klatkach i wybudzano z uśpienia w ciągu 5 dni. W dniu dializy do prowadnicy wprowadzono sondę Cuprophan CMA/11 (długość: 4 mm; średnica zewn.: 0,24 mm) i perfundowano z szybkością 1 pl/min roztworem 147,2 mM NaCl, 4 mM KCl i 2,3 mM CaCl2 o pH doprowadzonym do pH 7,3 za pomocą bufora fosforanowego. Dwie godziny po implantowaniu pobierano próbki dializatu co 20 minut przez 4 godziny. Przed podaniem leku pobrano trzy próbki referencyjne.
Chromatografia. Dopaminę (DA) i noradrenalinę (NA) oznaczano jednocześnie w następujący sposób: próbkę 20 μl dializatu rozcieńczono 20 μl fazy ruchomej (75 mM NaH2PO4, 20 μM EDTA, 1 mM dekanosulfonian sodu, 17,5% metanol, 0,01% trietyloamina, pH: 5,70) i 33 μl analizowano za pomocą HPLC, stosując do rozdziału kolumnę do faz odwróconych (Hypersil C18, 150 x 4,6 mm; wielPL 208 281 B1 kość cząstek 5 μm) kontrolowaną termostatycznie na poziomie 43°C, a do oznaczania ilościowego detektor kulometryczny (ESA5014, Coulochem II, ESA, Chelmsford, USA). Potencjał pierwszej elektrody wynosił - 90 mV (redukcja), a potencjał drugiej elektrody + 280 mV (utlenianie). Szybkość przepływu fazy ruchomej wynosiła 2 ml/min. Granice czułości dla DA i NA wynoszą odpowiednio 0,1 i 0,2 pg.
Wyniki:
Związek z przykładu 1 (40,0 mg/kg, p.o.) powoduje znaczący wzrost stężeń pozakomórkowych DA i NA w dializatach zebranych z czołowej kory mózgowej przytomnych szczurów. Dane wyrażono jako średnią ± S.E.M.. Poziomy DA i NA wyrażono w odniesieniu do średnich wartości przed podaniem leku. 30 minut po podaniu porównano działania leku (niesparowany test t) do działania u zwierząt traktowanych samym rozpuszczalnikiem.
DA: rozpuszczalnik = + 3,9 ± 9,8 versus lek = + 95,0 ± 12,9, i NA: rozpuszczalnik = + 8,7 ± 11,9 versus lek = + 118,2 ± 16,7.
P r z y k ł a d 6: Erekcja prącia po podaniu Ro 60-0175 (1,25 mg/kg, s.c.) u szczura
Metodyka:
Ten test pozwala na ocenę zdolności środków farmakologicznych do hamowania erekcji prącia spowodowanej przez podawanie selektywnego agonisty 5-HT2C, Ro 60-0175. Hamowanie jest zatem przesłanką aktywności antagonistycznej w stosunku do receptorów 5-HT2C Szczury samce szczepu Wistar (Iffa-Credo, L'Arbresle, Francja) o wadze 120-140 g w dniu eksperymentu zaraz po podaniu związku lub nośnika umieszczono oddzielnie w klatkach obserwacyjnych z pleksiglasu (7,5 x 18 x 30 cm). Trzydzieści minut później zwierzętom podano Ro 60-0175 (1,25 mg/kg, s.c.) i liczono liczbę erekcji występujących w czasie następnych 30 minut.
Wyniki:
| Dawka związku z przykładu 1 mg/kg p.o. | % hamowania | ID50 mg/kg p.o. |
| 0,25 | 12 | |
| 0,63 | 16 | |
| 1,00 | 50 | 1,16 |
| 2,5 | 88 | |
| 10,0 | 100 |
ID50= dawka hamująca50.
P r z y k ł a d 7: Test oddziaływań społecznych u szczurów
Metodyka:
Ten test pozwala ocenić potencjalną aktywność a nksj o lityczną związków. Szczury samce szczepu Sprague-Dawley (Charles River, Saint-Aubin-les-Elbeuf, Francja) o wadze 240-260 g po przybyciu odizolowano w pojedynczych klatkach na 5 dni w kwaterach o przyćmionym świetle (3-10 luksów). Test prowadzono ostatniego dnia i polegał on na umieszczeniu dopasowanych wagowo (± 5 g) zwierząt parami na 10 minut w jaskrawo oświetlonym zamknięciu (300 luksów). Mierzono czas spędzony przez zwierzęta na wzajemne interakcje (czynności pielęgnacyjne, gonienie się, itp.). Na 1 godzinę przed testem zwierzętom podawano związek lub nośnik, przy czym każda para otrzymywała to samo. Aktywność anksjolityczna związku jest odzwierciedlona przez zwiększony czas interakcji w porównaniu z czasem interakcji zwierząt, którym podano nośnik.
Wyniki:
| Dawki związku z przykładu 1 mg/kg p.o. | Czas trwania interakcji społecznych (s) Średnia ± s.e.m. (n) |
| 0 | 183 ±7 (12) |
| 0,16 | 187 ± 11 (5) |
| 0,63 | 228 ± 11 (5) * |
| 2,5 | 242 ± 15 (5) * |
| 10,0 | 233 ± 10 (5) * |
s.e.m.: błąd standardowy średniej n: liczba szczurów
Porównanie z nośnikiem (test Dunnett'a): * p< 0.05.
PL 208 281 B1
P r z y k ł a d 8: Test konfliktu Vogla
Metodyka:
Test prowadzono w przezroczystej plastykowej klatce (32 x 25 x 30 cm) umieszczonej w dźwiękochłonnym i wentylowanym pomieszczeniu. Klatka miała podłogę z chromowanej stali. Metalowa końcówka butelki zawierającej napój wchodziła do klatki na wysokości 6 cm powyżej metalowej podłogi. Podłoga i końcówka butelki były podłączone kablami elektrycznymi do aparatu Anxiometer (Columbus Instruments, Ohio, USA), który zapisuje liźnięcia zwierzęcia i kontroluje podawanie wstrząsów elektrycznych.
Przez 4 dni poprzedzające test szczury (samce szczepu Wistar o wadze 250-270 g) (3 na klatkę) miały dostęp do picia tylko przez jedną godzinę w ciągu dnia. Dzień przed rozpoczęciem testu zwierzęta odizolowano w klatkach, na siatkach, bez jedzenia i picia, natychmiast po ich ostatniej godzinie dostępu do picia. Test miał miejsce piątego dnia. W dniu testu na 30 minut przed umieszczeniem w klatce testowej zwierzętom podawano przez zgłębnik (p.o.) rozpuszczalnik (zawiesina Tween 80 w wodzie destylowanej) (kontrola) albo związek. Sesję rozpoczynano jak tylko zwierzę dokonało 20 liźnięć i otrzymało pierwszy wstrząs elektryczny (między metalową końcówką a metalową podłogą), (prąd stały, czas trwania 0,5 sekundy, natężenie 0,3 mA). Następnie przez okres 3 minut zwierzę po każdych 20 liźnięciach dostawało wstrząs elektryczny. Zwierzęta, które nie wykonały sesji pierwszych 20 liźnięć przez czas 5 minut wycofywano z testu. Wyniki przedstawiono jako liczbę liźnięć wykonanych przez zwierzę w ciągu 3 minut testu.
Wyniki:
| Dawki związku z przykładu 1 mg/kg, p.o. | Ukarane liźnięcia (1 wstrząs / 20 liźnięć) Średnia ± s.e.m. (n) |
| 0 | 77,1 ± 14,7 (9) |
| 2,5 | 92,2 ± 20,7 (5) |
| 10,0 | 145,2 ± 46,3 (5) |
| 40,0 | 324,4 ± 70,7 (10)* |
s.e.m.: błąd standardowy średniej n: liczba szczurów
Porównanie z nośnikiem (test Dunnett'a): * p< 0.05.
P r z y k ł a d 9: Kompozycja farmaceutyczna
Receptura preparatu dla 1000 tabletek zawierających 10 mg składnika aktywnego
Związek z przykładu 1...................................................................................... 10 g
Hydroksypropyloceluloza.................................................................................. 2 g
Skrobia ziemniaczana........................................................................................ 10 g
Laktoza.............................................................................................................. 100 g
Stearynian magnezu............................................................................................ 3 g
Talk......................................................................................................................... 3 g
Zastrzeżenia patentowe
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związki indolinowe o wzorze (I):w którym:R1 i R2 razem tworzą pierścień benzenowy ewentualnie podstawiony grupą alkoksylową albo cyjanową, a R3 oznacza atom wodoru,PL 208 281 B1 alboR1 oznacza atom wodoru, a R2 i R3 razem tworzą pierścień benzenowy ewentualnie podstawiony grupą alkoksylową albo cyjanową, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami lub zasadami, przy czym termin alkoksyl oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę alkiloksy, zawierającą od 1 do 6 atomów węgla.
- 2. Związek o wzorze (I), według zastrz. 1, w którym R1 i R2 razem tworzą pierścień benzenowy, który jest niepodstawiony albo podstawiony grupą wybraną z grupy metoksylowej i cyjanowej, a R3 oznacza atom wodoru, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami lub zasadami.
- 3. Związek o wzorze (I), według zastrz. 1 albo 2, który stanowi N-(3-pirydylo)-1,2-dihydro-3H-benzo[e]indolo-3-karboksyamid, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami lub zasadami.
- 4. Związek o wzorze (I), według zastrz. 1 albo 2, który stanowi 7-metoksy-N-(3-pirydylo)-1,2-dihydro-3H-benzo[e]indolo-3-karboksyamid, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami lub zasadami.
- 5. Zwią zek o wzorze (I), według zastrz. 1 albo 2, który stanowi 6-cyjano-N-(3-pirydylo)-1,2-dihydro-3H-benzo[e]indolo-3-karboksyamid, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami lub zasadami.
- 6. Związek o wzorze (I), według zastrz. 1, który stanowi N-(3-pirydylo)-2,3-dihydro-1H-benzo[f]indolo-1-karboksyamid, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami lub zasadami.
- 7. Sposób wytwarzania związków indolinowych o wzorze (I), określonym w zastrz. 1, znamienny tym, że jako substrat stosuje się benzoindol o wzorze (II):w którym R1, R2 i R3 są takie jak zdefiniowano dla wzoru (I), który kondensuje się, pod działaniem ciepła, ze związkiem o wzorze (III):w którym Y oznacza grup ę -N=C=O lub -C(O)-N3, z wytworzeniem związku o wzorze (I),- który w razie potrzeby moż e być oczyszczany za pomocą znanych technik oczyszczania,- który w razie potrzeby rozdziela się na jego izomery (diastereoizomery i enancjomery) za pomocą znanych technik rozdziału,- który w razie potrzeby przekształca się , w jego sól addycyjną z dopuszczalnym farmaceutycznie kwasem lub zasadą, przy czym należy rozumieć że indolinę o wzorze (II) wytwarza się za pomocą znanych technik, na przykład z odpowiedniego związku nitronaftyloaceto-nitrylowego.
- 8. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ż e jako skł adnik aktywny zawiera co najmniej jeden związek zdefiniowany w dowolnym z zastrz. 1 do 6, sam lub w połączeniu z jednym lub więcej niż jednym, obojętnym, dopuszczalnym farmaceutycznie, nietoksycznym nośnikiem lub zaróbką.
- 9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że zawiera co najmniej jeden składnik aktywny określony w którymkolwiek z zastrz. 1 do 6, do stosowania do wytwarzania leków 5-HT2C antagonistycznych.
- 10. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że zawiera co najmniej jeden składnik aktywny określony w którymkolwiek z zastrz. 1 do 6, do stosowania do wytwarzania leków do leczenia depresji, nerwicy lękowej, zaburzeń impulsywnych, schizofrenii, choroby Parkinsona, migreny, zaburzeń funkcji pojmowania, zaburzeń libido i dysfunkcji seksualnych, zaburzeń snu, oraz zaburzeń jedzenia, takich jak anoreksja i bulimia.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0203788A FR2837823B1 (fr) | 2002-03-27 | 2002-03-27 | Nouveaux derives d'indoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL359357A1 PL359357A1 (pl) | 2003-10-06 |
| PL208281B1 true PL208281B1 (pl) | 2011-04-29 |
Family
ID=8871507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL359357A PL208281B1 (pl) | 2002-03-27 | 2003-03-26 | Związki indolinowe, sposób ich wytwarzania oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6759421B2 (pl) |
| EP (1) | EP1348704B1 (pl) |
| JP (1) | JP3926284B2 (pl) |
| KR (1) | KR100562207B1 (pl) |
| CN (1) | CN1209359C (pl) |
| AR (1) | AR039145A1 (pl) |
| AT (1) | ATE326457T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003203287B2 (pl) |
| BR (1) | BR0300759A (pl) |
| CA (1) | CA2423820C (pl) |
| CY (1) | CY1105509T1 (pl) |
| DE (1) | DE60305229T2 (pl) |
| DK (1) | DK1348704T3 (pl) |
| EA (1) | EA005620B1 (pl) |
| ES (1) | ES2263927T3 (pl) |
| FR (1) | FR2837823B1 (pl) |
| MX (1) | MXPA03002532A (pl) |
| NO (1) | NO324761B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ524958A (pl) |
| PL (1) | PL208281B1 (pl) |
| PT (1) | PT1348704E (pl) |
| SI (1) | SI1348704T1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200302392B (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101005534B1 (ko) * | 2008-06-23 | 2011-01-04 | (주)핼릭스케어 | 충격 흡수력이 우수한 인솔 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU4704693A (en) * | 1992-08-20 | 1994-03-15 | Smithkline Beecham Plc | Condensed indole derivatives as 5HT-2C and 5HT-2B antagonists |
| GB9313913D0 (en) * | 1993-07-06 | 1993-08-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| WO1995029177A1 (en) * | 1994-04-23 | 1995-11-02 | Smithkline Beecham P.L.C. | Tricyclic derivatives as 5ht2c and 5ht2b antagonists |
| US6221884B1 (en) * | 1997-06-04 | 2001-04-24 | Eli Lilly And Company | Carboxamides useful as 5-HT1F agonists |
| FR2807754A1 (fr) * | 2000-04-13 | 2001-10-19 | Adir | Nouveaux derives de cyclobuta-indole carboxamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
2002
- 2002-03-27 FR FR0203788A patent/FR2837823B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-03-24 MX MXPA03002532A patent/MXPA03002532A/es active IP Right Grant
- 2003-03-26 PT PT03290759T patent/PT1348704E/pt unknown
- 2003-03-26 EP EP03290759A patent/EP1348704B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-26 AR ARP030101050A patent/AR039145A1/es unknown
- 2003-03-26 DE DE60305229T patent/DE60305229T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-26 EA EA200300302A patent/EA005620B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-03-26 ES ES03290759T patent/ES2263927T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-26 BR BR0300759-6A patent/BR0300759A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-26 SI SI200330286T patent/SI1348704T1/sl unknown
- 2003-03-26 PL PL359357A patent/PL208281B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2003-03-26 NZ NZ524958A patent/NZ524958A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-26 AT AT03290759T patent/ATE326457T1/de active
- 2003-03-26 NO NO20031371A patent/NO324761B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-03-26 DK DK03290759T patent/DK1348704T3/da active
- 2003-03-26 CA CA 2423820 patent/CA2423820C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-27 CN CNB031211844A patent/CN1209359C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-27 AU AU2003203287A patent/AU2003203287B2/en not_active Ceased
- 2003-03-27 US US10/400,358 patent/US6759421B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-27 JP JP2003086786A patent/JP3926284B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-27 KR KR1020030019207A patent/KR100562207B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-27 ZA ZA200302392A patent/ZA200302392B/xx unknown
-
2004
- 2004-03-30 US US10/813,347 patent/US7053108B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-07-11 CY CY20061100964T patent/CY1105509T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5834493A (en) | Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands | |
| JP2012197299A (ja) | 縮合複素環式化合物、並びにそれらの組成物及び使用 | |
| HU214597B (hu) | Eljárás 3-amido-indolil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| TW201035055A (en) | Substituted 5,6-dihydro-6-phenylbenzo[f]isoquinolin-2-amine compounds | |
| ZA200005881B (en) | Amide derivatives and nociceptin antagonists. | |
| JPH09510223A (ja) | 複素環式化合物、その調製及び使用 | |
| FR2667068A1 (fr) | Nouvelles amines alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| FI105096B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(pyridinyyliamino)indolien ja -bentso[b]tiofeenien valmistamiseksi | |
| ES2414604T3 (es) | Moduladores del receptor nuclear de hormonas esteroides de derivados bicíclicos sustituidos con indol | |
| JP2010502606A (ja) | カルシウムチャンネル遮断薬としてのインドロキノリン化合物 | |
| US5328920A (en) | Substituted (pyridinylamino)-indoles | |
| PL187345B1 (pl) | Pochodne heksahydro-pirydo(4,3-b)indolowe jako proleki antypsychotyczne | |
| EP0729958A2 (en) | Antimigraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridinyl and pyrimidinyl-piperazines | |
| PL208281B1 (pl) | Związki indolinowe, sposób ich wytwarzania oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna | |
| US6998403B2 (en) | Benzoindoline compounds | |
| US6022880A (en) | Substituted pyridylamino indoles | |
| EP1256583B1 (fr) | Dérivés de pyrimidin-4-ones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPH0616638A (ja) | ピリジン化合物およびその医薬用途 | |
| HK1057368B (en) | New indoline compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2738822A1 (fr) | Derives de 4-(omega-(4-(thieno(3,2-c)pyridin-4-yl)piperazin- 1-yl)alkyl)quinolein-2(1h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120326 |