PL208388B1 - Zastosowanie peptydu tymozyny α 1 (TA1) - Google Patents
Zastosowanie peptydu tymozyny α 1 (TA1)Info
- Publication number
- PL208388B1 PL208388B1 PL370430A PL37043002A PL208388B1 PL 208388 B1 PL208388 B1 PL 208388B1 PL 370430 A PL370430 A PL 370430A PL 37043002 A PL37043002 A PL 37043002A PL 208388 B1 PL208388 B1 PL 208388B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- use according
- peptide
- treatment period
- hours
- patient
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 title claims abstract description 13
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims abstract description 39
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 32
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 102400000800 Thymosin alpha-1 Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 48
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 22
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 11
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 11
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 11
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 claims description 10
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 9
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 9
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 7
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 18
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 18
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 7
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 6
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 3
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 3
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 3
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 3
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 1
- 108010088652 Histocompatibility Antigens Class I Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 101000981253 Mus musculus GPI-linked NAD(P)(+)-arginine ADP-ribosyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000011342 chemoimmunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/2292—Thymosin; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy zastosowania peptydu tymozyny α 1 (TA1).
Tymozyna α 1 (czasem zwana TA1) jest 28-aminokwasowym peptydem grasicy o właściwościach immunomodulujących, homologicznym z naturalnym produktem pierwotnie wyizolowanym z frakcji tymozynowej 5 grasicy cieląt. Jej działanie biologiczne obejmuje pobudzanie czynnoś ci limfocytów T oraz modulację interleukiny-2 (IL-2), pobudzanie wytwarzania interferonu-γ, pobudzanie aktywności limfocytów T i limfocytów NK oraz pobudzanie tymopoezy. Wykazano także, że tymozyna α 1 wzmacnia ekspresję MHC klasy I.
Uprzednio sugerowano stosowanie tymozyny α 1 w niektórych terapiach nowotworów, wirusowego zapalenia wątroby typu B i C, HIV itp., np. metodą iniekcji podskórnej dwa razy w tygodniu. Istnieje nadal zapotrzebowanie na lepsze sposoby podawania tymozyny α 1.
Wynalazek opiera się na odkryciu, że utrzymanie w układzie krążenia pacjenta ilości peptydu TA1, które skutecznie pobudzają układ immunologiczny w okresie leczniczym prowadzi do istotnej poprawy działania peptydu TA1 pobudzającego układ immunologiczny.
Wynalazek dotyczy zastosowania peptydu tymozyny α 1 (TA1) do wytwarzania leku do pobudzenia układu immunologicznego przez ciągły dożylny wlew tego peptydu, tak aby w sposób ciągły utrzymać w układzie krążenia pacjenta ilość tego peptydu skutecznie pobudzającą układ immunologiczny w okresie leczniczym trwającym co najmniej 6 godzin.
Korzystne jest zastosowanie, w którym okres leczniczy wynosi co najmniej 8 godzin.
Korzystniejsze jest zastosowanie, w którym okres leczniczy wynosi co najmniej 10 godzin.
Korzystniejsze jest zastosowanie, w którym okres leczniczy wynosi co najmniej 12 godzin.
Korzystniejsze jest zastosowanie, w którym okres leczniczy wynosi co najmniej 1 dzień.
Najkorzystniejsze jest zastosowanie, w którym okres leczniczy trwa szereg dni.
Korzystne jest zastosowanie, w którym peptyd TA1 stanowi TA1.
Korzystne jest zastosowanie, w którym peptyd TA1 znajduje się w farmaceutycznie dopuszczalnym ciekłym nośniku.
Korzystniejsze jest zastosowanie, w którym okres leczniczy wynosi co najmniej 8 godzin.
Bardziej korzystne jest zastosowanie, w którym okres leczniczy wynosi co najmniej 10 godzin.
Bardziej korzystne jest zastosowanie, w którym okres leczniczy wynosi co najmniej 12 godzin.
Bardziej korzystne jest zastosowanie, w którym okres leczniczy wynosi co najmniej 1 dzień.
Najkorzystniejsze jest zastosowanie, w którym okres leczniczy trwa szereg dni.
Korzystniejsze jest zastosowanie, w którym peptyd TA1 stanowi TA1.
Korzystne jest zastosowanie, w którym infuzja zachodzi ze stałym natężeniem przepływu w zakresie 0,0001-0,1 mg/h/kg masy ciała pacjenta.
Korzystniejsze jest zastosowanie, w którym zakres natężenia przepływu wynosi 0,0003-0,03 mg/h/kg masy ciała pacjenta.
Korzystne jest zastosowanie, w którym ciągły wlew dożylny prowadzi się z użyciem minipompy.
Korzystniejsze jest zastosowanie, w którym minipompę stanowi minipompa osmotyczna.
Korzystniejsze jest zastosowanie, w którym minipompa jest implantowana u pacjenta.
Korzystne jest zastosowanie, w którym pacjentem jest pacjent z rakiem.
Korzystne jest zastosowanie, w którym ciągły wlew wpływa na parametr wybrany spośród aktywności NK, ilości pobudzonych limfocytów, łącznej liczby limfocytów, liczby granulocytów, całkowitego poziomu ekspresji limfocytów i cytokin, tak że ma on wartość większą przy takim ciągłym wlewie niż przy podskórnej iniekcji peptydu tymozyny α 1.
Korzystniejsze jest zastosowanie, w którym cytokinę stanowi cytokina Th1, IL-2 lub IFN-α.
Wynalazek dotyczy zatem peptydów TA1, obejmujących naturalnie występujący TA1 oraz syntetyczny TA1 i rekombinowany TA1 mający taką samą sekwencję aminokwasową jak naturalnie występujący TA1, sekwencje aminokwasowe zasadniczo podobne do niej lub skróconą postać tej sekwencji, oraz ich biologicznie czynne analogi mające sekwencje z podstawieniem, delecją, wydłużeniem, zamianą lub inną modyfikacją, o bioaktywności zasadniczo podobnej do bioaktywności TA1, np. peptyd pochodzący z TA1 wykazujący wystarczającą homologię aminokwasową z TA1, taką, że działa w zasadniczo ten sam sposób i ma zasadniczo taką samą aktywność jak TA1.
Ponieważ osoczowy okres półtrwania podanego podskórnie TA1 wynosi tylko około dwóch godzin, zgodnie z wynalazkiem peptyd TA1, taki jak TA1, podaje się pacjentowi potrzebującemu pobudzenia układu immunologicznego tak, aby zasadniczo w sposób ciągły utrzymać w układzie krążenia
PL 208 388 B1 pacjenta ilość peptydu TA1, która skutecznie pobudza układ immunologiczny w znacznie wydłużonym okresie leczniczym. Chociaż zgodnie z wynalazkiem brane są pod uwagę znacznie dłuższe okresy lecznicze, postacie wynalazku obejmują zasadniczo ciągłe utrzymanie w układzie krążenia pacjenta ilości peptydu TA1, która skutecznie pobudza układ immunologiczny w okresie leczniczym wynoszącym co najmniej około 6, 10, 12 godzin lub dłuższym. W innych postaciach okresy lecznicze wynoszą co najmniej około 1 dzień, a nawet wiele dni, np. tydzień lub dłużej. Jednakże uznaje się, że zdefiniowane powyżej okresy lecznicze, w których ilości peptydu skutecznie pobudzające układ immunologiczny są zasadniczo w sposób ciągły utrzymywane w układzie krążenia pacjenta, mogą być przedzielone okresami bez leczenia, o podobnej lub różnej długości.
Zgodnie z wynalazkiem peptyd TA1 podaje się pacjentowi w ciągłym wlewie, np. we wlewie dożylnym, w okresie leczniczym, tak aby zasadniczo w sposób ciągły utrzymać w układzie krążenia pacjenta ilość peptydu TA1 skutecznie pobudzającą układ immunologiczny. Wlew można wykonać dowolnym odpowiednim sposobem, np. z użyciem minipompy.
Alternatywnie schemat iniekcji peptydu TA1 można utrzymywać tak, aby w sposób zasadniczo ciągły utrzymać w układzie krążenia pacjenta ilość peptydu TA1 skutecznie pobudzającą układ immunologiczny. Dogodne schematy iniekcji mogą obejmować iniekcje co 1, 2, 4, 6 itp. godzin, tak aby zasadniczo w sposób ciągły utrzymać w układzie krążenia pacjenta ilość peptydu tymozyny α 1 skutecznie pobudzającą układ immunologiczny w okresie leczniczym.
Chociaż bierze się pod uwagę, że w przypadku ciągłego wlewu peptydu TA1 podawanie będzie znacznie wydłużone, zgodnie z jedną z postaci ciągły wlew peptydu TA1 odbywa się w okresie leczniczym trwającym co najmniej około 1 godziny. Korzystniej ciągły wlew prowadzony jest przez dłuższe okresy, takie jak wynoszące co najmniej około 6, 8, 10, 12 godzin lub dłużej. W innych postaciach ciągły wlew trwa co najmniej 1 dzień, a nawet kilka dni, np. przez tydzień lub dłużej.
Ilości peptydu TA1 skutecznie pobudzające układ immunologiczny, mogą być zasadniczo w sposób cią g ł y utrzymywane w układzie krążenia pacjenta przez podawanie peptydu TA1 pacjentowi z szybkością w zakresie około 0,0001-0,1 mg/h/kg masy ciała pacjenta. Korzystnie szybkość podawania wynosi około 0,0003-0,03 mg/h/kg masy ciała pacjenta.
W korzystnych postaciach peptyd TA1 jest obecny w farmaceutycznie dopuszczalnym ciekł ym nośniku, takim jak woda do iniekcji, sól fizjologiczna lub podobne nośniki.
Wynalazek można stosować w leczeniu każdego pacjenta potrzebującego pobudzenia układu immunologicznego, w tym pacjentów chorych na raka, pacjentów zakażonych HIV oraz pacjentów z różnymi postaciami zapalenia wą troby, obejmującymi zapalenie wą troby typu B i typu C. Przykładowo wynalazek może być stosowany do pobudzania odbudowy szpiku kostnego u pacjentów chorych na raka po chemioterapii. Wynalazek może być szczególnie użyteczny dla dodania TA1 do chemioimmunoterapii w celu zwiększenia przeżywalności pacjentów z czerniakiem i rakiem wątrobowokomórkowym (HCC) oraz w celu obniżenia toksyczności hematologicznej w raku płuc.
W poniż szych przykł adach, cią g ł y wlew TA1 oceniano w modelu leczenia raka z uż yciem chirurgicznie wszczepionych minipomp osmotycznych, które dostarczają płyny ze stałą szybkością przez 5 dni. W celu wywołania immunosupresji szczury otrzymywały 5-fluorouracyl (5-FU) a następnie w 8 dni później (szczyt spadku liczby białych krwinek po 5-FU) były leczone TA1, drogą iniekcji lub we wlewie. Zastosowano następujące grupy terapeutyczne, po 8 szczurów w każdej grupie: kontrolna (minipompy z solą fizjologiczną); mała dawka TA1 (0,2 mg/kg drogą iniekcji podskórnej; puste minipompy); duża dawka TA1 (3,5 mg/kg drogą iniekcji podskórnej; puste minipompy); i duża dawka TA1 we wlewie (3,5 mg/kg we wlewie z użyciem minipomp). Parametry układu immunologicznego oceniano wyjściowo i w 8 dni po podaniu 5-FU (dzień 1. leczenia TA1) oraz w 5., 12., 20. i 27. dniu po leczeniu TA1.
P r z y k ł a d 1
Szczury w wieku 10 tygodni o wadze 250 - 300 g otrzymały 100 mg/kg 5-fluorouracylu (5-FU) w celu wywoł ania immunosupresji.
W 8 dni po otrzymaniu 5-FU szczury w sposób losowy był y przydzielane do jednej z nastę pują cych grup (n = 8):
- Kontrola (sól fizjologiczna w minipompie)
- Mał a dawka TA1, 0,2 mg/kg drogą iniekcji podskórnej (z pustymi minipompami)
- Duż a dawka TA1, 3,5 mg/kg drogą iniekcji podskórnej (z pustymi minipompami)
- Ciąg ły wlew TA1, 3,5 mg/kg/5 dni przy uż yciu minipompy
Parametry układu immunologicznego oceniano wyjściowo i 8 dni po podaniu 5-FU (dzień 1. leczenia TA1) oraz także w 5., 12., 20. i 27. dniu po leczeniu TA1.
PL 208 388 B1
Badania te obejmowały aktywność limfocytów NK (LDH uwalniana z komórek YAC-1 po 4 godzinnej ekspozycji na PBMC), całkowitą liczbę leukocytów (oceniana na podstawie fizycznych parametrów cytofluorometrycznych, po weryfikacji swoistości za pomocą przeciwciał monoklonalnych), całkowitą liczbę limfocytów (CD3+ w cytometrii przepływowej) i liczbę uaktywnionych limfocytów (CD25+CD3+ w cytometrii przepływowej).
Aktywność limfocytów NK wyjściowo wynosiła 42 ± 5% i ulegała obniżeniu do 9 ± 2% po 5-FU. Leczenie małą dawką TA1 prowadziło do znaczącej odbudowy aktywności limfocytów NK po 12 dniach, podczas gdy duża dawka TA1 prowadziła do znamiennej odbudowy już po 5 dniach. Natomiast ciągły wlew TA1 był w stanie podwoić odpowiedź po 5 dniach, do 32 ± 4% (w porównaniu z 16 ± 2 dla dużej dawki drogą iniekcji, 12 ± 3 dla małej dawki drogą iniekcji i 11 ± 1 dla kontroli). Jedynie u zwierząt leczonych TA1 w ciągłym wlewie aktywność limfocytów NK całkowicie powróciła do poziomów wyjściowych.
Całkowita liczba leukocytów, oceniana morfologicznie, spadła z 14590 ± 2071 komórek/mm3 do 2597 ± 582 po podaniu 5-FU. Istniała tendencja w kierunku szybszej odbudowy u zwierząt leczonych TA1, w małej lub dużej dawce, podawaną drogą iniekcji, w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi. Natomiast ciągły wlew TA1 prowadził do statystycznie znaczącej i całkowitej odbudowy do poziomów wyjściowych już po 5 dniach.
Liczba uaktywnionych limfocytów (CD3+CD25+) nie spadła znamiennie po podaniu 5-FU (z 65 ± 21 komórek/mm3 do 37 ± 10), jednakże poziomy te uległy dramatycznemu zwiększeniu 12 i 20 dni po leczeniu dużą dawką TA1 (odpowiednio 297 ± 136 i 321 ± 75 komórek/mm3 w porównaniu z 166 ± 70 i 212 ± 77 komórkami/mm3). TA1 podawany w ciągłym wlewie prowadził do jeszcze większego wzrostu, do 422 ± 105 i 446 ± 73 komórek/mm3.
P r z y k ł a d 2
Szczury w wieku 10 tygodni, o wadze 250 - 300 g, otrzymały 100 μg/kg (5-FU) w celu wywołania immunosupresji.
W 8 dni po otrzymaniu 5-FU szczury w sposób losowy przydzielano do jednej z następujących grup (n = 15):
- Kontrola (sól fizjologiczna w minipompie)
- Duża dawka TA1, 3,5 mg/kg, drogą iniekcji podskórnej (z pustymi minipompami)
- Ciągły wlew TA1, 3,5 mg/kg/5 dni za pomocą minipompy z szybkością 3,5 mg/kg/5 dni.
Parametry układu immunologicznego oceniano wyjściowo i 8 dni po podaniu 5-FU (dzień 1. leczenia TA1) oraz w 5. i 14. dniu po leczeniu TA1.
Badania te obejmowały całkowitą liczbę leukocytów (ocenianą na podstawie fizycznych parametrów cytofluorometrycznych, po weryfikacji swoistości za pomocą przeciwciał monoklonalnych), granulocytów (cytometria przepływowa przy użyciu FITC skierowanych przeciw HIS-48 granulocytu szczura), całkowitą liczbę limfocytów (CD3+ w cytometrii przepływowej), liczbę limfocytów T pomocniczych (CD4+ w cytometrii przepływowej), zaaktywowanych limfocytów (CD25+CD3+ w cytometrii przepływowej) oraz ekspresję cytokin w osoczu krwi (IL-2 i IFH-γ metodą ELISA).
Po ustaleniu w przykładzie 1, że TA1 dostarczany w ciągłym wlewie, w porównaniu z iniekcją podskórną, zdecydowanie wpływa na całkowitą liczbę leukocytów, interesujące było ustalenie, jaki typ leukocytów był odpowiedzialny za ten wzrost. Okazało się, że granulocyty stanowią podgrupę leukocytów, na którą w największym stopniu wpływa TA1 podawany w ciągłym wlewie. Liczba granulocytów po podaniu 5-FU spadała z 4485 ± 1116 do 1249 ± 432. Leczenie TA1 doprowadziło do wzrostu liczb granulocytów do 14652 ± 2463 w ciągu 5 dni (w porównaniu z wzrostem do 9924 ± 3218 po podaniu TA1 drogą iniekcji lub 6954 ± 1519 bez TA1), i ten poziom był w dalszym ciągu najwyższy po 14 dniach.
Co interesujące, w badaniu jedno zwierzę otrzymało TA1 zarówno drogą iniekcji (w dawce 3,5 mg/kg), jak i w ciągłym wlewie (kolejne 3,5 mg/kg). Zwierzę to nie tylko było zdrowe i żywotne, bez oczywistych zdarzeń niepożądanych, ale wpływ TA1 na parametry układu immunologicznego był nawet silniejszy od obserwowanego u innych zwierząt. Poziom granulocytów u tego zwierzęcia po 5 dniach był znacznie zwiększony i wynosił 19376 komórek/mm3, w porównaniu ze średnią 14652 ± 2463 u innych zwierząt otrzymujących wlew.
Podanie 5-FU doprowadziło do zdecydowanego spadku całkowitej liczby limfocytów (CD3+) (z 10904 ± 1973 komórek/mm3 do 1740 ± 560). Leczenie TA1 umożliwiło odbudowę liczby limfocytów do wartości wyjściowych, która wystąpiła już po 5 dniach, gdy TA1 dostarczany był w ciągłym wlewie, natomiast nie obserwowano jej do 14 dnia w przypadku TA1 podawanego drogą iniekcji.
PL 208 388 B1
Poziomy limfocytów u zwierzęcia, które otrzymało TA1 zarówno drogą iniekcji, jak i we wlewie, nie były istotnie różne od poziomów u innych zwierząt (9765 komórek/mm3 w porównaniu ze średnią 9644 ± 961), ale znacznie wzrosła liczba uaktywnionych limfocytów (z 428 ± 89 lub 4% limfocytów dla zwierząt, które otrzymały TA1 we wlewie, do 976 lub 10% limfocytów dla zwierzęcia, które otrzymało dużą dawkę TA1 drogą iniekcji, a następnie we wlewie).
Podanie 5-FU doprowadziło także do spadku liczby limfocytów T pomocniczych (CD3+CD4+), z 5411 ± 1084 komórek/mm3 do 1710 ± 449. Te obniż one poziomy limfocytów T nie wzrastał y bez leczenia TA1 przez 14 dni eksperymentu. W przeciwieństwie do wyników obserwowanych dla granulocytów, gdzie pod względem odbudowy liczby komórek, TA1 podawany drogą ciągłego wlewu był lepszy od TA1 podawanego drogą iniekcji, TA1 podawany dowolną metodą wystarczał do odbudowy poziomów limfocytów T pomocniczych do wartości wyjściowych.
Ponieważ TA1 podawany drogą iniekcji lub w ciągłym wlewie prowadził do wzrostu liczby limfocytów T pomocniczych CD4+, interesujące było ustalenie, czy wzrost ten wynikał z wpływu na subpopulacje Th1 czy też Th2 limfocytów pomocniczych T. Wcześniejsze dane uzyskane w warunkach in vitro i in vivo wskazały, że TA1 prowadzi do wzrostu subpopulacji Th1 limfocytów T i w tym badaniu obserwowano ten sam efekt. Dostarczenie TA1 w ciągłym wlewie prowadziło do jeszcze większego wzrostu poziomu cytokiny Th1, IL-2, w surowicy, niż był obserwowany po iniekcji podskórnej (42 ± 7 pg/ml 14 dni po ciągłym wlewie TA1, w porównaniu z 21 ± 16 dla TA1 drogą iniekcji i 10 ± 16 dla zwierząt kontrolnych).
Leczenie przy użyciu TA1 prowadziło do wzrostu stężenia cytokiny Th1, IL-2, a TA1 umożliwia wzrost stężenia kolejnej cytokiny Th1, IFN-γ. Chociaż poziomy są niskie, TA1 podany drogą iniekcji podskórnej doprowadził do wyższych poziomów IFN-γ w osoczu do 5 dnia po leczeniu. Do 14 dnia po leczeniu, zwierzęta, które otrzymały TA1 w ciągłym wlewie miały najwyższe poziomy (14 ± 5 pg/ml, w porównaniu z 10 ± 1 w przypadku iniekcji lub 8 ± 8 dla kontroli).
Zwierzę, które otrzymało TA1 zarówno drogą iniekcji, jak i ciągłym wlewie, miało jeszcze większe poziomy obu badanych cytokin Th1, szczególnie IFN-γ, którego stężenie po 14 dniach wynosiło 45 pg/ml, w porównaniu z 14 ± 5 pg/ml dla innych zwierząt.
Wnioski • Utrzymanie stałego poziomu TA1 w układzie krążenia przez wiele dni zwiększa oceniany wpływ immunologiczny.
• Ten schemat dawkowania prowadzi do nieoczekiwanie korzystnego wpływu na granulocyty oraz korzystnego wpływu na monocyty, w porównaniu z obserwowanymi po iniekcji TA1.
• Nie obserwowano żadnych zdarzeń niepożądanych, nawet przy dawkach TA1 15 razy większych, niż zazwyczaj stosowane (a u jednego zwierzęcia w dawkach 30 razy większych, niż zazwyczaj stosowane).
Claims (22)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie peptydu tymozyny α 1 (TA1) do wytwarzania leku do pobudzenia układu immunologicznego przez ciągły dożylny wlew tego peptydu, tak aby w sposób ciągły utrzymać w układzie krążenia pacjenta ilość tego peptydu skutecznie pobudzającą układ immunologiczny w okresie leczniczym trwającym co najmniej 6 godzin.
- 2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym okres leczniczy wynosi co najmniej 8 godzin.
- 3. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym okres leczniczy wynosi co najmniej 10 godzin.
- 4. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym okres leczniczy wynosi co najmniej 12 godzin.
- 5. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym okres leczniczy wynosi co najmniej 1 dzień.
- 6. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym okres leczniczy trwa szereg dni.
- 7. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym peptyd TA1 stanowi TA1.
- 8. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym peptyd TA1 znajduje się w farmaceutycznie dopuszczalnym ciekłym nośniku.
- 9. Zastosowanie według zastrz. 8, w którym okres leczniczy wynosi co najmniej 8 godzin.
- 10. Zastosowanie według zastrz. 8, w którym okres leczniczy wynosi co najmniej 10 godzin.
- 11. Zastosowanie według zastrz. 8, w którym okres leczniczy wynosi co najmniej 12 godzin.
- 12. Zastosowanie według zastrz. 8, w którym okres leczniczy wynosi co najmniej 1 dzień.
- 13. Zastosowanie według zastrz. 8, w którym okres leczniczy trwa szereg dni.PL 208 388 B1
- 14. Zastosowanie według zastrz. 8, w którym peptyd TA1 stanowi TA1.
- 15. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym infuzja zachodzi ze stałym natężeniem przepływu w zakresie 0,0001-0,1 mg/h/kg masy ciał a pacjenta.
- 16. Zastosowanie według zastrz. 15, w którym zakres natężenia przepływu wynosi 0,0003-0,03 mg/h/kg masy ciała pacjenta.
- 17. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym ciągły wlew dożylny prowadzi się z użyciem minipompy.
- 18. Zastosowanie według zastrz. 16, w którym minipompę stanowi minipompa osmotyczna.
- 19. Zastosowanie według zastrz. 16, w którym minipompa jest implantowana u pacjenta.
- 20. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym pacjentem jest pacjent z rakiem.
- 21. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym ciągły wlew wpływa na parametr wybrany spośród aktywności NK, ilości pobudzonych limfocytów, łącznej liczby limfocytów, liczby granulocytów, całkowitego poziomu ekspresji limfocytów i cytokin, tak że ma on wartość większą przy takim ciągłym wlewie niż przy podskórnej iniekcji peptydu tymozyny α 1.
- 22. Zastosowanie według zastrz. 21, w którym cytokinę stanowi cytokina Th1, IL-2 lub IFN-α.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33087401P | 2001-11-01 | 2001-11-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL370430A1 PL370430A1 (pl) | 2005-05-30 |
| PL208388B1 true PL208388B1 (pl) | 2011-04-29 |
Family
ID=23291672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL370430A PL208388B1 (pl) | 2001-11-01 | 2002-11-01 | Zastosowanie peptydu tymozyny α 1 (TA1) |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20050049191A1 (pl) |
| EP (1) | EP1450850B1 (pl) |
| JP (1) | JP2005511563A (pl) |
| KR (1) | KR20050042229A (pl) |
| CN (1) | CN1582163A (pl) |
| AT (1) | ATE481980T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002363248B2 (pl) |
| BR (1) | BR0213823A (pl) |
| CA (1) | CA2464307A1 (pl) |
| DE (1) | DE60237784D1 (pl) |
| EA (1) | EA008536B1 (pl) |
| ES (1) | ES2353379T3 (pl) |
| IL (2) | IL161665A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA04004187A (pl) |
| NO (1) | NO327101B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ532763A (pl) |
| PL (1) | PL208388B1 (pl) |
| UA (1) | UA80957C2 (pl) |
| WO (1) | WO2003037366A1 (pl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7897567B2 (en) * | 2002-11-25 | 2011-03-01 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Methods of protecting against radiation damage using alpha thymosin |
| DK1613340T3 (da) * | 2003-03-28 | 2010-08-30 | Sciclone Pharmaceuticals Inc | Behandling af aspergillus-infektioner med thymosin alfa 1 |
| US8017129B2 (en) * | 2006-06-15 | 2011-09-13 | SciClone Pharmaceuticals International Ltd | Use of thymosin alpha 1 for preparing a medicament for the treatment of stage IV malignant melanoma |
| US20080300166A1 (en) * | 2007-06-01 | 2008-12-04 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of Melanoma with Alpha Thymosin Peptides |
| AU2008338594A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-25 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of melanoma with alpha thymosin peptides in combination with an antineoplastic heat shock apoptosis activator (HSAA) |
| WO2010129947A2 (en) | 2009-05-08 | 2010-11-11 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Alpha thymosin peptides as vaccine enhancers |
| HK1207008A1 (en) * | 2012-03-08 | 2016-01-22 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Use of thymosin alpha for treatment of purulent rhinosinusitis |
| US20130296223A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-11-07 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Use of thymosin alpha for the treatment of sepsis |
| JP6821560B2 (ja) * | 2014-10-21 | 2021-01-27 | サイクロン ファーマシューティカルズ インターナショナル エルティーディー．Ｓｃｉｃｌｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｔｄ． | 免疫刺激剤による癌治療 |
| AU2016217473B2 (en) * | 2015-02-09 | 2021-07-29 | Sciclone Pharmaceuticals International (Sg) Pte. Ltd. | Thymosin alpha 1 for use in treatment of cystic fibrosis |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4447233A (en) * | 1981-04-10 | 1984-05-08 | Parker-Hannifin Corporation | Medication infusion pump |
| US4444757A (en) * | 1981-11-16 | 1984-04-24 | Research Corporation | Use of thymosin as an anti-diabetes and anti-hypertensive disease agent |
| TW224053B (pl) * | 1991-09-13 | 1994-05-21 | Paul B Chretien | |
| US5468729A (en) * | 1993-10-26 | 1995-11-21 | Alpha 1 Biomedicals | Method for treatment of autoimmune hepatitis |
| US5760000A (en) * | 1994-05-13 | 1998-06-02 | University Technologies International,Inc. | Inhibition of liver cancer by the use of GnRH and GnRH analogs |
| US5888980A (en) * | 1994-06-30 | 1999-03-30 | Bio-Logic Research And Development Corporation | Compositions for enhancing immune function |
| US5632983A (en) * | 1994-11-17 | 1997-05-27 | University Of South Florida | Method for treating secondary immunodeficiency |
| US5849596A (en) * | 1996-07-08 | 1998-12-15 | Food Industry Research And Development Institute | Process for determining the smoke content of edible oil |
| AU7788701A (en) * | 2000-07-14 | 2002-01-30 | Transform Pharmaceuticals Inc | System and method for optimizing tissue barrier transfer of compounds |
| EP1343528A2 (en) * | 2000-11-02 | 2003-09-17 | Research Foundation of City University of New York | Methods for stimulating nervous system regeneration and repair by inhibition phosphodiesterase type 4 |
-
2002
- 2002-01-11 UA UA20040504064A patent/UA80957C2/uk unknown
- 2002-11-01 WO PCT/US2002/035093 patent/WO2003037366A1/en not_active Ceased
- 2002-11-01 ES ES02802520T patent/ES2353379T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-01 AU AU2002363248A patent/AU2002363248B2/en not_active Ceased
- 2002-11-01 NZ NZ532763A patent/NZ532763A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-01 JP JP2003539708A patent/JP2005511563A/ja active Pending
- 2002-11-01 US US10/493,848 patent/US20050049191A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-01 AT AT02802520T patent/ATE481980T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-11-01 CN CNA02821871XA patent/CN1582163A/zh active Pending
- 2002-11-01 DE DE60237784T patent/DE60237784D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-01 BR BR0213823-9A patent/BR0213823A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-11-01 EA EA200400591A patent/EA008536B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-01 EP EP02802520A patent/EP1450850B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-01 IL IL16166502A patent/IL161665A0/xx active IP Right Grant
- 2002-11-01 KR KR1020047006674A patent/KR20050042229A/ko not_active Ceased
- 2002-11-01 PL PL370430A patent/PL208388B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-11-01 CA CA002464307A patent/CA2464307A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-01 MX MXPA04004187A patent/MXPA04004187A/es active IP Right Grant
-
2004
- 2004-04-29 IL IL161665A patent/IL161665A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-05-21 NO NO20042100A patent/NO327101B1/no not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-05-07 US US12/775,986 patent/US20100221274A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1450850B1 (en) | 2010-09-22 |
| AU2002363248B2 (en) | 2007-11-22 |
| UA80957C2 (en) | 2007-11-26 |
| DE60237784D1 (de) | 2010-11-04 |
| EP1450850A1 (en) | 2004-09-01 |
| IL161665A0 (en) | 2004-09-27 |
| PL370430A1 (pl) | 2005-05-30 |
| EA200400591A1 (ru) | 2004-10-28 |
| ATE481980T1 (de) | 2010-10-15 |
| CA2464307A1 (en) | 2003-05-08 |
| ES2353379T3 (es) | 2011-03-01 |
| EA008536B1 (ru) | 2007-06-29 |
| CN1582163A (zh) | 2005-02-16 |
| BR0213823A (pt) | 2004-08-31 |
| MXPA04004187A (es) | 2004-07-08 |
| NO20042100D0 (no) | 2004-05-21 |
| EP1450850A4 (en) | 2005-11-30 |
| WO2003037366A1 (en) | 2003-05-08 |
| IL161665A (en) | 2011-03-31 |
| US20100221274A1 (en) | 2010-09-02 |
| NO20042100L (no) | 2004-05-21 |
| KR20050042229A (ko) | 2005-05-06 |
| US20050049191A1 (en) | 2005-03-03 |
| NZ532763A (en) | 2008-01-31 |
| NO327101B1 (no) | 2009-04-20 |
| JP2005511563A (ja) | 2005-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20100221274A1 (en) | Method of administering a thymosin alpha 1 peptide | |
| EP0787008B1 (en) | Thymosin alpha1 in combination with a natural cytokine mixture for the treatment of a cellular immune deficiency | |
| US20080152668A1 (en) | Thymosin Alpha 1 Peptide/Polymer Conjugates | |
| RU2313364C2 (ru) | Способы индукции длительного иммунного ответа | |
| AU2002353964A1 (en) | Thymosin alpha 1 peptide/polymer conjugates | |
| AU2002363248A1 (en) | Method of administering a Thymosin alpha 1 peptide | |
| EP0561927B1 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of b-cell malignancies | |
| AU2008200190A1 (en) | Method of Administering a Thymosin Alpha 1 Peptide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20121101 |