UA80957C2 - Method of administering a thymosin alpha 1 peptide - Google Patents
Method of administering a thymosin alpha 1 peptide Download PDFInfo
- Publication number
- UA80957C2 UA80957C2 UA20040504064A UA20040504064A UA80957C2 UA 80957 C2 UA80957 C2 UA 80957C2 UA 20040504064 A UA20040504064 A UA 20040504064A UA 20040504064 A UA20040504064 A UA 20040504064A UA 80957 C2 UA80957 C2 UA 80957C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- specified
- peptide
- patient
- indicated
- thymosin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 title abstract 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims abstract description 34
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 30
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 41
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 claims description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 12
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 claims description 11
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 11
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 claims description 11
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 10
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 claims description 10
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 9
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 claims description 8
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 6
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract description 6
- 102400000800 Thymosin alpha-1 Human genes 0.000 abstract 2
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 abstract 2
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 abstract 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 6
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- MFRCZYUUKMFJQJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione;1,3-dioxan-2-one Chemical compound O=C1OCCCO1.O=C1COC(=O)CO1 MFRCZYUUKMFJQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100289989 Drosophila melanogaster alpha-Man-Ia gene Proteins 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 101150021286 MAS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 238000011342 chemoimmunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- NBNNDUZYMXBCOX-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-(4-methoxyphenoxy)-2,6-dimethylphenyl]-1,3-thiazol-2-yl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC(C=C1C)=CC(C)=C1C1=CSC(NC(=O)C=2C=CN=CC=2)=N1 NBNNDUZYMXBCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 108700016958 thymosin fraction 5 Proteins 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/2292—Thymosin; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується способу введення пептиду тимозин о. 9 Опис передумов створення винаходу
Тимозин о (який іноді згадується як ТАТ) являє собою пептид тимусу з імуномодулюючими властивостями, який складається з 28 амінокислот, гомологічний до природного продукту, який спочатку був виділений з тимозинової фракції 5 вилочкової залози теляти. Його біологічні ефекти включають посилення функції 70 Т-лімфоцитів і включають модуляцію інтерлейкіну-2 (1-2), стимуляцію продукції у-інтерферону, індукцію
Т-лімфоцитів, активності природних кіллерів (МК-клітин) і стимуляцію тимопоезу. Показано також, що тимозин о; за "верхнім' типом регулює експресію головного комплексу гістосумісності (МНС) класу І.
Тимозин о, раніше пропонувався для застосування при деяких видах терапії раку, гепатиту В і С, вірусу імунодефіциту людини (НІМ) і т.д., наприклад, шляхом підшкірної ін'єкції двічі на тиждень. У цій галузі техніки залишається необхідність для розробки поліпшених способів введення тирозину о..
Відповідно до даного винаходу спосіб введення пептиду тимозин с) (ТАТ) пацієнту, який потребує імунної стимуляції, включає введення пептиду ТАТ пацієнту таким чином, щоб по суті безперервно підтримувати імуностимулюючу ефективну кількість пептиду ТАТ у пацієнта протягом періоду лікування, який становить принаймні шість годин.
Даний винахід заснований на тому факті, що підтримуючі імуностимулюючі ефективні кількості пептиду ТАТ у пацієнта в кровоносній системі в період лікування забезпечують істотне поліпшення імуностимулюючого ефекту пептиду ТА1.
Винахід застосовний до пептидів ТАТ, включаючи існуючий у природі ТАТ, а також синтетичний ТА! і Га рекомбінантний ТАТ, який має амінокислотну послідовність природного ТАТ, амінокислотну послідовність, у значній мірі подібну до нього, або скорочену форму його послідовності, і їх біологічно активні аналоги, які і9) містять заміщену, вилучену, подовжену, замінену або іншим способом модифіковану послідовності, які мають біологічну активність, у значній мірі подібну до активності ТАТ, наприклад, споріднений ТАТ пептид, який має достатню амінокислотну гомологію з ТАТ, так що він функціонує в основному таким же способом і в значній мірі ча з такою ж активністю, як ТА1.
Через те, що час напівіснування в плазмі підшкірно ін'єкованого ТАТ становить всього лише близько двох о годин, то відповідно до одного варіанта втілення винаходу пептид ТАТ, такий, як ТАТ, вводять пацієнту, який Ге»! потребує імунної стимуляції таким чином, щоб по суті безперервно підтримувати імуностимулюючу ефективну кількість пептиду ТАТ у кровоносній системі пацієнта протягом значно більш тривалого періоду лікування. Хоча о набагато більш тривалі періоди лікування передбачаються відповідно до даного винаходу, варіанти втілення за с винаходом включають по суті безперервне підтримання імуностимулюючої ефективної кількості пептиду ТА1 у кровоносній системі пацієнта протягом періодів лікування принаймні близько 6, 10, 12год. і довше. В інших варіантах втілення винаходу тривалість лікування становить принаймні приблизно добу і навіть деяку кількість « днів, наприклад, тиждень або довше. Однак передбачається, що варіанти лікування, як вони описані вище, при 70 яких імуностимулюючі ефективні кількості пептиду ТАТ, які по суті безперервно підтримуються в пацієнта в - с кровоносній системі, можуть перериватися періодами без лікування, які мають таку ж або різну тривалість. ц Відповідно до одного варіанта втілення винаходу протягом періоду лікування пацієнту проводять "» безперервне вливання пептиду ТА1, наприклад, шляхом внутрішньовенного вливання таким чином, щоб по суті безперервно підтримувати імуностимулюючу ефективну кількість пептиду ТАТ у кровоносній системі пацієнта.
Вливання може здійснюватися будь-якими придатними способами, такими, як за допомогою мініпомпи. (ее) Альтернативно ін'єкційний режим пептиду ТАТ може встановлюватися таким чином, щоб по суті безперервно підтримувати імуностимулююну ефективну кількість пептиду ТАТ у кровоносній системі пацієнта. Відповідні о ін'єкційні режими можуть включати вливання кожні 1, 2, 4, 6 і т.д. годин, для того, щоб безперервно (Се) підтримувати імуностимулююну ефективну кількість пептиду тимозин сі у кровоносній системі пацієнта протягом періоду лікування. і-й Хоча передбачається, що в ході безперервної інфузії пептиду ТАТ введення буде істотно більш тривалим, "і відповідно до одного варіанта втілення винаходу безперервна інфузія пептиду ТАТ становить тривалість лікування принаймні 1 год. Більш переважно безперервна інфузія проводиться протягом більш тривалих періодів часу, принаймні приблизно 6, 8, 10, 12год. або довше. В інших варіантах втілення винаходу безперервна інфузія проводиться протягом принаймні одного дня і навіть деякої кількості днів, як тиждень або більше.
ІФ) Імуностимулюючі ефективні кількості пептиду ТАТ в основному можуть безперервно підтримуватися в ко кровоносній системі пацієнта введенням пептиду ТА" пацієнту зі швидкістю в діапазоні приблизно 0,0001-0,1мг/год/кг маси тіла пацієнта. Переважні швидкості введення знаходяться в діапазоні приблизно 60 0,0003-0,Змг/год/кг маси тіла пацієнта.
У переважних варіантах втілення винаходу пептид ТАТ знаходиться у фармацевтично прийнятному рідкому носії, такому, як вода для ін'єкцій, сольовий розчин у фізіологічних концентраціях або подібне.
Винахід може бути використаний для лікування будь-якого пацієнта, який потребує імунної стимуляції, включаючи онкологічних пацієнтів, інфікованих людським вірусом імунодефіциту пацієнтів і пацієнтів, які 65 страждають різними формами гепатиту, включаючи гепатит В і гепатит С. Наприклад, винахід може бути використаний, щоб сприяти регенерації кісткового мозку в онкологічних хворих після хіміотерапії. Винахід може бути особливо корисним при додаванні ТА1 до хіміоіїмунотерапії для підвищення виживаності пацієнтів при меланомі і гепатоцелюлярній карциномі (НСС) і для зменшення гематологічної токсичності при раку легені.
У наступних прикладах, які не претендують на те, щоб бути обмежуючими, безперервну інфузію ТА!1 оцінювали на моделі терапії злоякісної пухлини з застосуванням імплантованих хірургічним методом осмотичних мініпомп, які доставляли рідини з постійною швидкістю потоку протягом 5 днів. Щурам давали 5-фторурацил (5-3), щоб викликати пригнічення імунітету, і потім за допомогою ін'єкції або інфузії піддавали дії ТА1 протягом наступних 8 днів (найнижчий рівень підрахунку лейкоцитів після введення 5-Р)). Групами обробки, по 8 щурів у кожній, були: контрольна (мініпомпи з фізіологічним розчином); яка отримувала низьку дозу ТА!1 7/0 (б,2мг/кг, підшкірна ін'єкція; порожні мініпомпи); яка отримувала високу дозу ТАТ (З,5мг/кг, підшкірна ін'єкція; порожні мініпомпи); і яка отримувала високу дозу ТАТ шляхом інфузії (З,5мг/кг, інфузовані за допомогою мініпомп). Імунні параметри визначали по відношенню до базисної лінії через 8 днів після обробки 5-РУ (день 1 обробки ТАТ), а також у дні 5, 12, 20 і 27 після обробки ТА1.
Приклад 1
Щури десятитижневого віку, масою 250-300г одержували 100мг/кг 5-фторурацилу (5-ЕУ) для пригнічення імунітету.
Через 8 днів після обробки 5-РО щурів рандомізовано визначали в одну з наступних груп (п-8).
Контроль (фізіологічний розчин у мініпомпі).
Низька доза ТАТ, ін'єкована підшкірно при 0,2мг/кг (з порожніми мініпомпами).
Висока доза ТАТ, ін'єкована підшкірно при З,5мг/кг (з порожніми мініпомпами).
Безперервна інфузія ТА1, забезпечена за допомогою мініпомп при 3,5 мг/кг/5 днів.
Імунні параметри визначали по відношенню до базисної лінії Через 8 днів після обробки 5-ГО (день 1 обробки ТАТ), а також у дні 5, 12, 20 і 27 після обробки ТА1.
Оцінки включали активність природних кіллерів (МК-клітин) (лактатдегідрогеназа (І ОН), вивільнена з клітин сч ов Лінії МАС-1 після експозиції протягом 4 год з моноядерними клітинами периферичної крові (РВМС) людини), загальна кількість лейкоцитів (підтверджена за допомогою цитофлуориметричних параметрів після перевірки і) специфічності за допомогою моноклонального антитіла), загальна кількість лімфоцитів (СОЗ- за допомогою проточної цитометрії) і активовані лімфоцити (СО25-/С03-- за допомогою проточної цитометрії).
Активність МК-клітин становила 424-595 по відношенню до базисної лінії і була знижена до 9295 після 5-Б. ч- зо Обробка низькою дозою ТА1 привела до значного відновлення активності МК-клітин через 12 днів, тоді як при високій дозі ТАТ досягалося значне відновлення усього за 5 днів. Однак безперервна інфузія ТА1 була здатна що) подвоїти відповідь за 5 днів до 3244595 (у порівнянні з 16--295 для ін'єкованої високої дози, 12390 для ін'єкованої б низької дози і 114-195 для контролю). Тільки у тварин, оброблених ТАТ шляхом безперервної інфузії, виявлялося повне відновлення активності МК-клітин до рівнів базисної лінії. о
Загальне число лейкоцитів, визначене морфологічно, знижувалося від 1459042071 клітин/мм З до 2597-582 (ее) після обробки з 5-БЮ. Обробка низькою або високою дозою ТАї1 шляхом ін'єкції мала тенденцію скоріше до посилення відновлення в порівнянні з необробленими тваринами. Однак безперервна інфузія ТА!1 забезпечувала статистично знануще і повне відновлення до рівнів базисної лінії тільки через 5 днів. «
Кількість активованих лейкоцитів (СОЗ3-/СО25ж-) знижувалася незначно при обробці 5-РО (від 65421 клітина/мм? до 37-10), однак їх рівні різко підвищувалися в дні 12 і 20 після обробки високою дозою ТА1 З с (297-136 і 3214-75 клітин/мм? у порівнянні з 166--70 і 2124-77 клітин/мм?, відповідно). Безперервна інфузія ТА1 :з» приводила навіть до більшого підвищення, до 422-105 і 446-773 клітини/мм3.
Приклад 2
Щури десятитижневого віку, масою 250-300г одержували 1О0Омкг/кг 5-фторурацилу (5-ЕО) для пригнічення о імунітету.
Через 8 днів після обробки 5-РО щурів рандомізовано визначали в одну з наступних груп (п-15). о Контроль (фізіологічний розчин у мініпомпі). о Висока доза ТАТ, ін'єкована підшкірно при З,5мг/кг (з порожніми мініпомпами).
Безперервна інфузія ТА1, забезпечена за допомогою мініпомп при З,5мг/кг/5 днів. о Імунні параметри визначали по відношенню до базисної лінії і через 8 днів після обробки 5-РИ (день 1 «м обробки ТАТ), а також у дні 5 і 14 після обробки ТА1.
Оцінки включали загальну кількість лейкоцитів (підтверджену за допомогою фізичних цитофлуориметричних параметрів після перевірки специфічності за допомогою моноклонального антитіла), гранулоцити (проточна цитометрія з використанням міченого флуоресцеїнізотіоціанатом (РІТС) антищурячого гранулоцита НІБ-48), загальну кількість лімфоцитів (СОЗ- за допомогою проточної цитометрії), Т-хелпери (СО4- за допомогою (Ф) проточної цитометрії), активовані лімфоцити (С025-4/СО3- за допомогою проточної цитометрії) і експресію
ГІ цитокінів у плазмі (інтерлейкіну-2 (ІІ--2) і у-інтерферони (ІЕМ-у) за допомогою імуноферментного аналізу ЕГ ІЗА).
Після визначення в прикладі 1, що ТАТ, який доставляється безперервною інфузією, у порівнянні з во підшкірною ін'єкцією виявляє різкий вплив на загальне число лейкоцитів, представляло інтерес визначити, який тип лейкоцитів відповідальний за збільшення. Очевидно, гранулоцити є підгрупою лейкоцитів, яка найбільш піддана дії ТАТ, який доставляється безперервною інфузією. Кількість гранулоцитів знижувалася після 5-РШ від 4485--1116 до 1249-4432. Обробка з ТА1 приводила до збільшення до 14652-1-2463 протягом 5 днів (у порівнянні з 9924-3218 при ін'єкції ТАТ або 6954--1519 без ТАТ), і даний рівень був ще вище через 14 днів. 65 Цікаво, що в даному дослідженні була одна тварина, яка одержувала ТА1 як ін'єкцією (З3,5мг/кг), так і безперервною інфузією (ще 3З,5бмг/кгл. Ця тварина була не тільки здоровою і бадьорою, без очевидних несприятливих явищ, але й виміряні впливи ТА1 на імунні параметри були навіть більше за такі в інших тварин.
Що стосується гранулоцитів, ця досліджувана тварина мала значно підвищений рівень, 19376 клітин/мм З через днів, у порівнянні із середнім значенням 14652--2463 в інших тварин, які піддавалися інфузії. 5 Кількість загальних лімфоцитів (СОЗж) була надзвичайно підвищеною після обробки з 5-РШ (від 10904 -1973 клітини/мм? до 1740-4560). Обробка з ТАТ привела до відновлення рівнів базисної лінії, що виявлялося тільки через 5 днів, коли ТАТ доставлявся безперервною інфузією, але не було помітним до 14 днів у випадку ін'єкованого ТА1.
Тварина, яка одержувала ТАТ як ін'єкцією, так і інфузією, мала рівні лімфоцитів, які не набагато 70 відрізнялися від інших тварин (9765 клітин/мм З у порівнянні із середнім значенням 9644 961), але відсоток тих лімфоцитів, які залишалися активованими, був значно підвищений (від 428--89 клітин/мм? або 495 лімфоцитів для тварин, які одержували інфузію ТАТ, до 976 клітин/мм" або 10 95 лімфоцитів для тварини, яка одержувала ТА1 у високій дозі ін'єкцією, яка супроводжується інфузією). 75 Т-хелпери (СО34/С04ж) були також зниженими при обробці з 5-БО: від 5411 41084 клітин/імм до 17101449 клітин/мм . Ці знижені рівні Т-клітин не збільшувалися без обробки з ТА1 протягом 14 днів експерименту. На противагу результатам, отриманим для гранулоцитів, при яких ТАТ, доставлений безперервною інфузією, переважав ТАТ, доставлений ін'єкцією для відновлення кількості клітин, доставленого одним зі способів ТА1 було досить для повернення рівнів Т-хелперів до базисної лінії.
Оскільки ТАТ, який доставляється або шляхом ін'єкції, або шляхом безперервної інфузії, приводив до збільшення Т-хелперів СО4, представлялося цікавим визначити, чи відбувається це збільшення через вплив на підгруну Т-хелперів - на ТИ7 або Тп2. Попередні дані іп мйго і іп мімо демонстрували, що ТА1 збільшує підгруну ТАИ1 Т-хелперів, і в даному дослідженні був виявлений той же ефект. Доставка ТАТ безперервною інфузією приводила навіть до більшого збільшення в плазмі рівня цитокіну інтерлейкіну-2 (1-2) підгрупи ТА1, сч ніж спостерігалося після підшкірної ін'єкції (42-7пг/мл через 14 днів після доставки ТАТ шляхом безперервної інфузії в порівнянні з 21116бпг/мл для ін'єкованого ТА1 і 10116бпг/мл для контрольних тварин). о)
Обробка за допомогою ТА7 приводила до збільшення цитокіну ІЇ/-2 підгрупи Тп1 і уможливлювала збільшення іншого цитокіну підгрупи ТА1- у-інтерферону (ІЄМ-у). І! хоча рівні цитокіну були низькими, на день 5 після обробки підшкірно інєкований ТАТ приводив до більш високих рівнів ІЕМ-у у плазмі. На день 14 після М 3о обробки тварини, які одержали ТАТ шляхом безперервної інфузії, мали найвищі рівні (14-5пг/мл у порівнянні з 10 -1пг/мл при ін'єкції або ввпг/мл для о контролю). Ге»)
Тварини, які одержували ТА! як ін'єкцією, так і безперервною інфузією, мали навіть більш високі виміряні рівні обох цитокінів підгрупи ТН1, особливо ІЄМ-у, що становив 45пг/мл після 14 днів, у порівнянні з 145пг/мл о для інших тварин. (ее)
Висновки
Підтримання постійного рівня ТА1 у кровоносній системі протягом деякої кількості днів підвищує вимірювані імунологічні ефекти. «
Цей дозовий режим приводить до несподіваних позитивних впливів на гранулоцити, а також до позитивних впливів на моноцити, що виявляються після ін'єкції ТА1. - с Не спостерігалося ніяких несприятливих явищ, навіть при дозах ТА1 у 15 разів вище за звичайні (а в однієї "з тварини при дозах у З0 разів вище за звичайні). п
Claims (22)
1. Спосіб стимулювання імунної системи пацієнта пептидом тимозину о, який включає введення пацієнту о пептиду тимозину с. зі швидкістю в діапазоні приблизно 0,0001-0,1 мг/год./кг маси тіла пацієнта, щоб се) безперервно підтримувати імуностимулювальну ефективну кількість вказаного пептиду тимозину о4 У пацієнта сл 50 в період лікування принаймні б год., де введення впливає на параметр, вибраний з активності МК, рівня активованих лімфоцитів, загальної кількості лімфоцитів, кількості гранулоцитів, загальної кількості "ч лейкоцитів і експресії цитокінів, таким чином, що вказаний параметр при вказаному введенні перевищує відповідний параметр при підшкірній ін'єкції лише вказаного пептиду тимозину о.
2. Спосіб за п. 1, де вказаний період лікування становить принаймні 8 год. 22
3. Спосіб за п. 1, де вказаний період лікування становить принаймні 10 год. ГФ!
4. Спосіб за п. 1, де вказаний період лікування становить принаймні 12 год.
5. Спосіб за п. 1, де вказаний період лікування становить принаймні один день. ко
6. Спосіб за п. 1, де вказаний період лікування становить принаймні один тиждень або більше.
7. Спосіб за п. 1, де вказаний пептид тимозину о присутній у фармацевтично прийнятному носії. 60
8. Спосіб за п. 7, де носій є рідким носієм.
9. Спосіб за п. 1, де вказаний пептид тимозину с4 вводять вказаному пацієнту зі швидкістю в діапазоні 0,0003-0,03 мг/год./кг маси тіла пацієнта.
10. Спосіб за п. 1, де вказане безперервне введення включає безперервну інфузію вказаного пептиду ТИМОЗИНУ од. бо
11. Спосіб за п. 10, де вказана безперервна інфузія включає безперервну внутрішньовенну інфузію.
12. Спосіб за п. 10, де вказану інфузію здійснюють за допомогою міні- помпи.
13. Спосіб за п. 1, де вказану внутрішньовенну інфузію здійснюють за допомогою міні- помпи.
14. Спосіб за п. 12, де вказана міні-помпа є осмотичною міні-помпою.
15. Спосіб за п. 12, де вказану міні- помпу імплантують вказаному пацієнту.
16. Спосіб за п. 1, де вказаний пацієнт є пацієнтом зі злоякісним новоутворенням.
17. Спосіб за п. 1, де вказаний цитокін є ТА1 цитокіном.
18. Спосіб за п. 1, де вказаний цитокін є ІІ -2.
19. Спосіб за п.1, де вказаний цитокін є ІЕМ-у. 70
20. Спосіб за будь-яким з пп. 1-19, в якому вказаний пептид є тимозином о:
21. Спосіб за будь-яким з пп. 1-20, в якому вказаний пептид вводять безперервно вказаному пацієнту.
22. Спосіб за будь-яким з пп. 1-21, в якому вказана швидкість є постійною швидкістю потоку. Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 75 мікросхем", 2007, М 19, 26.11.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) ча ІС) (о) «в) с -
с . и? (ее) («в) се) с 50 що іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33087401P | 2001-11-01 | 2001-11-01 | |
| PCT/US2002/035093 WO2003037366A1 (en) | 2001-11-01 | 2002-11-01 | Method of administering a thymosin alpha 1 peptide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA80957C2 true UA80957C2 (en) | 2007-11-26 |
Family
ID=23291672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20040504064A UA80957C2 (en) | 2001-11-01 | 2002-01-11 | Method of administering a thymosin alpha 1 peptide |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20050049191A1 (uk) |
| EP (1) | EP1450850B1 (uk) |
| JP (1) | JP2005511563A (uk) |
| KR (1) | KR20050042229A (uk) |
| CN (1) | CN1582163A (uk) |
| AT (1) | ATE481980T1 (uk) |
| AU (1) | AU2002363248B2 (uk) |
| BR (1) | BR0213823A (uk) |
| CA (1) | CA2464307A1 (uk) |
| DE (1) | DE60237784D1 (uk) |
| EA (1) | EA008536B1 (uk) |
| ES (1) | ES2353379T3 (uk) |
| IL (2) | IL161665A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA04004187A (uk) |
| NO (1) | NO327101B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ532763A (uk) |
| PL (1) | PL208388B1 (uk) |
| UA (1) | UA80957C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003037366A1 (uk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100501400C (zh) * | 2002-11-25 | 2009-06-17 | 希克龙制药公司 | 使用α胸腺素防护辐射损伤的方法 |
| BRPI0408892A (pt) * | 2003-03-28 | 2006-04-11 | Sciclone Pharmaceuticals Inc | uso de timosina alfa 1 para tratar as infecções por arpergillus |
| US8017129B2 (en) | 2006-06-15 | 2011-09-13 | SciClone Pharmaceuticals International Ltd | Use of thymosin alpha 1 for preparing a medicament for the treatment of stage IV malignant melanoma |
| US20080300166A1 (en) * | 2007-06-01 | 2008-12-04 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of Melanoma with Alpha Thymosin Peptides |
| JP2011506467A (ja) * | 2007-12-14 | 2011-03-03 | サイクローン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 抗悪性腫瘍性熱ショックアポトーシス活性化因子（ｈｓａａ）と組み合わせられたアルファチモシンペプチドによる黒色腫の処置の方法 |
| EP2427213B1 (en) | 2009-05-08 | 2015-04-01 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Alpha thymosin peptides as vaccine enhancers |
| US20150031617A1 (en) * | 2012-03-08 | 2015-01-29 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Use of thymosin alpha for treatment of purulent rhinosinusitis |
| US20130296223A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-11-07 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Use of thymosin alpha for the treatment of sepsis |
| EP3943101A1 (en) * | 2014-10-21 | 2022-01-26 | SciClone Pharmaceuticals International Ltd. | Treatment of cancer with immune stimulator alpha thymosin peptide |
| BR112017016205A2 (pt) * | 2015-02-09 | 2018-03-27 | Romani Luigina | thymosin alpha 1 para uso no tratamento de fibrose cística |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4447233A (en) * | 1981-04-10 | 1984-05-08 | Parker-Hannifin Corporation | Medication infusion pump |
| US4444757A (en) * | 1981-11-16 | 1984-04-24 | Research Corporation | Use of thymosin as an anti-diabetes and anti-hypertensive disease agent |
| TW224053B (uk) * | 1991-09-13 | 1994-05-21 | Paul B Chretien | |
| US5468729A (en) * | 1993-10-26 | 1995-11-21 | Alpha 1 Biomedicals | Method for treatment of autoimmune hepatitis |
| US5760000A (en) * | 1994-05-13 | 1998-06-02 | University Technologies International,Inc. | Inhibition of liver cancer by the use of GnRH and GnRH analogs |
| US5888980A (en) * | 1994-06-30 | 1999-03-30 | Bio-Logic Research And Development Corporation | Compositions for enhancing immune function |
| US5632983A (en) * | 1994-11-17 | 1997-05-27 | University Of South Florida | Method for treating secondary immunodeficiency |
| US5849596A (en) * | 1996-07-08 | 1998-12-15 | Food Industry Research And Development Institute | Process for determining the smoke content of edible oil |
| AU7788701A (en) * | 2000-07-14 | 2002-01-30 | Transform Pharmaceuticals Inc | System and method for optimizing tissue barrier transfer of compounds |
| JP2004532809A (ja) * | 2000-11-02 | 2004-10-28 | リサーチ ファウンデーション オブ シティ ユニバーシティ オブ ニューヨーク | ホスホジエステラーゼ４型を阻害することによって、神経系の再生および修復を刺激するための方法 |
-
2002
- 2002-01-11 UA UA20040504064A patent/UA80957C2/uk unknown
- 2002-11-01 DE DE60237784T patent/DE60237784D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-01 KR KR1020047006674A patent/KR20050042229A/ko not_active Ceased
- 2002-11-01 IL IL16166502A patent/IL161665A0/xx active IP Right Grant
- 2002-11-01 MX MXPA04004187A patent/MXPA04004187A/es active IP Right Grant
- 2002-11-01 WO PCT/US2002/035093 patent/WO2003037366A1/en not_active Ceased
- 2002-11-01 EA EA200400591A patent/EA008536B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-01 US US10/493,848 patent/US20050049191A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-01 CN CNA02821871XA patent/CN1582163A/zh active Pending
- 2002-11-01 EP EP02802520A patent/EP1450850B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-01 AT AT02802520T patent/ATE481980T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-11-01 ES ES02802520T patent/ES2353379T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-01 PL PL370430A patent/PL208388B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-11-01 JP JP2003539708A patent/JP2005511563A/ja active Pending
- 2002-11-01 BR BR0213823-9A patent/BR0213823A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-11-01 CA CA002464307A patent/CA2464307A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-01 AU AU2002363248A patent/AU2002363248B2/en not_active Ceased
- 2002-11-01 NZ NZ532763A patent/NZ532763A/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-29 IL IL161665A patent/IL161665A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-05-21 NO NO20042100A patent/NO327101B1/no not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-05-07 US US12/775,986 patent/US20100221274A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR0213823A (pt) | 2004-08-31 |
| NO20042100L (no) | 2004-05-21 |
| CA2464307A1 (en) | 2003-05-08 |
| WO2003037366A1 (en) | 2003-05-08 |
| US20050049191A1 (en) | 2005-03-03 |
| IL161665A (en) | 2011-03-31 |
| NO20042100D0 (no) | 2004-05-21 |
| CN1582163A (zh) | 2005-02-16 |
| EA200400591A1 (ru) | 2004-10-28 |
| EA008536B1 (ru) | 2007-06-29 |
| ES2353379T3 (es) | 2011-03-01 |
| KR20050042229A (ko) | 2005-05-06 |
| US20100221274A1 (en) | 2010-09-02 |
| EP1450850B1 (en) | 2010-09-22 |
| EP1450850A4 (en) | 2005-11-30 |
| ATE481980T1 (de) | 2010-10-15 |
| PL370430A1 (en) | 2005-05-30 |
| PL208388B1 (pl) | 2011-04-29 |
| DE60237784D1 (de) | 2010-11-04 |
| NZ532763A (en) | 2008-01-31 |
| NO327101B1 (no) | 2009-04-20 |
| MXPA04004187A (es) | 2004-07-08 |
| EP1450850A1 (en) | 2004-09-01 |
| AU2002363248B2 (en) | 2007-11-22 |
| JP2005511563A (ja) | 2005-04-28 |
| IL161665A0 (en) | 2004-09-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20100221274A1 (en) | Method of administering a thymosin alpha 1 peptide | |
| Cárdenas-Camarena et al. | Combined gluteoplasty: liposuction and lipoinjection | |
| JP4416839B2 (ja) | 二次性免疫不全症の治療法 | |
| AU698410B2 (en) | Use of interleukin-12 to prevent graft versus host disease | |
| US20080152668A1 (en) | Thymosin Alpha 1 Peptide/Polymer Conjugates | |
| EP0493468A1 (en) | ANTITUMOR PREPARATION COMPRISING INTERLEUKIN-2 AND HISTAMINE, THEIR ANALOGS OR H 2 RECEPTOR AGONISTS. | |
| AU2008335840A1 (en) | Treatment of melanoma with alpha thymosin peptides in combination with antibodies against cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA4) | |
| AU2002363248A1 (en) | Method of administering a Thymosin alpha 1 peptide | |
| Marshall et al. | Continuous infusion of macrophage inflammatory protein MIP-1alpha enhances leucocyte recovery and haemopoietic progenitor cell mobilization after cyclophosphamide | |
| JPH03504980A (ja) | Ｇｍ―ｃｓｆを用いる白血球機能障害の治療 | |
| ES2239953T3 (es) | Tratamiento del carcinoma de celulas renales. | |
| Zeuzem | The American Association for the Study of Liver Diseases: new perspectives in the treatment of hepatitis C | |
| MXPA05011304A (es) | Composiciones a base de peptidos de alfa timosina para el tratamiento y prevencion de infecciones virales respiratorias. | |
| AU2008200190A1 (en) | Method of Administering a Thymosin Alpha 1 Peptide | |
| Beniers et al. | In vivo antiproliferative effects of gamma-interferon and tumor necrosis factor alpha in a rat renal cell carcinoma model system | |
| Hirashima et al. | Induction of an eosinophil chemotactic factor production from T lymphocytes by a B cell lymphoma line | |
| JP2009091348A (ja) | がんの治療方法 | |
| Ohnishi et al. | Successful in vivo generation of canine lymphokine-activated killer cells by continuous recombinant interleukin-2 infusion through the splenic artery | |
| van Dijk | Delivery of biologicals: Sustained release of cell-specific proteins in fibrosis | |
| Schiiller et al. | Pharmacokinetic Aspects of Interferon Alfa-2b After Intrahepatic or Intraperitoneal Administration |