PL208967B1 - N,N'-dipodstawione związki piperazyny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych oraz środki lecznicze - Google Patents

N,N'-dipodstawione związki piperazyny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych oraz środki lecznicze

Info

Publication number
PL208967B1
PL208967B1 PL373082A PL37308202A PL208967B1 PL 208967 B1 PL208967 B1 PL 208967B1 PL 373082 A PL373082 A PL 373082A PL 37308202 A PL37308202 A PL 37308202A PL 208967 B1 PL208967 B1 PL 208967B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
phenyl
piperazin
radical
ylmethyl
Prior art date
Application number
PL373082A
Other languages
English (en)
Other versions
PL373082A1 (pl
Inventor
Heinz Uragg
Corinna Maul
Helmut Buschmann
Bernd Sundermann
Hagen-Heinrich Hennies
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of PL373082A1 publication Critical patent/PL373082A1/pl
Publication of PL208967B1 publication Critical patent/PL208967B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są N,N'-dipodstawione związki piperazyny, sposób ich wytwarzania, środki lecznicze, zawierające te związki, i zastosowanie N,N'-dipodstawionych związków piperazyny do wytwarzania środków leczniczych.
Zwalczanie bólu ma w medycynie wielkie znaczenie. Istnieje powszechne zapotrzebowanie na skuteczne terapie przeciwbólowe. Pilne zapotrzebowanie handlowe na sprostające wymaganiom chorych i celowe ukierunkowane leczenie przewlekłych i nie przewlekłych stanów bólowych, przy czym należy pod tym rozumieć skuteczne i zadowalające leczenie bólów u pacjentów, dokumentuje się wielką liczbą prac naukowych, które ostatnio pojawiły się w dziedzinie analgetyki stosowanej bądź w podstawowych badaniach nocycepcji. Tak samo wielkie znaczenie w medycynie ma leczenie depresji.
Zadaniem wynalazku było zatem postawienie do dyspozycji nowych związków, które można byłoby stosować jako farmaceutyczne substancje czynne w środkach leczniczych i które zwłaszcza nadawałyby się do zwalczania bólu, do znieczulania miejscowego, jako środki przeciw niemiarowości, jako środki przeciwwymiotne i jako środki nootropowe (neurotropowe), do leczenia i/lub terapii schorzeń sercowo-naczyniowych, nietrzymania moczu, biegunki, świądu i/lub uzależnienia od alkoholu i/lub narkotyków i/lub leków, i/lub stanów zapalnych, do leczenia depresji, do podwyższania czuwania i/lub do podwyższania popędu płciowego.
Zgodnie z wynalazkiem zadanie to rozwiązuje się dzięki opracowaniu N,N'-dipodstawionych związków piperazyny o niżej podanym ogólnym wzorze I, gdyż związki te szczególnie wykazują wyraźne działanie przeciwbólowe i wyraźne działanie przeciwko depresjom.
Przedmiotem wynalazku są przeto N,N'-dipodstawione związki piperazyny o ogólnym wzorze I,
w którym 12
R1 i R2, jednakowe lub różne, stanowią każdorazowo liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony rodnik C1-6-alifatyczny albo razem tworzą łańcuch-(CH2)n, przy czym n stanowi liczbę całkowitą 2-9,
R3 i R5, jednakowe lub różne, stanowią każdorazowo liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony rodnik C1-6-alifatyczny, nasycony lub nienasycony rodnik C3-7-cykloalifatyczny, rodnik fenylowy lub podstawnik wybrany z grupy obejmującej pirolil, indolil, furyl (furanyl), benzofuranyl, tienyl (tiofenyl), benzotienyl, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirydynyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, piranyl, indazolil, purynyl, indolizynyl, chinolinyl, izochinolinyl, chinazolinyl, karbazolil, fenazynyl i fenotiazynyl, przy czym każdorazowy układ pierścieniowy ewentualnie może być jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony chlorowcem, grupą C1-4-alkilową, grupą C1-4-alkoksylową i/lub trichlorowcowaną grupą C1-4-alkilową, i/lub związany poprzez liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony mostek C1-5-alifatyczny,
R4 stanowi wodór albo ewentualnie jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony chlorowcem, grupą C1-4-alkilową, grupą C1-4-alkoksylową i/lub trichlorowcowaną grupą C1-4-alkilową rodnik fenylowy lub podstawnik wybrany z grupy obejmującej pirolil, indolil, furyl (furanyl), benzofuranyl, tienyl (tiofenyl), benzotienyl, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirydynyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, piranyl, indazolil, purynyl, indolizynyl, chinolinyl, izochinolinyl, chinazolinyl, karbazolil, fenazynyl i fenotiazynyl, w postaci ich diastereoizomerów, ich enancjomerów i ich mieszanin - włącznie z ich racematami - oraz w postaci odpowiednich zasad, soli i solwatów.
Korzystnymi są związki o ogólnym wzorze I, w którym R1 i R2, jednakowe lub różne, stanowią każdorazowo liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony rodnik C1-6-alifatyczny albo razem tworzą łańcuch-(CH2)n, przy czym n stanowi liczbę całkowitą 2-9,
R3 stanowi liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony rodnik C1-6-alifatyczny, nasycony lub nienasycony rodnik C3-7-cykloalifatyczny, rodnik fenylowy albo pięcio- lub sześcioczłonowy rodnik heteroarylowy, przy czym każdorazowy układ pierścieniowy ewentualnie może być jednokrotnie lub
PL 208 967 B1 wielokrotnie podstawiony i/lub związany poprzez liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony mostek C1-5-alifatyczny,
R4 stanowi wodór lub rodnik fenylowy, 5
R5 stanowi liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony rodnik C1-6-alifatyczny lub ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy.
Dalej korzystnymi są związki o ogólnym wzorze I, w którym R1 i R2, jednakowe lub różne, stanowią każdorazowo liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony rodnik C1-3-alifatyczny albo razem tworzą łańcuch-(CH2)n, przy czym n stanowi liczbę całkowitą 2-9,
R3 stanowi liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony rodnik C1-3-alifatyczny, nasycony lub nienasycony rodnik C5-6-cykloalifatyczny, rodnik fenylowy albo pięcio- lub sześcioczłonowy rodnik heteroarylowy, przy czym każdorazowy układ pierścieniowy ewentualnie może być jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony chlorowcem, grupą C1-4-alkilową, grupą C1-4-alkoksylową i/lub trichlorowcowaną grupą C1-4-alkilową i/lub związany poprzez liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony mostek C1-3-alifatyczny,
R4 stanowi wodór lub rodnik fenylowy, 5
R5 stanowi liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony rodnik C1-3-alifatyczny albo ewentualnie chlorowcem lub grupą C1-4-alkoksylową podstawiony rodnik fenylowy.
Dalej korzystnymi są związki o ogólnym wzorze I, w którym R1 i R2 stanowią każdorazowo grupę metylową albo razem tworzą łańcuch-(CH2)n, przy czym n stanowi liczbę 3, 4, 5 lub 9,
R3 stanowi rodnik winylowy, rodnik cyklopentylowy, rodnik cykloheksylowy, rodnik tiofenylowy lub rodnik fenylowy, przy czym rodnik cykloheksylowy ewentualnie może być związany przez mostek metylenowy albo rodnik fenylowy ewentualnie może być jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony fluorem, chlorem, grupą metylową, grupą izopropylową, grupą metoksylową i/lub grupą trifluorometylową i/lub ewentualnie może być związany poprzez liniowy, nasycony mostek C1-3-alifatyczny albo poprzez mostek etynylowy,
R4 stanowi wodór lub rodnik fenylowy,
R5 stanowi grupę metylową albo ewentualnie chlorem lub grupą metoksylową podstawiony rodnik fenylowy.
Szczególnie korzystnymi są związki o ogólnym wzorze II,
w którym 3
R3 stanowi liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony rodnik alifatyczny, nasycony lub nienasycony rodnik cykloalifatyczny, rodnik arylowy lub rodnik heteroarylowy, przy czym każdorazowy układ pierścieniowy ewentualnie może być jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony i/lub związany poprzez liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony mostek alifatyczny, i/lub rodnik arylowy lub heteroarylowy może być częścią układu policyklicznego.
Szczególnie korzystnymi są związki o ogólnym wzorze III,
w którym
X stanowi wodór, chlorowiec lub grupę alkoksylową, korzystnie wodór, chlor lub grupę metoksylową, a
PL 208 967 B1
R3 stanowi liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony rodnik alifatyczny, nasycony lub nienasycony rodnik cykloalifatyczny, rodnik arylowy lub rodnik heteroarylowy, przy czym każdorazowy układ pierścieniowy ewentualnie może być jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony i/lub związany poprzez liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony mostek alifatyczny, i/lub rodnik arylowy lub heteroarylowy może być częścią układu policyklicznego.
Szczególnie korzystnymi są związki o ogólnym wzorze IV,
w którym n stanowi liczbę cał kowitą 2-9 a
R3 stanowi liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony rodnik alifatyczny, nasycony lub nienasycony rodnik cykloalifatyczny rodnik arylowy lub rodnik heteroarylowy, przy czym każdorazowy układ pierścieniowy ewentualnie może być jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony i/lub związany poprzez liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony mostek alifatyczny, i/lub rodnik arylowy lub heteroarylowy może być częścią układu policyklicznego.
Szczególnie korzystnymi są związki o ogólnym wzorze V,
w którym n stanowi liczbę cał kowitą 2-9,
X stanowi wodór, chlorowiec lub grupę alkoksylową, korzystnie wodór, chlor lub grupę metoksylową, a 3
R3 stanowi liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony rodnik alifatyczny, nasycony lub nienasycony rodnik cykloalifatyczny, rodnik arylowy lub rodnik heteroarylowy, przy czym każdorazowy układ pierścieniowy ewentualnie może być jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony i/lub związany poprzez liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony mostek alifatyczny, i/lub rodnik arylowy lub heteroarylowy może być częścią układu policyklicznego.
Szczególnie korzystnymi są związki o ogólnym wzorze VI,
w którym n stanowi liczbę cał kowitą 2-9 a
PL 208 967 B1
R3 stanowi liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony rodnik alifatyczny, nasycony lub nienasycony rodnik cykloalifatyczny rodnik arylowy lub rodnik heteroarylowy, przy czym każdorazowy układ pierścieniowy ewentualnie może być jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony i/lub związany poprzez liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony mostek alifatyczny, i/lub rodnik arylowy lub heteroarylowy może być częścią układu policyklicznego.
Szczególnie korzystnymi są związki o ogólnym wzorze VII,
w którym n stanowi liczbę cał kowitą 2-9,
X stanowi wodór, chlorowiec lub grupę alkoksylową, korzystnie wodór, chlor lub grupę metoksylową, a
R3 stanowi liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony rodnik alifatyczny, nasycony lub nienasycony rodnik cykloalifatyczny, rodnik arylowy lub rodnik heteroarylowy, przy czym każdorazowy układ pierścieniowy ewentualnie może być jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony i/lub związany poprzez liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony mostek alifatyczny, i/lub rodnik arylowy lub heteroarylowy może być częścią układu policyklicznego.
Dalej korzystnymi są związki o ogólnym wzorze II-VII, w którym
R3 stanowi liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony rodnik C1-6-alifatyczny, nasycony lub nienasycony rodnik C3-7-cykloalifatyczny, rodnik fenylowy albo pięcio- lub sześcioczłonowy rodnik heteroarylowy, przy czym każdorazowy układ pierścieniowy ewentualnie może być jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony i/lub związany poprzez liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony mostek C1-5-alifatyczny, a pozostałe symbole mają poprzednio podane znaczenie.
Dalej korzystnymi są związki o ogólnym wzorze II-VII, w którym
R3 stanowi liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony rodnik C1-3-alifatyczny, nasycony lub nienasycony rodnik C5-6-cykloalifatyczny, rodnik fenylowy albo pięcio- lub sześcioczłonowy rodnik heteroarylowy, przy czym każdorazowy układ pierścieniowy ewentualnie może być jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony chlorowcem, grupą C1-4-alkilową, grupą C1-4-alkoksylową i/lub trichlorowcowaną grupą C1-4-alkilową i/lub związany poprzez liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony mostek C1-3-alifatyczny, a pozostałe symbole mają poprzednio podane znaczenie.
Dalej korzystnymi są związki o ogólnym wzorze II-VII, w którym
R3 stanowi rodnik winylowy, rodnik cyklopentylowy, rodnik cykloheksylowy, rodnik tiofenylowy lub rodnik fenylowy, przy czym rodnik cykloheksylowy ewentualnie może być związany przez mostek metylenowy albo rodnik fenylowy ewentualnie może być jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony fluorem, chlorem, grupą metylową, grupą izopropylową, grupą metoksylową i/lub grupą trifluorometylową i/lub ewentualnie może być związany poprzez liniowy, nasycony mostek C1-3-alifatyczny albo poprzez mostek etynylowy, a pozostałe symbole mają poprzednio podane znaczenie.
Pod określeniem rodnik heteroarylowy należy rozumieć ewentualnie jedno- lub wielokrotnie podstawiony, pięcio- lub sześcioczłonowy rodnik aromatyczny o co najmniej 1, ewentualnie 2, 3, 4 lub 5 heteroatomach, będących jednakowymi lub różnymi, który może być częścią układu policyklicznego. Korzystnymi heteroatomami są azot, tlen i siarka. Szczególnie korzystnymi są rodniki heteroarylowe, wybrane ze zbioru obejmującego rodnik pirolilu, indolilu, furylu (uranylu), benzofuranylu, tienylu (tiofenylu), benzotienylu, pirazolilu, imidazolilu, tiazolilu, oksazolilu, izoksazolilu, pirydynylu, pirydazynylu,
PL 208 967 B1 pirymidynylu, pirazynylu, piranylu, indazolilu, purynylu, indolizynylu, chinolinylu, izochinolinylu, chinazolinylu, karbazolilu, fenazynylu i fenotiazynylu. Wiązanie może następować poprzez każdy dowolny, zdolny do wiązania atom pierścienia. Ewentualnie obecne podstawniki mogą być jednakowe lub różne i być zwią zane z każ dym dowolnym, zdolnym do wią zania atomem pierś cienia.
Pod określeniem rodnik arylowy rozumie się ewentualnie jedno- lub wielokrotnie podstawiony rodnik aromatyczny, który może być częścią układu policyklicznego. Szczególnie korzystnym jest rodnik fenylowy. Wiązanie może następować przez każdy dowolny, zdolny do wiązania atom pierścienia. Ewentualnie obecne podstawniki mogą być jednakowe lub różne i być związane z każdym dowolnym, zdolnym do wiązania atomem pierścienia.
Nadzwyczaj korzystnymi są związki wybrane ze zbioru obejmującego
2-metylo-1-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-3-fenylo-pentan-3-ol
3-(4-chloro-fenylo)-2-metylo-1-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-pentan-3-ol
3-benzylo-2-metylo-1-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-pentan-3-ol
3-(4-fluoro-3-metylo-fenylo)-2-metylo-1-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-pentan-3-ol
2-metylo-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-3-o-tolilo-pentan-3-ol
3-etylo-4-metylo-5-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-pent-1-en-3-ol
3-(4-tert-butylo-fenylo)-2-metylo-1-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-pentan-3-ol
3-cykloheksylo-2-metylo-1-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-pentan-3-ol
3-etylo-2-metylo-1-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-5-fenylo-pentan-3-ol
2-metylo-1-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-3-tiofen-2-ylo-pentan-3-ol
3-etylo-2-metylo-1-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-6-fenylo-heksan-3-ol
2-metylo-1-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-3-p-tolilo-pentan-3-ol
1-benzylo-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cykloheksanol
1-(4-fluoro-3-metylo-fenylo)-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cykloheksanol
2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1-o-tolilo-cykloheksanol
1-cyklopentylo-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cykloheksanol
2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1-m-tolilo-cykloheksanol
2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-bicykloheksyl-1-ol
1-(4-fluoro-fenylo)-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cykloheksanol
2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1-fenetylo-cykloheksanol
1-(2,4-dichloro-fenylo)-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cykloheksanol
2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1-(3-fenylo-propylo)-cykloheksanol
2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1-p-tolilo-cykloheksanol
1-benzylo-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cyklooktanol
1-(4-tert-butylo-fenylo)-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cyklooktanol
1-cyklopentylo-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cyklooktanol
2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1-fenetylo-cyklooktanol
2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1-tiofen-2-ylo-cyklooktanol
2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1-(3-fenylo-propylo)-cyklooktanol
1-(4-metoksy-fenylo)-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cyklooktanol
2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1-fenylo-cykloheptanol
1-(4-chloro-fenylo)-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cykloheptanol
1-benzylo-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cykloheptanol
1-(4-fluoro-3-metylo-fenylo)-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cykloheptanol
1-(4-tert-butylo-fenylo)-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cykloheptanol
1-cyklopentylo-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cykloheptanol
2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1-m-tolilo-cykloheptanol
1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-2-metylo-3-fenylo-pentan-3-ol
3-(4-chloro-fenylo)-1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-2-metylo-pentan-3-ol
3-benzylo-1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-2-metylo-pentan-3-ol
1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-3-(4-fluoro-3-metylo-fenylo)-2-metylo-pentan-3-ol
5-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-3-etylo-4-metylo-pent-1-en-3-ol
3-(4-tert-butylo-fenylo)-1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-2-metylo-pentan-3-ol
1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-2-metylo-3-m-tolilo-pentan-3-ol
1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-3-cykloheksylo-2-metylo-pentan-3-ol
1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-3-(4-fluoro-fenylo)-2-metylo-pentan-3-ol
PL 208 967 B1
1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-3-etylo-2-metylo-5-fenylo-pentan-3-ol
5-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-3-etylo-4-metylo-1-fenylo-pent-1-yn-3-ol
1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-2-metylo-3-tiofen-2-ylo-pentan-3-ol
1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-3-etylo-2-metylo-6-fenylo-heksan-3-ol
1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-2-metylo-3-p-tolilo-pentan-3-ol
1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-3-(4-metoksy-fenylo)-2-metylo-pentan-3-ol
1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-3-(3-fluoro-fenylo)-2-metylo-pentan-3-ol
3-(3-chloro-fenylo)-1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-2-metylo-pentan-3-ol
1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-3-(3-fluoro-benzylo)-2-metylo-pentan-3-ol
1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-2-metylo-3-(3-trifluoro-metylo-fenylo)-pentan-3-ol
1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-2-metylo-3-(3-metylo-benzylo)-pentan-3-ol
3-(4-chloro-benzylo)-1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-2-metylo-pentan-3-ol w postaci diastereoizomeru, enancjomeru i ich mieszaniny - w łącznie z racematem - oraz w postaci odpowiedniej zasady, odpowiedniej soli i odpowiedniego solwatu.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania N,N'-dipodstawionych związków piperazyny o ogólnym wzorze I, wyróżniający się tym, że A1) keton o ogólnym wzorze (1), w którym R1 i R2 mają poprzednio podane znaczenie,
zgodnie z reakcją Mannich'a w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, korzystnie w etanolu wobec dodatku kwasu solnego albo w kwasie octowym, w warunkach ogrzewania poddaje się reakcji z paraformaldehydem i piperazyną o wzorze (2), w którym R5 ma poprzednio podane znaczenie, /
ΗΝ \ 5
Ν—R5 (2) następnie mieszaninę reakcyjną poddaje się obróbce, produkt o ogólnym wzorze (3)
wyodrębnia się i ewentualnie oczyszcza albo
A2) enaminę o ogólnym wzorze (1a), w którym R1 i R2 mają poprzednio podane znaczenie a R stanowi rodnik C1-6-alifatyczny, rodnik morfolinowy, piperydylowy lub pirolidynylowy, przy czym te oba rodniki R mogą być jednakowe lub różne,
zgodnie z reakcją Mannich'a w obecności trietyloaminy, chlorotrimetylosilanu i jodku sodowego w ś rodowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, korzystnie w acetonitrylu, poddaje si ę reakcji z aldehydem o ogólnym wzorze (4), w którym R4 ma, z wyjątkiem wodoru, poprzednio podane znaczenie,
PL 208 967 B1
i z piperazyną o ogólnym wzorze (2), w którym R5 ma poprzednio podane znaczenie, ewentualnie w postaci jej chlorowodorku, / 5
ΗΝ Ν—R5 \_/ (2) następnie tę mieszaninę reakcyjną poddaje się obróbce, produkt o ogólnym wzorze (3a) wyodrębnia się i ewentualnie oczyszcza albo
A3) enaminę o ogólnym wzorze (1a), w którym R1 i R2 mają poprzednio podane znaczenie a R stanowi rodnik C1-6-alifatyczny, rodnik morfolinowy, piperydylowy lub pirolidynowy, przy czym oba rodniki R mogą być jednakowe lub różne,
zgodnie z reakcją Mannich'a w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, korzystnie w acetonitrylu, poddaje się reakcji z solą iminiową o ogólnym wzorze (5), w którym R4 ma, z wyjątkiem wodoru, poprzednio podane znaczenie, R5 ma poprzednio podane znaczenie a Y- stanowi jon chlorkowy, bromkowy, jodkowy lub jon-AlCl4-,
następnie mieszaninę reakcyjną poddaje się obróbce, produkt o ogólnym wzorze (3a) wyodrębnia się i ewentualnie oczyszcza i
B) związek o ogólnym wzorze (3) lub (3a) w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, korzystnie eteru etylowego lub tetrahydrofuranu, poddaje się reakcji ze związkiem Grignard'a lub ze związkiem litoorganicznym o wzorach R3MgCl, R3MgBr, R3MgI, MgR32 lub LiR3, w których R3 ma poPL 208 967 B1 przednio podane znaczenie, następnie tę mieszaninę reakcyjną poddaje się obróbce, związek o ogólnym wzorze I wyodrębnia się i ewentualnie oczyszcza.
Stosowane związki wyjściowe są dostępne w handlu lub mogą być otrzymywane metodami znanymi specjaliście.
Reakcje te są specjaliście znane z literatury fachowej.
Stosowane rozpuszczalniki i warunki reakcyjne dla danych etapów sposobu odpowiadają znanym dla tych typów reakcji rozpuszczalnikom i warunkom reakcyjnym.
Wolne zasady danych, zgodnych z wynalazkiem związków o ogólnym wzorze I można przeprowadzić w odpowiednie, fizjologicznie dopuszczalne sole drogą reakcji z kwasem nieorganicznym lub organicznym, korzystnie kwasem solnym, bromowodorowym, siarkowym, fosforowym, metanosulfonowym, p-toluenosulfonowym, węglowym, mrówkowym, octowym, szczawiowym, bursztynowym, winowym, migdałowym, fumarowym, mlekowym, cytrynowym, glutaminowym lub asparaginowym. W przypadku utworzonych soli chodzi m.in. o chlorowodorki, bromowodorki, fosforany, węglany, wodorowęglany, mrówczany, octany, szczawiany, bursztyniany, winiany, fumarany, cytryniany i glutaminiany.
Wolne zasady danych, zgodnych z wynalazkiem związków o ogólnym wzorze I można też przeprowadzać w odpowiednie chlorowodorki drogą zadawania chlorkiem trójmetylosililu (TMSCl) zgodnych z wynalazkiem związków o ogólnym wzorze I jako wolnych zasad, rozpuszczonych w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak np. butan-2-on (metyloetyloketon). Odpowiednio też można te wolne zasady przeprowadzać w bromowodorki.
Na drodze krystalizacji z roztworu wodnego można też tworzyć hydraty.
Jeżeli zgodne z wynalazkiem związki o ogólnym wzorze I w zgodnym z wynalazkiem sposobie wytwarzania otrzymuje się w postaci ich racematów lub innych mieszanin ich różnych enancjomerów i/lub diastereoizomerów, to można te mieszaniny rozdzielać sposobami znanymi specjaliście i ewentualnie wyodrębniać. Przykładowo należałoby wspomnieć chromatograficzne sposoby rozdzielania, zwłaszcza sposoby chromatografii cieczowej pod ciśnieniem normalnym lub podwyższonym, korzystnie sposoby-MPLC i -HPLC, oraz sposób krystalizacji frakcjonowanej. Przy tym można zwłaszcza poszczególne enancjomery wzajemnie oddzielać np. za pomocą HPLC na fazie chiralnej albo za pomocą krystalizacji diastereoizomerycznych soli, utworzonych z kwasami chiralnymi, takimi jak kwas (+)-winowy, (-)-winowy lub (+)-10-kamforosulfonowy.
Zgodne z wynalazkiem związki o ogólnym wzorze I są nieszkodliwe pod względem toksykologicznym i przeto nadają się jako farmaceutyczne substancje czynne w środkach leczniczych.
Dalszym przedmiotem niniejszego wynalazku jest przeto środek leczniczy, zawierający znane, fizjologicznie dopuszczalne substancje pomocnicze oraz substancję czynną, wyróżniający się według wynalazku tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze I, korzystnie o ogólnym wzorze II, III, IV, V, VI lub VII.
Jeżeli zgodne z wynalazkiem związki o ogólnym wzorze I albo ich odpowiednie, fizjologicznie dopuszczalne sole są chiralne, to mogą one w leczniczym środku według wynalazku występować w postaci ich enancjomerów, ich diastereoizomerów lub w postaci mieszaniny co najmniej dwóch z poprzednio wspomnianych stereoizomerów - włącznie z ich racematami.
Środki lecznicze według wynalazku korzystnie nadają się do zwalczania bólu, do znieczulania miejscowego, jako środki przeciw niemiarowości, jako środki przeciwwymiotne i jako środki nootropowe (neurotropowe), do leczenia schorzeń sercowo-naczyniowych, nietrzymania moczu, biegunki, świądu i/lub uzależnienia od alkoholu i/lub narkotyków i/lub leków, i/lub stanów zapalnych, do leczenia depresji, do podwyższania czuwania i/lub do podwyższania popędu płciowego.
Zastosowanie co najmniej jednego związku o ogólnym wzorze I, korzystnie o ogólnym wzorze II, III, IV, V, VI lub VII, do wytwarzania środka leczniczego do zwalczania bólu, do znieczulania miejscowego, do leczenia niemiarowości, wymiotów, schorzeń sercowo-naczyniowych, nietrzymania moczu, biegunki, świądu i/lub uzależnienia od alkoholu i/lub od narkotyków i/lub od leków, i/lub stanów zapalnych, do leczenia depresji, do podwyższania pobudzenia, do podwyższania czuwania i/lub do podwyższania popędu płciowego jest dalszym przedmiotem niniejszego wynalazku.
Środki lecznicze według wynalazku mogą występować i jako takie być aplikowane jako ciekłe, półciekłe lub stałe postacie leków, przykładowo w postaci roztworów do wstrzykiwań, kropelek, soków, syropów, rozpylonego płynu, zawiesin, tabletek, układów poprzezskórnych, kapsułek, plastrów, czopków, maści, kremów, pudrów płynnych, żelów, emulsji, aerozoli lub w postaci wielocząstkowej, przykładowo w postaci peletek lub granulatów.
PL 208 967 B1
Obok co najmniej jednego związku o ogólnym wzorze I, korzystnie o ogólnym wzorze II, III, IV, V, VI lub VII, środki lecznicze według wynalazku zwykle zawierają dalsze, fizjologicznie dopuszczalne, farmaceutyczne substancje pomocnicze, które korzystnie są wybrane ze zbioru obejmującego materiały nośnikowe, wypełniacze, rozpuszczalniki, rozcieńczalniki, substancje powierzchniowo czynne, barwniki, substancje konserwujące, środki kruszące, środki poślizgowe, środki smarujące, zapachy i/lub środki wiążące.
Dobór fizjologicznie dopuszczalnych substancji pomocniczych oraz ich stosowanych ilości zależy od tego, czy środek leczniczy ma być stosowany doustnie, podskórnie, pozajelitowo, dożylnie, śródotrzewnowo, śródskórnie, domięśniowo, wewnątrznosowo, policzkowo, doodbytniczo lub miejscowo, np. na infekcje na skórze, błonach śluzowych i na oczy. Do aplikowania doustnego nadają się korzystnie preparaty w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, granulatów, peletek, kropelek, soków i syropów, do aplikowania pozajelitowego, miejscowego i inhalacyjnego nadają się roztwory, zawiesiny, łatwo rekonstytuowalne preparaty suche oraz aerozole. Związki o ogólnym wzorze I, korzystnie o ogólnym wzorze II, III, IV, V, VI lub VII, w zasobniku w rozpuszczonej postaci lub w plastrze, ewentualnie wobec dodatku środków wspomagających penetrację skóry, są odpowiednimi preparatami aplikowania poprzezskórnego.
Wytwarzanie zgodnych z wynalazkiem środków leczniczych następuje za pomocą rozpowszechnionych środków, urządzeń, metod i sposobów, znanych specjaliście, takich jakie przykładowo opisano w Remington's Pharmaceutical Sciences, wydawca A.R. Gennaro, 17. wydanie, Mack Publishing Company, Easton, Pa.(1985), zwłaszcza w części 8, rozdziały 76-93. Odpowiedni opis literaturowy wprowadza się niniejszym jako odsyłacz i służy on jako część ujawnienia.
Podawaną pacjentowi ilość danego związku o ogólnym wzorze I, korzystnie o ogólnym wzorze II, III, IV, V, VI lub VII, można zmieniać i jest ona zależna przykładowo od wagi lub wieku pacjenta, od sposobu podawania, od wskazania i od stopnia ciężkości schorzenia. Zazwyczaj aplikuje się 0,005-500 mg/kg, korzystnie 0,05-5 mg/kg wagi ciała pacjenta, co najmniej jednego związku o ogólnym wzorze I, korzystnie o ogólnym wzorze II, III, IV, V, VI lub VII.
P r z y k ł a d y
Podane niżej przykłady ukazują wytwarzanie związków według wynalazku i przeprowadzone ze związkami według wynalazku badania skuteczności.
Stosowane chemikalia i rozpuszczalniki zakupiono u tradycyjnych oferentów (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCl itd.) lub zsyntetyzowano.
Omówienie
Reakcja I Mannich'a równoważ nik chlorowodorku piperazyny, 1-1,5 równoważ nika ketonu i 1-1,2 równoważ nika paraformaldehydu w 8-10 równoważnikach kwasu octowego w warunkach mieszania ogrzewa się w ciągu 15-20 minut w temperaturze 95-98°C. Następnie kwas octowy łagodnie oddestylowuje się pod próżnią a mieszaninę reakcyjną zadaje się acetonem albo kolejno acetonem i eterem diizopropylowym. Związek Mannich'a wytrąca się jako chlorowodorek w postaci krystalicznej.
Reakcję Mannich'a można w kilku przypadkach przeprowadzać korzystnie w etanolu, zadanym kilkoma kroplami stężonego kwasu solnego, w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu kilku godzin (5-7 godzin).
Dalsze oczyszczanie związku Mannich'a następuje, w razie potrzeby, drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylowego jako eluenta.
Reakcja II Mannich'a
Do roztworu jodku sodowego w acetonitrylu (2,2 równoważnika) w warunkach chłodzenia w lodzie dodaje się związek piperazyny (1 równoważnik). Do całości wkrapla się trietyloaminę (1 równoważnik) i chlorotrimetylosilan (2,2 równoważnika). Zawiesinę tę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. W warunkach chłodzenia w lodzie dodaje się aldehyd (1 równoważnik) i miesza w cią gu 1 godziny w temperaturze pokojowej.
Szarżę tę w warunkach chłodzenia lodem zadaje się rozcieńczonym kwasem solnym i miesza w cią gu 15 minut. Roztwór ten przemywa się trzykrotnie eterem. Za pomocą rozcieńczonego roztworu amoniaku nastawia się zasadową wartość pH i ekstrahuje eterem. Po suszeniu nad siarczanem magnezu zatęża się.
Reakcja Grignard'a
W wygrzanym i w atmosferze gazu oboję tnego schł odzonym do temperatury -10°C naczyniu reakcyjnym umieszcza się rozpuszczony w THF związek Mannich'a (400 μ|, 0,5 M). W warunkach
PL 208 967 B1 mieszania do całości dodaje się 2 równoważniki uprzednio przygotowanego odczynnika Grignard'a lub litoorganicznego w THF lub eterze etylowym (800 μ|, 0,5 M). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej. Po upływie 3 godzin całość ponownie chłodzi się do temperatury -10°C i hydrolizuje za pomocą roztworu chlorku amonowego. Mieszaninę reakcyjną dwukrotnie ekstrahuje się octanem etylowym i w temperaturze 40°C zatęża pod próżnią.
W celu scharakteryzowania tego produktu poddaje się go badaniu metodą ESI-MS.
Badania biochemiczne
Stwierdzono, że związki według wynalazku wykazują wyraźne powinowactwo do miejsca 2 wiązania kanału sodowego (wiązanie-BTX) i hamują synaptosomowe przyswajanie ponowne noradrenaliny (zahamowanie wychwytu-NA). Dzięki temu te związki o ogólnym wzorze I, korzystnie o ogólnym wzorze II, III, IV, V, VI lub VII, nadają się także do zwalczania bólu, do miejscowego znieczulania, jako środki przeciw niemiarowości, środki przeciwwymiotne i/lub środki nootropowe (neurotropowe), do leczenia schorzeń sercowo-naczyniowych, nietrzymania moczu, biegunki, świądu i/lub uzależnienia od alkoholu i/lub od narkotyków i/lub od leków, i/lub stanów zapalnych, do leczenia depresji, do podwyższenia czuwania i/lub do podwyższenia popędu płciowego.
Badania zahamowania przyswajania ponownego noradrenaliny (zahamowania wychwytu-NA)
Aby można było próbę tę przeprowadzić w badaniach in vitro, świeżo wyizolowuje się synaptosomy ze strefy mózgowej szczura. Zastosowanie znajduje tak zwana frakcja-P2, którą preparuje się według przepisu Gray'a i Whittaker'a (E.A. Gray i V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88). Dla wychwytu-NA wyizolowuje się te pęcherzykowe cząstki z podwzgórza mózgu męskich osobników szczura.
Szczegółowe omówienie metody można zaczerpnąć z literatury fachowej (M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand i B. Wilffert (1996) Arzneim. Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1029-1036).
Dla transportera-NA określono następujące dane charakterystyczne: wychwyt-NA: Km = 0,32 ± 0,11 μM Badania wiązaniowe na kanale sodowym Miejsce 2 wi ązania (wi ązanie-BTX)
Miejsce 2 wiązania kanału sodowego jest tak zwanym miejscem wiązania batrachotoksyny (BTX). Jako ligand stosuje się α-benzoesan [3H]-batrachotoksyniny A20 (10 nM w szarży). Te cząstki kanałów jonowych (synaptosomy) nagromadza się z kory mózgowej szczurów według Gray'a i Whittaker'a (E.G. Gray i V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88). Jako wiązanie niecharakterystyczne zdefiniowana jest radioaktywność, którą mierzy się w obecności weratrydyny (0,3 mM w szarży).
Warunki oznaczania odpowiadają warunkom według publikacji Pauwels'a, Leysen'a i Laduron'a (P.J. Pauwels, J.E. Leysen i P.M. Laduron (1986) Eur. J. Pharmacol. 124, 291-298). Inkubację prowadzi się w temperaturze 37°C w ciągu 120 minut.
Wartość-KD dla tego miejsca wiązania mieści się w zakresie 24,63 ± 1,56 nM.
Wyniki badań biochemicznych zestawiono w niżej podanych tablicach.
Wychwyt-NA
Zahamowanie wychwytu-NA przy 10 μίνΐ [%]-zahamowania
1 2
3-etylo 2-metylo-1-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-5-fenylo-pentan-3-ol 88
1-(4 fluoro-3-metylo-fenylo)-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cykloheksanol 65
2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1-m-tolilo-cykloheksanol 44
1-(4 fluoro-fenylo)-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cykloheksanol 51
2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1-fenetylo-cykloheksanol 71
2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1-p-tolilo-cykloheksanol 75
2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1-fenetylo-cyklooktanol 61
2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1-fenylo-cykloheptanol 50
1-(4-chloro-fenylo)-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cykloheptanol 70
PL 208 967 B1 ciąg dalszy
1 2
1-(4-fluoro-3-metylo-fenylo)-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cykloheptanol 66
1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-2-metylo-3-fenylo-pentan-3-ol 61
3-(4-chloro-fenylo)-1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-2-metylo-pentan-3-ol 54
3-benzylo-1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-2-metylo-pentan-3-ol 55
1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-3-(4-fluoro-3-metylo-fenylo)-2-metylo-pentan-3-ol 39
5-[4-(3 chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-3-etylo-4-metylo-pent-1-en-3-ol 53
3-(4-tert-butylo-fenylo)-1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-2-metylo-pentan-3-ol 62
1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-2-metylo-3-m-tolilo-pentan-3-ol 42
1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-3-cykloheksylo-2-metylo-pentan-3-ol 73
1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-3-(4-fluoro-fenylo)-2-metylo-pentan-3-ol 53
1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-3-etylo-2-metylo-5-fenylo-pentan-3-ol 52
5-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-3-etylo-4-metylo-1-fenylo-pent-1-yn-3-ol 46
1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-yl)-2-metylo-3-tiofen-2-ylo-pentan-3-ol 45
1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-3-etylo-2-metylo-6-fenylo-heksan-3-ol 55
1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-2-metylo-3-p-tolilo-pentan-3-ol 41
1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-3-(4-metoksy-fenylo)-2-metylo-pentan-3-ol 45
1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-3-(3-fluoro-fenylo)-2-metylo-pentan-3-ol 53
3-(3-chloro-fenylo)-1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-2-metylo-pentan-3-ol 53
1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-3-(3-fluoro-benzylo)-2-metylo-pentan-3-ol 50
1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-2-metylo-3-(3-trifluorometylo-fenylo)-pentan-3-ol 65
1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-2-metylo-3-(3-metylo-benzylo)-pentan-3-ol 55
3-(4-chloro-benzylo)-1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-2-metylo-pentan-3-ol 39
Wiązanie-BTX
Wiązanie-BTX przy 10 μΜ [%]-zahamowania
1 2
2-metylo-1-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-3-fenylo-pentan-3-ol 58
3-(4-chloro-fenylo)-2-metylo-1-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-pentan-3-ol 59
3-benzylo-2-metylo-1 -(4-metylo-piperazyn-1 -ylo)-pentan-3-ol 42
3-(4-fluoro-3-metylo-fenylo)-2-metylo-1-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-pentan-3-ol 56
2-metylo-1-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-3-o-tolilo-pentan-3-ol 43
3-etylo-4-metylo-5-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-pent-1-en-3-ol 67
3-(4-tert-butylo-fenylo)-2-metylo-1-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-pentan-3-ol 68
3-cykloheksylo-2-metylo-1-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-pentan-3-ol 59
3-etylo-2-metylo-1-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-5-fenylo-pentan-3-ol 74
2-metylo-1-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-3-tiofen-2-ylo-pentan-3-ol 47
3-etylo-2-metylo-1-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-6-fenylo-heksan-3-ol 74
PL 208 967 B1 ciąg dalszy
1 2
2-metylo-1-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-3-p-tolilo-pentan-3-ol 48
1-benzylo-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cykloheksanol 71
1-(4-fluoro-3-metylo-fenylo)-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cykloheksanol 60
2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1-o-tolilo-cykloheksanol 50
1-cyklopentylo-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cykloheksanol 49
2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1-m-tolilo-cykloheksanol 58
2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-bicykloheksyl-1-ol 63
2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1-fenetylo-cykloheksanol 65
1-(2,4-dichloro-fenylo)-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cykloheksanol 55
2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1-(3-fenylo-propylo)-cykloheksanol 80
2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1-p-tolilo-cykloheksanol 53
1-benzylo-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cyklooktanol 75
1-(4-tert-butylo-fenylo)-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cyklooktanol 64
1-cyklopentylo-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cyklooktanol 48
2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1-fenetylo-cyklooktanol 78
2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1-tiofen-2-ylo-cyklooktanol 64
2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1-(3-fenylo-propylo)-cyklooktanol 87
1-(4-metoksy-fenylo)-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cyklooktanol 42
2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1-fenylo-cykloheptanol 63
1-(4-chloro-fenylo)-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cykloheptanol 69
1-benzylo-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cykloheptanol 86
1-(4-fluoro-3-metylo-fenylo)-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cykloheptanol 69
1-(4-tert-butylo-fenylo)-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cykloheptanol 80
1-cyklopentylo-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cykloheptanol 55
2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1-m-tolilo-cykloheptanol 44
Zastrzeżenia patentowe

Claims (18)

1. N,N'-dipodstawione związki piperazyny o ogólnym wzorze I, w którym
R1 i R2, jednakowe lub różne, stanowią każdorazowo liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony rodnik C1-6-alifatyczny albo razem tworzą łańcuch-(CH2)n, przy czym n stanowi liczbę całkowitą 2-9,
PL 208 967 B1
R3 i R5, jednakowe lub różne, stanowią każdorazowo liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony rodnik C1-6-alifatyczny, nasycony lub nienasycony rodnik C3-7-cykloalifatyczny, rodnik fenylowy lub podstawnik wybrany z grupy obejmującej pirolil, indolil, furyl (furanyl), benzofuranyl, tienyl (tiofenyl), benzotienyl, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirydynyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, piranyl, indazolil, purynyl, indolizynyl, chinolinyl, izochinolinyl, chinazolinyl, karbazolil, fenazynyl i fenotiazynyl, przy czym każdorazowy układ pierścieniowy ewentualnie może być jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony chlorowcem, grupą C1-4-alkilową, grupą C1-4-alkoksylową i/lub trichlorowcowaną grupą C1-4-alkilową, i/lub związany poprzez liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony mostek C1-5-alifatyczny,
R4 stanowi wodór albo ewentualnie jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony chlorowcem, grupą C1-4-alkilową, grupą C1-4-alkoksylową i/lub trichlorowcowaną grupą C1-4-alkilową rodnik fenylowy lub podstawnik wybrany z grupy obejmującej pirolil, indolil, furyl (furanyl), benzofuranyl, tienyl (tiofenyl), benzotienyl, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirydynyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, piranyl, indazolil, purynyl, indolizynyl, chinolinyl, izochinolinyl, chinazolinyl, karbazolil, fenazynyl i fenotiazynyl, w postaci ich diastereoizomerów, ich enancjomerów i ich mieszanin - włącznie z ich racematami - oraz w postaci odpowiednich zasad, soli i solwatów.
2. Związki według zastrzeżenia 1, znamienne tym, że
R1 i R2, jednakowe lub różne, stanowią każdorazowo liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony rodnik C1-6-alifatyczny albo razem tworzą łańcuch-(CH2)n, przy czym n stanowi liczbę całkowitą 2-9,
R3 stanowi liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony rodnik C1-6-alifatyczny, nasycony lub nienasycony rodnik C3-7-cykloalifatyczny, rodnik fenylowy albo podstawnik wybrany z grupy obejmującej pirolil, indolil, furyl (furanyl), benzofuranyl, tienyl (tiofenyl), benzotienyl, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirydynyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, piranyl, indazolil, purynyl, indolizynyl, chinolinyl, izochinolinyl, chinazolinyl, karbazolil, fenazynyl i fenotiazynyl, przy czym każdorazowy układ pierścieniowy ewentualnie może być jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony chlorowcem, grupą C1-4-alkilową, grupą C1-4-alkoksylową i/lub trichlorowcowaną grupą C1-4-alkilową, i/lub związany poprzez liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony mostek C1-5-alifatyczny,
R4 stanowi wodór lub rodnik fenylowy,
R5 stanowi liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony rodnik C1-6-alifatyczny lub ewentualnie podstawiony chlorowcem, grupą C1-4-alkilową, grupą C1-4-alko-ksylową i/lub trichlorowcowaną grupą C1-4-alkilową rodnik fenylowy.
3. Związki według zastrzeżenia 1, znamienne tym, że
R1 i R2, jednakowe lub różne, stanowią każdorazowo liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony rodnik C1-3-alifatyczny albo razem tworzą łańcuch-(CH2)n, przy czym n stanowi liczbę całkowitą 2-9,
R3 stanowi liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony rodnik C1-3-alifatyczny, nasycony lub nienasycony rodnik C5-6-cykloalifatyczny, rodnik fenylowy albo podstawnik wybrany z grupy obejmującej pirolil, indolil, furyl (furanyl), benzofuranyl, tienyl (tiofenyl), benzotienyl, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirydynyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, piranyl, indazolil, purynyl, indolizynyl, chinolinyl, izochinolinyl, chinazolinyl, karbazolil, fenazynyl i fenotiazynyl, przy czym każdorazowy układ pierścieniowy ewentualnie może być jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony chlorowcem, grupą alkilową, grupą alkoksylową i/lub trichlorowcowaną grupą alkilową i/lub związany poprzez liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony mostek C1-3-alifatyczny,
R4 stanowi wodór lub rodnik fenylowy,
R5 stanowi liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony rodnik C1-3-alifatyczny albo ewentualnie chlorowcem lub grupą C1-4-alkoksylową podstawiony rodnik fenylowy.
4. Związki według zastrzeżenia 1, znamienne tym, że
R1 i R2 stanowią każdorazowo grupę metylową albo razem tworzą łańcuch-(CH2)n, przy czym n stanowi liczbę 3, 4, 5 lub 9,
R3 stanowi rodnik winylowy, rodnik cyklopentylowy, rodnik cykloheksylowy, rodnik tiofenylowy lub rodnik fenylowy, przy czym rodnik cykloheksylowy ewentualnie może być związany przez mostek metylenowy albo rodnik fenylowy ewentualnie może być jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony fluorem, chlorem, grupą metylową, grupą izopropylową, grupą metoksylową i/lub grupą trifluorometylową i/lub ewentualnie może być związany poprzez liniowy, nasycony mostek C1-3-alifatyczny albo poprzez mostek etynylowy,
PL 208 967 B1
R4 stanowi wodór lub rodnik fenylowy,
R5 stanowi grupę metylową albo ewentualnie chlorem lub grupą metoksylową podstawiony rodnik fenylowy.
5. Związki według zastrzeżenia 1, odpowiadające ogólnemu wzorowi II
6. Związki według zastrzeżenia 1, odpowiadające ogólnemu wzorowi III w którym
X stanowi wodór, chlorowiec lub grupę alkoksylową, korzystnie stanowi wodór, chlor lub grupę metoksylową.
w którym n stanowi liczbę cał kowitą 2-9.
8. Związki według zastrzeżenia 1, odpowiadające ogólnemu wzorowi V w którym n stanowi liczbę cał kowitą 2-9,
X stanowi wodór, chlorowiec lub grupę alkoksylową, korzystnie stanowi wodór, chlor lub grupę metoksylową.
PL 208 967 B1
9. Związki według zastrzeżenia 1, odpowiadające ogólnemu wzorowi VI w którym n stanowi liczbę cał kowitą 2-9.
10. Związki według zastrzeżenia 1, odpowiadające ogólnemu wzorowi VII w którym n stanowi liczbę cał kowitą 2-9,
X stanowi wodór, chlorowiec lub grupę alkoksylową, korzystnie stanowi wodór, chlor lub grupę metoksylową.
3
11. Związki według jednego z zastrzeżeń 5-10, znamienne tym, że R3 stanowi liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony rodnik C1-6-alifatyczny, nasycony lub nienasycony rodnik C3-7-cykloalifatyczny, rodnik fenylowy albo podstawnik wybrany z grupy obejmującej pirolil, indolil, furyl (furanyl), benzofuranyl, tienyl (tiofenyl), benzotienyl, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirydynyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, piranyl, indazolil, purynyl, indolizynyl, chinolinyl, izochinolinyl, chinazolinyl, karbazolil, fenazynyl i fenotiazynyl, przy czym każdorazowy układ pierścieniowy ewentualnie może być jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony chlorowcem, grupą C1-4-alkilową, grupą C1-4-alkoksylową i/lub trichlorowcowaną grupą C1-4-alkilową, i/lub związany poprzez liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony mostek C1-5-alifatyczny.
12. Związki według jednego z zastrzeżeń 5-10, znamienne tym, że
R3 stanowi liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony rodnik C1-3-alifatyczny, nasycony lub nienasycony rodnik C5-6-cykloalifatyczny, rodnik fenylowy albo podstawnik wybrany z grupy obejmującej pirolil, indolil, furyl (furanyl), benzofuranyl, tienyl (tiofenyl), benzotienyl, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirydynyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, piranyl, indazolil, purynyl, indolizynyl, chinolinyl, izochinolinyl, chinazolinyl, karbazolil, fenazynyl i fenotiazynyl, przy czym każdorazowy układ pierścieniowy ewentualnie może być jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony chlorowcem, grupą C1-4-alkilową, grupą C1-4-alkoksylową i/lub trichlorowcowaną grupą C1-4-alkilową i/lub związany poprzez liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony mostek C1-3-alifatyczny.
13. Związki według jednego z zastrzeżeń 5-10, znamienne tym, że R3 stanowi rodnik winylowy, rodnik cyklopentylowy, rodnik cykloheksylowy, rodnik tiofenylowy lub rodnik fenylowy, przy czym rodnik cykloheksylowy ewentualnie może być związany przez mostek metylenowy albo rodnik fenylowy ewentualnie może być jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony fluorem, chlorem, grupą metylową,
PL 208 967 B1 grupą izopropylową, grupą metoksylową i/lub grupą trifluorometylową i/lub ewentualnie może być związany poprzez liniowy, nasycony mostek C1-3-alifatyczny albo poprzez mostek etynylowy.
14. N,N'-dipodstawiony związek piperazyny według zastrzeżenia 1, wybrany ze zbioru obejmującego
2-metylo-1-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-3-fenylo-pentan-3-ol
3-(4-chloro-fenylo)-2-metylo-1-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-pentan-3-ol
3-benzylo-2-metylo-1-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-pentan-3-ol
3-(4-fluoro-3-metylo-fenylo)-2-metylo-1-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-pentan-3-ol
2-metylo-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-3-o-tolilo-pentan-3-ol
3-etylo-4-metylo-5-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-pent-1-en-3-ol
3-(4-tert-butylo-fenylo)-2-metylo-1-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-pentan-3-ol
3-cykloheksylo-2-metylo-1-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-pentan-3-ol
3-etylo-2-metylo-1-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-5-fenylo-pentan-3-ol
2-metylo-1-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-3-tiofen-2-ylo-pentan-3-ol
3-etylo-2-metylo-1-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-6-fenylo-heksan-3-ol
2-metylo-1-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-3-p-tolilo-pentan-3-ol
1-benzylo-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cykloheksanol
1-(4-fluoro-3-metylo-fenylo)-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cykloheksanol
2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1-o-tolilo-cykloheksanol
1-cyklopentylo-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cykloheksanol
2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1-m-tolilo-cykloheksanol
2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-bicykloheksyl-1-ol
1-(4-fluoro-fenylo)-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cykloheksanol
2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1-fenetylo-cykloheksanol
1-(2,4-dichloro-fenylo)-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cykloheksanol
2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1-(3-fenylo-propylo)-cykloheksanol
2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1-p-tolilo-cykloheksanol
1-benzylo-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cyklooktanol
1-(4-tert-butylo-fenylo)-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cyklooktanol
1-cyklopentylo-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cyklooktanol
2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1-fenetylo-cyklooktanol
2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1-tiofen-2-ylo-cyklooktanol
2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1-(3-fenylo-propylo)-cyklooktanol
1-(4-metoksy-fenylo)-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cyklooktanol
2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1-fenylo-cykloheptanol
1-(4-chloro-fenylo)-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cykloheptanol
1-benzylo-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cykloheptanol
1-(4-fluoro-3-metylo-fenylo)-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cykloheptanol
1-(4-tert-butylo-fenylo)-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cykloheptanol
1-cyklopentylo-2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-cykloheptanol
2-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1-m-tolilo-cykloheptanol
1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-2-metylo-3-fenylo-pentan-3-ol
3-(4-chloro-fenylo)-1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-2-metylo-pentan-3-ol
3-benzylo-1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-2-metylo-pentan-3-ol
1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-3-(4-fluoro-3-metylo-fenylo)-2-metylo-pentan-3-ol
5-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-3-etylo-4-metylo-pent-1-en-3-ol
3-(4-tert-butylo-fenylo)-1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-2-metylo-pentan-3-ol
1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-2-metylo-3-m-tolilo-pentan-3-ol
1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-3-cykloheksylo-2-metylo-pentan-3-ol
1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-3-(4-fluoro-fenylo)-2-metylo-pentan-3-ol
1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-3-etylo-2-metylo-5-fenylo-pentan-3-ol
5-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-3-etylo-4-metylo-1-fenylo-pent-1-yn-3-ol
1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-2-metylo-3-tiofen-2-ylo-pentan-3-ol
1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-3-etylo-2-metylo-6-fenylo-heksan-3-ol
1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-2-metylo-3-p-tolilo-pentan-3-ol
1-[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-3-(4-metoksy-fenylo)-2-metylo-pentan-3-ol
PL 208 967 B1
1-[4-(3-ch|oro-feny|o)-piperazyn-1-y|o]-3-(3-f|uoro-feny|o)-2-mety|o-pentan-3-o|
3-(3-ch|oro-feny|o)-1-[4-(3-ch|oro-feny|o)-piperazyn-1-y|o]-2-mety|o-pentan-3-o|
1-[4-(3-ch|oro-feny|o)-piperazyn-1-y|o]-3-(3-f|uoro-benzy|o)-2-mety|o-pentan-3-o|
1-[4-(3-ch|oro-feny|o)-piperazyn-1-y|o]-2-mety|o-3-(3-trif|uoro-mety|o-feny|o)-pentan-3-o|
1-[4-(3-ch|oro-feny|o)-piperazyn-1-y|o]-2-mety|o-3-(3-mety|o-benzy|o)-pentan-3-o|
3-(4-ch|oro-benzy|o)-1-[4-(3-ch|oro-feny|o)-piperazyn-1-y|o]-2-mety|o-pentan-3-o| w postaci diastereoizomeru, enancjomeru i ich mieszaniny - włącznie z racematem - oraz w postaci odpowiedniej zasady, odpowiedniej so|i i odpowiedniego so|watu.
15. Sposób wytwarzania N,N'-dipodstawionych związków piperazyny okreś|onych w jednym z zastrzeżeń 1-14, znamienny tym, że
A1) keton o ogó|nym wzorze (1), w którym R1 i R2 mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1, zgodnie z reakcją Mannich'a w środowisku odpowiedniego rozpuszcza|nika, korzystnie w etano|u wobec dodatku kwasu so|nego a|bo w kwasie octowym, w warunkach ogrzewania poddaje się reakcji z paraforma|dehydem i piperazyną o wzorze (2), w którym R5 ma znaczenie podane w zastrzeżeniu 1, /
ΗΝ \ 5
Ν—R5 (2) następnie mieszaninę reakcyjną poddaje się obróbce, produkt o ogó|nym wzorze (3) wyodrębnia się i ewentua|nie oczyszcza a|bo
A2) enaminę o ogó|nym wzorze (1a), w którym R1 i R2 mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1 a R stanowi rodnik C1-6-a|ifatyczny, rodnik morfo|inowy, piperydy|owy |ub piro|idyny|owy, przy czym te oba rodniki R mogą być jednakowe |ub różne, zgodnie z reakcją Mannich'a w obecności triety|oaminy, ch|orotrimety|osi|anu i jodku sodowego w środowisku odpowiedniego rozpuszcza|nika, korzystnie w acetonitry|u, poddaje się reakcji z a|dehydem o ogó|nym wzorze (4), w którym R4 ma, z wyjątkiem wodoru, znaczenie podane w zastrzeżeniu 1, i z piperazyną o ogó|nym wzorze (2), w którym R5 ma znaczenie podane w zastrzeżeniu 1, ewentua|nie w postaci jej ch|orowodorku,
PL 208 967 B1 / 5
ΗΝ Ν—R5 \_/ (2) następnie tę mieszaninę reakcyjną poddaje się obróbce, produkt o ogólnym wzorze (3a) wyodrębnia się i ewentualnie oczyszcza albo
A3) enaminę o ogólnym wzorze (1a), w którym R1 i R2 mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1 a R stanowi rodnik C1-6-alifatyczny, rodnik morfolinowy, piperydylowy lub pirolidynowy, przy czym oba rodniki R mogą być jednakowe lub różne, zgodnie z reakcją Mannich'a w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, korzystnie w acetonitrylu, poddaje się reakcji z solą iminiową o ogólnym wzorze (5), w którym R4 ma, z wyjątkiem wo5doru, znaczenie podane w zastrzeżeniu 1, R5 ma znaczenie podane w zastrzeżeniu 1 a Y- stanowi jon chlorkowy, bromkowy, jodkowy lub jon-AlCl4-, następnie mieszaninę reakcyjną poddaje się obróbce, produkt o ogólnym wzorze (3a) wyodrębnia się i ewentualnie oczyszcza i
B) związek o ogólnym wzorze (3) lub (3a) w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, korzystnie eteru etylowego lub tetrahydrofuranu, poddaje się reakcji ze związkiem Grignard'a lub ze związkiem litoorganicznym o wzorach R3MgCl, R3MgBr, R3MgI, MgR32 lub LiR3, w których R3 ma znaczenie podane w zastrzeżeniu 1, następnie tę mieszaninę reakcyjną poddaje się obróbce, związek o ogólnym wzorze I wyodrę bnia się i ewentualnie oczyszcza.
16. Środek leczniczy, zawierający znane, fizjologicznie dopuszczalne substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w jednym z zastrzeż e ń 1-14.
17. Zastosowanie co najmniej jednego związku, określonego w jednym z zastrzeżeń 1-14, do wytwarzania środka leczniczego do zwalczania bólu.
PL 208 967 B1
18. Zastosowanie co najmniej jednego związku, określonego w jednym z zastrzeżeń 1-14, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia depresji.
19. Zastosowanie co najmniej jednego związku, określonego w jednym z zastrzeżeń 1-14, do wytwarzania środka leczniczego do znieczulania miejscowego i/lub do leczenia niemiarowości, wymiotów, schorzeń sercowo-naczyniowych, nietrzymania moczu, biegunki, świądu, stanów zapalnych, uzależnienia od alkoholu i/lub od narkotyków i/lub od leków, do podwyższania pobudzenia, do podwyższania czuwania i/lub do podwyższania popędu płciowego.
PL373082A 2001-12-14 2002-12-09 N,N'-dipodstawione związki piperazyny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych oraz środki lecznicze PL208967B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10161644A DE10161644A1 (de) 2001-12-14 2001-12-14 N,N'-disubstituierte Piperazin-Verbindungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL373082A1 PL373082A1 (pl) 2005-08-08
PL208967B1 true PL208967B1 (pl) 2011-06-30

Family

ID=7709318

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL373082A PL208967B1 (pl) 2001-12-14 2002-12-09 N,N'-dipodstawione związki piperazyny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych oraz środki lecznicze

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7390812B2 (pl)
EP (1) EP1492781B1 (pl)
JP (1) JP4691323B2 (pl)
AR (1) AR037836A1 (pl)
AT (1) ATE319695T1 (pl)
AU (1) AU2002361989A1 (pl)
CA (1) CA2470391C (pl)
CY (1) CY1105363T1 (pl)
DE (2) DE10161644A1 (pl)
DK (1) DK1492781T3 (pl)
ES (1) ES2260508T3 (pl)
HU (1) HUP0402417A3 (pl)
PE (1) PE20030698A1 (pl)
PL (1) PL208967B1 (pl)
PT (1) PT1492781E (pl)
WO (1) WO2003051855A1 (pl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10161809A1 (de) * 2001-12-14 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh Arzneimittel enthaltend N,N'-disubstituierte Piperazin-Verbindungen
WO2007136790A2 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Mannkind Corporation Intracellular kinase inhibitors
US20110159018A1 (en) * 2007-05-03 2011-06-30 Medizinische Universitat Innsbruck Complement factor h-derived short consensus repeat-antibody constructs

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES452491A1 (es) 1975-10-22 1977-12-16 Parcor Un procedimiento de preparacion de piperazinas.
GB1560271A (en) * 1977-01-14 1980-02-06 Joullie International Sa Therapeutically useful m-trifluoromethylphenylpiperazine derivatives
US4518712A (en) * 1980-06-30 1985-05-21 Taiho Pharmaceutical Company Limited Piperazine derivative and analgesic composition containing the same
US4826844A (en) * 1987-09-30 1989-05-02 American Home Products Corporation Substituted 1-(aralkyl-piperazinoalkyl) cycloalkanols
DE4426245A1 (de) * 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
UA66370C2 (en) * 1997-12-16 2004-05-17 Lilly Co Eli Arylpiperazines having activity to setotonin 1 receptors
CO5040088A1 (es) * 1998-04-03 2001-05-29 Advanced Medicine Inc Nuevos compuestos y usos anestesicos locales
DE19915601A1 (de) * 1999-04-07 2000-10-19 Gruenenthal Gmbh 3-Amino-3-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung
DE19933421A1 (de) * 1999-07-16 2001-01-25 Gruenenthal Gmbh 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenyl-propanderi- vate
EP1110549A1 (en) * 1999-12-23 2001-06-27 Warner-Lambert Company Use of trimebutine for treating pain
DE10049481A1 (de) * 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate
DE10161809A1 (de) * 2001-12-14 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh Arzneimittel enthaltend N,N'-disubstituierte Piperazin-Verbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003051855A1 (de) 2003-06-26
DK1492781T3 (da) 2006-07-17
ES2260508T3 (es) 2006-11-01
CY1105363T1 (el) 2010-03-03
PT1492781E (pt) 2006-07-31
DE10161644A1 (de) 2003-06-26
JP2005516018A (ja) 2005-06-02
EP1492781B1 (de) 2006-03-08
HUP0402417A2 (hu) 2005-03-29
PE20030698A1 (es) 2003-09-27
AU2002361989A1 (en) 2003-06-30
HUP0402417A3 (en) 2010-03-29
PL373082A1 (pl) 2005-08-08
US20050026926A1 (en) 2005-02-03
DE50206050D1 (de) 2006-05-04
JP4691323B2 (ja) 2011-06-01
EP1492781A1 (de) 2005-01-05
CA2470391C (en) 2010-11-02
ATE319695T1 (de) 2006-03-15
US7390812B2 (en) 2008-06-24
AR037836A1 (es) 2004-12-09
CA2470391A1 (en) 2003-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2139867C1 (ru) Новые 4-арилпиперазины и 4-арилпиперидины, фармацевтическая композиция, способ ингибирования допамин-2-рецепторов
EP0099148B1 (en) Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
HU219230B (en) 1-[(4-chloro-phenyl)-phenyl-methyl]-4-[(4-methyl-phenyl)-sulfonyl]-piperazine enanthiomeres and process for producing them
JPH075539B2 (ja) 置換スルホンアミドベンズアミド及びその製法
EA014959B1 (ru) Ингибиторы глицинового переносчика-1
IE912492A1 (en) 1,4-disubstituted piperazines
PL208967B1 (pl) N,N'-dipodstawione związki piperazyny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych oraz środki lecznicze
US6916797B2 (en) α-arylethylpiperazine derivatives as neurokinin antagonists
EP0200942B1 (en) New derivatives of an aminoketone
US5342839A (en) 2-hydroxy-3-phenoxy-propyl-substituted piperazines, their preparation and use
HU196196B (en) Process for producing new benzhydryl-piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds
WO1995024390A1 (en) Novel phenyl(-alkyl/alkoxy)-1-aminoalkyl-substituted piperidines and pyrrolidines as calcium channel antagonists
US7569585B2 (en) 1, 5-diaminopentan-3-ol compounds and related treatment methods
US7507816B2 (en) Pharmaceutical preparations comprising substituted beta-aminoalcohols
CN101479243A (zh) 甘氨酸转运子-1抑制剂
US20050038034A1 (en) Pharmaceutical formulations comprising N,N'-disubstituted piperazine compounds
JPS62116557A (ja) 置換ベンジルラクタム類
EP2319840B1 (en) Aminopropylidene derivative
EP0066919A1 (en) 4-Alkyl-thiophenyl-ethanolamines, having an activity on the cerebral circulation, the blood platelet-aggregation and the lipemia
HU221731B1 (hu) Eljárás 1-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin enantiomerjeinek előállítására
JPH0283374A (ja) アクリル酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20131209