JPH0283374A - アクリル酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 り菜上■肘里分１ 本発明の化合物は、医薬として、鎮痙作用、降圧作用を
有し、殊に消化器系疾患および循環器系疾患の治療剤と
して有用なアクリル酸誘導体に関する。

の　　および　　が　゛　しようと　る−これまで抗ア
セチルコリン（抗ムスカリン）作用を有する多くの化合
物が鎮痙剤として臨床的に使用されているが、散瞳９口
渇、頻脈、尿閉などの抗アセチルコリン（抗ムスカリン
）作用に基づく副作用の問題が残されており、より有用
な鎮痙剤の開発が望まれている。

一方、２．３−ジフェニルアクリル酸のアミノアルカノ
ールエステル類［Ｖ、Ｐ、５ｈａｈ、　ｅｔ　ａｌ、、
　Ｊ。

Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、　７．６１４．　（１９８４）］
　、　３．　３−ジフェニルアクリル酸のアミノアルカ
ノールエステル類［栗原ら、東北薬科大学研究年報、　
１４．５１　（１９Ｂ？）、　Ｒ，Ｋｉｍｕｒａ、　ｅ
ｔ　ａｌ、、　Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、　
８．１０３（１９６０）］　、　］３−フェニルー３−
チエニルアクリルのアミノアルカノールエステル類［Ｙ
、　Ｋａｓｅ、　ａｔａｌ、、　Ｊ、Ｍｅｄ、ＣｈｅＩ
ｌｌ−４，１１８（１９８８）］などが報告されており
、これらが局所麻酔作用、鎮痙作用を有することが知ら
れている。しかしながら、アクリル酸の２位に１，２−
ベンズイソキサゾール−３−イル基又はチエニル基を有
するアクリル酸誘導体のアミノアルカノールエステル類
は知られていない。

本玉１ト生則的 本発明は、優れた抗アセチルコリン作用および内部性作
用をバランスよく併有する優れた鎮痙作用を有するアク
リル酸誘導体を提供するものである。

日の　　および効 本発明は、 一般式（１） ％式％） ［式中、Ａは式 で表される基を意味し、ここにおいてＲ，は水素原子、
ハロゲン原子、低級アルコキシ基を意味し、Ｂは一般式
［ａｌ、［ｂｌ、［ｃ］および［ｄｌ で表される基を意味し、ここにおいてＲ２およびＲ３は
同−又は異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、ジメチルアミノ基又ニトロ基、あるいはＲ２およ
びＲ３が−緒になってメチレンジオキシ基を意味し、Ｙ
は で表される基を意味し、ここににおいてＲ４は水素原子
又は低級アルキル基を意味し、ＲＩＳおよびＲ８は同−
又は異なって低級アルキル基、あるいはＲ５およびＲ６
が一緒になって窒素原子を含む飽和複素環基を意味し、
ｍおよびｎは０，１，２又は３を意味し１ｍおよＵｎの
和は１がら４の整数を意味し、ｑおよびｒは１．２又は
３を意味し、ｑおよびｒの和は３から５の整数を意味し
、Ｒ７は低級アルキル基又は （以　下　余　白） で表される基を意味し、ここにおいてＲ８およびＲ８は
同−又は異なって低級アルキル基。

フェニル基、シクロアルキル基、あるいはＲ８およびＲ
８が一緒になって−（ＣＨ２）　Ｓ−で表される基を意
味し、ここにおいてＳは４又は５を意味する。］ で表される鎮痙作用を有するアクリル酸誘導体並びにそ
の生理的に許容される付加塩類および第４級アンモニウ
ム塩類に関する。

式（Ｉ）で表される化合物の付加塩としては、生理的に
許容される塩類が好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩
、およびシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸
塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、
メタンスルホン酸塩などの有機酸塩が挙げられる０式（
Ｉ）の化合物の生理的に許容される第４級アンモニウム
塩類としては、例えばメチルヨーシト、メチルプロミド
、エチルヨーシト、エチルプロミドような低級アルキル
ハロゲニド、ベンジルプロミドのようなアリルアルキル
ハロゲニド、メチル　メタンスルホネート、エチル　メ
タンスルホネートのような低級アルキル　低級アルキル
スルホネート、メチル　ｐ−）ルエンスルホネートのよ
うな低級アルキル　アリールスルホネートなどとの第４
級アンモニウム塩が挙げられるが、特にアニオン成分と
してはプロミド又はヨーシトが好ましい。

式（１）の化合物、その酸付加塩および第４級アンモニ
ウム塩は、１個の炭素−炭素二重結合を有し、幾何異性
を生ずる。また場合によっては１個以上の不斉炭素原子
を有するので数種の立体異性体が存在し得る０本発明に
はこれらの立体異性体、それらの混合物およびラセミ体
が包含される。

また、化合物（Ｉ）は水和物又は溶媒和物として存在し
得るので、それらも本発明の化合物に包含される。

本明細書における用語を以下に説明する。

「低級」とは、特にことわらない限り、炭素原子数１〜
６もの意味する。低級アルキル基は直鎖状でも分枝鎖状
でもよい、「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素
、ヨウ素を意味する。「低級アルキル基」とは、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどが挙げら
れる。「低級アルコキシ基」とは、例えばメトキシ、エ
トキシ。

プロポキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。

Ｒ５およびＲ８が一緒になって「窒素原子を含む飽和複
素環基」としては、更に１個の窒素原子、酸素原子又は
イオウ原子を有していてもよい５〜７員の複素環基を意
味し、例えば１−ピロリジニル。

ピペリジノ、ピペラジニル、ヘキサメチレンイミノ、モ
ルホリノ、チオモルホリノなどが挙げられる。「シクロ
アルキル基」とは、炭素原子数３〜８のものを意味し、
例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシルなどが挙げられる。

本発明の化合物（１）は１例えば以下の方法により製造
することができる。

一般式（ＩＩ） （式中、ＡおよびＢは前掲に同じものを意味する。） で表される化合物又はその反応性誘導体と一般式％式％
（） （式中、Ｙは前掲に同じものを意味する。）で表される
化合物を反応させることにより得ることができる。

式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は
、通常のエステル化反応条件下に実施することができる
０式（ＩＩ）の化合物はそのまま用いることもできるが
、酸ハライド、混合酸無水物、活性エステルのような反
応性誘導体に変換した後胴いてもよい、エステル化反応
は無溶媒下又は溶媒中、必要に応じて酸又は塩基の存在
下に行なわれる。溶媒としては、例えばベンゼン、トル
エン。

キシレンのような芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラ
ン、クロロホルム、塩化メチレンのようなハロゲン化炭
化水素類、アセトニトリル、ジメチ、ルホルムアミドな
どが挙げられる０反応温度は、式（ＩＩ）の化合物を用
いるか、その反応性誘導体を用いるかなどによって異な
るが１通常−２０〜１５０°Ｃ１反応時間は通常１〜２
４時間である。

式（Ｉ）の化合物は常法により単離、精製される。化合
物（Ｉ）は、原料化合物の種類１反応および処理条件に
より遊離又は酸付加塩の形で得られる。酸付加塩は、常
法、例えば炭酸アルカリ。

アンモニアなどのような塩基で処理することにより、遊
離の状態に変えることができる。一方、遊離の塩基は、
常法により生理的に許容される各種の無機酸又は有機酸
と処理することによって酸付加塩に導くことができる。

塩形成に用いられる無機酸としては、例えば塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸などが、又
有機酸としては、例えばクエン酸、シュウ酸、フマル酸
。

マレイン酸、乳酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸。

メタンスルホン酸などが挙げられる。

式（Ｉ）の化合物は、場合によりラセミ体又は立体異性
体の混合物の形で得られるが、常法により各立体異性体
に分離することができる。

式（１）の第４級アンモニウム塩は１式（Ｉ）の化合物
と一般式（ＩＶ） Ｒ工。−Ｘ　　　　　　　（ＩＶ） （式中、Ｒ８゜は低級アルキル基又はベンジル基を意味
し、Ｘはハロゲ二ド、低級アルキルスルフェート、低級
アルキルスルホネート。

置換もしくは非置換ベンゼンスルホネート又はニドラー
ドのようなアニオン成分を意味する。） で表される化合物とを反応させることにより得られる。

本反応は、第４級アンモニウム塩製造における常法に従
って実施することができ９両化合物を無溶媒下あるいは
溶媒中で反応させることにより行われる。溶媒の具体例
としては、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香
族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよう
なエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチル
イソブチルケトンのようなジアルキルケトン類、メタノ
ール、エタノール、イソプロピルアルコールのような低
級アルコール類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ドまたはこれらの混合物などが挙げられる０反応温度は
１反応物（■）、化合物（ＩＶ）、反応溶媒の種類によ
り異なるが、通常ｌＯ〜１３０°Ｃであり１反応時間は
通常１０分〜７２時間である。

本発明の原料化合物（１１）は新規化合物であり、−儀
式（Ｖ） Ａ−ＣＨ２ＣＯＯＨ （Ｖ） （式中、Ａは前掲に同じものを意味する。）で表される
化合物と一般式（Ｖｌ） Ｂ−ＣＨＯ（ＶＩ） （式中、Ｂは前掲に同じものを意味する。）で表される
化合物を通常のＫｎｏｅｙｅｎａｇｅ１反応のような縮
合反応を用いて製造することができる。また、酢酸−酢
酸アンモニウム又はピリジン−ピペリジンを用いたＣｏ
ｐｅ反応でも製造することができる０反応溶媒としては
、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、
ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、ピリ
ジン、酢酸などが挙げられる０反応温度は通常５０〜１
５０°Ｃであり、反応時間は通常５〜７２時間である。

式（Ｉ）の化合物並びにその生理的に許容される酸付加
塩類および第４級アンモニウム塩類は、強い鎮痙作用を
有し、しかも散瞳、唾液分泌、頻脈のような副作用が弱
いので鎮痙剤の医薬として有用である。

以下に、本発明の代表的な化合物についての薬理試験の
結果を示す。

錐凰作月 モルモットより摘出した回腸片を用い、Ｗ、Ｄ、Ｍ。

Ｐａｔｏｎの方法［Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、
　１２．１１９　（１９５７）］に準拠して試験した。

経壁刺激（０，１ｍ５ｅｃ、　２０　Ｖ。

５　Ｈｚ　１２５ｅｃ）による収縮を５０％抑制する試
験化合物の濃度Ｎｕ、ｏ）を算出した。試験結果を第１
表に示す。

（以下余白） 第１表 鎮痙作用 ＊　実施例１の化合物を意味する（以下同じ）。

式（Ｉ）の化合物並びにその生理的に許容される酸付加
塩類および第４級アンモニウム塩類は通常、製剤用担体
と混合して調製した製剤の形で経口的、非経口的あるい
は直腸的に投与される。これらの製剤はまた治療上価値
ある他の成分を含有していてもよい、製剤の具体例とし
ては錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロッ
プ剤。

注射剤などが挙げられる。これらの製剤は常法により調
製される。

式（１）の化合物並びにその生理的に許容される酸付加
塩類および第４級アンモニウム塩類の臨床投与量は、化
合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢などにより異
なるが、０．０５〜４０　ｍｇ／ｋｇ７日、好ましくは
０．１〜２０　！１ｇ／ｋｇ／日である。

以下に示す参考例および実施例を挙げて本発明を更に具
体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定され
るものではない、なお、化合物の同定は元素分析、マス
・スペクトル（ＭＳ）、ＩＲスペクトル、　ＮＭＲスペ
クトルなどにより行った。

また、以下の参考例および実施例において記載の簡略化
のため次の略号を使用することもある。

Ａ　　　：エタノール ＡＣ：アセトン Ａｍ　　：結晶性粉末 Ｂ　　　：ベンゼン Ｂｕ　　ニブチル基 Ｃ：クロロホルム Ｅ　　　ニジエチルエーテル ＥＡ　　：酢酸エチル Ｅｔ　　：エチル基 Ｈ：ヘキサン ＩＰ　　＝イソプロピルアルコール １ｓｏ−Ｐｒ　　：イソプロピル基 Ｍ　　　：メタノール Ｍｅ　　：メチル基 ＮＰ　　　：ｎ−プロピルアルコール ｏｘ　　：シュウ酸塩 Ｐｒ　　：プロピル基 Ｔ　　　：トルエン Ｗ　　：水 参ｋ Ｅ−２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）
−２−（４−メトキシフェニル）アクリル酸の製造： １．２−ベンゾイソキサゾール−３−酢酸５ｇを無水ベ
ンゼン３００　、ｍｌに溶がし、酢酸８　ｍｌ、酢酸ア
ンモニウム２．５　ｇｔ　ｐ−メトキシベンズアルデヒ
ド３．９ｇを加え、水抜き装置を付して１１時間還流し
た０反応液を水洗し、減圧でベンゼンを留去し析出する
結晶を濾取した後、ｎ−ヘキサンで洗浄して目的物５．
５ｇを得た。　融点　２１９〜２２０°Ｃ灸考■−１ Ｅ−２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル’
）−３−（２−チエニル）アクリル酸の製造： １．２−ベンゾイソキサゾール−３−酢酸５ｇを無水ト
ルエン１００　ｍｌに溶がし、酢酸４　ｍｌ、酢酸アン
モニウム２．５ｇ、２−チオフェンカルボキシアルデヒ
ド３．２ｇを加え、水抜き装置を付して１９時間還流し
た０反応液を水洗し、減圧でトルエンを留去し析出する
結晶を濾取して目的物４．１ｇを得た。　融点　２１３
〜２１５℃ 灸考五−ユニ１８ 対応するカルボン酸類とアルデヒド類を参考例１および
２と同様に反応・処理して第２および第３表に示すアク
リル酸類を得た。

第２表 −ＣＨ （以下余白） 第２表（続き） （以下余白） （以下余白） 実去１１−上 ３−ジエチルアミノプロビル　Ｅ−２−（１゜２−ベン
ズイソキサゾール−３−イル）−３−（２，５−ジメト
キシフェニル）アクリレートの製造： Ｅ−２−（１，２ベンズイソキサゾール−３−イル）−
３−（２，５−ジメトキシフェニル）アクリル酸１．０
ｇを無水トルエン１００　ｍｌに溶かし、塩化チオニル
１．５ｍｌを加え２時間還流後、反応液を減圧で濃縮乾
固した。残渣を無水トルエン１５ｍ１に溶かし、３−ジ
エチルアミノプロバールｔｇとトリエチルアミン１．５
　ｍｌを加え、１００°Ｃで攪拌下３時間加温した。反
応液を５％炭酸ナトリウム水溶液１次いで水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧でトルエンを留去した
。残渣を常法により臭化水素酸で処理した後、エタノー
ル−ジエチルエーテルから再結晶して目的物の臭化水素
酸塩１．１ｇを得た。　融点　１３１−１３３°Ｃ夾旌
１ ３−ジエチルアミノエチル　Ｅ−２−（１゜２−ベンズ
イソキサゾール−３−イル’）−３−（４−メトキシフ
ェニル）アクリレートの製造二Ｅ−２−（１，２ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−３−（４−メトキシフェ
ニル）アクリル酸１１口ｇを無水ベンゼン１５０　ｍｌ
に溶がし、ｐ−）ルエンスルホン酸クロライド０．７５
　ｇを加え９０°Ｃで３０分間攪拌後、ジエチルアミノ
エタノール１．２　ｇを加え室温で一夜攪拌した。反応
液を５％炭酸ナトリウム水溶液、次で水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後減圧でベンゼンを留去した。残
渣を常法により臭化水素酸で処理した後、エタノール−
ジエチルエーテルから再結晶して目的物の臭化水素酸塩
１．５３　ｇを得た。　融点　１５５〜１５７°Ｃ実Ｊ
Ｌ［汁−」− ３−ジエチルアミノエチル　Ｅ−２−（５−１，２−ベ
ンズイソキサゾール−３−イル）−３−（２，５−ジメ
トキシフェニル）アクリレートの製造： Ｅ−２−（５−メトキシ−１，２−ベンズイソキサゾー
ル−３−イル）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）
アクリル酸１．０ｇを無水トルエン６０　ｍｌに溶かし
、塩化チオニル１．５ｍｌを加え１００°Ｃで２時間加
熱後、反応液を減圧で乾固した。残渣に無水トルエン１
５　ｍｌ、トリエチルアミン２ｍ１゜３−ジエチルアミ
ツブロバノール０．５ｇを加え１１０°Ｃで２時間加熱
した。反応液を５％炭酸ナトリウム水溶液、次いで水で
洗浄した。トルエン層を５％塩酸で抽出し、水層をアン
モニアでアルカリ性とした後トルエンで抽出した。トル
エン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧でトル
エンを留去した。残渣を常法によりシュウ酸で処理した
後、エタノール−ジエチルエーテルから再結晶して目的
物のシュウ酸塩１．１ｇを得た。

融点　１０２〜１旧°Ｃ 火旌耐−土二ｉ五 対応するアクリル酸類とアミノアルコール類を用い、実
施例１〜３と同様に反応・処理し、次いで常法により酸
付加物を生成させて第４〜第８表に示す化合物を得た。

第４表 第４表（続き） 第４表（１２さ） 第４表（続き） 第６表 （以下余白） 第５表 第７表 （以下余白） 第８表 Ｂ−ＣＨ （以下余白） 尖遊訛し一乳旦 １−（１，４−ジオキサスピロ［４，４］ノン−２−イ
ルメチル）−３−ピペリジル　Ｅ−２−（１，２−ベン
ズイソキサゾール−３−イル）−３−（２，５−ジメト
キシフェニル）アクリレートの製造： Ｅ−２−（１，２ベンズイソキサゾール−３−イル）−
３−（２，５−ジメトキシフェニル）アクリル酸１．０
　ｇを無水トルエン５０　ｍｌに溶かし、塩化チオニル
１．５　ｍｌを加え１１０°Ｃで１．５時間加熱後、反
応液を減圧で濃縮乾固した。残渣を無水トルエン１５　
ｍｌに溶かし、トリエチルアミン１．５　ｍｌ。

１−（１，４−ジオキサスピロ［４，４］ノン−２−イ
ルメチル−３−ヒドロキシピペリジン１．７ｇを加え、
１００°Ｃで３時間加熱した。反応液を水洗、次いで無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧で濃縮乾固した。

残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、１％メタ
ノール−クロロホルムで溶出・精製し、減圧で溶媒を留
去して油状の目的物０．９５ｇを得た。　ＭＳ　（ｏ＋
／ｚ）　５８４−　　　　　５７〜６３ 対応するアクリル酸類とアミノアルカノール類を用い、
実施例５６と同様に反応・処理して第９表に示す化合物
を得た。

（以下余白） 第９表 実１鄭［−艷Ａ メチル−ジエチル−２−［Ｅ−２−（１，２−ベンズイ
ソキサゾール−３−イル）−３−（２゜５−ジメトキシ
フェニル）アクリロイルオキシ］エチルアンモニウム　
ヨーシトの製造：２−ジエチルアミノエチル　Ｅ−２−
（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−３−（
２゜５−ジメトキシフェニル）アクリレ−）０．７ｇを
メタノール２０　ｍｌに溶かし、ヨウ化メチル２０　ｍ
ｌを加え、５０°Ｃで２時間加温後、反応液を減圧で濃
縮乾固した。残渣をエタノールから再結晶して目的物肌
４ｇを得た。　融点２０９〜２１１’Ｃ夾胤拠−１５ １−メチル−１−（２，２−ジフェニル−１゜３−ジオ
キソラン−３−イルメチル）−３−［Ｅ−２−（１，２
−ベンズインキサシ−ルー３−イル）−３−（２，５−
ジメトキシフェニル）アクノロイルオキシ］ピペリジウ
ム　ヨーシトの製造：１−（２，２−ジフェニル−１，
３−ジオキソラン−３−イルメチル）−３−ピペリジル
　Ｅ−２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル
）−３−（２，５〜ジメトキシフエニル）アクリレ−）
０．４ｇをトルエン２０１１に溶かし、ヨウ化メチル０
．４　ｍｌを加え、１００°Ｃで３０分間加熱した。冷
後、析出した油状物質にジエチルエーテルを加え、ジエ
チルエーテル不溶部より無色結晶性粉末の目的物０．３
４ｇを得た。　融点１１２〜１２０°Ｃ６６〜７２ 対応する原料を用い、実施例６５と同様に反応・処理し
て第１０表に示す化合物を得た。

（以下余白）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ で表される基を意味し、ここにおいてＲ＿１は水素原子
   、ハロゲン原子、低級アルコキシ基を意味し、Ｂは一般
   式［ａ］、［ｂ］、［ｃ］および［ｄ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ａ］▲数式、化学
   式、表等があります▼［ｂ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ｃ］▲数式、化学
   式、表等があります▼［ｄ］ で表される基を意味し、ここにおいてＲ＿２およびＲ＿
   ３は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、低級ア
   ルキル基、ジメチルアミノ基又はニトロ基、あるいはＲ
   ＿２およびＲ＿３が一緒になってメチレンジオキシ基を
   意味し、 Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される基を意味し、ここににおいてＲ＿４は水素原
   子又は低級アルキル基を意味し、Ｒ＿５およびＲ＿６は
   同一又は異なって低級アルキル基、あるいはＲ＿５およ
   びＲ＿６が一緒になって窒素原子を含む飽和複素環基を
   意味し、ｍおよびｎは０、１、２又は３を意味し、ｍお
   よびｎの和は１から４の整数を意味し、ｑおよびｒは１
   、２又は３を意味し、ｑおよびｒの和は３から５の整数
   を意味し、Ｒ＿７は低級アルキル基又は ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される基を意味し、ここにおいてＲ＿８およびＲ＿
   ９は同一又は異なって低級アルキル基、フェニル基、シ
   クロアルキル基、あるいは Ｒ＿８およびＲ＿９が一緒になって−（ＣＨ＿２）ｓ−
   で表される基を意味し、ここにおいてｓは４又は５を意
   味する。］ で表されるアクリル酸誘導体並びにその生理的に許容さ
   れる酸付加塩類および第４級アンモニウム塩類。