PL209623B1 - Nowe związki, analogi sulforafanu i środek farmaceutyczny - Google Patents
Nowe związki, analogi sulforafanu i środek farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL209623B1 PL209623B1 PL371356A PL37135604A PL209623B1 PL 209623 B1 PL209623 B1 PL 209623B1 PL 371356 A PL371356 A PL 371356A PL 37135604 A PL37135604 A PL 37135604A PL 209623 B1 PL209623 B1 PL 209623B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- mixture
- filtered
- stirred
- solution
- cooled
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 17
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- SUVMJBTUFCVSAD-UHFFFAOYSA-N sulforaphane Chemical class CS(=O)CCCCN=C=S SUVMJBTUFCVSAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- -1 2-oxohexyl Chemical group 0.000 description 9
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUUQPVQTAUKPPB-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-5-(methylsulfinyl)pentane Chemical compound CS(=O)CCCCCN=C=S IUUQPVQTAUKPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTZQGBSJJSITCC-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanatopentan-2-one Chemical compound CCCC(=O)CN=C=S MTZQGBSJJSITCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUVMJBTUFCVSAD-JTQLQIEISA-N 4-Methylsulfinylbutyl isothiocyanate Natural products C[S@](=O)CCCCN=C=S SUVMJBTUFCVSAD-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 235000011299 Brassica oleracea var botrytis Nutrition 0.000 description 2
- 235000017647 Brassica oleracea var italica Nutrition 0.000 description 2
- 240000003259 Brassica oleracea var. botrytis Species 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960005559 sulforaphane Drugs 0.000 description 2
- 235000015487 sulforaphane Nutrition 0.000 description 2
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000004221 Brassica oleracea var gemmifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000308368 Brassica oleracea var. gemmifera Species 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 229940127463 Enzyme Inducers Drugs 0.000 description 1
- 102000005486 Epoxide hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 108020002908 Epoxide hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017852 NH2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000088415 Raphanus sativus Species 0.000 description 1
- 235000006140 Raphanus sativus var sativus Nutrition 0.000 description 1
- NXSHODVXBOPCHO-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-dicarboxamide;potassium Chemical compound [K].NC(=O)C1=CC=CC=C1C(N)=O NXSHODVXBOPCHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000004383 glucosinolate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000707 mutagenic chemical Toxicity 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Wynalazek dotyczy nowych związków chemicznych, analogów sulforafanu, które wykazują właściwości cytotoksyczne oraz środka farmaceutycznego zawierającego te związki.
Sulforafan jest związkiem biologicznie czynnym, występuje w postaci glukozynolatów w warzywach takich jak brokuły, kiełki brokułów, rzodkiewka, chrzan, brukselka.
W literaturze istnieje wzmianka o analogu sulforafanu, 2-oksoheksylu, zawierają cym węgiel zamiast atomu siarki, bez opisu syntezy tego analogu i podobnie jak sulforafan zawierającego cztery grupy CH2 (Proc. Natl. Acad. Sci . USA, 89,2399-2403, 1992).
Wynalazek dotyczy związków o wzorze ogólnym, w którym R oznacza atom węgla lub siarki, a n wynosi 5 i oznacza ilość grup metylowych.
Zarówno nowy związek o wzorze 1 reprezentowany przez strukturę 2, w której R oznacza atom węgla zaś n wynosi 5 (izotiocyjanian 2-oksoamylu) jak i nowy związek o wzorze 1 reprezentowany przez strukturę 3, w której R- oznacza atom siarki zaś n wynosi 5,(5-(metylo-sulfinylo)-amyl) otrzymuje się w syntezach wieloetapowych. Nie stwierdzono występowania tych związków w surowcach naturalnych bogatych w izotiocyjaniany.
Synteza nowego związku izotiocyjanianu 2-oksoamylu opisanego wzorem 2 jest czteroetapowa, przedstawiona została na schematach 1 - 4.
W pierwszym etapie mieszaninę reakcyjną alkoholu metylo-benzenowego, suchego K2CO3 oraz chloroformu miesza się i schładza do temperatury 0°C, potem dodaje się bromu i znowu miesza się przez 5 godzin w temperaturze 0°C. Przebieg reakcji kontroluje się metodą TLC. Po przereagowaniu alkoholu do mieszaniny wkrapla się nasycony roztwór Na2S2O3 w temperaturze poniżej 10°C. Po zneutralizowaniu bromu sączy się mieszaninę, a osad przemywa się CHCl3 i odrzuca. Następnie roztwór rozdziela się, warstwę wodną ekstrahuje się chloroformem. Ekstrakty suszy się bezwodnym MgSO4 i odparowuje. Otrzymany ekstrakt stanowi bromo-keton w postaci jasnożółtego oleju.
W drugim etapie mieszaninę reakcyjną roztworu bromo-ketonu w acetonie z dodatkiem ftalamidku potasu ogrzewa się do temperatury wrzenia i przetrzymuje przez 48 godzin. Potem mieszaninę schładza się, odsącza, roztwór odparowuje się, a pozostały osad przemywa eterem. Otrzymanym produktem jest ftalimid w postaci krystalizującego, brązowego oleju.
W trzecim etapie mieszaninę reakcyjną ftalimidu i stężonego HCl ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 24 godziny. Następnie mieszaninę schładza się, odsącza osad i zatęża się roztwór do objętości 500 ml. Roztwór ekstrahuje się czterokrotnie CHCl3. Warstwę organiczną odrzuca się, a do warstwy wodnej dodaje się węgiel aktywny i ogrzewa do temperatury wrzenia. Potem odsącza się osad. Klarowny, brązowy roztwór odparowuje się do sucha. Otrzymany osad jest chlorowodorkiem aminy.
W czwartym etapie mieszaninę reakcyjną roztworu wodnego chlorowodorku aminy i CH2Cl2 schładza się do temperatury 0°C, po czym dodaje się tiofosgen i miesza intensywnie wkraplając roztwór wodny NaOH. Temperaturę reakcji utrzymuje się w zakresie 0 - 5°C. Po zakończeniu wkraplania i dalszym mieszaniu mieszaninę sączy się, a z otrzymanego roztworu oddziela się CH2Cl2. Warstwę wodną ekstrahuje się trzykrotnie CH2Cl2. Ekstrakty suszy się, odparowuje i poddaje badaniu na chromatografii kolumnowej w układzie heksan : octan etylu 8 : 2 1 : 1. Otrzymany produkt poddaje się destylacji w temperaturze 130°C / 0,1 mm Hg. W rezultacie otrzymuje się izotiocyjanian 2-okso-amylu w postaci jasnożółtego oleju.
Synteza nowego związku izotiocyjanianu 5-(metylo-sulfinylo) amylu opisanego wzorem 3 jest pięcioetapowa i przedstawiona została na schematach 5 - 9.
W pierwszym etapie mieszanin ę reakcyjną odmytego heksanem NaH i dwumetyloformamidu (DMF) miesza się powoli dodając ftalimid. W trakcie tej operacji w wyniku silnego rozgrzania mieszaniny wydziela się wodór. Następnie mieszaninę umieszcza się w łaźni wodnej i ogrzewa przez 30 minut w temperaturze 70°C. Po schłodzeniu do temperatury 0°C do mieszaniny dodaje się 1,5-dibromopentan rozpuszczony w acetonie. Całość miesza się i pozostawia w temperaturze wrzenia przez 16 godzin. Następnie mieszaninę schładza się i odsącza osad. Roztwór zatęża się i oddestylowuje pod próżnią nieprzereagowany 1,5-dibromopentan i DMF. Otrzymanym produktem jest N-5-bromopentanoftalimid o wysokim stopniu czystości w postaci brązowego oleju.
W drugim etapie mieszaninę reakcyjną N-5-bromopentano-ftalimidu, benzenu, wodnego roztworu NaSCH3 i Bu4N+Br- miesza się w temperaturze wrzenia przez 10 godzin. Potem mieszaninę schładza się i pozostawia do rozdzielenia warstw na benzenową i wodną. Warstwę benzenową i chloroforPL 209 623 B1 mową łączy się, przemywa wodą, suszy bezwodnym MgSO4, przesącza i odparowuje na wyparce.
W rezultacie otrzymuje się siarczek w postaci brązowego oleju.
W trzecim etapie mieszaninę siarczku i lodowatego kwasu octowego miesza się i schładza do temperatury 10°C. Następnie powoli wkrapla się H2O2 tak, by temperatura nie przekroczyła 40°C. Potem mieszaninę reakcyjną miesza się przez jedną godzinę i odparowuje się cały rozpuszczalnik. W rezultacie otrzymuje się sulfotlenek w postaci krystalicznej.
W czwartym etapie mieszanin ę reakcyjną sulfotlenku, bezwodnego etanolu i wodzianu hydrazyny NH2NH2 . H2O miesza się przez jedną godzinę i pozostawia w temperaturze wrzenia przez sześć godzin. Następnie dodaje się powoli mieszaninę HCl : H2O i pozostawia w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Potem mieszaninę schładza się do temperatury pokojowej i przesącza. Przesącz zatęża się i przemywa kilkakrotnie CHCl3. Warstwę organiczną odrzuca się, a do warstwy wodnej dodaje się NaOH aż do uzyskania odczynu alkalicznego. Następnie warstwę wodną ekstrahuje się chloroforem. Warstwę organiczną suszy się bezwodnym MgSO4, sączy i usuwa CHCl3. W rezultacie otrzymuje się aminę w postaci brązowego oleju.
W pią tym etapie mieszaninę reakcyjną tiofosgenu (CSCl2) i chloroformu miesza się i powoli wkrapla aminę z chloroformem tak, by utrzymać temperaturę w przedziale 0 - 5°C. Następnie do otrzymanej mieszaniny wkrapla się roztwór wodny NaOH tak, by temperatura nie przekroczyła 0 - 5°C. Potem całość miesza się w temperaturze 0°C przez 30 minut. Warstwę organiczną oddziela się, a warstwę wodną ekstrahuje kilkakrotnie CHCl3. Warstwę chloroformową przemywa się H2O, potem suszy bezwodnym MgSO4, następnie przesącza się i odparowuje rozpuszczalnik. Surowy produkt poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii kolumnowej w układzie octan etylu, a potem w mieszaninie alkoholu metylowego w chloroformie. Otrzymany produkt destyluje się pod ciś nieniem co najmniej 0,15 mm Hg. W rezultacie otrzymuje się izotiocyjanian 5-(metylo-sulfinylo)-amylu w postaci jasnożółtego oleju.
Analogi sulforafanu według wynalazku są induktorami enzymów fazy 2, do których należą między innymi transferaza glutationowa, reduktaza chinonowa NAD(P)H(QR), hydrolaza epoksydowa i są substancjami, które odgrywają ważną rolę w detoksykacji elektrofilowej, a ich wysoki poziom chroni komórki i tkanki przed atakiem reaktywnych form tlenu, karcynogenezą i mutagenami.
Zakresem wynalazku objęty jest również środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i substancje pomocnicze, którego cechą jest to, ze jako substancję czynną zawiera zwi ą zek o ogólnym wzorze 1, w którym R i n mają wyżej podane znaczenie.
Środek farmaceutyczny według wynalazku ma postać kapsułek. Jest dobrze rozpuszczalny w wodzie i moż na go podawać bez takich efektów jak tworzenie się heterofazy, wytrącania, czy niekompatybilności. pH związku jest zgodne z pH krwi. Wielkości, jakie można podawać, zostały określone na podstawie badań in vitro. Podane w ilości 5 μΜ - 50 μΜ / dobę wykazują działanie cytostatyczne, zaś w ilości 0,5 μM - 50 μM / dobę działanie chemoprewentywne. Związki według wynalazku jako induktory zwiększają szybkość przemiany szkodliwych ksenobiotyków, a co za tym idzie wydalanie ich z organizmu.
Przykłady otrzymywania oraz charakterystykę nowych związków opisanych wzorami 2 i 3 podano poni ż ej.
P r z y k ł a d 1. Synteza nowego związku izotiocyjanianu 2-okso-amylu opisanego wzorem 2 jest czteroetapowa.
Etap 1: W kolbie o pojemności około 3 litrów umieszczono 28 ml alkoholu metylobenzenowego, 30 g suchego K2CO3 i 700 ml chloroformu. Całość mieszano i schłodzono do temperatury 0°C. Następnie dodano 80 ml bromu i mieszano przez 5 godzin w temperaturze 0°C. Przebieg reakcji kontrolowano metodą TLC. Po przereagowaniu alkoholu, do mieszaniny wkroplono nasycony roztwór Na2S2O3, kontrolując by mieszanina nie rozgrzała się powyżej temperatury 10°C. Po zneutralizowaniu bromu przerwano mieszanie i sączono mieszaninę, osad przemyto CHCl3 i odrzucono. Roztwór rozdzielono. Warstwę wodną ekstrahowano chloroformem. Ekstrakty suszono bezwodnym MgSO4 i odparowywano. Produktem był bromoketon w postaci jasnożółtego oleju. Wydajność reakcji 90%. Produkt poddano analizie 1HNMR i 13CNMR. 1HNMR, 400 MHz (CDCl3) : δ=3.38 (t, 2H, J=6.8): 2.43 (t, 2H, J=7.6): 2.12 (s, 3H): 1.83 (m, 2H):1.57 (m,2H): 1.41 (m,2H) 13CNMR, 100 MHz (CDCl3) : δ=208.8, 43.4, 33.6, 32.5, 29.9, 27.6-22.8.
Etap 2: W kolbie o pojemności 3 dm3 umieszczono roztwór 480 g bromo-ketonu w 2 dm3 acetonu. Następnie dodano 460 g ftalimidu potasu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 48 godzin. Potem całość schłodzono, odsączono osad, a roztwór odparowano.
PL 209 623 B1
Po schłodzeniu przemyto eterem. Otrzymano ftalimid w ilości 530 g w postaci krystalizującego brązowego oleju. Wydajność reakcji 85%. Produkt poddano analizie:
1HNMR, 200 MHz (aceton): δ=7.87 (m, 4H) : 3.66 (t, 2H, J=6.8): 2.47 (t, 2H, J=7.1): 2.10 (s,3H): 1.79-1.53 (m,4H): 1.45-1.26 (m,2H) 13CNMR, 50 MHz (CDCl3): δ=168.3, 133.8, 132.0, 123.1, 37.7, 33.9, 28.5, 28.1, 25.8, 15.4
Etap 3: W kolbie o pojemności 3 dm3 umieszczono 470 g ftalimidu i dodano 1200 ml stężonego HCl. Całość ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny. Potem mieszaninę schłodzono, odsączono osad, a roztwór zatężono do objętości 500 ml. Roztwór ekstrahowano czterokrotnie CHCl3. Warstwę organiczną odrzucono, a do warstwy wodnej dodano 50 g węgla aktywnego i ogrzewano do wrzenia. Po schłodzeniu osad odsączono. Klarowny, brązowy roztwór odparowano do sucha. W rezultacie otrzymano 135 g surowego chlorowodorku aminy w postaci osadu bezpostaciowego. Wydajność reakcji 45%. Produkt poddano analizie 1HNMR. 1HNMR, 200 MHz (CD3OD): δ=5.03 (s, -NH3+): 2.96 (t, 2H, J=6.8): 2.57 (t, 2H, J=6.7): 2.17 (s, 3H) : 1.85-1.53 (m,4H) : 1.50-1.35 (m,2H).
Etap 4: W kolbie o pojemności 2 dm3 umieszczono 135 g chlorowodorku aminy w 500 ml wody i 600 ml CH2Cl2. Ca ł o ść schł odzono do temperatury 0°C, po czym dodano 70 ml tiofosgenu. Mieszają c intensywnie wkraplano roztwór 115 g NaOH w 300 ml wody utrzymując temperaturę reakcji w zakresie 0 - 5°C. Po wkropleniu kontynuowano mieszanie przez 20 minut. Następnie całość sączono, a otrzymany roztwór wlano do rozdzielacza i oddzielono CH2Cl2. Warstwę wodną ekstrahowano trzykrotnie CH2Cl2. Ekstrakty suszono, odparowano i poddano rozdziałowi na chromatografii kolumnowej w układzie heksan : octan etylu 8 : 2 —> 1 : 1. Otrzymany produkt poddano destylacji w temperaturze 130°C / 0,1 mm Hg. Otrzymano 58 g izotiocyjanianu 2-oksomaylu w postaci jasnoż ó ł tego osadu. Wydajność reakcji 80%. Wykonano analizę 1HNMR, 13CNMR, IR(CHCl3) oraz analizę elementarną. Analiza 1HNMR, 200 MHz (CDCl3): δ=3.43 (t,H, J=6.5): 2.37 (t, 2H, J=7.0): 2.04 (s, 3H): 1.69-1.42 (m,4H): 1.40-1.25 (m,2H) Analiza 13CNMR, 50 MHz (CDCl3) : δ=208.1, 44.6, 42.9, 29.7, 29.5, 25.8, 22.5
Analiza IR (CHCl3): 2947(m): 2191 (s): 2108(s): 1713(s)cm-1
Analiza elementarna:
obliczono: C-56.14; H-7.60; N-8.18; S-18.71 zmierzono: C-56.19; H-7.54; N-8.15; S-18.56
P r z y k ł a d 2. Synteza nowego zwią zku izotiocyjanianu 5-(metylo-sulfonylo)-amylu opisanego wzorem 3 jest pięcioetapowa.
Etap 1: W kolbie o pojemności 3 l umieszczono 57 g odmytego heksanem NaH (60%) i 800 ml dwumetyloformamidu (DMF). Mieszając powoli dodawano 190 g ftalimidu. Mieszanina silnie się rozgrzewała i wydzielał się wodór. Po dodaniu całej ilości ftalimidu kolbę umieszczono na łaźni wodnej i ogrzewano przez 30 minut w temperaturze 70°C. Następnie mieszaninę schłodzono do temperatury 0°C i dodano 350 ml 1,5-dibromopentanu w 800 ml acetonu. Całość mieszano i pozostawiono w temperaturze wrzenia przez 16 godzin. Następnie mieszaninę schłodzono i odsączono osad. Roztwór zatężono na wyparce i oddestylowano na pompie olejowej nieprzereagowany 1,5-dibromopentan i (DMF). Produktem był brązowy olej w ilości 288 g N-5-bromopentano-ftalimidu. Wydajność reakcji: 75%.
Etap 2: W kolbie o pojemności 1,5 l umieszczono 288 g N-5-bromopentanoftalimidu, 300 ml benzenu, 360 ml wodnego roztworu NaSCH3 (21%) oraz 2 g Bu4N+Br-. Całość mieszano w temperaturze wrzenia przez 10 godzin. Następnie mieszaninę schłodzono i pozostawiono do rozdzielenia się na warstwy. Warstwy benzenową oraz chloroformową złączono, przemyto wodą, suszono bezwodnym MgSO4, następnie przesączono i odparowano na wyparce. Otrzymano siarczek w postaci brązowego oleju w ilości 170 g. Wydajność reakcji 65%.
Etap 3: W kolbie o pojemności 500 ml umieszczono 166 g siarczku i 300 ml lodowatego kwasu octowego. Całość mieszano i schłodzono do temperatury 10°C. Następnie powoli wkroplono 70,8 ml H2O2 (30%) tak, aby temperatura nie wzrosła powyżej 40°C. Potem mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, następnie odparowano cały rozpuszczalnik. Otrzymano 158 g sulfotlenku w postaci osadu. Wydajność reakcji 90%.
Etap 4: W kolbie o pojemności 2 l umieszczono 158 g sulfotlenku w 110 ml bezwodnego etanolu oraz 31 ml wodzianu hydrazyny (100%). Całość mieszano i utrzymywano w temperaturze wrzenia przez 6 godzin. Następnie do mieszaniny dodano powoli HCl rozcieńczony wodą (124 stęż. HCl : 200 ml H2O) i utrzymywano w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Potem mieszaninę schładzano do temperatury pokojowej i przesączono. Przesącz zatężono do objętości 150 ml i przemyto go trzykrotnie CHCl3. Warstwę organiczną odrzucono, a do warstwy wodnej dodano 10 M NaOH aż do uzyskania zasadowego odczynu. Następnie warstwę wodną ekstrahowano ośmiokrotnie CHCl3. Warstwę
PL 209 623 B1 organiczną suszono bezwodnym MgSO4, przesączono i odparowano. W rezultacie otrzymano 54 g aminy w postaci brązowego oleju. Wydajność reakcji 65%.
Etap 5: W kolbie o pojemności 1 l umieszczono 31 ml tiofosgenu w 200 ml CHCl3, całość mieszano i schłodzono do temperatury 0°C. Następnie wkroplono 54 g aminy w 200 ml CHCl3 tak, aby temperatura utrzymywała się w zakresie 0 - 5°C. Potem do mieszaniny wkroplono 29 g NaOH w 200 ml H2O tak, aby temperatura utrzymywała się w przedziale 0 - 5°C. Całość mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C. Nastę pnie warstwę organiczn ą oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano trzykrotnie CHCl3. Połączone warstwy przemyto wodą i suszono bezwodnym MgSO4, potem przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Surowy produkt poddano oczyszczeniu za pomocą chromatografii kolumnowej w układzie octan etylu, a następnie 2% MeOH w CHCl3. Wydzielony brązowy produkt przedestylowano pod ciśnieniem 0,15 mm Hg. W rezultacie otrzymano 24 g izotiocyjanianu 5-(metylo-sulfinylo)-amylu w postaci jasnożółtego oleju. Wydajność reakcji 35%.
Produkt końcowy poddano analizie 1HNMR, 13CNMR i IR.
1HNMR, 200 MHz (CDCl3): δ=3.55 (t,2H, J=6.4): 2.76-2.64 (m,2H): 2.57 (s,3H): 1.92-1.54 (m,6H) 13CNMR, 50 MHz (CDCl3): δ=5.41, 44.6, 38.6, 29.5, 25.7, 21.8
IR (film): 343 (m): 2940 (m): 2110 (s) cm-1.
Claims (4)
1. Nowe związki, analogi sulforafanu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom węgla lub siarki, a n wynosi 5.
2. Związek według zastrz. 1, reprezentowany przez strukturę 2, jeżeli we wzorze ogólnym 1 R oznacza atom wę gla, a n wynosi 5.
3. Związek według zastrz. 1, reprezentowany przez strukturę 3, jeżeli we wzorze ogólnym 1 R oznacza atom siarki, a n wynosi 5.
4. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom węgla lub siarki, a n wynosi 5.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL371356A PL209623B1 (pl) | 2004-11-24 | 2004-11-24 | Nowe związki, analogi sulforafanu i środek farmaceutyczny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL371356A PL209623B1 (pl) | 2004-11-24 | 2004-11-24 | Nowe związki, analogi sulforafanu i środek farmaceutyczny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL371356A1 PL371356A1 (pl) | 2006-05-29 |
| PL209623B1 true PL209623B1 (pl) | 2011-09-30 |
Family
ID=38317387
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL371356A PL209623B1 (pl) | 2004-11-24 | 2004-11-24 | Nowe związki, analogi sulforafanu i środek farmaceutyczny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL209623B1 (pl) |
-
2004
- 2004-11-24 PL PL371356A patent/PL209623B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL371356A1 (pl) | 2006-05-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0100718B1 (fr) | Produits anti-inflammatoires dérivés de l'acide méthylène-diphosphonique et leur procédé de préparation | |
| WO2022012483A1 (zh) | 一种取代的苯硫醚类化合物及其应用 | |
| KR101674806B1 (ko) | 신규한 아미노알킬벤조티아제핀 유도체 및 이의 용도 | |
| RU2086542C1 (ru) | Серосодержащие производные имидазола, способ их получения, новые промежуточные соединения и фармацевтическая композиция | |
| FI109907B (fi) | Menetelmä ginkgolidi B:n valmistamiseksi ginkgolidi C:stä | |
| FR2645153A1 (fr) | Derives de la thieno-triazolo-diazepine ainsi que leur procede de preparation | |
| CA1325423C (fr) | Procede de synthese de l'azido-3'desozy-3'-thymidine et analogues | |
| FR2943057A1 (fr) | DERIVES DE 10-AMINO-1,2,3,4-TETRAHYDROPYRIDO°2,1-a!ISOINDOL-6(10bH)- ONES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEURS UTILISATIONS THERAPEUTIQUES | |
| PL209623B1 (pl) | Nowe związki, analogi sulforafanu i środek farmaceutyczny | |
| FR2611718A1 (fr) | Analogues d'amino prostaglandines 7-oxabicycloheptane substitues, a action therapeutique | |
| CN114763331B (zh) | 一种三氟乙基硫醚（亚砜）取代苯类化合物及其用途 | |
| FR2516514A1 (fr) | Composes azino rifamycines | |
| EP0074121A1 (de) | 2,3,4,5-Tetrahydro-1-benzoxepin-3,5-dion-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| FR2577928A1 (fr) | Analogues d'amino-prostaglandines a substituant thiabicycloheptane | |
| CH630342A5 (en) | Process for the preparation of novel cyanoacetic acid anilide derivatives. | |
| TW201014818A (en) | Processes for preparing prodrugs of gabapentin and intermediates thereof | |
| PL85216B1 (pl) | ||
| DE2639139A1 (de) | In 14-stellung substituierte vincanderivate | |
| SU1189348A3 (ru) | Способ получени сложных эфиров алкоксивинкаминовой кислоты и/или сложных эфиров алкоксиаповинкаминовой кислоты или их эпимеров,рацематов,оптически активных изомеров или их кислотных физиологически приемлемых солей | |
| MC371A1 (fr) | Nouvelles 0,0-dialkoxyphosphinyl-imides, procédé pour les préparer et compositions insecticides les renfermant | |
| Konishi | Studies on Organic Insecticides: Part XI. Synthesis of Nereistoxin and Related Compounds IV Part XII. Synthesis of Nereistoxin and Related Compounds V | |
| CH407147A (fr) | Procédé de préparation de composés antitumoraux | |
| US3810928A (en) | N-arylthio s-hydrocarbyl thiocarbamates | |
| SU1225482A3 (ru) | Способ получени производных цис-бицикло @ 3,3,0 @ октана | |
| CH638798A5 (de) | 5-sulfamoyl-orthanilsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20121124 |