PL210150B1

PL210150B1 - Sposób wytwarzania (E)-5-(2-bromowinylo)-2'-dezoksyurydyny

Info

Publication number: PL210150B1
Application number: PL363611A
Authority: PL
Inventors: Aldo Salimbeni; Carlo Alberto Maggi; Stefano Manzini; Damiano Turozzi
Original assignee: Berlin Chemie Ag; Menarini Ricerche Spa
Priority date: 2001-02-28
Filing date: 2002-02-21
Publication date: 2011-12-30
Also published as: WO2002068443A1; CZ299318B6; BG108129A; CZ20032295A3; DK1363928T3; HRP20030671B1; DE10109657A1; EA200300761A1; HUP0303323A3; CN1494550A; EE200300402A; CA2439319C; HK1060134A1; IL157573A0; SK10642003A3; ES2239713T3; IL157573A; AR032908A1; HUP0303323A2; RS50761B

Description

Wynalazek niniejszy dotyczy sposobu wytwarzania (E)-5-(2-bromowinylo)-2'-e-dezoksyurydyny (briwudyny), charakteryzującego się tym, że w ciągu całego procesu, zwłaszcza w pierwszym etapie, bromowania dikarboksylanu 5-etylo-2'-dezoksyurydyny, stosuje się rozpuszczalniki nie zawierające fluorowców.

Dotychczasowy stan techniki (E)-5-(2-bromowinylo)-2'-e-dezoksyurydyna (briwudyna) o wzorze I jest związkiem o silnej aktywności przeciwwirusowej, szczególnie użytecznym w leczeniu zakażeń wirusem wywołującym półpasiec (herpes zoster).

Pierwszy sposób syntezy opisany jest w opisie patentowym DE 2 915 254 i obejmuje alkilowanie (E)-5-(2-bromowinylo)uracylu przy użyciu 1-chloro-2-dezoksy-3,5-di-O-p-tolilo-a-erytro-pentafuranozy, i następujące po tym odacylowanie, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze I.

Wadą tego sposobu jest to, że synteza(E)-5-(2-bromowinylo)uracylu jest kłopotliwa i daje niskie wydajności. Ponadto, otrzymany tak związek o wzorze I nie jest czystym izomerem, ale stanowi mieszaninę izomerów alfa i beta. A tylko ten ostatni ma praktyczną wartość i musi być oddzielony metodą chromatograficzną.

Alternatywny sposób postępowania opisany jest w opisie patentowym GB 2 125 399 (odpowiada on opisowi DE 33 28 238) i obejmuje bromowanie związków o wzorze II:

w którym:

R oznacza grupę C1-C8-alkanoilową, grupę benzoilową lub grupę benzoilową podstawioną w pozycji para grupą C1-C4-alkilową lub atomem fluorowca, przy użyciu bromu, w środowisku rozpuszczalnika stanowiącego fluorowcowany węglowodór (taki jak 1,2-dichloroetan, chlorek metylenu, chloroform, tetrachlorek węgla) w obecności światła, w wyniku czego otrzymuje się pochodną dwubromową o wzorze III, w którym R ma wyżej podane znaczenie. Następnie, wspomniany związek III poddaje się odbromowodorowaniu w środowisku rozpuszczalnika stanowiącego fluorowcowany węglowodór, w obecności trzeciorzędowej zasady, w wyniku czego otrzymuje się nukleozyd o wzorze IV, w którym R ma wyżej znaczenie podane dla do związków o wzorze II,

PL 210 150 B1

z wydajnością mieszczącą się w zakresie od 62 do 69%; po usunięciu grup zabezpieczających, otrzymuje się (E)-5-(2-bromowinylo)-2'-dezoksyurydynę o wzorze I, z wydajnością około 93%.

W cią gu ostatnich lat, bromochlorometan stał się w praktyce przemysł owej rozpuszczalnikiem z wyboru w reakcjach rodnikowych, stymulowanych inicjatorami termicznymi, a to dla względnie wysokiej temperatury wrzenia (68°C) i z uwagi na jego niską toksyczność w porównaniu z innymi rozpuszczalnikami fluorowcowanymi, takimi jak, na przykład, chloroform, tetrachlorek węgla, 1,2-dichloroetan. Tym niemniej jednak, stosowanie tego rozpuszczalnika zostało obecnie zakazane z powodu ryzyka związanego ze zmniejszaniem się warstwy ozonowej (patrz przepis: „CEE regulation N.2037/2000 Parlamentu Europejskiego).

Ujawnienie wynalazku

Obecnie stwierdzono, że briwudynę można korzystnie wytworzyć przez reakcję związków o wzorach II i III zdefiniowanych wyżej, w rozpuszczalniku wybranym spośród estrów alkilowych lub cyklicznych eterów.

Użycie wspomnianych rozpuszczalników nie zawierających fluorowców jest korzystne w porównaniu z użyciem rozpuszczalników fluorowcowanych, ponieważ te pierwsze odznaczają się niewielką tylko toksycznością, spełniają wymagania postanowień europejskich dotyczących ochrony środowiska i umożliwiają obniżenie kosztów zrzutu zanieczyszczeń przemysłowych o około 50%.

Przedmiotem wynalazku jest sposób obejmujący

a) rodnikowe bromowanie związków o wzorze II, w którym R ma wyżej podane znaczenie, przy użyciu środka bromującego, w środowisku rozpuszczalnika nie zawierającego fluorowca, wybranego spośród estrów alkilowych lub cyklicznych eterów, w obecności inicjatora rodnikowego, w wyniku czego otrzymuje się związki o wzorze (III), w których R ma wyżej podane znaczenie;

b) etap odbromowodorowania, w rozpuszczalniku nie zawierającym fluorowca, zasadami lub bez udziału zasad, w wyniku czego otrzymuje się związki o wzorze (IV), w którym R ma wyżej podane znaczenie.

c) usunięcie grup ochronnych, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze (I).

Korzystną grupą R jest grupa p-chlorobenzoilowa.

Środek bromujący, którym może być brom lub N-bromosukcynoimid, N-bromoftalimid, 1,3-dibromo5,5-dimetylohydantoina, N-bromoacetamid, N-bromomaleimid, N-bromosulfonoamid, stosuje się w 2-3-krotnym nadmiarze molowym w stosunku do związku II. Szczególnie korzystny jest brom i N-bromosukcynoimid.

Przykładowymi, nie zawierającymi fluorowców rozpuszczalnikami dla etapu a) są octany alkilowe, takie jak octan metylu, octan etylu, octan n-propylu, octan izopropylu, octan n-butylu lub octan izobutylu, albo cykliczne alifatyczne etery, takie jak 1,4-dioksan, korzystnie w stosunku mieszczącym się w zakresie od 3 : 1 do 12 : 1 do związku II. Szczególnie korzystny jest octan etylu i 1,4-dioksan.

Rozpuszczalnikiem użytym do odbromowodorowania [etap b)] jest dimetyloformamid lub dimetyloacetamid, albo może to być taki sam rozpuszczalnik, jakiego użyto w etapie bromowania. Szczególnie korzystny jest octan etylu i N,N-dimetyloformamid.

Jako inicjatorów rodnikowych używa się 2,2'-azobisizobutyronitrylu (AIBN), 2,2'-azobis(2,4-dimetylowaleronitrylu), 2,2'-azobis(2-metylobutyronitrylu), azobisizowaleronitrylu, 1,1'-azobiscykloheksanokarbonitrylu, chlorowodorku 2,2'-azobis(2-amidynopropanu), dimetylo-2,2'-azobisizomaślanu dimetylu. Korzystne są azobis(izonitryle), w szczególności AIBN.

PL 210 150 B1

Wspomniane związki stosuje się w udziałach procentowych mieszczących się w zakresie od 1 do 6% (3 i 6% w przypadku AIBN), w stosunku do związku o wzorze II.

Temperatura reakcji mieści się w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, a czas reakcji mieści się w zakresie od 15 minut do 4 godzin. Korzystne warunki obejmują reakcję z N-bromosukcynoimidem w obecności 2,2'-azobisizobutyronitrylu (AIBN), w octanie etylu, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, albo reakcję z N-bromosukcynoimidem w obecności AIBN, w 1,4-dioksanie, w temperaturze mieszczącej się w zakresie od 70 do 90°C.

Oprócz korzyści ekonomicznych wynikających z niższych kosztów, mniejszej toksyczności i spełniania wymagań przepisów dotyczących ochrony środowiska, jak to omówiono wyżej, sposób według wynalazku charakteryzuje się także szczególnie wysokimi wydajnościami. Jest to szczególnie zaskakujące, ponieważ z literatury chemicznej wiadomo, że większość rodnikowych reakcji bromowania prowadzi się zazwyczaj w środowisku rozpuszczalników fluorowcowanych. I tak, na przykład, w już przytoczonym opisie patentowym GB 2 125 399 opisano zastosowanie w syntezie briwudyny jedynie rozpuszczalników chlorowanych, zgodnie z powszechnie znaną wiedzą ogólną, dostępną w tej dziedzinie techniki.

Ponadto, nie wszystkie rozpuszczalniki nie zawierające fluorowców można zastosować w procesie syntezy i tylko niektóre z nich zapewniają uzyskanie zadowalających wyników.

I tak, na przykład, w procesie wytwarzania briwudyny opisanym w opisie patentowym DE 2 915 254, bromowanie (E)-5-winylouracylu prowadzi się w środowisku bezwodnego dimetyloformamidu. Jednakże, gdy w obecnym procesie w etapie bromowania związków o wzorze II zastosuje się dimetyloformamid wydajność przemiany jest zadziwiająco niska, przy czym powstaje cały szereg, niedokładnie zidentyfikowanych, produktów ubocznych. Innym, nie zawierającym fluorowców rozpuszczalnikiem niekiedy stosowanym do rodnikowego bromowania, jest acetonitryl [J.A.C.S., 91, 7398 - 740 (1969); J.A.C.S., 93, 5846 - 5850 (1971); J.A.C.S., 96, 5616 - 5617 (1974)], ale także ten rozpuszczalnik nie zapewnia uzyskania zadowalających wyników bromowania związków o wzorze II. Wyniki nie do zaakceptowania otrzymuje się również w przypadku innych rozpuszczalników eteropodobnych, takich jak 1,2-dimetoksyetan lub 2-metoksyetanol.

Sposób według niniejszego wynalazku objaśniają następujące przykłady.

Wyjściowe związki pośrednie o wzorze II (w którym R ma wyżej podane znaczenie) wytwarza się w znany sposób tak, jak to opisano w opisie patentowym GB 2 125 399.

P r z y k ł a d 1

Do 60 ml octanu etylu dodaje się 10,0 g (18,7 mmola) 3',5'-di-O-p-chlorobenzoilo-5-etylo-2'-e-dezoksyurydyny o wzorze II, w którym R=4-CIC6H4CO, i 175 mg (1,1 mmola) 2,2'-azoizobutyronitrylu (AIBN), po czym utworzoną tak mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną.

Do mieszaniny tej wkrapla się 2,05 ml (6,33 g, 39,6 mmola) bromu w 8 ml octanu etylu, w zależności od zużycia środka fluorowcowującego (można zaobserwować odbarwianie się mieszaniny). Roztwór otrzymany po zakończeniu dodawania ogrzewa się jeszcze w ciągu 15 minut, aż powrót (refluks) stanie się bezbarwny. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem.

Pozostałość składającą się z pochodnej dwubromowej o wzorze III, w którym R=4-CIC6H4CO, poddaje się odbromowodorowaniu sposobem podobnym do sposobu postępowania opisanego w opisie patentowym GB 2 125 399, przy użyciu DMF jako rozpuszczalnika.

Otrzymuje się 8,0 g 3',5'-di-O-p-chlorobenzoilo-(E)-5-(2-bromowinylo)-2'-e-dezoksyurydyny o wzorze IV, w którym R=4-CIC6H4CO, (wydajność: 70%), którą następnie odacetylowuje się w znany sposób, na przykład tak, jak to opisano w opisie patentowym GB 2 125 399, w wyniku czego otrzymuje się 4,1 g (E)-5-(2-bromowinylo)-2'-e-dezoksyurydyny o wzorze I (wydajność: 94%).

P r z y k ł a d 2

Do 60 ml octanu etylu dodaje się 10,0 g (18,7 mmola) 3',5'-di-O-p-chlorobenzoilo-5-etylo-2'-e-dezoksyurydyny o wzorze II, w którym R=4-CIC₆H₄CO i 175 mg (1,1 mmola) α,α'-azoizobutyronitrylu (AIBN), po czym utworzoną tak mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną.

Do mieszaniny dodaje się 7,85 g (44,1 mmola) N-bromosukcynoimidu, zgodnie z szybkością reakcji (w ciągu około 25 minut). Po zakończeniu dodawania, mieszaninę ogrzewa się jeszcze w ciągu 15 minut, aż stanie się klarowna. Pozostałość składającą się z pochodnej dwubromowej o wzorze III, w którym R=4-CIC6H4CO, rozpuszcza się w 60 ml gorącego AcO-Et i do powstałego roztworu wkrapla się 3,3 ml (23,6 mmola) trietyloaminy. Wytrącony osad odsącza się i zadaje 80% EtOH. Substancję nie rozpuszczoną, składającą się ze związku o wzorze IV, w którym R=4-CIC6H4CO, odsącza się, przemywa EtOH i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 9,4 g związku

PL 210 150 B1 o wzorze IV, w którym R=4-CIC6H4CO (wydajność: 82%). Następnie, związek ten odacetylowuje się w znany sposób, na przykład sposobem opisanym w opisie patentowym GB 2 125 399, w wyniku czego otrzymuje się 4,8 g związku o wzorze I (wydajność: 94%).

P r z y k ł a d 3

Bromowanie prowadzi się zgodnie z przykładem 1, w temperaturze 80°C, przy użyciu octanu izobutylu jako rozpuszczalnika.

Dodawanie roztworu bromu w octanie izobutylu prowadzi się w ciągu 20 minut. Po zakończeniu dodawania, roztwór ogrzewa się jeszcze w ciągu 15 minut, aż stanie się klarowny, po czym reakcję prowadzi się w taki sposób, jaki opisano w przykładzie 2, w wyniku czego otrzymuje się 8,6 g związku o wzorze IV, w którym R=4-CIC6H4CO (wydajność: 75%). Następnie, związek ten odacetylowuje się w znany sposób, na przykład sposobem opisanym w opisie patentowym GB 2 125 399, w wyniku czego otrzymuje się 4,4 g związku o wzorze I (wydajność: 94%).

P r z y k ł a d 4

Bromowanie prowadzi się zgodnie z przykładem 2, w temperaturze 80°C, przy użyciu octanu izobutylu jako rozpuszczalnika.

Proces kontynuuje się w sposób opisany w przykładzie 2, w wyniku czego otrzymuje się 9,0 g związku o wzorze IV, w którym R=4-CIC6H4CO (wydajność: 79%). Następnie, związek ten odacetylowuje się w znany sposób, na przykład sposobem opisanym w opisie patentowym GB 2 125 399, w wyniku czego otrzymuje się 4,6 g związku o wzorze I (wydajność: 94%).

P r z y k ł a d 5

Do 25 ml 1,4-dioksanu dodaje się 10,0 g (18,7 mmola) 3',5'-di-O-p-chłorobenzoilo-5-etylo-2'-dezoksyurydyny o wzorze II, w którym R=4-CIC₆H₄CO, i 175 mg (1,1 mmola) α,α'-azoizobutyronitrylu (AIBN). Utworzoną tak mieszaninę ogrzewa się do temperatury 80°C, po czym wkrapla się roztwór 8,5 g (47,7 mmola) N-bromosukcynoimidu w 35 ml 1,4-dioksanu, zgodnie z szybkością reakcji (w ciągu około 30 minut). Po zakończeniu dodawania, ogrzewa się jeszcze w ciągu 15 minut, aż stanie się on bezbarwny. Proces kontynuuje się w sposób opisany w przykładzie 1, w wyniku czego otrzymuje się 8,8 g związku o wzorze IV, w którym R=4-CIC6H4CO (wydajność: 77%). Następnie, związek ten odacetylowuje się w znany sposób, na przykład tak, jak to opisano w opisie patentowym GB 2 125 399, w wyniku czego otrzymuje się 4,5 g związku o wzorze I (wydajność: 94%).

P r z y k ł a d 6

Proces prowadzi się w sposób opisany w przykładzie 2, przy zastosowaniu octanu etylu jako rozpuszczalnika i 270 mg (1,1 mmola) 1,1'-bis(cykloheksanokarbonitrylu) jako inicjatora rodnikowego, w wyniku czego otrzymuje się 8,1 g związku o wzorze IV, w którym R=4-CIC6H4CO (wydajność: 71%). Związek ten odacetylowuje się w znany sposób, na przykład sposobem opisanym w opisie patentowym GB 2 125 399, w wyniku czego otrzymuje się 4,2 g związku o wzorze I (wydajność: 95%).

Claims

1. Sposób wytwarzania (E)-5-(2-bromowinylo)-2'-e-dezoksyurydyny o wzorze I znamienny tym, że:

a) związek o wzorze II

PL 210 150 B1 w którym R oznacza grupę C1-C8-alkanoilową, grupę benzoilową lub grupę benzoilową podstawioną w pozycji para grupą C1-C4-alkilową, albo atomem fluorowca, poddaje się reakcji ze środkiem bromującym w obecności inicjatora rodnikowego, w środowisku rozpuszczalnika nie zawierającego fluorowca, wybranego spośród estrów alkilowych lub cyklicznych eterów;

b) przeprowadza się odbromowodorowanie otrzymanego związku o wzorze (III) w którym R ma wyż ej podane znaczenie, zasadami lub bez zasad, w rozpuszczalniku nie zawierającym fluorowca, otrzymując związek pośredni o wzorze (IV) w którym R ma wyż ej podane znaczenie;

c) usuwa się grupę ochronną w związku pośrednim o wzorze (IV).

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję bromowania w etapie a) prowadzi się w rozpuszczalniku nie zawierają cym fluorowca, wybranym z grupy obejmują cej octan metylu, octan etylu, octan n-propylu, octan izopropylu, octan n-butylu, octan izobutylu i 1,4-dioksan.

3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcji poddaje się związek o wzorze (II), w którym R oznacza grupę 4-CIC6H4CO.

PL 210 150 B1

4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się z bromem cząsteczkowym, w obecności inicjatora rodnikowego.

5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się z N-bromosukcynoimidem, w obecności inicjatora rodnikowego.

6. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się z N-bromosukcynoimidem, w obecności 2,2'-azobisizobutyronitrylu (AIBN), w octanie etylu, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.

7. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się z N-bromosukcynoimidem w obecności AIBN w 1,4-dioksanie, w temperaturze w zakresie od 70 do 90°C.

8. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1-7, znamienny tym, że odbromowodorowanie w etapie b) prowadzi się w octanie etylu, N,N-dimetyloformamidzie lub N,N-dimetyloacetamidzie.