RS50761B - Postupak za dobijanje (e)-5-(2-bromovinil)-2'-deoksiuridina - Google Patents
Postupak za dobijanje (e)-5-(2-bromovinil)-2'-deoksiuridinaInfo
- Publication number
- RS50761B RS50761B YUP-671/03A YUP67103A RS50761B RS 50761 B RS50761 B RS 50761B YU P67103 A YUP67103 A YU P67103A RS 50761 B RS50761 B RS 50761B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- formula
- reaction
- compound
- solvent
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Postupak za dobijanje (E)-5-(2-bromovinil)-2'-b-cleokisuridina, formule Inaznačen time što obuhvata:a) reakciju jedinjenja formule II.gde je R alkanoil C1-C8 grupa, betizoil grupa ili benzoil grupa supstituisana na para poziciji sa C1-C4 alkil grupom ili halogenim atomom, sa agensom za bromiranje u prisustvu radikala inicijatora, u rastvaraču bez halogenih elemenata izabranog iz alkil estra ili cikličkog etra;b) dehidrobromiranje dobijenog jedinjenja formule (III)naznačenog time što R ima značenje kao što je prethodno defmisano. sa ili bez baza, u rastvaraču bez halogenih elemenata, kako bi se dobilo jedinjenje formule (IV),naznačeno time što R ima značenje kao što je prethodno defnisano;c) deprotekciju intermedijera formule (IV). Prijava sadrži još 7 patentnih zahteva.
Description
Oblast pronalaska
Predmetni pronalazak opisuje postupak za dobijanje (E)-5-(2-bromovinil)-2'-
deoksiuridina (brivudtna), pri čemu se u ćelom postupku koriste rastvarači bez halogenih
elemenata, a posebno u prvom koraku bromiranja 5-etil-2'-deoksiuridin diacilata.
Stanje tehnike
(E)-5-(2-bromovinil)-2'-deoksiuridin (brivudin) formule I je jedinjenje koje poseduje
jako antivirusno dejstvo, a posebno je korisno u lečenju herpes zoster infekcija.
Prvi postupak za njegovu sintezu je opisan u DE 2 915 254 i obuhvata alkilaciju (E)-5-(2-bromovinil)uracila sal-hloix^2-deoksiO,5<Ii-O-p-/0///-a-D^r/?r^^nakon čega sledi deacilaeija kako bi se dobilo jedinjenje formule I.
Nedostatak ovog postupka je u tome Sto je sinteza (E)-S-(2-brornoviml)uiacila
problematična i daje slabe prinose. ŠtaviSe, jedinjenje formule I koje se dobija na ovaj način
nije čisto, već predstavlja smeSu alfa i beta izomera. Samo ovaj poslednji izomer ima
praktičnu vrednost i mora se izolovati brornatografskim izdvajanjem.
Alternativni postupak je opisan u GB 2 125 399 (i odgovarajućem DE 3 328 238) i
obuhvata bromiranje jedinjenja formule II
(gde je R alkanoil C1-C8 grupa, benzoil grupa ili benzoil grupa supstituisana na para
poziciji sa C1-C4 alkil grupom ili halogenim atomom) sa bromom u halogenizovanom
ugljovodoničnom rastvaraču (kao Sto su 1,2-dihloroetan, metilen hlorid, hloroform, ugljen
tetrahlorid), u prisustvu svetlosti, kako bi se dobio dibromo derivat formule III (gde je R
definisano na prethodno opisan način). Navedeno jedinjenje III se zatim debidrobromira u
halogenizovanom ugljovodoničnom rastvaraču, u prisustvu tercijarne baze, kako bi se dobio
nukleoziđ formule IV (gde R ima isto značenje kao i kod jedinjenja formule II),
sa prinosom od 62-69%: nakon uklanjanja zaštitnih grupa, dobija se (E)-5-{2-bromovinil)-2"-
deoksiuridin formule I, sa prinosom od oko 93%.
Tokomzadnjih godina, bromohlorometan je postao glavni rastvarač u industrijskoj
praksi u reakcijama sa slobodnim radikalima koje promovišu termalni inicijatori,
prventstveno zbog svoje relativno visoke tačke ključanja (68 °C) kao i niske toksičnosti u
poređenju sa drugim halogenizovanim rastvaračima kao Sto su, na primer, bJoroform, ugljen
tetrahlorid, 1,2-dihloroetan. Međutim, upotreba ovog rastvarača je nedavno zabranjena zbog
rizika povezanih sa smanjenjem ozonskog omotača (vidi CEE pravilo N.2037/2000
Evropskog parlamenta).
Opis pronalaska
Otkriveno je da se brivudin može dobiti putem reakcije prethodno definisanih
jedinjenja formule II i formule III u rastvaraču izabranom iz alkil estara ili cikličkih etara.
Upotreba pomenutih rastvarača bez halogenih elemenata ima prednosti u poređenju sa
upotrebom halogenizovanih rastvarača, s obzirom da su manje toksični, da su u saglasnosti sa
evropskim propisima koje se odnose na zaštitu okoline i da obezbeđuju smanjenje
industrijskih troškova vezanih za njihovo uklanjanje od oko 50%.
Stoga, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak koji obuhvata:
a) bromiranje jedinjenja formule II (gde je R definisano na prethodno opisan način) pomoću radikala, putem agensa za bromiranje rastvorenog u rastvaraču bez halogenih elemenata, izabranog iz alkil estara i cikličkih etara, u prisustvu radikala inicijatora, kako bi se dobila jedinjenja formule III (gde R ima prethodno definisano značenje); b) dehidrobromiranje u rastvaraču bez halogenih elemenata, sa ili bez baza, kako bi se dobila jedinjenja formule IV, kod kojih R ima prethodno definisano značenje;
c) deprotekciju kako bi se dobilo jedinjenje formule I.
Preferirana R grupa je para-hloro-benzoil.
Agens za brorniranje, koji može biti N-bromosukcinimid, N-bromoftalimid, 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoin, N-bromoacetamid, N-bromomaleimid, N-bromosulfonamid, se
koristi u molamom višku od oko2do 3 puta većem u odnosu na jedinjenje II. Brom i N-bromosukcinimid su posebno poželjni.
Primeri rastvarača bez halogenih elemenata iz koraka a) obuhvataju alkil acetate kao
Sto su metil,-etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil acetat ili cikličke alifarične etre kao Stoje 1,4-dioksan, poželjno u odnosu koji varira od 3:1 do 12:1 prema jedinjenju II. Etil acetat i
1,4-dioksan su posebno poželjni.
Rastvarač koji se koristi za dehidrobromiranje (korak b) je dimetilformamid ili
duneulacetamid ili može biti isto kao onaj koji se koristi u koraku bromiranja. Etil acetat i
N,N-dimeitlformamid su posebno poželjni.
2,2'-Azobisizobutironitril (AIBN), 2,2,-azobis(2,4-dimetilvaleronitriI), 2,2,-azobis(2-
metilbutironitril), azobisizovaleronitril, I,r-azobis-(cikloheksankarborutril), 2,2<*->azobis(2-amidinopropan) bidrohlorid, dimetit 2,2'-azobisizobutirat se mogu koristiti kao radikali;inicijatori. Azobisizonitrili su poželjni, a posebno AIBN.;Navedena jedinjenja se koriste u molarnom udelu od 1% do 6% (3% do 6% za AIBN),;prema jedinjenju II.;Temperatura reakcije varira od sobne temperature do tačke ključanja rastvarača, a;vreme reakcije varira od 15 minuta do 4 časa. Poželjni uslovi obuhvataju reakciju N-bromosukcinimida u prisustvu 2,2'-azobisizobutironitrila (AIBN) u etil acetatu na temeraturi;ključanja rastvarača ili reakciju sa N-bromosukcinimidom u prisustvu AIBN u 1,4-dioksanu;na temperaturi u opsegu od 70 °C do 90 °C.;Pored ekonomskih prednosti koje potiču od nižih troškova uklanjanja nusproizvoda,;manje toksičnosti i usaglasenosti sa propisima o zaštiti okoline, kao Sto je gore pomenuto,;postupak prema predmetnom pronalasku je takođe okarakterisan posebno visokim prinosima.;Ovo je posebno iznenađujuće, pošto je iz literature poznato da se mnoštvo reakcija bromiranja;sa slobodnim radikalima obično sprovodi u halogenizovanim rastvaračima: na primer, već;pomenuti GB 2 125 399 opisuje samo upotrebu hlorisanih rastvarača u sintezi brivudina, u;skladu sa poznatim opitim znanjima u ovoj oblasti.;ŠtaviSe, ne mogu se svi rastvarači bez halogenih elemenata koristiti u postupku sinteze;i samo neki od njih obezbeđuju zadovoljavajuće rezultate.;Na primer, u postupku za dobijanje brivudina opsianom u DE 2 915 254, bromiranje;(E)-5-vinil-uracila se obavlja u anhidrovanom dimerilfbrmamidu. Međutim, kada se;dimetilformamid koristi u postupku predmetnog pronalaska u koraku bromiranja jedinjenja;formule II, prinosu u konverziji su iznenađujuće niski i stvara se nekoliko nus-proizvoda koji;nisu precizno identifikovani. Drugi rastvarač bez halogenih elemenata koji se ponekad koristi;u bromiranju sa slobodnim radikalima je acetonitril (J.A.C.S. 1969 (91) 7398-740; JLA.C.S.;1971 (93) 5846-5850; J.A.C.S. 1974 (96) 5616-5617), ali ni ovaj rastvarač nije dao;zadovoljavajuće rezultate u bromiranju jedinjenja formule II. Podjednako neprihvatljivi;rezultatisu dobijeni sa rastvaračima na bazi etara, kao Sto su 1,2-dimetoksietan ili;metilcelosolv.;Postupak prema predmetnom pronalaskujedodatno ilustrovan sledećim primerima.;Početni intermedijeri formule II (gde je R definisano na prethodno opsian način),;pripremljeni su pomoću poznatog postupka, opisanog u GB 2 125 399.;Primer 1;U 60 ml etil acetata je dodato 10,0 g (18,7 mmol) 3^5,-di-0-p-hlorobenzoil-5-etil-2,-P-deoksiuridina formule II, gde je R=4-ClC«H4CO i 175 mg (1,1 mmol) a,a'-;azoizobuuronitrila (AIBN)ismeSa je zatim refluktovana.;U zavisnosti od utroška agensa za halogenizaciju u smeSu se dodaje 2,05 ml (6,33 g;;39,6 mmol) broma rastvorenih u 8 ml etil acetata (može se uočiti obezbojavanje smeše).;Rastvor dobijen nakon dodavanja se zatim dodatno zagreva tokom 15 minuta, sve dok refluks;ne postane bezbojan. Rastvarač se zatim uparava pod sniženim pritiskom.;Ostatak koji se sastoji od dibromo derivata formule III, gde je R=4-CIC6H4CO, se;dehidrobromira na sličan način kao Sto je opisano u GB 2 125 399, koriSćenjem DMF kao;rastvarača.;Dobija se 8,0 g 3\5,Kh-0-p-hlorober^il-(E)-5-(2-bromovinil>2,-p-deolcsiurid^ia;formule IV, gde je R=4-CIC6H4CO (prinos: 70%), koji se zatim deaciluje poznatim;postupkom, na primer onim koji je opisan u GB 2 125 399. Dobija se 4,1 g (E)-5-(2-bromovinil)-2'-P-deoksiuridina formule I (prinos: 94%).;Primer 2;U 60 ml etil acetata je dodato 10,0 g (18,7 mmol) 3^5'■<u'-0-p-hlorobenzoil-5-etil-2,-P-deoksiuridina formule n, gde je R=4-ClC6H^CO i 175 mg (1,1 mmol) a,cc'-;azoizobuitronitrila (AIBN) i smeSa je zatim refluktovana.;U smeSu je dodato 7,85 g (44,1 mmol) N-bromosukcinimda u skladu sa brzinom;reakcije (oko 25 minuta). Nakon dodavanja, reakcion smeša se dodatno zagreva tokom 15;minuta, sve dok ne postane bistra. Ostatak, koji se sastoji dibromo derivata formule III, gde je;R=4-CIC6H4CO, se rastvara u 60 ml vrelog"AcOEt, nakon čega se u rastvor dodaje 33 ml;(23,6 mmol) trietilamina. Talog se filtrira i tretira sa 80% EtOH. Nerastvoreni materijal, koji;se sastoji od jedinjenja formule IV, gde je R = 4-ClC4H4CO, se filtrira, ispira sa EtOH i suSi;pod sniženim pritiskom. Dobija se 9,4 g jedinjenja formule IV, gde je R*4-CIC6H4CO
(prinos: 82%) koje se zatim deaciluje poznatim postupkom, kao na primer onim koji je dat u
GB 2 125 399. Dobija se 4,8 g jedinjenja formule 1 (prinos: 94%).
Primer 3
Bromiranje je izvršeno prema primeru I, na 80 °C, korišćenjem izobutil acetata kao
rastvarača.
Dodavanje rastvora broma u izobutil acetat je izvršeno u toku 20 minuta. Nakon
dodavanja, rastvor je zagrevan tokom narednih 15 minuta, sve dok nije postao bezbojan,
nakon čega je reakcija sprovedena kao Sto je opisano u primeru 2. Dobijeno je 8,6 g jedinjenja
formule I, gde je R=4-CIC6H4CO (prinos: 75%), koje je zatim deacilovano poznatim
postupkom, na primer onim koji je opisan u GB 2 125 399. Dobijeno je 4,4 g jedinjenja
formule I (prinos: 94%).
Primer 4
Brorniranje je izvršeno prema primeru 2, na 80 °C, korišćenjem izobutil acetata kao
rastvarača.
Nastavljajući prema postupku opisanom u primeru 2, dobijeno je 9,0 g jedinjenja
formule IV, gde je R=4-CIC6H4CO (prinos: 79%), koje je deacilovano poznatim postupkom,
na primer onim koji je opisan u GB 2 125 399. Dobijeno je 4,6 g jedinjenja formule I (prinos: 94%).
Primer 5
U 25 ml 1,4-dioksana je dodato 10,0 g (18,7 mmol) 3<\>5'-di-0-r>-hIorobenzoil-5-etil-2'-deoksiuridina formule II, gde je R = 4-CIC6H4CO. i 175 mg (1,1 mmol) oc,a'-azoizobutironitrila (AIBN). Smeša je zagrejana do 80 °C, nakon čega je dodavan rastvor 8,5g
(47,7 mmol) N-bromosukcinimida u 35 ml 1,4-dioksana u skladu sa brzinom reakcije (oko 30
minuta). Nakon završetka dodavanja, rastvor je zagrevan tokom narednih 15 minuta, sve dok
nije postao bezbojan. Reakcija je" nastavljena kao Stoje opisano u primeru 1; dobijeno je 8,8 g
jedinjenjaformule IV, gde je R=4-ClC$H4C0 (prinos: 77%), koje je zatim deacilovano
poznatim postupkom, na primer onim koji je opisan u GB 2 12S 399. Dobijeno je 4,5 g
jedinjenja formule 1 (prinos: 94%).
Primer 6
Prema postupku koji je opisan u primeru 2 i korišćenjem etila acetata kao rastvarača,
kao i l,r-bis(cikloheksankarbonitrila) (270 mg. 1,1 mmol) kao radikala inicijatora, dobijeno
je 8,1 g (71%) jedinjenja formule IV, gde je R=4-CIC6H4CO, kojie je zatim deacilovano
pomoću poznatog postupka, na primer onoga koji je opisan u GB 2 125 399. Dobijeno je 4,2 g
jedinjenja formule I (prinos: 95%).
Claims (3)
1. Postupak za dobijanje (E)-5-(2-bromovinilV2 -b-deokisuridina, formule I
naznačen time Sto obuhvata:a) reakciju jedinjenja formuleII,
gde je R alkanoil C1-C8 grupa, benzoil grupa ili benzoil grupa supstituisana na para poziciji sa C1-C4 alkil grupom ili halogenim atomom, sa agensom za bromiranje u prisustvu radikala inicijatora, u rastvaraču bez halogenih elemenata izabranog iz alkil estra ili cikličkog etra; b) dehidrobromiranje dobijenog jedinjenja formule (III)
naznačenog time što R ima značenje kao Sto je prethodno definisano, sa ili bez baza, urastvaraču bez halogenih elemenata, kako bi se dobilo jedinjenje formule (IV),
naznačeno time što R ima značenje kao što je prethodno definisano; c) deprotekciju intermedijera formule (IV).
2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time što se reakcija bromiranja u koraku a) odvija u rastvaraču bez halogenih elemenata izabranom iz grupe koju čine metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil acetat i 1,4-dioksan.
3. Postupak prema zahtevu 1 ili 2, naznačen time što obuhvata reakciju jedinjenja formule II, naznačenog time stoje R grupa 4-CIC6H4CO.
bromom u prisustvu radikala inicijatora.5. Postupak prema zahtevu 1 ili 2, naznačen time što se reakcija sprovodi sa N-bromosukcinimidom u prisustvu radikala inicijatora.6. Postupak prema zahtevu 1 ili 2, naznačen time što se reakcija sprovodi sa N-bromosukcinimidom u prisustvu 2,2'-azobisizobutironitrila (AIBN) u etil acetatu, na temperaturi ključanja rastvarača.7. Postupak prema zahtevu 1 ili 2, naznačen time što se reakcija sprovodi sa N-bromosukcinimidom u prisustvu AIBN u 1,4-dioksanu, na temperaturi u opsegu od 70 °C do 90 °C.8. Postupak prema bilo kome od prethodnih zahteva, naznačen time što se dehidrobromiranje u koraku b) sprovodi u etil acetatu ili N,N-dimetilformamidu ili N,N-dimetilacetamidu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10109657A DE10109657A1 (de) | 2001-02-28 | 2001-02-28 | Verfahren zur Herstellung von (E)-5-(2-Bromvinyl)-2`-desoxyuridin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU67103A YU67103A (sh) | 2006-05-25 |
| RS50761B true RS50761B (sr) | 2010-08-31 |
Family
ID=7675814
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-671/03A RS50761B (sr) | 2001-02-28 | 2002-02-21 | Postupak za dobijanje (e)-5-(2-bromovinil)-2'-deoksiuridina |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6864366B2 (sr) |
| EP (1) | EP1363928B1 (sr) |
| JP (1) | JP2004521132A (sr) |
| KR (1) | KR100853280B1 (sr) |
| CN (1) | CN1219789C (sr) |
| AR (1) | AR032908A1 (sr) |
| AT (1) | ATE294810T1 (sr) |
| BG (1) | BG66333B1 (sr) |
| BR (1) | BRPI0207566B8 (sr) |
| CA (1) | CA2439319C (sr) |
| CZ (1) | CZ299318B6 (sr) |
| DE (2) | DE10109657A1 (sr) |
| DK (1) | DK1363928T3 (sr) |
| EA (1) | EA006156B1 (sr) |
| EE (1) | EE05249B1 (sr) |
| ES (1) | ES2239713T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20030671B1 (sr) |
| HU (1) | HU229136B1 (sr) |
| IL (2) | IL157573A0 (sr) |
| MA (1) | MA26267A1 (sr) |
| MX (1) | MXPA03007624A (sr) |
| MY (1) | MY133371A (sr) |
| PE (1) | PE20020892A1 (sr) |
| PL (1) | PL210150B1 (sr) |
| PT (1) | PT1363928E (sr) |
| RS (1) | RS50761B (sr) |
| SK (1) | SK287283B6 (sr) |
| TN (1) | TNSN03049A1 (sr) |
| UA (1) | UA75110C2 (sr) |
| WO (1) | WO2002068443A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200306639B (sr) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101066987B (zh) * | 2007-06-14 | 2010-05-19 | 上海交通大学 | 溴呋啶的制备方法 |
| DK3031812T3 (en) | 2011-03-01 | 2018-09-17 | NuCana plc | CHEMICAL COMPOUNDS |
| GB201715011D0 (en) | 2017-09-18 | 2017-11-01 | Nucana Biomed Ltd | Floxuridine synthesis |
| CN115043894A (zh) * | 2022-06-22 | 2022-09-13 | 华润双鹤药业股份有限公司 | 一种溴夫定起始物料异构体单晶及其制备方法和应用 |
| KR20240086637A (ko) | 2022-12-10 | 2024-06-18 | (주)일승 | Ptc 히터 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB215399A (en) * | 1922-11-07 | 1924-05-07 | Frederic Valerius Hetzel | Improvements in sprocket-wheels |
| GB1601020A (en) * | 1978-04-24 | 1981-10-21 | Stichting Grega Vzw | 2'-deoxy-5 (2-halogenovinyl)-uridines |
| HU187736B (en) * | 1982-08-04 | 1986-02-28 | Mta Koezponti Kemiai Kutato Intezet,Hu | Process for producing /e/ -5-/2-bromovinyl/-2-comma above-deoxyuridine and o-acyl derivatives |
| DK0512953T3 (da) * | 1991-05-06 | 1995-07-31 | Ciba Geigy Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af benzensulfonamider |
-
2001
- 2001-02-28 DE DE10109657A patent/DE10109657A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-02-21 MX MXPA03007624A patent/MXPA03007624A/es active IP Right Grant
- 2002-02-21 EP EP02722111A patent/EP1363928B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 IL IL15757302A patent/IL157573A0/xx unknown
- 2002-02-21 CN CNB028055764A patent/CN1219789C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 DE DE60203998T patent/DE60203998T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 DK DK02722111T patent/DK1363928T3/da active
- 2002-02-21 US US10/468,901 patent/US6864366B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 SK SK1064-2003A patent/SK287283B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 ES ES02722111T patent/ES2239713T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 WO PCT/EP2002/001833 patent/WO2002068443A1/en not_active Ceased
- 2002-02-21 AT AT02722111T patent/ATE294810T1/de active
- 2002-02-21 EE EEP200300402A patent/EE05249B1/xx unknown
- 2002-02-21 RS YUP-671/03A patent/RS50761B/sr unknown
- 2002-02-21 PL PL363611A patent/PL210150B1/pl unknown
- 2002-02-21 CZ CZ20032295A patent/CZ299318B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 JP JP2002567953A patent/JP2004521132A/ja active Pending
- 2002-02-21 HU HU0303323A patent/HU229136B1/hu unknown
- 2002-02-21 HR HR20030671A patent/HRP20030671B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 BR BRPI0207566-0 patent/BRPI0207566B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 UA UA2003076955A patent/UA75110C2/uk unknown
- 2002-02-21 PT PT02722111T patent/PT1363928E/pt unknown
- 2002-02-21 KR KR1020037011176A patent/KR100853280B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 CA CA2439319A patent/CA2439319C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 EA EA200300761A patent/EA006156B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-27 PE PE2002000166A patent/PE20020892A1/es active IP Right Grant
- 2002-02-27 AR ARP020100708A patent/AR032908A1/es active IP Right Grant
- 2002-02-27 MY MYPI20020674A patent/MY133371A/en unknown
-
2003
- 2003-07-08 TN TNPCT/EP2002/001833A patent/TNSN03049A1/en unknown
- 2003-07-22 MA MA27247A patent/MA26267A1/fr unknown
- 2003-08-25 BG BG108129A patent/BG66333B1/bg unknown
- 2003-08-26 ZA ZA200306639A patent/ZA200306639B/en unknown
- 2003-08-26 IL IL157573A patent/IL157573A/en active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI671310B (zh) | 製備經取代之核苷類似物的方法 | |
| RS50761B (sr) | Postupak za dobijanje (e)-5-(2-bromovinil)-2'-deoksiuridina | |
| KR20160141764A (ko) | 클로파라빈의 합성 방법 | |
| AU2002253046B2 (en) | Process for the preparation of (E)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine | |
| AU672533B2 (en) | Process for preparing AZT and derivatives thereof | |
| HK1060134B (en) | Process for the preparation of (e)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine | |
| AU2002253046A1 (en) | Process for the preparation of (E)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine | |
| JP2007522151A (ja) | ジフルオロヌクレオシド及びその調製方法 | |
| SK278598B6 (en) | Method for preparation of deoxynucleosides | |
| WO2001032671A1 (de) | Nucleosid-derivate mit photolabilen schutzgruppen | |
| TWI304406B (en) | Process for the preparation of (e)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine | |
| JPH11349596A (ja) | ４’−メチルヌクレオシド化合物 | |
| US20220033432A1 (en) | Anti-hepatitis b virus agent | |
| JP2006022009A (ja) | ３−フルオロ−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル型ヌクレオシド誘導体の製造方法 | |
| JPH04149192A (ja) | フルオロアルキル基含有ウリジン誘導体の製造方法 | |
| CN107778254A (zh) | 抗病毒药物中间体氧代二嘧啶衍生物的合成方法 |