UA75110C2 - A method for the preparation of (e)-5-(2-bromovynyl)-2'-deoxyuridine - Google Patents
A method for the preparation of (e)-5-(2-bromovynyl)-2'-deoxyuridine Download PDFInfo
- Publication number
- UA75110C2 UA75110C2 UA2003076955A UA2003076955A UA75110C2 UA 75110 C2 UA75110 C2 UA 75110C2 UA 2003076955 A UA2003076955 A UA 2003076955A UA 2003076955 A UA2003076955 A UA 2003076955A UA 75110 C2 UA75110 C2 UA 75110C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- deoxyuridine
- compound
- solvent
- yield
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 26
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 abstract description 14
- 230000031709 bromination Effects 0.000 abstract description 12
- ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N helpin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N 0.000 abstract description 5
- 229960001169 brivudine Drugs 0.000 abstract description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 abstract description 2
- XACKNLSZYYIACO-DJLDLDEBSA-N edoxudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XACKNLSZYYIACO-DJLDLDEBSA-N 0.000 abstract description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 6
- -1 n -butyl Chemical group 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTLWTRLYHAQCAM-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-cyano-2-methylpropyl)diazenyl]-3-methylbutanenitrile Chemical compound CC(C)C(C#N)N=NC(C#N)C(C)C MTLWTRLYHAQCAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCEJCSULJQNRQQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutanenitrile Chemical compound CCC(C)C#N RCEJCSULJQNRQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMRHPYWAYVUZEG-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3-ethylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound C(C)C1(C(=O)NC(C1)=O)Br CMRHPYWAYVUZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKAZUKOBTXBLPN-QXFUBDJGSA-N 3-ethyl-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CC)C(=O)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IKAZUKOBTXBLPN-QXFUBDJGSA-N 0.000 description 1
- ANENLORAJJKWAA-UHFFFAOYSA-N 4-bromoisoindole-1,3-dione Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O ANENLORAJJKWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150046432 Tril gene Proteins 0.000 description 1
- VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N [6-(phenylmethoxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)COCC1COCC1=CC=CC=C1 VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNCNIKCJDFWNSZ-UHFFFAOYSA-N [Ce]C Chemical compound [Ce]C CNCNIKCJDFWNSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- VBWIZSYFQSOUFQ-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonitrile Chemical compound N#CC1CCCCC1 VBWIZSYFQSOUFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QYZFTMMPKCOTAN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]-2-[[1-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]diazenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound OCCNCCNC(=O)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(=O)NCCNCCO QYZFTMMPKCOTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
де К визначено вище; 5. Спосіб за п. 1 або 2, де реакцію здійснюють з М- с) знімають захист з інтермедіату формули (ІМ). бромсукцинімідом у присутності ініціатора радика- 2. Спосіб за п. 1, в якому бромування на етапі а) лів. здійснюють у вільному від галогену розчиннику, 6. Спосіб за п. 1 або 2, де реакцію здійснюють з М- вибраному з групи, що складається з метилу, ети- бромсукцинімідом у присутності 2,2- лу, п-пропілу, ізопропілу, п-бутилу, ізобутилацета- азобісізобутиронітрилу (АІВМ) в етилацетаті при ту, 1,4-діоксану. температурі кипіння розчинника. 3. Спосіб за п. 1 або 2, в якому при реакції сполуки 7. Спосіб за п. 1 або 2, де реакцію здійснюють з М- формули ІІ, Е є групою 4-СІСвНаСО. бромсукцинімідом у присутності АІВМ в 1,4 діоксані 4. Спосіб за п. 1 або 2, де реакцію здійснюють з при температурі 70-90. молекулярним бромом у присутності ініціатора 8. Спосіб за будь-яким з вищезазначених пунктів, в радикалів. якому дегідробромування на етапі Б) здійснюють в етилацетаті або М,М-диметилформаміді або М,М- диметилацетаміді.
Цей винахід описує спосіб отримання (Е)-5-(2- й Ву бромвініл)-2-дезоксиуридину (Бривудину), де ві- в вод льні від галогену розчинники використовують в "М і | ВІ усьому способі і, зокрема, на першому етапі бро- о: о мування 5-етил-2'-дезоксиуридину діацилату. (Е)-5-(2-бромвініл)-2-дезоксиуридин (Бриву- во во дин) формули | є сполукою, що характеризується о. в сильною антивірусною активністю, зокрема, є при- датною для лікування інфекцій Негрез 2о51ег. іх ок - (03) (ЦІ) -ї
Ж, (де К є алканоїловою С1-С8 групою, бензоїло- о вою групою або бензоїловою групою, заміщеною в но пара позиції С1-С4 алкіловою групою або атомом о галогену) бромом у галогенованому гідрокарбоно- вому розчиннику (як-то, 1,2-дихлоретан, метилен- хлорид, хлороформ, тетрахлорид карбону) у при-
Он сутності світла, для отримання дибромпохідного
ФО формули ПІ (де К визначено вище). Тоді, зазначе- ну сполуку ІІЇ дегідробромінують у галогенованому
Перший спосіб синтезу описано в ОЕ 2915254, гідрокарбоновому розчиннику, у присутності тре- який полягає в алкілуванні (Е)-5-(2- тинної основи, для отримання нуклеозиду форму- бромвініл)уурацилу з 1-хлор-2-дезокси-3,5-ди-О-р- ли ІМ (де К визначено як для сполук формули ЇЇ), толіл-х-Ю-еритро-пентафуранозою, а і потім у де- ацилюванні для отримання сполуки формули |. Вг
Вадою цього способу є те, що синтез (Е)-5-(2- В. т бромвінілуурацилу є важким і має низький вихід. | н
Крім того, сполука формули І, яку отримують у А такий спосіб, не є чистою, а є сумішшю с. і Д ізоме- щ рів, яка в свою чергу має практичне значення і має ко бути виділена хроматографією. в)
Інший спосіб описано в ЗВ 2125399 (відпові- дає ОЕ 3328238) і полягає у бромуванні сполук формули ЇЇ о т з виходом 62-6995: після видалення протекту- вальних груп, (Е)-5-(2-бромвініл)-2-дезоксиуридин формули і отримують з виходом приблизно 93905.
За останні роки бромхлорметан стали викори- стовувати на практиці як розчинник вибору в ради- кальних реакціях, здійсненню якої сприяють тер- мальні ініціатори, через їх відносно високу температуру кипіння (68"С) і через низьку токсич-
ність, у порівнянні з іншими галогенованими роз- азобісізобутиронітрилу (АІВМ) в етилацетаті при чинниками, як-то, наприклад, хлороформ, карбону температурі кипіння розчиннику або реакція з М- тетрахлорид, 1,2-дихлоретан. Незважаючи на це, бромсукцинімідом у присутності АЇІВМ в 1,4 діоксані використання цього розчиннику було нещодавно при температур 700-906. заборонено, через ризик, пов'язаний із зменшен- На додаток до економічних переваг, що ви- ням озонового шару (див. Постанову СЕЄ Євро- пливають з низьких витрат, низької токсичності і з пейського Парламенту Ме2037/2000). відповідності нормам захисту навколишнього се-
Нещодавно було виявлено, що Бривудин мо- редовища, як було описано вище, спосіб згідно з жна переважно отримати реакцією сполук форму- винаходом також характеризується відносно висо- ли ІІ і І, як описано вище, у розчиннику, вибраному кими виходами. Це досить несподіваний факт, з алкілових естерів або циклічних етерів. оскільки з хімічної літератури відомо, що більшість
Використання вільних від галогену розчинників реакцій радикального бромування звичайно про- є переважним, у порівнянні з використанням гало- водять в галогенованих розчинниках: наприклад, у генованих розчинників, оскільки вони мають нижчу вищезгаданій заявці В 2125399 описується лише токсичність, задовольняють Європейські стандар- використання хлорувальних . розчинників для син- ти захисту навколишнього середовища і дають тезу Бривудину, у відповідності з загальними можливість зменшити приблизно на 5095 промис- знаннями, наявними з рівня техніки. лові витрати. Крім того, не усі вільні від галогену розчинники
Отже, винахід стосується способу, який поля- можна переважно використовувати у способі син- гає у: тезу і лише декілька з них дають задовольняючі а) радикальному бромуванні сполук формули ЇЇ результати. (в якій КЕ визначено вище) за допомоги бромува- Наприклад, у способі отримання Бривудину, льного засобу у вільному від галогену розчиннику, описаному в СЕ 2915254, бромування (Е)-5-вініл- вибраному з алкілових естерів та циклічних етерів, урацилу відбувається в безводному диметилфор- у присутності ініціатору радикалів, для отримання маміді. Однак, коли диметилформамід використо- сполук формули (ЇЇ), в якій К визначено вище; вувати у цьому способі на етапі бромування спо-
Б) дегідробромуванні у вільному від галогену лук формули Ії, виходи перетворення будуть розчиннику, з або без основ, для отримання спо- несподівано низькими, і буде утворюватися число лук формули ІМ, в якій К визначено вище; не точно визначених побічних продуктів. Іншим с) знятті захисту для отримання сполуки фор- вільним від галогену розчинником, що інколи за- мули (І). Бажаною Е групою є пара-хлор-бензоїл. стосовують у радикальному бромуванні, є ацетоні-
Бромувальний засіб, яким може бути бром або трил М.А.С.5. 1969 (91) 7398-740; 9У.А.С.5. 1971
М-бромсукцинімід, М-бромфталімід, 1,3-дибром- (93) 5846-5850; 9У.А.С.5. 1974 (96) 5616-5617), але
Б5,5-диметилідантоїн, М-бромацетамід, М- цей розчинник також не давав задовольняючих броммалеїмід, М-бромсульфонамід, використову- результатів у бромуванні сполук формули ЇЇ. Такі ж ють у молярному надлишку у межах 2-3, у порів- не сприйнятливі результати отримують з етерних нянні зі сполукою ІІ. Бром і М-бромсукцинімід є зок- розчинників, як-то 1,2-диметоксіетан або метилце- рема переважними. лозольв.
До вільних від галогену розчинників для вико- Далі, спосіб згідно з винаходом буде ілюстро- ристання на етапі а) належать алкілацетати, як-то вано у наступних прикладах. метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, п-бутил, ізобути- Вихідні інтермедіати формули ЇЇ (де К визна- лацетат або циклічний аліфатичний етер, як-то чено вище) отримують відомим способом, як опи- 1,4-діоксан, переважно у відношенні від 3:1 до сано в ОВ 2125399. 12:71, у порівнянні зі сполукою ЇЇ. Етилацетат і 1,4- Приклад 1 діоксан є зокрема переважними. 10,0г (18,7ммоль) 3',5'-ди-О-р-хлорбензоїл-б-
Розчинником, який використовують для дегід- етил-2--Д-дезоксиуридину формули Н, де К-4- робромування (етап Б) є диметилформамід або СІСєНаСО, і 175мг (1,1ммоль) оог- диметилацетамід, або їм може бути такий же, який азоізобутиронітрилу (АВМ) додають до бомл ети- використовують на етапі бромування. Етилацетат і лацетату і суміш нагрівають під зворотним холо-
М,М-диметилформамід є зокрема переважними. дильником. 2,2'-Азобісізобутиронітрил (АІВМ), 22- 2,05мл (6,33г; 39,бммоль) брому у 8мл етила- азобіс(2,4-диметилвалеронітрил), 2,2-азобіс(2- цетату додають краплями у суміш, в залежності метилбутиронітрил), азобісізовалеронітрил, 1,1"- від витрачання галогенованого засобу (можна спо- азобіс-(циклогексанкарбонітрил), 2,2'-азобіс(2- стерігати знебарвлення суміші). Розчин, отрима- амідинопропан)гідрохлорид, диметил 2,2- ний в кінці додавання, нагрівають протягом ще азобісізобутират можуть бути використані як ініціа- 15хв., доки флегма зі зворотного кольору не стане тори радикалів. Азобісізонітрили є . бажаними, безбарвною. Розчинник випаровують під зниженим зокрема АІВМ. тиском.
Зазначені сполуки використовують в моляр- Залишок, який складається з дибромпохідного ному процентному вмісті у межах 1-69 (З і 695 для формули Ії, де Б-4-СІСенНаСО, дегідробромінують,
АЇІВМ), У порівнянні зі сполукою ЇЇ. подібно до того, як описано, в СВ 2125399, вико-
Температура реакція складає межі від кімнат- ристовуючи ДМФ як розчинник. ної температури до температури кипіння розчин- 8,Ог 3,5'-ди-О-р-хлорбензоїл-(Е)-5-(2- нику, а час реакції складає межі від 15хв. до 4 го- бромвініл)-2'З-дезоксиуридину формули ІМ, де дин. Бажаними умовами є реакція з М- В-4-СІСЄНаСО, отримують (вихід: 7095), а потім бромсукцинімідом У присутності 2,2- деацилюють відомим способом, наприклад, як описано в СВ 2125399. 41г (Е)-5-(2-бромвініл)-2'- ОВ 2125399. 4,4г (вихід: 9495) сполуки формули
В-дезоксиуридину формули і отримують (вихід: отримують (вихід: 94905). 949). Приклад 4
Приклад 2 Бромування здійснюють відповідно до прикла- 10,0г (18,7ммоль) 3',5'-ди-О-р-хлорбензоїл-5- ду 2 при температурі 80"С, використовуючи ізобу- етил-2'--Д-дезоксиуридину формули І, де К-4- тилацетат як розчинник.
СІСенаСО, та 175мг (1,їммоль) обос- Продовжуючи здійснювати процедуру, як опи- азоізобутиронітрилу (АІВМ) додають до бОмл ети- сано в прикладі 2, 9,0г сполуки формули ІМ, в якій лацетату і нагрівають під зворотним холодильни- А-4-СІСеНаСО, отримують (вихід: 7995), а тоді де- ком. ацилюють відомим способом, наприклад, як опи- 7,85г (44,1 моль) М-бромсукциніміду додають сано в В 2125399. 4,6г сполуки формули і отри- до суміші відповідно до швидкості реакції (прибли- мують (вихід: 9490). зно 25хв.). В кінці додавання суміш нагрівають ще Приклад 5 протягом 15хв., доки вона не стане чистою. Зали- 10,0г (18,7ммоль) 35'-ди-О-р-хлорбензоїл-5- шок, що складається з дибромпохідного формули етил-2-дезоксиуридину формули |, де к-4-
І, де В-4-СІСенНаСО, розчиняють в бОмл гарячого СІСенгСО, і 175мг (1 ,1ммоль) оо
АСОБЕЇї і 3,Змл (23,б6ммоль) триетиламіну додають азоізобутиронітрилу (АІВМ) додають до 25мл 1,4- краплями у розчин. Осад фільтрують і оброблю- діоксану. Суміш нагрівають при 80"С, а тоді розчин ють 8095 ЕН. Нерозчинений матеріал, що скла- 8,5г (47,7ммоль) М-бромсукциніміду в З5мл 1,4- дається із сполуки формули ІМ, де В-:4-СІСенНаСО, діоксану додають краплями відповідно до швидко- фільтрують, промивають ЕЮН і висушують під сті реакції (приблизно ЗОхв.). По завершенні дода- зниженим тиском. 9,4г сполуки формули ІМ, де вання, розчин нагрівають ще протягом 15хв., доки
В-4-СІСЄНаСО, отримують (вихід: 8295), а потім він не стане безбарвним. Реакцію продовжують як деацилюють відомим способом, наприклад, як описано в прикладі 1; 8,9г сполуки формули ІМ, де описано в ОВ 2125399. 4,8г сполуки формули і А-4-СІСенНаСО, отримують (вихід: 7795), а тоді де- отримують (вихід: 94965). ацилюють відомим способом, наприклад, як опи-
Приклад З сано в ОВ 2125399. 4,5г сполуки формули І отри-
Бромування проводять відповідно до прикладу мують (вихід: 9490). 1 при температурі 80"С, використовуючи ізобути- Приклад 6 лацетат як розчинник. Слідуючи процедурі, описаній в прикладі 2 і
Додавання розчину брому в ізобутилацетат використовуючи етилацетат як розчинник, а 1,1'- здійснюють у межах 20хв. В кінці додавання, роз- біс(циклогексанкарбонітрил) (270мг, 1,1ммоль) як чин нагрівають протягом ще 15хв., доки він не ста- ініціатор радикалів, 8,1г (7190) сполуки формули не безбарвним, тоді реакцію здійснюють як описа- ІМ, де К-4-СібеНаСО, отримують, а тоді деацилю- но у прикладі 2. 8,6г сполуки формули ІМ, де В:4- ють відомим способом, наприклад, як описано в
СІСеНаСО, отримують (вихід: 75905), а тоді деаци- ОВ 1125399. 4,2г сполуки формули І отримують люють відомим способом, наприклад, як описано в (вихід: 9595). Компютернаверстка ОО. Гапоненко 00000000 Підписне (00000000 Тиражобоприм, ////0000С0С
Міністерство освіти і науки України
Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна
ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10109657A DE10109657A1 (de) | 2001-02-28 | 2001-02-28 | Verfahren zur Herstellung von (E)-5-(2-Bromvinyl)-2`-desoxyuridin |
| PCT/EP2002/001833 WO2002068443A1 (en) | 2001-02-28 | 2002-02-21 | Process for the preparation of (e)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA75110C2 true UA75110C2 (en) | 2006-03-15 |
Family
ID=7675814
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003076955A UA75110C2 (en) | 2001-02-28 | 2002-02-21 | A method for the preparation of (e)-5-(2-bromovynyl)-2'-deoxyuridine |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6864366B2 (uk) |
| EP (1) | EP1363928B1 (uk) |
| JP (1) | JP2004521132A (uk) |
| KR (1) | KR100853280B1 (uk) |
| CN (1) | CN1219789C (uk) |
| AR (1) | AR032908A1 (uk) |
| AT (1) | ATE294810T1 (uk) |
| BG (1) | BG66333B1 (uk) |
| BR (1) | BRPI0207566B8 (uk) |
| CA (1) | CA2439319C (uk) |
| CZ (1) | CZ299318B6 (uk) |
| DE (2) | DE10109657A1 (uk) |
| DK (1) | DK1363928T3 (uk) |
| EA (1) | EA006156B1 (uk) |
| EE (1) | EE05249B1 (uk) |
| ES (1) | ES2239713T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20030671B1 (uk) |
| HU (1) | HU229136B1 (uk) |
| IL (2) | IL157573A0 (uk) |
| MA (1) | MA26267A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA03007624A (uk) |
| MY (1) | MY133371A (uk) |
| PE (1) | PE20020892A1 (uk) |
| PL (1) | PL210150B1 (uk) |
| PT (1) | PT1363928E (uk) |
| RS (1) | RS50761B (uk) |
| SK (1) | SK287283B6 (uk) |
| TN (1) | TNSN03049A1 (uk) |
| UA (1) | UA75110C2 (uk) |
| WO (1) | WO2002068443A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200306639B (uk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101066987B (zh) * | 2007-06-14 | 2010-05-19 | 上海交通大学 | 溴呋啶的制备方法 |
| DK3031812T3 (en) | 2011-03-01 | 2018-09-17 | NuCana plc | CHEMICAL COMPOUNDS |
| GB201715011D0 (en) | 2017-09-18 | 2017-11-01 | Nucana Biomed Ltd | Floxuridine synthesis |
| CN115043894A (zh) * | 2022-06-22 | 2022-09-13 | 华润双鹤药业股份有限公司 | 一种溴夫定起始物料异构体单晶及其制备方法和应用 |
| KR20240086637A (ko) | 2022-12-10 | 2024-06-18 | (주)일승 | Ptc 히터 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB215399A (en) * | 1922-11-07 | 1924-05-07 | Frederic Valerius Hetzel | Improvements in sprocket-wheels |
| GB1601020A (en) * | 1978-04-24 | 1981-10-21 | Stichting Grega Vzw | 2'-deoxy-5 (2-halogenovinyl)-uridines |
| HU187736B (en) * | 1982-08-04 | 1986-02-28 | Mta Koezponti Kemiai Kutato Intezet,Hu | Process for producing /e/ -5-/2-bromovinyl/-2-comma above-deoxyuridine and o-acyl derivatives |
| DK0512953T3 (da) * | 1991-05-06 | 1995-07-31 | Ciba Geigy Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af benzensulfonamider |
-
2001
- 2001-02-28 DE DE10109657A patent/DE10109657A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-02-21 MX MXPA03007624A patent/MXPA03007624A/es active IP Right Grant
- 2002-02-21 EP EP02722111A patent/EP1363928B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 IL IL15757302A patent/IL157573A0/xx unknown
- 2002-02-21 CN CNB028055764A patent/CN1219789C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 DE DE60203998T patent/DE60203998T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 DK DK02722111T patent/DK1363928T3/da active
- 2002-02-21 US US10/468,901 patent/US6864366B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 SK SK1064-2003A patent/SK287283B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 ES ES02722111T patent/ES2239713T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 WO PCT/EP2002/001833 patent/WO2002068443A1/en not_active Ceased
- 2002-02-21 AT AT02722111T patent/ATE294810T1/de active
- 2002-02-21 EE EEP200300402A patent/EE05249B1/xx unknown
- 2002-02-21 RS YUP-671/03A patent/RS50761B/sr unknown
- 2002-02-21 PL PL363611A patent/PL210150B1/pl unknown
- 2002-02-21 CZ CZ20032295A patent/CZ299318B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 JP JP2002567953A patent/JP2004521132A/ja active Pending
- 2002-02-21 HU HU0303323A patent/HU229136B1/hu unknown
- 2002-02-21 HR HR20030671A patent/HRP20030671B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 BR BRPI0207566-0 patent/BRPI0207566B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 UA UA2003076955A patent/UA75110C2/uk unknown
- 2002-02-21 PT PT02722111T patent/PT1363928E/pt unknown
- 2002-02-21 KR KR1020037011176A patent/KR100853280B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 CA CA2439319A patent/CA2439319C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 EA EA200300761A patent/EA006156B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-27 PE PE2002000166A patent/PE20020892A1/es active IP Right Grant
- 2002-02-27 AR ARP020100708A patent/AR032908A1/es active IP Right Grant
- 2002-02-27 MY MYPI20020674A patent/MY133371A/en unknown
-
2003
- 2003-07-08 TN TNPCT/EP2002/001833A patent/TNSN03049A1/en unknown
- 2003-07-22 MA MA27247A patent/MA26267A1/fr unknown
- 2003-08-25 BG BG108129A patent/BG66333B1/bg unknown
- 2003-08-26 ZA ZA200306639A patent/ZA200306639B/en unknown
- 2003-08-26 IL IL157573A patent/IL157573A/en active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA75110C2 (en) | A method for the preparation of (e)-5-(2-bromovynyl)-2'-deoxyuridine | |
| CN110719912B (zh) | 在可见光区能进行光交联的光响应性核苷酸类似物 | |
| ES2980271T3 (es) | Síntesis de floxuridina | |
| CN110914278A (zh) | 在可见光区能进行光交联的光响应性核苷酸类似物 | |
| US20230212178A1 (en) | Method of producing photoreactive nucleotide analog | |
| AU2002253046B2 (en) | Process for the preparation of (E)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine | |
| Merino et al. | 3-(Aminomethyl)-2-(carboxymethyl) isoxazolidinyl nucleosides: building blocks for peptide nucleic acid analogues | |
| US6750335B2 (en) | Nucleoside derivatives with photolabile protective groups | |
| AU2002253046A1 (en) | Process for the preparation of (E)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine | |
| HK1060134B (en) | Process for the preparation of (e)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine | |
| US7074917B2 (en) | Method for purifying 5′ -protected 2′ -deoxypurine nucleosides | |
| JP2002293792A (ja) | ヌクレオシド又は糖のフッ素化誘導体の製造方法 | |
| JPH07188277A (ja) | ２’−デオキシ−５−フルオロウリジン誘導体 |