PL214505B1

PL214505B1 - Chiralny N-Cbz blokowany γ-aminokwas gem-dimetylocyklopropanu i sposób jego wytwarzania

Info

Publication number: PL214505B1
Application number: PL390967A
Authority: PL
Inventors: Stanislaw Lochynski; Kamila Gajcy
Original assignee: Politechnika Wroclawska
Priority date: 2010-04-13
Filing date: 2010-04-13
Publication date: 2013-08-30
Also published as: PL390967A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest chiralny N-Cbz blokowany γ-aminokwas gem-dimetylocyklopropanu oraz sposób wytwarzania chiralnego N-Cbz blokowanego γ-aminokwasu gem-dimetylocyklopropanu, znajdującego zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym jako niebiałkowy γ-usztywniony aminokwas o potencjalnym działaniu terapeutycznym na choroby układu nerwowego oraz w projektowaniu peptydomimetyków o określonej konformacji przestrzennej.

Chiralny N-Cbz blokowany γ-aminokwas gem-dimetylocyklopropanu, będący kwasem (-)-[(1S,3R)-3-({benzyloksy]karbonyloamino}metylo)-2,2-dimetylocyklopropylo]octowym, o wzorze 1, ma określoną, jednoznaczną budowę przestrzenną i nie został dotychczas opisany w literaturze.

Struktura związku jest usztywniona przez obecność ugrupowania gem-dimetylocyklopropanowego. Nowy usztywniony aminokwas dimetylocyklopropanu jest analogiem neurotransmiterów i może być wykorzystany w przemyśle farmaceutycznym jako potencjalny terapeutyk w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych takich jak: choroba Parkinsona, Alzheimera, schizofrenia czy epilepsja. Nowy związek może znaleźć również zastosowanie jako monomer do konstruowania łańcuchów peptydowych o określonej konformacji.

Sposób wytwarzania chiralnego N-Cbz blokowanego γ-aminokwasu gem-dimetylocyklopropanu, będącego kwasem (-)-(1S,3R)-3-({benzyloksy]karbonyloamino}metylo)-2,2-dimetylocyklopropylo]octowym o wzorze 1 polega na tym, że (-)-[(1R,3S)-3-{[(benzyloksy)karbonylo]amino}-2,2-dimetylocyklopropylo]octan metylu, poddaje się reakcji hydrolizy zasadowej, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze 50°C, aż do momentu całkowitego przereagowania N-Cbz blokowanego amino estru, co stwierdza się za pomocą chromatografii cienkowarstwowej, a mieszaninę poreakcyjną ekstrahuje się eterem dietylowym. Po zakwaszeniu zebranej warstwy wodnej, korzystnie 10% roztworem H2SO4, surowy produkt izoluje się za pomocą ekstrakcji z eterem dietylowym. Po osuszeniu fazy organicznej bezwodnym siarczanem magnezu, oddestylowuje się rozpuszczalnik, a surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu z użyciem mieszaniny eluującej heksan:aceton, w proporcji 9,5:1.

Przedmiot wynalazku jest przedstawiony wzorem uzupełnionym o numerację atomów węgla, opisanych w interpretacji widma NMR, na schemacie reakcji oraz w przykładzie realizacji sposobu.

W dwuszyjnej okrągłodennej kolbie o pojemności 100 ml, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, termometr oraz mieszadło magnetyczne, umieszcza się 3,26 g (11,19 mmola) N-Cbz blokowanego amino estru, 15,51 ml alkoholu etylowego oraz roztwór 1,06 g (26,50 mmola) NaOH w 6,30 ml wody destylowanej. Całość poddaje się mieszaniu w temperaturze 50°C. Postęp reakcji kontroluje się za pomocą chromatografii cienkowarstwowej, stosując jako eluent mieszaninę heksan:aceton w stosunku 1:1. Po około 4 h obserwuje się całkowite przereagowanie substratu, a mieszaninę poreakcyjną ekstrahuje się dwukrotnie eterem dietylowym. Zebrane warstwy wodne zakwasza się 10% wodnym roztworem H2SO4, po czym ekstrahuje się je pięciokrotnie eterem dietylowym. Połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym MgSO4. Po odsączeniu środka suszącego odparowuje się eter dietylowy pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2,71 g surowego produktu z wydajnością 87,3%. Surowy produkt oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z silikażelem, z użyciem mieszaniny eluującej heksan:aceton w gradiencie polarności. Czysty N-Cbz blokowany γ-aminokwas eluuje w mieszaninie heksan:aceton w stosunku 9,5:1.

Otrzymany według przykładu związek charakteryzuje się następującymi stałymi fizycznymi i spektralnymi:

[a]D²⁵ = - 42.40° (c 0.8, CHCfe); nD²⁵ = 1.5443;

IR (film, cm^-1): 3350 (m), 3065 (s), 2940 (s), 1740 (s), 1700 (s), 1533 (ms), 1467 (s), 1351 (s), 1242 (vs), 1108 (s), 744 (s), 696 (s), 595 (w);

¹H NMR (CDCl3, δ, ppm): 0.83 i 0.96 (2s, 6H przy C-6 i C-7), 0.90-1.05 (m, 1H przy C-5), 2.04-2.34 (m, 1H przy C-3), 2.49 (d, J = 14.6 Hz, 2H przy C-2), 5.04 (s, 2H przy C-9), 5.11 (s, 1H przy N), 7.20-7.30 (m, 5H przy C-11, C-12, C-13, C-14, C-15);

¹³C NMR (CDCl3, δ, ppm): 14.12 (C-6 lub C-7), 19.70 (C-4), 23.20 (C-6 Iub C-7), 26.29 (C-5),

29.29 (C-2), 36.32 (C-3), 67.32 (C-9), 128.06 (C-12 i C-14), 128.27 (C-11 i C-15), 128.57 (C-13),

136.14 (C-10), 158.90 (C-8), 178.10 (C-1).

Claims

1. Chiralny N-Cbz blokowany γ-aminokwas gem-dimetylocyklopropanu, będący kwasem (-)-[(1S,3R)-3-({benzyloksy]karbonyloamino}metylo)-2,2-dimetylocyklopropylo]octowym, o wzorze 1.

2. Sposób wytwarzania chiralnego N-Cbz blokowanego γ-aminokwasu gem-dimetylocyklopropanu, będącego kwasem (-)-[(1S,3R)-3-({benzyloksy]karbonyloamino}metylo)-2,2-dimetylocyklopropylo]octowym, o wzorze 1, znamienny tym, że (-)-[(1R,3S)-3-{[(benzyloksy)karbonylo]amino}-2,2-dimetylocyklopropylo]octan metylu poddaje się reakcji hydrolizy zasadowej, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze 50°C, aż do momentu całkowitego przereagowania N-Cbz blokowanego amino estru dimetylocyklopropanu, a następnie oddziela się i oczyszcza produkt reakcji.

3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że po zakończeniu procesu mieszaninę ekstrahuje się eterem dietylowym, wodną warstwę zakwasza się 10% wodnym roztworem H2SO4, a następnie izoluje się surowy produkt poprzez ekstrakcję z eterem dietylowym.

4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że po osuszeniu fazy organicznej bezwodnym siarczanem magnezu oddestylowuje się rozpuszczalnik, a surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej.

5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że produkt oczyszcza się na silikażelu z użyciem mieszaniny eluującej heksan:aceton, użytej w gradiencie polarności, przy czym czysty produkt eluuje w stosunku stężeń 9,5:1 mieszaniny heksan:aceton.

6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że kontroluje się stopień przereagowania substratu reakcji przy użyciu chromatografii cienkowarstwowej stosując jako układ eluujący heksan:aceton w proporcji 1:1.