PL212408B1 - Sposób otrzymywania zwiazków kwasu (2S,3aS,7aS)-1-[(S)-alanylo]-oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego - Google Patents
Sposób otrzymywania zwiazków kwasu (2S,3aS,7aS)-1-[(S)-alanylo]-oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowegoInfo
- Publication number
- PL212408B1 PL212408B1 PL355159A PL35515902A PL212408B1 PL 212408 B1 PL212408 B1 PL 212408B1 PL 355159 A PL355159 A PL 355159A PL 35515902 A PL35515902 A PL 35515902A PL 212408 B1 PL212408 B1 PL 212408B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- synthesis
- carbon
- octahydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 title abstract description 15
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 title abstract description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 9
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BHUJIVBXVYHWJX-XKNYDFJKSA-N (2s,3as,7as)-1-[(2s)-2-aminopropanoyl]-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroindole-2-carboxylic acid Chemical class C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@@H](N)C)[C@H]21 BHUJIVBXVYHWJX-XKNYDFJKSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052774 Proactinium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- YFKIWUQBRSMPMZ-UHFFFAOYSA-N methane;nickel Chemical compound C.[Ni] YFKIWUQBRSMPMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 2
- 150000001294 alanine derivatives Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N methane;rhodium Chemical compound C.[Rh] RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- ODBDAVFXXQFDIM-XUXIUFHCSA-N methyl (2s,3as,7as)-1-[(2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoyl]-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroindole-2-carboxylate Chemical compound C1CCC[C@@H]2N(C(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C)[C@H](C(=O)OC)C[C@@H]21 ODBDAVFXXQFDIM-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- QNRXNRGSOJZINA-QMMMGPOBSA-N (2s)-2,3-dihydro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N[C@H](C(=O)O)CC2=C1 QNRXNRGSOJZINA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AVAGLVQBFOGTRC-KKUMJFAQSA-N (2s,3as,7as)-1-benzyl-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound N1([C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 AVAGLVQBFOGTRC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- CQYBNXGHMBNGCG-FXQIFTODSA-N (2s,3as,7as)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1CCC[C@@H]2[NH2+][C@H](C(=O)[O-])C[C@@H]21 CQYBNXGHMBNGCG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- ZNAYHAPFFQRGES-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-[2-[(1-ethoxy-1-oxopentan-2-yl)amino]propanoyl]-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroindole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C(CCC)NC(C)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZNAYHAPFFQRGES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 benzyl ester Chemical class 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- YERWBBMSDMSDKT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxopentanoate Chemical compound CCCC(=O)C(=O)OCC YERWBBMSDMSDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- URORFKDEPJFPOV-VIFPVBQESA-N methyl (2s)-2,3-dihydro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N[C@H](C(=O)OC)CC2=C1 URORFKDEPJFPOV-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania związków kwasu (2S,3aS,7aS)-1-[(S)-alanylo]oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego o wzorze I, w którym R1 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową lub grupę benzylową, i R2 oznacza grupę tert-butylokarbonylową, które znajdują zastosowanie do przemysłowego otrzymywania perindoprilu.
Perindopril, jak również jego dopuszczalne farmaceutycznie sole, a szczególnie jego sól tertbutylaminowa, posiadają cenne właściwości farmaceutyczne.
Ich najważniejsze właściwości tkwią w inhibicji enzymu, który przekształca angiotensynę I (lub kininazę II), co pozwala z jednej strony na zabezpieczenie przekształcenia dekapeptydu angiotensyny oraz oktapeptydu angiotensyny II (środek zwężający naczynia krwionośne), a z drugiej strony na ochronę przed degradacją bradykyniny (środek rozszerzający naczynia krwionośne) do nieaktywnego peptydu.
Te dwa działania przyczyniają się do korzystnego działania perindoprilu w schorzeniach sercowo-naczyniowych, szczególnie nadciśnieniu tętniczym oraz niewydolności serca.
Perindopril, jego otrzymywanie oraz jego działanie terapeutyczne zostały opisane w patencie europejskim EP 0 049 658.
Biorąc pod uwagę wartości farmaceutyczne związku, ważna jest możliwość otrzymania go w efektywnym procesie syntezy przemysłowej, który moż na bez trudu zastosować na skalę przemysłową, z dobrą wydajnością perindoprilu oraz szczególnie z doskonałym stopniem czystości. Opis patentowy EP 0 308 341 opisuje przemysłowy sposób otrzymywania perindoprilu dzięki katalitycznemu uwodornieniu kwasu (2S)-2,3-dwuhydroindolo-2-karboksylowego oraz następującym po nim sprzężeniu powstającego estru benzylowego kwasu (2S,3aS,7aS)-oktahydroindolo-2-karboksylowego z estrem etylowym N-[(S)-1-karboksybutylo]-(5)-alaniny, a nastę pnie odsłonieniu grupy karboksylowej pierścienia heterocyklicznego dzięki katalitycznemu uwodornieniu. Proces taki jest korzystny ze względu na dobrą wydajność perindoprilu. Jednakże czystość perindoprilu otrzymanego w takim procesie nie jest wystarczająca i wymaga etapu oczyszczania, aby otrzymać perindopril o jakości, która pozwala na jego stosowanie jako aktywny składnik farmaceutyczny.
Istotne jest to, że przy warunkach opisanych we wspomnianym opisie patentowym, otrzymany perindopril jest zanieczyszczony przez znaczne ilości zanieczyszczeń o wzorach III i IV.
Wynalazek dotyczy nowego sposobu otrzymywania związków kwasu (2S,3aS,7aS)-1-[(S)alanylo]-oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego o wzorze I. Związki o wzorze I znajdują zastosowanie do wytwarzania z wysoką wydajnością perindoprilu, który jest całkowicie wolny od zanieczyszczeń związkami o wzorach III i IV i wykazuje czystość, która jest zgodna z jego zastosowaniem.
Co więcej, w procesie stosuje się alaninę jako jego źródło chiralności - alaninę będącą naturalnym i odpowiednio niedrogim materiałem wyjściowym.
Uściślając, omawiany wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania związku o wzorze I, w którym R1 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę (C1-C6) alkilową lub grupę benzylową, i R2 oznacza grupę tertbutyloksykarbonylową, w którym ester o wzorze V, w którym R1 jest jak zdefiniowano dla wzoru I, poddaje się reakcji ze związkiem alaninowym o wzorze VI, w którym R2 jest jak zdefiniowano dla wzoru I, w rozpuszczalniku organicznym, wybranym spośród tetrahydrofuranu i octanu etylu, przy nieobecności 1-hydroksybenzotriazolu lub w obecności 1-hydroksybenzotriazolu w ilości mniejszej niż 0,6 mola na mol zastosowanego związku o wzorze V, w obecności dwucykloheksylokarbodwuimidu w ilości od 1 do 1,2 mola na mol zastosowanego związku o wzorze V, i w obecności trójetyloaminy w ilości od 1 do 1,2 mola na mol zastosowanego związku o wzorze V, w temperaturze od 20 do 50°C, do otrzymania, po oddzieleniu, i następnie rekrystalizacji, związku o wzorze VII, w którym R1 i R2 są jak wcześniej zdefiniowano, który poddaje się uwodornieniu w obecności katalizatora, wybranego z grupy obejmującej pallad osadzony na węglu (Pd/C), rod osadzony na węglu (Rh/C), platynę osadzoną na węglu (Pt/C), nikiel osadzony na węglu (Ni/C) lub dwutlenek platyny PtO2, w atmosferze wodoru pod ciśnieniem od 1x105 Pa do 40x103 Pa, w temperaturze od 30 do 70°C, do otrzymania związku o wzorze (I). Sposób według wynalazku przebiega szczególnie korzystnie, gdy katalizatorem zastosowanym w etapie uwodornienia jest rod osadzony na węglu (Rh/C). Również korzystnie, gdy katalizatorem zastosowanym w etapie uwodornienia jest dwutlenek platyny PtO2. Korzystnie także, gdy R1 oznacza grupę metylową.
Otrzymany w ten sposób związek o wzorze I, jeżeli to potrzebne, poddaje się następnie reakcji odbezpieczenia funkcji kwasowych i aminowych, przeprowadzanej dzięki reakcji sprzęgania, albo
PL 212 408 B1 z 2-okso-pentanianem etylowym przy warunkach redukcyjnego aminowania lub ze zwią zkiem o wzorze XII, w którym X oznacza grupę opuszczającą wybraną z halogenu, -O-SO2CH3 i -O-SO2-C6H4-CH3 do otrzymania optycznie czystego perindoprilu, który przekształca się, jeżeli to pożądane, w farmaceutycznie dopuszczalną sól, taką jak sól tert-butylaminowa.
Sposób według wynalazku jest korzystny zwłaszcza z następujących powodów:
- sprzęganie w alkalicznym środowisku estru benzylowego kwasu (2S,3aS,7aS)-oktahydroindolo-2-karboksylowego o wzorze VIII ze związkiem o wzorze JX zostało opisane w zgłoszeniu patentowym EP 0308 341; jednakże, otrzymany w ten sposób ester benzylowy perindoprilu jest zanieczyszczony przez liczne produkty uboczne i w szczególności zawiera on znaczne ilości (5 do 15%) zanieczyszczeń o wzorach X i XJ, powstałych w reakcji produktu sprzężenia z dwucykloheksylokarbodwuimidem, które to zanieczyszczenia, po debenzylacji, dają zanieczyszczenia o wzorach JJJ i JV;
- reakcja sprzęgania związku o wzorze V ze związkiem o wzorze VJ daje związek o wzorze VJJ, który jest całkowicie wolny od zanieczyszczeń powstałych w reakcji sprzęganego produktu z dwucykloheksylokarbodwuimidem;
- związek o wzorze VII otrzymany w ten sposób daje perindopril o dużo większej czystości i taki, który w szczególności jest całkowicie wolny od zanieczyszczeń związkami o wzorach III i IV;
- możliwe jest otrzymanie związku pośredniego o wzorze VII w postaci krystalicznej, który z łatwością daje się oczyścić.
Taka konwersja według sposobu będącego przedmiotem wynalazku daje w efekcie związek o wzorze I o doskonałej czystości.
Sposób według wynalazku został przedstawiony w przykładach, które nie ograniczają go w żaden sposób.
P r z y k ł a d 1 (2S)-1-{(2S)-2-[(tert-butyloksykarbonylo)-amino]-propionylo]-2,3-dwuwodoro-1H-indolo-2-karboksylan metylowy
Do reaktora wprowadzono mieszając 2,13 kg (2S)-2,3-dwuwodoroindolo-2-karboksylanu metylu, 1 kg trójetyloaminy, 30 litrów tetrahydrofuranu i następnie, po 10 minutach mieszania w temperaturze pokojowej, 1,9 kg N-[tert-butyloksykarbonylo]-(S)-alaniny i 2 kg dwucykloheksylokarbodwuimidu. Niejednorodną mieszaninę mieszano następnie w temperaturze pokojowej przez 6 godzin, i następnie ochłodzono do temperatury 0°C i odsączono.
Następnie przemyto przesącz i rekrystalizowano z mieszaniny heksanu/octanu etylu 10/1 do otrzymania oczekiwanego produktu z wydajnością 81% i z czystością chemiczną 98%.
Temperatura topnienia: 130-131°C
| Analiza elementarna : | C% | H% | N% |
| Otrzymane | 61,80 | 6,94 | 8,00 |
| Obliczone | 62,05 | 6,94 | 8,04 |
P r z y k ł a d 2 (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(tert-butyloksykarbonylo)-amino]-propionylo}-oktahydro-1H-indolo-2-karboksylan metylu / - metoda 1
Pozostałość otrzymaną w Przykładzie 1 (1 kg) rozpuszczono w metanolu i przeniesiono do lodówki, a następnie dodano 0,10 kg 5% rodu osadzonego na węglu (Rh/C).
Mieszaninę następnie uwodorniono pod ciśnieniem 30x105 Pa, w temperaturze 60°C, do absorpcji teoretycznej ilości wodoru.
Po usunięciu katalizatora przez odsączenie, usunięto rozpuszczalnik przez odparowanie do otrzymania oczekiwanego produktu z wydajnością 90% i o czystości chemicznej wynoszącej 98%.
P r z y k ł a d 3 (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(tert-butyloksykarbonylo)-amino]-propionylo}-oktahydro-1H-indolo-2-karboksylan metylu / - metoda 2
Pozostałość otrzymaną w Przykładzie 1 (1 kg) rozpuszczono w kwasie octowym i przeniesiono do lodówki, a następnie dodano 0,10 kg dwutlenku platyny PtO2.
5
Następnie mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 10x105 Pa w temperaturze 40°C, do absorpcji teoretycznej ilości.
Po usunięciu katalizatora przez odsączenie, usunięto rozpuszczalnik przez odparowanie do otrzymania oczekiwanego produktu z wydajnością 90% i o czystości chemicznej wynoszącej 98%.
Claims (4)
1. Sposób otrzymywania związków kwasu (2S,3aS,7aS)-1-[(S)-alanylo]-oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego o wzorze (I), w którym R1 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową lub grupę benzylową, a R2 oznacza grupę tert-butyloksykarbonylową, znamienny tym, że ester o wzorze (V), w którym R1 jest jak zdefiniowano dla wzoru (I), poddaje się reakcji ze związkiem alaninowym o wzorze (VI). w którym R2 jest jak zdefiniowano dla wzoru (I), w rozpuszczalniku organicznym, wybranym spośród tetrahydrofuranu i octanu etylu, przy nieobecności 1-hydroksybenzotriazolu lub w obecności 1-hydroksybenzotriazolu w ilości mniejszej niż 0,6 mola na mol zastosowanego związku o wzorze (V), w obecności dwucykloheksylokarbodwuimidu w ilości od 1 do 1,2 mola na mol zastosowanego związku o wzorze (V), i w obecności trójetyloaminy w ilości od 1 do 1,2 mola na mol zastosowanego związku o wzorze (V), w temperaturze od 20 do 50°C, do otrzymania, po oddzieleniu i następnie rekrystalizacji, związku o wzorze (VII), w którym R1 i R2 są jak wcześniej zdefiniowano, który poddaje się uwodornieniu w obecności katalizatora, wybranego z grupy obejmującej pallad osadzony na węglu (Pd/C), rod osadzony na węglu (Rh/C), platynę osadzoną na węglu (Pt/C), nikiel osadzony na węglu (Ni/C) i dwutlenek platyny PtO2, w atmosferze wodoru pod ciśnieniem od 1x105 Pa do 40x105 Pa, w temperaturze od 30 do 70°C, do otrzymania związku o wzorze (I).
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że katalizatorem zastosowanym w etapie uwodornienia jest rod osadzony na węglu (Rh/C).
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że katalizatorem zastosowanym w etapie uwodornienia jest dwutlenek platyny PtO2.
4. Sposób według zastrz. 1 albo zastrz. 2 alb zastrz. 3, znamienny tym, że R1 oznacza grupę metylową.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0109839A FR2827860B1 (fr) | 2001-07-24 | 2001-07-24 | Nouveau procede de synthese de derives de l'acide (2s, 3as, 7as)-1-[(s)-alanyl]-octahydro-1h-indole-2-carboxyline et application a la synthese du perindopril |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL355159A1 PL355159A1 (en) | 2003-01-13 |
| PL212408B1 true PL212408B1 (pl) | 2012-09-28 |
Family
ID=8865826
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL355159A PL212408B1 (pl) | 2001-07-24 | 2002-07-24 | Sposób otrzymywania zwiazków kwasu (2S,3aS,7aS)-1-[(S)-alanylo]-oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7060842B2 (pl) |
| EP (1) | EP1256590B1 (pl) |
| JP (1) | JP3868957B2 (pl) |
| KR (1) | KR100607556B1 (pl) |
| CN (1) | CN1533398A (pl) |
| AR (1) | AR035081A1 (pl) |
| AT (1) | ATE318838T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002334027B8 (pl) |
| BR (1) | BR0211334A (pl) |
| CA (1) | CA2455706C (pl) |
| DE (1) | DE60209458T2 (pl) |
| DK (1) | DK1256590T3 (pl) |
| EA (1) | EA005490B1 (pl) |
| ES (1) | ES2259071T3 (pl) |
| FR (1) | FR2827860B1 (pl) |
| HU (1) | HU229396B1 (pl) |
| MA (1) | MA27130A1 (pl) |
| MX (1) | MXPA04000443A (pl) |
| NO (1) | NO328234B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ530427A (pl) |
| PL (1) | PL212408B1 (pl) |
| PT (1) | PT1256590E (pl) |
| SI (1) | SI1256590T1 (pl) |
| WO (1) | WO2003016336A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200400246B (pl) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1333026T3 (da) | 2002-01-30 | 2007-10-22 | Servier Lab | Fremgangsmåde til fremstilling af perindopril med höj renhed og nyttige mellemforbindelser til syntesen |
| PT1603558E (pt) | 2003-02-28 | 2008-08-19 | Servier S A Lab | Processo para a preparação de perindopril e dos seus sais |
| DK1338591T3 (da) * | 2003-02-28 | 2006-01-23 | Servier Lab | Fremgangsmåde til syntese af (2S,3aS,7aS)-perhydroindol-2-carboxylsyre og estere heraf samt anvendelse heraf ved syntese af perindopril |
| ATE307139T1 (de) | 2003-02-28 | 2005-11-15 | Servier Lab | Verfahren für die synthese von perindopril und seiner pharmazeutisch annehmbaren salze |
| DE60301774T2 (de) * | 2003-02-28 | 2006-07-20 | Les Laboratoires Servier | Verfahren zur Synthese von (2S,3aS,7aS)-1-((S)-Alanyl)-octahydro-1H-indol-2-carbonsäurederivaten und Verwendung in der Synthese von Perindopril |
| PT1321471E (pt) * | 2003-03-12 | 2005-07-29 | Servier Lab | Novo processo de sintese do perindopril e dos seus sais aceitaveis sob o ponto de vista farmaceutico |
| ES2231760T3 (es) * | 2003-03-12 | 2005-05-16 | Les Laboratoires Servier | Nuevo procedimiento de sintesis del acido(2s, 3as,7as)perhidroindol-2-carboxilico y de sus esteres, y su aplicacion a la sintesis de perindopril. |
| ATE280775T1 (de) * | 2003-03-12 | 2004-11-15 | Servier Lab | Verfahren zur synthese von (2s,3as,7as)-1-((s)- |
| CA2530550C (en) | 2003-06-24 | 2017-04-04 | Christoph Straessler | New crystalline forms of perindopril erbumine |
| ES2271498T3 (es) * | 2003-07-31 | 2007-04-16 | Les Laboratoires Servier | Nuevo procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. |
| JP4720132B2 (ja) * | 2003-10-30 | 2011-07-13 | 住友化学株式会社 | 光学活性なｎ−保護−オクタヒドロ−１ｈ−インドール−２−カルボン酸の製造方法 |
| EP1420030A3 (fr) | 2003-12-10 | 2004-05-26 | Les Laboratoires Servier | Procédé de synthèse de dérivés de l'acide (2S, 3aS, 7aS) - 1 - [(S)-alanyl]-octahydro-1H-indole-2-carboxylique et application à la synthèse du perindopril |
| GB2413128A (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-19 | Neopharma Ltd | Process for the preparation of perindopril |
| ITFI20040174A1 (it) * | 2004-08-03 | 2004-11-03 | Protera S R L | Derivati arilsolfonammidici dell'acido idrossammico ad azione inibitoria di metalloproteinasi |
| KR101329457B1 (ko) | 2006-12-19 | 2013-11-15 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 옥타하이드로인돌-2-카르복시산의 제조방법 |
| RU2433998C1 (ru) * | 2010-03-16 | 2011-11-20 | Закрытое акционерное общество "Активный Компонент" | Способ получения периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей |
| PH12018502155B1 (en) | 2016-04-20 | 2024-03-27 | Servier Lab | Pharmaceutical composition comprising a beta blocker, a converting enzyme inhibitor and an antihypertensive or an nsaid |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| FR2620709B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-09-07 | Adir | Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese |
| FR2807037B1 (fr) * | 2000-03-31 | 2002-05-10 | Adir | NOUVEAU PROCEDE DE SYNTHESE DES ESTERS DE LA N-[(s)-1- CARBOXYBUTYL]-(S)-ALANINE ET APPLICATION A LA SYNTHESE DU PERINDOPRIL |
| FR2807431B1 (fr) | 2000-04-06 | 2002-07-19 | Adir | Nouveau procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
| FR2807430B1 (fr) * | 2000-04-11 | 2002-05-17 | Adir | Nouveau procede de synthese des esters de la n-[(s)-1- carboxybutyl]-(s)-alanine et application a la synthese du perindopril |
-
2001
- 2001-07-24 FR FR0109839A patent/FR2827860B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-07-23 PT PT02291853T patent/PT1256590E/pt unknown
- 2002-07-23 BR BR0211334-1A patent/BR0211334A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-23 EA EA200400110A patent/EA005490B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-07-23 SI SI200230292T patent/SI1256590T1/sl unknown
- 2002-07-23 AR ARP020102757A patent/AR035081A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-07-23 ES ES02291853T patent/ES2259071T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-23 WO PCT/FR2002/002627 patent/WO2003016336A1/fr not_active Ceased
- 2002-07-23 US US10/484,022 patent/US7060842B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-23 NZ NZ530427A patent/NZ530427A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-23 JP JP2003521258A patent/JP3868957B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-23 EP EP02291853A patent/EP1256590B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-23 CA CA2455706A patent/CA2455706C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-23 CN CNA028146093A patent/CN1533398A/zh active Pending
- 2002-07-23 KR KR1020047001052A patent/KR100607556B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-23 DK DK02291853T patent/DK1256590T3/da active
- 2002-07-23 DE DE60209458T patent/DE60209458T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-23 MX MXPA04000443A patent/MXPA04000443A/es active IP Right Grant
- 2002-07-23 AU AU2002334027A patent/AU2002334027B8/en not_active Ceased
- 2002-07-23 AT AT02291853T patent/ATE318838T1/de active
- 2002-07-24 HU HU0202437A patent/HU229396B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-07-24 PL PL355159A patent/PL212408B1/pl unknown
-
2004
- 2004-01-08 MA MA27474A patent/MA27130A1/fr unknown
- 2004-01-13 ZA ZA200400246A patent/ZA200400246B/en unknown
- 2004-01-13 NO NO20040151A patent/NO328234B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100607556B1 (ko) | (2Ｓ, 3ａＳ,7ａＳ)-1-[(Ｓ)-알라닐]-옥타히드로-1Ｈ-인돌-2-카르복실산유도체의 신규한 합성 방법 및 페린도프릴 합성에서의이의 용도 | |
| US7179833B2 (en) | Method of synthesising perindopril and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| AU2004255899A1 (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| AU2004270429B2 (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof | |
| AU2004270427B2 (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof | |
| JP4279871B2 (ja) | （２ｓ，３ａｓ，７ａｓ）−１−［（ｓ）−アラニル］−オクタヒドロ−１ｈ−インドール−２−カルボン酸誘導体類を合成する新規な方法およびペリンドプリル合成におけるその使用 | |
| JP4331206B2 (ja) | ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の、新規な合成方法 | |
| AU2004261440B2 (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| HK1069403A (en) | Novel method for synthesis of (2s, 3as, 7as)-1-[(s)-alanyl]-octahydro-1h-indole-2-carboxylic acid derivatives and use for synthesis of perindopril | |
| EP1792896A1 (en) | Process for the preparation of perindopril and salts thereof | |
| HK1086280B (en) | Novel method for synthesising derivatives (2s, 3as, 7as)-1-[(s)-alanyl]-octahydro,-1hindole-2-carboxylic acid and the use thereof for perindopril synthesis | |
| BRPI0211334B1 (pt) | (2S, 3aS, 7aS) -1 - [(S) ALANYL] -OCTAHYDRO-1H-INDOL-2-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AND APPLICATION TO THE SYNTHESIS OF PERINDOPRIL |