PL212904B1

PL212904B1 - Acesulfamiany i sacharyniany 3-alkoksymetylo-1-metyloimidazoliowe oraz sposób wytwarzania acesulfamianów i sacharynianów 3-alkoksymetylo-1-metyloimidazoliowych

Info

Publication number: PL212904B1
Application number: PL378815A
Authority: PL
Inventors: Juliusz Pernak; Filip Stefaniak; Dominika Janiszewska
Original assignee: Politechnika Poznanska
Priority date: 2006-01-25
Filing date: 2006-01-25
Publication date: 2012-12-31
Also published as: PL378815A1

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe sole, acesulfamiany i sacharyniany 3-alkoksymetylo-1-metyloimidazoliowe oraz sposób wytwarzania acesulfamianów i sacharynianów 3-alkoksymetylo-1-metyloimidazoliowych.

Sole imidazoliowe są to związki organiczne, składające się z organicznego kationu zawierającego pierścień imidazoliowy, w którym azoty połączone są z grupami organicznymi wiązaniami kowalencyjnymi, oraz anionu o charakterze nieorganicznym lub organicznym. Dodatni ładunek azotu jest równoważony przez jon ujemny. Obszar zastosowania soli imidazoliowych powiększa się z roku na rok. Spowodowane jest to unikalnymi właściwościami tej grupy związków. Wykazują one wysoką aktywność powierzchniową, są skuteczne w niszczeniu bakterii i grzybów, wykazują właściwości antyelektrostatyczne oraz anty zbrylające. Ostatnio znalazły również zastosowanie w katalizie jako katalizatory przeniesienia międzyfazowego, w procesach galwanizacji i w produkcji leków. Mimo wielu bardzo cennych i pożądanych właściwości, mają pewną wadę, która ogranicza ich zastosowanie. Wadą tą jest gorzki smak wodnych roztworów soli imidazoliowych. Dlatego też zsyntezowanie soli, których roztwory będą się odznaczały przyjemnym, słodkim smakiem jest niezwykle istotne ze względu na zwiększenie możliwości użycia tych wielofunkcyjnych związków.

Do wymiany użyte zostały: acesulfam i sacharyna, powszechnie stosowane w artykułach spożywczych słodziki zastępujące cukier.

Acesulfam-K jest solą potasową acesulfamu {nazwa systematyczna - sól potasowa [2,2-ditlenku]5,6-dimetylo-1,2,3-oksatiazyny-4(3H)-onu}. Ma postać białego czystego krystalicznego proszku, o silnie słodkim smaku przewyższającym słodycz cukru około 130-200 razy. Acesulfam-K został odkryty 1967 roku przez Karla Clausa. Acesulfam-K sprzedawany jest i stosowany w ponad 50 krajach. Ma bardzo dobre parametry technologiczne, jest dobrze rozpuszczalny w wodzie, ma dużą odporność na wysoką temperaturę (temperatura rozkładu wynosi 498K) i nie ulega zmianie w czasie obróbki termicznej, dlatego też cieszy się tak dużym zastosowaniem głównie w przemyśle spożywczym. Stosuje się go w żywności dietetycznej i dla diabetyków, w deserach, przetworach owocowych, wyrobach i pieczywie cukierniczym, w gumach do żucia oraz jako składnik słodzików stołowych.

Sacharyna pod względem chemicznym jest imidem kwasu o-sulfobenzoesowego. Jest to najstarszy ze znanych słodzików odkrytych przez człowieka w laboratorium. Jest pierwszym związkiem organicznym o słodkości znacznie wyższej od sacharozy. Odkrycia sacharyny dokonali w maju 1878 r. dwaj chemicy: Ira Remsen i Constantine Fahlberg. Do stwierdzenia intensywnej słodkości nowej substancji chemicznej doszło całkiem przypadkowo, kiedy to Fahlberg niechcący spryskał rękę wodnym roztworem nowego związku i podczas śniadania stwierdził, że ręce są słodkie. Sacharyna jest słodzikiem ok. 500 razy słodszym od cukru. Odczucie słodkości zależy jednak od jej stężenia i waha się, według różnych źródeł, od 300-600 razy. Sacharyna ma postać białego, krystalicznego proszku, bez zapachu, temperatura topnienia wynosi 491-493K, w postaci kwasowej jest słabo rozpuszczalna w wodzie, dlatego stosuje się ją w postaci soli sodowej, potasowej lub wapniowej, które są o wiele lepiej rozpuszczalne. Jest stabilna w wysokich temperaturach i odporna na hydrolizę w zakresie pH 3,3-9,0. W związku z tym niezwykle rzadko lub prawie wcale nie obserwuje się spadku słodkości produktów z dodatkiem sacharyny. Sacharyna nie podlega w organizmie zwykłym procesom przemiany materii, nie jest w nim magazynowana ani nie wchodzi w procesy metaboliczne; wydalana jest za pośrednictwem nerek w postaci niezmienionej. Nie dostarcza kalorii, co oznacza, że nie powoduje również odkładania się tłuszczu. Ponadto hamuje rozwój bakterii próchnicotwórczych. Działa synergistycznie z innymi substancjami słodzącymi. Sacharyna jest zdecydowanie najtańszym środkiem słodzącym. Stosowana jest w ponad 80 krajach świata. Przy znacznej sile słodzenia i niskiej cenie jest ona bardzo ekonomicznym zamiennikiem cukru. Stosuje się ją do produkcji: napojów niegazowanych, deserów, wyrobów cukierniczych, gumy do żucia, przetworów owocowych, preparatów odchudzających, preparatów witaminowych i dietetycznych. Szczególne zastosowanie znalazła również w przemyśle farmaceutycznym. Sacharyna jest dopuszczona do spożywania w Polsce w ilościach nieprzekraczających 2,5 mg/kg masy ciała.

Imidazol jest jednym z głównych przedstawicieli azoli, czyli związków heterocyklicznych, które w swym pięcioczłonowym pierścieniu, oprócz azometinowego atomu azotu (atom azotu typu pirydyniowego), zawierają również atom azotu typu pirolowego lub atom innego pierwiastka (najczęściej tlenu lub siarki), wnoszący do sekstetu elektronów π dwa elektrony. Imidazol odgrywa niezwykle ważną rolę w biologii przede wszystkim jako składnik enzymów uczestniczących w procesach metabolicznych,

PL 212 904 B1 leków i środków ochrony roślin. Bardzo szerokie zastosowanie imidazolu i jego pochodnych nastąpiło w medycynie, farmacji i weterynarii. Znanych jest wiele leków, które w swojej strukturze zawierają pierścień imidazolu np. strukturę puryny tworzy pierścień imidazolu skondensowany z pierścieniem pirymidyniowym.

Celem wynalazku jest synteza acesulfamianów 3-alkoksymetylo-1-metyloimidazoliowych i sacharynianów 3-alkoksymetylo-1-metyloimidazoliowych.

Są to sole imidazoliowe o ogólnym wzorze: acesulfamian 3-alkoksymetylo-1-metyloimidazoliowy

sacharynian 3-alkoksymetylo-1-metyloimidazoliowy

N—CH₂OR

wzór 2

Przedmiotem wynalazku są acesulfamiany 3-alkoksymetylo-1-metyloimidazoliowe oraz sacharyniany 3-alkoksymetylo-1-metyloimidazoliowe oraz sposób wytwarzania acesulfamianów 3-alkoksymetylo-1-metyloimidazoliowych oraz sacharynianów 3-alkoksymetylo-1-metyloimidazoliowych, o wzorze ogólnym 1 i 2, w którym R oznacza grupę alkilową prostołańcuchową zawierającą od 3 do 12 atomów węgla. Według wynalazku w sposobie wytwarzania acesulfamianów oraz sacharynianów imidazoliowych przedstawionych na wzorze ogólnym 1 i 2, istota rozwiązania polega na tym, że chlorki 3-alkoksymetylo-1-metyloimidazoliowe o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza grupę alkilową prostołańcuchową zawierającą od 3 do 12 atomów węgla, poddaje się reakcji z acesulfamem-K lub sacharynianem sodu w stosunku molowym 0,5:2,0 w temperaturze od 273 do 373K w obecności wody lub rozpuszczalnika organicznego.

Czyste acesulfamiany oraz sacharyniany imidazoliowe, niezawierające soli nieorganicznej otrzymuje się poprzez dodanie bezwodnego acetonu, w którym rozpuszczają się czwartorzędowe acesulfamiany oraz sacharyniany imidazoliowe, natomiast uboczny produkt reakcji, którym jest sól nieorganiczna chlorek sodu lub potasu pozostaje nierozpuszczalny. Chlorek usuwa się przez sączenie pod zmniejszonym ciśnieniem i całkowite odparowanie rozpuszczalnika na wyparce próżniowej a następnie wysuszenie w warunkach obniżonego ciśnienia w temperaturze 293-373K.

Innym sposobem oczyszczania acesulfamianów i sacharynianów imidazoliowych jest ekstrakcja produktu chloroformem bądź też octanem etylu i przepłukiwanie warstwy organicznej wodą destylowaną do momentu zaniku jonów chlorkowych w odcieku. Ostatnia operacja to suszenie produktu pod próżnią w temperaturze 293-373K.

Dzięki zastosowaniu rozwiązania według wynalazku uzyskano następujące efekty techniczno-ekonomicze:

PL 212 904 B1 otrzymano nowe sole organiczne zaliczane do grupy soli imidazoliowych.

Roztwory wodne acesulfamianów i sacharynianów 3-alkoksymetylo-1-metyloimidazoliowych posiadają słodki smak. Ponadto wykazują aktywność antyelektrostatyczną, są typowymi przedstawicielami kationowych związków powierzchniowo czynnych. Otrzymane sole mogą być zastosowane jako związki bakteriobójcze. Wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC) i minimalnego stężenia biobójczego (MBC) wyznaczono dla acesulfamianów 3-alkoksymetylo-1-metyloimidazoliowych. Badania przeprowadzono na następujących szczepach: bakterii z rodziny pałeczek: Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Proteus vulgaris NCTC 4635, Escherichia coli ATCC 25922, Klebsiella pneumoniae ATCC 4352, bakterii z rodziny ziarniaków: Micrococcus luteus ATCC 9341, Staphylocoeeus epidermidis ATCC 12228, Staphyloeoeeus aureus ATCC 6538, Staphylococcu aureus (MRSA) ATCC 43300, Enteroeoeeus hirae ATCC 10541, Serratia marcescens ATCC 8100, grzybów: Candida albicans ATCC 10231, Rhodotorula rubra - kolekcja własna Akademii Medycznej w Poznaniu. Dane zestawione w tabeli 1 wskazują na aktywność przeciwdrobnoustrojową, przy czym skuteczność w działaniu zależy od długości łańcucha alkoksymetylowego. Acesulfamiany z krótkimi podstawnikami (od propoksymetylowego do heksyloksymetylowego) są praktycznie nieaktywne. W miarę wydłużania łańcucha wzrasta działanie biobójcze. Najskuteczniejsza okazała się sól z łańcuchem dodecyloksymetylowym. Dla porównania w tabeli 1 zamieszczono również dane dla powszechnie stosowanego w preparatach dezynfekcyjnych chlorku benzalkoniowego (BAC).

Zbliżone, do acesulfamianów 3-alkoksymetylo-1-metyloimidazoliowych, działanie wobec drobnoustrojów wykazują sacharyniany 3-alkoksymetylo-1-metyloimidazoliowe.

Wynalazkiem jest grupa soli organicznych o wzorach ogólnych 1 i 2 oraz sposób ich otrzymywania. Chlorki 3-alkoksymetylo-1-metyloimidazoliowe poddaje się reakcji z acesulfamem-K lub sacharynianem sodu w stosunku molowym 0,5:2,0 w temperaturze od 273 do 373K w obecności wody lub rozpuszczalnika organicznego. Czyste acesulfamiany oraz sacharyniany 3-alkoksymetylo-1-metyloimidazoliowe, niezawierające soli nieorganicznej otrzymuje się poprzez dodanie bezwodnego acetonu, w którym rozpuszczają się acesulfamiany oraz sacharyniany imidazoliowe, natomiast uboczny produkt reakcji, którym jest sól nieorganiczna chlorek sodu lub potasu pozostaje nierozpuszczalny. Następnie oddziela się chlorek sodu poprzez sączenie pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym całkowicie odparowuje się rozpuszczalnik na wyparce próżniowej. Końcowym etapem jest wysuszenie produktu w warunkach obniżonego ciśnienia w temperaturze 293-373K.

Drugą metodą oczyszczania acesulfamianów i sacharynianów 3-alkoksymetylo-1-metyloimidazoliowych jest ekstrakcja produktu chloroformem bądź też octanem etylu i przepłukiwanie warstwy organicznej wodą destylowaną do momentu zaniku jonów chlorkowych w odcieku. Ostatnia operacja to suszenie produktu pod próżnią w temperaturze 293-373K.

P r z y k ł a d I

Acesulfamian 3-butoksymetylo-1-metyloimidazoliowy

0,01 mola chlorku 3-butoksymetylo-1-metyloimidazoliowego rozpuszczono w wodzie destylowanej w temperaturze pokojowej. Następnie przy ciągłym mieszaniu dodawano 0,02 mola acesulfamu-K.

Mieszaninę reakcyjną intensywnie mieszano przez 2 godziny. Wodę całkowicie odparowano ₃ i dodano 30 cm³ bezwodnego acetonu. Osad odsączono, a z przesączu oddestylowano aceton na wyparce próżniowej. Pozostałość suszono w temperaturze 323K pod obniżonym ciśnieniem. Otrzy₃ mano ciecz o gęstości 1,242 g/cm i lepkości 358 mPa^s, z wydajnością 90%, stabilną do temperatury 463K. Strukturę związku potwierdzono wykonując widma protonowego i węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:

(DMSO-d6) ¹H NMR δ = 9,33 (s, 1H), 7,85 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 5,29 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,49 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,90 (s, 1H), 1,48 (qw, J = 6,8 Hz, 2H), 1,22 (m, 4H), 0,86 (t, J = 6,9 Hz, 3H); ¹³C NMR δ = 167,7, 159,5, 137,0, 123,8, 121,7, 101,9, 78,0, 69,1,

35,9, 28,6, 22,0, 19,4, 13,9;

Analiza elementarna C15H25N3O5S (359,44) obliczona (%): C 50,12, H 7,01, N 11,69; zmierzona C 50,24, H 7,09, N 11,63;

P r z y k ł a d II

Acesulfamian 3-decyloksymetylo-1-metyloimidazoliowy ₃

W okrągłodennej kolbie reakcyjnej o pojemności 100 cm³ umieszczono 0,01 mola chlorku ₃

3-decyloksymetylo-1-metyloimidazoliowego rozpuszczonego w 40 cm³ bezwodnego acetonu i dodawano stechiometryczna ilość acesulfamu-K. Całość intensywnie mieszano przez 24 godziny. Powstały

PL 212 904 B1 osad oddzielono a z przesączu oddestylowano aceton. Pozostałość suszono w temperaturze 323K pod próżnią.

₃

Otrzymano ciecz z wydajnością 93%, o gęstości 1,117 g/cm i lepkości 727 mPa^s, stabilną termicznie do temperatury 453K. Strukturę związku potwierdzono wykonując widma protonowego i węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:

(DMSO-d6) ¹H NMR δ = 9,34 (s, 1H), 7,86 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H), 5,30 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,45 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,46 (qw, J = 6,8 Hz, 2H), 1,21 (m, 12H), 0,85 (t, J = 6,9 Hz, 3H); ¹³C NMR δ = 167,6, 159,4, 137,1, 123,7, 121,9, 102, 78,1, 69,2,

36, 30,8, 28,5, 26,3, 25,5, 24,8, 22,9, 22,1, 19,3, 13,8;

Analiza elementarna C19H33N3O5S (415,55) obliczona (%): C 54,92, H 8,00, N 10,11; zmierzona C 55,14, H 8,4, N 10,02;

P r z y k ł a d III

Sacharynian 1-metylo-3-undecyloksymetyloimidazoliowy

Dokładnie odważoną ilość chlorku 3-alkoksymetylo-1-metyloimidazoliowego (0,025 mola) roz₃ puszczono w 40 cm³ bezwodnego acetonu. Następnie dodano sacharynian sodu z 15% nadmiarem. Reakcje wymiany prowadzono w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Z mieszaniny reakcyjnej wypadł chlorek sodu, który oddzielono, a z przesączu odparowano aceton na wyparce próżniowej. Po wysuszeniu w warunkach obniżonego ciśnienia w temperaturze 343K lekko żółtawą ciecz oczyszczano przez krystalizację z acetonu. Sacharynian 1-metylo-3-undecyloksymetyloimidazoliowy w postaci białego, krystalicznego proszku o temperaturze topnienia 329-331K i czystości 99% otrzymano z wydajnością 87%. Strukturę związku potwierdzono wykonując widma protonowego i węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:

(DMSO-d6) ¹H NMR δ = 9,34 (s, 1H), 7,87 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 5,57 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,49 (t, J = 10,3 Hz, 2H),

1.48 (qw, J = 6,6 Hz, 2H), 1,22 (m, 16H), 0,85 (t, J = 6,6 Hz, 3H); ¹³C NMR δ = 167,6, 145,0, 136,9, 134,6, 131,4, 130,8, 123,8, 122,3, 121,7, 118,9, 78,0, 69,1, 35,9, 31,3, 29,0, 28,9, 28,8, 28,7, 28,6, 28,4, 25,3, 22,1, 13,9;

Analiza elementarna C23H35N3O4S (449,60) obliczona (%): C 61,44, H 7,85, N 9,35; zmierzona C 61,61, H 7,92, N 9,28;

P r z y k ł a d IV

Sacharynian 3-butoksymetylo-1-metyloimidazoliowy ₃

W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 cm³, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne umieszczono 0,025 mola chlorku 3-butoksymetylo-1-metyloimidazoliowego, 0,02 mola sacharynianu ₃ sodu i 40 cm³ wody destylowanej. Całość intensywnie mieszano przez 2 godziny. Następnie całkowi₃ cie odparowano wodę i dodano 30 cm³ bezwodnego acetonu. Osad odsączono, a z przesączu oddestylowano aceton na wyparce próżniowej. Produkt suszono w temperaturze 343K w warunkach obni₃ żonego ciśnienia. Ciecz o gęstości 1,247 g/cm³, dobrze rozpuszczalną w wodzie, acetonie i alkoholach otrzymano z wydajnością 98%. W celu potwierdzenia struktury otrzymanej soli wykonano widmo protonowego i węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:

(DMSO-d6) ¹H NMR δ = 9,34 (s, 1Η), 7,87 (t, J = 1,8 Hz, 1Η), 7,78 (t, J = 1,8 Hz, 1Η), 7,70 (m, 1Η), 7,69 (m, 1Η), 7,68 (m, 1Η), 7,67 (m, 1Η), 5,58 (s, 2Η), 3,87 (s, 3H), 3,50 (t, J = 6,5 Hz, 2H),

1.49 (qw, J= 3,1 Hz, 2H), 1,22 (m, 2H), 0,85 (t, J = 7,3 Hz, 3H); ¹³C NMR δ = 167,6, 144,9, 137,0, 134,5, 131,5, 130,9, 123,9, 122,4, 121,7, 119,0, 78,1, 68,8, 35,9, 30,7, 18,6, 13,6;

Analiza elementarna C16H21N3O4S (351,42) obliczona (%): C 54,68, H 6,02, N 11,96; zmierzona C 54,75, H 6,1, N 11,82;

T a b e l a 1. Wartości MIC i MBC dla acesulfamianów 3-alkoksymetylo-1-metyloimidazoliowych [mmol/dm³].

Ilość węgli w łańcuchu alkilowym R podstawnika alkoksymetylowego

	3-6	7	8	9	10	11	12	BAC*
Bakterie M. luteus	MIC	>2785	670	323	156	76	18	5	7
	MBC	>2785	1340	646	312	151	37	18	11
S. epidermidis	MIC	>2785	670	323	78	38	18	5	3
	MBC	>2785	1340	1292	624	151	73	36	3

PL 212 904 B1

S. aureus	MIC	>2785	1340	646	156	151	37	5	7
	MBC	>2785	2680	1292	312	302	73	36	7
S. aureus	MIC	>2785	1340	646	312	151	73	18	7
(MRSA)	MBC	>2785	2680	2584	1247	603	292	71	11
E. hirae	MIC	>2785	1340	646	156	76	37	9	11
	MBC	>2785	>2680	2584	1247	1205	292	141	22
E. coli	MIC	>2785	2680	1292	624	302	73	18	7
	MBC	>2785	>2680	2584	1247	603	146	36	11
P. vulgaris	MIC	>2785	2680	1292	624	151	73	36	22
	MBC	>2785	>2680	2584	1247	603	146	71	22
K. pneumoniae	MIC	>2785	>2680	2584	1247	603	292	71	11
	MBC	>2785	>2680	>2584	2494	1205	583	282	11
S. marcescens	MIC	>2785	>2680	>2584	1247	603	292	282	175
	MBC	>2785	>2680	>2584	>2494	1205	1166	564	175
P. aeruginosa	MIC	>2785	>2680	>2584	2494	1205	292	282	54
	MBC	>2785	>2680	>2584	>2494	2410	1166	1128	205
Grzyby C. albicans	MIC	>2785	>2680	2584	2494	1205	583	282	7
	MBC	>2785	>2680	>2584	>2494	2410	1166	282	11
Rh. rubra	MIC	>2785	2680	1292	1247	603	292	141	11
	MBC	>2785	>2680	2584	2494	1205	292	282	11

BAC^* - chlorek benzalkoniowy

Claims

1. Acesulfamiany 3-alkoksymetylo-1-metyloimidazoliowe o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę alkilową prostołańcuchową zawierającą od 3 do 12 atomów węgla.

2. Sacharyniany 3-alkoksymetylo-1-metyloimidazoliowe o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza grupę alkilową prostołańcuchową zawierającą od 3 do 12 atomów węgla.

3. Sposób wytwarzania nowych acesulfamianów 3-alkoksymetylo-1-metyloimidazoliowych o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę alkilową prostołańcuchową zawierającą od 3 do 12 atomów węgla, znamienny tym, że chlorki 3-alkoksymetylo-1-metyloimidazoliowe o wzorze ogólnym 3, w którym R oznacza grupę alkilową prostołańcuchową zawierającą od 3 do 12 atomów węgla poddaje się reakcji z acesulfamem-K w stosunku molowym 0,5:2,0 w temperaturze od 277 do 373K w obecności rozpuszczalnika.

4. Sposób wytwarzania nowych sacharynianów 3-alkoksymetylo-1-metyloimidazoliowych o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza grupę alkilową prostołańcuchową zawierającą od 3 do 12 atomów węgla, znamienny tym, że chlorki 3-alkoksymetylo-1-metyloimidazoliowe o wzorze ogólnym 3, w którym R oznacza grupę alkilową prostołańcuchową zawierającą od 3 do 12 atomów węgla poddaje się reakcji z sacharynianem sodu w stosunku molowym 0,5:2,0 w temperaturze od 277 do 373K w obecności rozpuszczalnika.

5. Sposób według zastrzeżenia 3 i 4, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem jest woda.

6. Sposób według zastrzeżenia 3 i 4, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem jest rozpuszczalnik organiczny.