PL213123B1 - Zastosowanie pochodnych pterydyny - Google Patents

Zastosowanie pochodnych pterydyny

Info

Publication number
PL213123B1
PL213123B1 PL378633A PL37863303A PL213123B1 PL 213123 B1 PL213123 B1 PL 213123B1 PL 378633 A PL378633 A PL 378633A PL 37863303 A PL37863303 A PL 37863303A PL 213123 B1 PL213123 B1 PL 213123B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
intracranial pressure
alkyl
hydrogen
group
radical
Prior art date
Application number
PL378633A
Other languages
English (en)
Other versions
PL378633A1 (pl
Inventor
Robert Doblhofer
Frank Tegtmeier
Original Assignee
Vasopharm Biotech Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vasopharm Biotech Gmbh filed Critical Vasopharm Biotech Gmbh
Publication of PL378633A1 publication Critical patent/PL378633A1/pl
Publication of PL213123B1 publication Critical patent/PL213123B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnych pterydyny. Niniejszym wykazano, że pochodne pterydyny mogą być stosowane do leczenia podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego, w szczególności wywołanego przez zamknięty uraz mózgowo-czaszkowy (CCT, ang. closed craniocelebral trauma) lub nieurazowe uszkodzenie mózgu.
Urazowe uszkodzenie mózgu (TBI, ang. traumatic brain injury) stanowi znaczący problem zdrowia publicznego w skali światowej. W Stanach Zjednoczonych występowanie zamkniętych urazów mózgowo-czaszkowych szacowane jest zachowawczo, jako 200 na 100000 osób, a występowanie urazów drążących głowy szacowane jest jako 12 na 100000 osób. Daje to przybliżoną liczbę 500000 nowych przypadków każdego roku, spośród których znaczna część prowadzi do poważnej, długotrwałej niepełnosprawności.
Z diagnostycznego punktu widzenia rozróżnia się otwarte i zamknięte CCT. Za otwarte CCT uznaje się uraz, w którym opony mózgowe (Dura mater) są uszkodzone mechanicznie, a mózg wchodzi w styczność z otoczeniem przez powstały otwór. Otwarte CCT jest często związane z wydostaniem się płynu i produktów rozpadu tkanki mózgowej. W zamkniętym CCT czaszka pozostaje nienaruszona, a uszkodzenie pierwotne mózgu (uraz) charakteryzuje się uszkodzeniami lokalnymi, takimi jak stłuczenia lub krwiaki i/lub rozproszonym uszkodzeniem tkanki mózgowej. Temu pierwotnemu uszkodzeniu mózgu, wraz z możliwą zapaścią sercowo-naczyniową i oddechową, towarzyszą uszkodzenia wtórne, w szczególności martwica, apoptoza, obrzęk (naczyniowopochodny i/lub komórkowy), krwawienie wtórne, zmiany objętości krwi w mózgu, zaburzenie samoregulacji mózgowego przepływu krwi oraz niedotlenienie. Obrzęk, krwawienie i wzrost objętości krwi w mózgu, jako procesy zajmujące przestrzeń, prowadzą do podwyższenia ciśnienia śródczaszkowego, ponieważ ze względu na nienaruszoną pokrywę czaszkową nie może wystąpić kompensacja objętości. To podwyższenie ciśnienia śródczaszkowego (ICP, ang. intracranial pressure) może z kolei spowodować ostrą zapaść oddechową, a zatem może samo zagrażać życiu. Podwyższenie ciśnienia śródczaszkowego może ponadto prowadzić do dalszych, wtórnych uszkodzeń mózgu, takich jak uszkodzenie aksonów i dendrytów komórek nerwowych przez wystąpienie w wyniku podwyższenia ICP sił ścierających, a zatem do trwałych, nieodwracalnych uszkodzeń funkcji mózgowych o charakterze czuciowym, motorycznym i intelektualnym.
Do chwili obecnej nieznane są żadne leki, które mogłyby zostać użyte w celu obniżenia ciśnienia śródczaszkowego lub zmniejszenia szkodliwych efektów, związanych z podwyższeniem ciśnienia śródczaszkowego. Metody farmaceutyczne, które opisano w związku z urazami mózgowoczaszkowymi, dotyczą wyłącznie zapobiegania śmierci komórek, w szczególności śmierci komórek nerwowych, która zachodzi jako wtórne uszkodzenie mózgu.
Na przykład, opis patentowy USA nr 5409935 opisuje zastosowanie pochodnych ksantyny do leczenia wtórnego uszkodzenia komórek nerwowych oraz zaburzeń funkcjonalnych po urazach mózgowo-czaszkowych przez zahamowanie tworzenia uszkadzających komórki wolnych rodników. Zgodnie z tym opisem patentowym USA, ujawnione w nim pochodne ksantyny wykazują silne hamowanie tworzenia wolnych rodników w makrofagach obwodowych i w hodowlach zaktywowanych komórek mikroglejowych mózgu, tj. dokładnie w tych dwóch typach komórek, aktywację których zaobserwowano w licznych procesach neuropatologicznych, które towarzyszą śmierci tkanki mózgowej w wyniku pourazowego uszkodzenia mózgu.
Niemieckie opisy zgłoszeniowe 197 40 785 i 197 54 573, a także zgłoszenie PCT WO 99/29346 ujawniają połączone zastosowanie antagonistów receptora 5-HT1A i antagonistów kanału wapniowego do leczenia udaru mózgu i urazu mózgowo-czaszkowego. Zgodnie z tym podejściem ulega poprawie efekt ochronny antagonistów receptora 5-HT1A, takich jak dihydropirydyny oraz antagonistów kanału wapniowego, takich jak 2-aminometylo-chromany, które blokują kanały wapniowe typu L komórek nerwowych. WO 02/069972 ujawnia związki triazolowe, o których twierdzi się również, że są swoistymi antagonistami receptora 5-HT1A i są przez to przydatne w profilaktyce i leczeniu chorób neurodegeneracyjnych, urazów mózgu i niedotlenienia mózgu.
W opisach patentowych USA 6469054 i 6462074 ujawniono odpowiednio arylosulfonamidy oraz podstawione alfa, beta skondensowane butyrolaktony, które mają oddziaływać z receptorem CB1 w celu skutecznego leczenia uszkodzenia neuronów na różnym tle, na przykład niedotlenienia mózgu, skurczów naczyń mózgowych lub zmian miażdżycowych.
PL 213 123 B1
Ponadto opis patentowy USA 6448270 ujawnia 4-podstawione analogi piperydyny, w tym hydroksypiperydynę i tetrahydropirydynę, o których twierdzi się, że są wybiórczo aktywne jako antagoniści podtypów receptora N-metylo-D-asparaginianu (NDMA). Według opisu patentowego USA 6448270 związki te hamują działanie toksyczne przez pobudzanie aminokwasów pobudzających glutaminianu i asparaginianu na receptor N-metylo-D-asparaginianu (NDMA), które to działanie toksyczne przez pobudzanie (ekscytotoksyczne) uważa się za odpowiedzialne za utratę neuronów w zaburzeniach mózgowo-naczyniowych wynikających ze stanów, takich jak skurcze naczyń mózgowych, hipoglikemia lub uraz mózgu.
Jednakże, jak wspomniano powyżej, nie podjęto jeszcze wysiłków w celu farmakologicznego przezwyciężenia podwyższenia ciśnienia śródczaszkowego. Jak dotąd temu podwyższeniu można przeciwdziałać jedynie przez chirurgiczne otwarcie czaszki pacjenta w celu uzyskania kompensacji przez chirurgiczny drenaż komór mózgowych lub przez zastosowanie osmoterapeutyków, takich jak mannitol lub sorbitol. Te osmoterapeutyki podaje się we wlewie do krwiobiegu, gdzie wywołują one różnicę ciśnienia osmotycznego pomiędzy krwiobiegiem i obszarem miąższu wewnątrzczaszkowego. Ten gradient prowadzi do obniżenia ciśnienia wewnątrzczaszkowego (por., na przykład, McGraw CP, Alexander E Jr, Howard G Surg Neurol 1978 sierpień, 10 (2):127-30 lub McGraw CP, Howard G., Neurosurgery 1983 wrzesień, 13 (3):269-71).
Obydwie metody wykazują jednak poważne wady. Otwarcie czaszki jest poważną interwencją chirurgiczną, która może w sposób oczywisty zagrażać życiu, zwłaszcza u pacjentów z poważnym zamkniętym CCT, a także zwiększa ryzyko poważnej infekcji bakteryjnej i wymaga szczególnych działań w celu zapobieżenia posocznicy. Ten zabieg wymaga ponadto leczenia pooperacyjnego, specjalnie wyszkolonego personelu, więc jest wykonywany tylko w wybranych klinikach.
Podawanie osmoterapeutyków zapewnia efekt jedynie raczej krótkotrwały, przejściowy, po którym następuje ponowny wzrost ciśnienia wewnątrzczaszkowego, który można czasem zaobserwować w ciągu około 10 do 15 minut po podaniu. Podejście osmoterapeutyczne jest dodatkowo skomplikowane przez fakt, że początkowo podana ilość środka osmolitycznego, np. mannitolu, silnie wpływa na wielkość następnych dawek środka osmolitycznego. Początkowe podanie większej ilości środka osmolitycznego, niż jest to bezwzględnie wymagane, spowoduje potrzebę podawania większych dawek do kontrolowania ICP. Dawka początkowa musi zatem pozostać jak najniższa, co ogranicza podejście osmoterapeutyczne. Ponadto, jako że różnica ciśnień osmotycznych krwi i mózgu zmniejsza się przy kolejnych podaniach, osmoterapeutyk można zwykle podać tylko dwa lub trzy razy. Wreszcie, to leczenie niechirurgiczne niesie ryzyko niedotlenienia mózgu i efektów nawrotu ciśnienia wewnątrzczaszkowego. Ponadto uważa się, że to leczenie narusza integralność bariery krew-mózg i wywołuje wtórne zapalenie mózgu, spowodowane infiltracją miąższu mózgowego przez składniki krwi.
Występuje zatem zapotrzebowanie na lek, który obniża ciśnienie wewnątrzczaszkowe, spowodowane przez urazowe uszkodzenie mózgu i który łagodzi stan patofizjologiczny, związany z podwyższonym ciśnieniem śródczaszkowym.
Ten problem zostaje rozwiązany przez użycie pochodnej pterydyny o jednym ze wzorów ogólnych (Ia) do (Ie), przy czym zastosowanie związków o wzorach ogólnych (Ia) i (Ib) stanowi przedmiot niniejszego wynalazku. Związki o wzorach (Ia) do (Ie) są znane jako inhibitory syntaz tlenku azotu (NO) (zobacz na przykład opisy patentowe USA 5902810; WO 95/31987; WO 95/32203; WO 01/21619 lub opis patentowy USA 5922713).
Na poziomie molekularnym niniejszy wynalazek opiera się na ujawnieniu, że zdolność funkcjonowania związków o wzorach (Ia) do (Ie), w szczególności związków (Ia) i (Ib) znajdujących zastosowanie w rozwiązaniach według wynalazku, jako inhibitorów syntaz tlenku (NO) może zostać wykorzystana do hamowania wytwarzania NO korzystnie w obszarach o podwyższonej aktywności syntazy NO, w szczególności śródbłonkowej syntazy NO (e-NOS, ang. endothelial NO synthase), która ulega hiperaktywacji w obszarze urazu.
Czyniąc to, zapobiega się efektowi wazodylatacyjnemu NO na naczynia krwionośne w mózgu. W przypadku urazu czaszkowo-mózgowego prowadzi to do takiego efektu, że naczynia krwionośne w mózgu nie ulegają obrzękowi, ale raczej zachowują stałą objętość lub nawet obkurczają się, dzięki czemu rozszerzenie, które już nastąpiło, zostanie częściowo przezwyciężone. W związku z tym tworzy się dodatkowa przestrzeń śródczaszkowa, którą może zająć uszkodzona tkanka mózgowa, czemu towarzyszy obniżenie (podwyższonego) ciśnienia śródczaszkowego. Ku zaskoczeniu twórców, niektóre spośród związków pterydynowych wykazują tylko bardzo niewielką, lub w ogóle brak tendencji do przekraczania bariery krew-mózg. Ta właściwość, w powiązaniu ze swoistością wobec syntaz NO,
PL 213 123 B1 pozwala na podawanie związków o wzorach (Ia) do (Ie) w wysokich dawkach, co czyni je idealnymi kandydatami do zastosowania w sytuacjach nagłych, zatem do obniżania krytycznie podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego, które występuje zazwyczaj wskutek zamkniętych urazów czaszkowomózgowych lub nieurazowych uszkodzeń mózgu. Z drugiej strony, długoterminowym efektem zamkniętego urazu czaszkowo-mózgowego lub nieurazowego uszkodzenia mózgu jest to, że bariera krew-mózg staje się zazwyczaj przepuszczalna. To ze swej strony umożliwia pochodnym pterydyny przekraczanie (penetrację przez) bariery krew-mózg i oddziaływanie z syntazami NO (neuronową NOS, indukowalną NOS, mitochondrialną NOS), które ulegają szczególnej ekspresji w miąższu mózgu. Zatem wtórnym zastosowaniem opisanych tutaj pochodnych pterydyny może być przeciwdziałanie wtórnym uszkodzeniom mózgu, takim jak procesy zapalne, gwałtowna śmierć komórek przez nekrozę, śmierć komórek przez nekrozę i apoptozę oraz powstawanie obrzęku (zob. Fig. 1).
Związki ujawnione niniejszym są zatem przydatne do leczenia podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego, w szczególności podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego, które jest spowodowane przez zamknięty uraz czaszkowo-mózgowy. Związki te można podawać szczególnie w przypadku krytycznie podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego, a także wtórnego niedotlenienia. Możliwe jest również zastosowanie związków o wzorach (Ia) do (Ie) do leczenia podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego, które jest spowodowane przez nieurazowe uszkodzenie mózgu, np. przez udar lub uszkodzenie na skutek zimna (ang. cold lesion).
Wiadomo ponadto, że tetrahydrobiopteryna jest nietrwała w fizjologicznym pH i podatna na rozkład w roztworach natlenionych. Utrata związanego z enzymem kofaktora tetrahydrobiopteryny prowadzi do monomeryzacji i inaktywacji NOS. Chociaż mechanizm, leżący u podłoża stabilizacji dimerycznego kompleksu NOS przez tetrahydrobiopterynę, jest niejasny i wydaje się, że zależy od danej izoformy, to tetrahydrobiopteryna może działać jako molekularny spinacz, przeciwdziałający dysocjacji podjednostek NOS (zob. Crane i wsp., (1998) Science 279:2121-2126). Tetrahydrobiopteryna ewidentnie wywołuje znaczną przemianę konformacyjną przy wiązaniu do domeny oksygenazowej NOS. Rozdysocjowanie syntazy NO może zachodzić, gdy jej kofaktor tetrahydrobiopteryna jest usuwana lub ulega utlenianiu; wykazano, że zachodzi to w mózgu po TBI i w podobnych stanach patofizjologicznych, takich jak niedotlenienie mózgu. Jest to również ważny mechanizm w dysfunkcji śródbłonka i związanych z nią chorób.
Przemiana argininy w N-hydroksy-L-argininę (NHA), a także NHA w L-cytrulinę oraz NO zależą od obecności tetrahydrobiopteryny. Przy braku wystarczającej ilości tetrahydrobiopteryny NOS przełączy się z syntezy NO na wytwarzanie anionu ponadtlenkowego (Knowles, R.G. i Moncada, S. (1994) Biochem. J. 298: 249-258; Pou, S. i wsp., (1992) J. Biol. Chem. 267:24173-24176), co następnie prowadzi do spadku poziomu NO i akumulacji utleniaczy (Beckman, J.S. i wsp., Methods of Enzymology, Tom 233, Część C: Oxygen Radicals in Biological Systems. L. Packer (wyd.), Academic Press, Inc., San Diego, CA 229-240), co powoduje dalsze rozdysocjowanie NOS. To błędne koło prowadzi do erupcji cytotoksycznych reaktywnych form tlenowych (ROS, ang. reactive oxygen species), takich jak ponadtlenek.
Ponadtlenek, główny produkt rozdysocjowanej NOS, szybko reaguje z NO, wytwarzając jeszcze silniej cytotoksyczny i trwalszy nadtlenoazotyn, który jest prawdopodobnie odpowiedzialny za większość zniszczeń komórek, które zachodzą w uszkodzonym mózgu. Ta reakcja jest nawet szybsza niż reakcja anionu ponadtlenkowego z dysmutazą ponadtlenkową, tworząca nadtlenek wodoru i O2. Powstały nadtlenoazotyn, gdy jest sprotonowany, tworzy kwas nadtlenoazotawy, który zazwyczaj ulega izomeryzacji, tworząc kation wodorowy i anion azotanowy. Ponadto kwas nadtlenoazotawy może ulegać rozpadowi homolitycznemu do wolnego rodnika hydroksylowego i wolnego rodnika dwutlenku azotu lub rozpadowi heterolitycznemu do kationu nitroniowego i anionu wodorotlenkowego. Trzy spośród tych produktów rozpadu (wolny rodnik hydroksylowy, kation nitroniowy i wolny rodnik dwutlenek azotu) należą do najbardziej reaktywnych i wywołujących największe uszkodzenia form w układach biologicznych.
Katalizowane przez NOS tworzenie anionu ponadtlenkowego i jego dalsze przekształcenie w produkty rozpadu kwasu nadtlenoazotawego, lub jego dysmutacja do nadtlenku wodoru i wolnego rodnika hydroksylowego odgrywają centralną rolę w dysfunkcji śródbłonka i oksydacyjnym uszkodzeniu naczyń, opisanych w szeregu chorób naczyniowych.
W dodatku do ich zdolności hamowania wytwarzania NO przez syntazy NO, pterydyny o wzorach (Ia) do (Ie) mogą hamować wytwarzanie cytotoksycznych reaktywnych form tlenowych, takich jak ponadtlenek, przez rozdysocjowaną syntazę NO. Pterydyny o wzorach (Ia) do (Ie) działają jako antaPL 213 123 B1 goniści endogennej tetrahydrobiopteryny. Tak jak tetrahydrobiopteryna, mają one zdolność stabilizacji homodimerów NOS, ale w przeciwieństwie do kofaktora endogennego hamują wytwarzanie NO. Z drugiej strony, przez stabilizację struktury dimerycznej enzymu, pterydyny hamują również rozdysocjowanie syntazy NO, a tym samym wytwarzanie cytotoksycznego nadtlenoazotynu. Ten podwójny mechanizm działania prowadzi do efektów dobroczynnych związków zarówno na poziomie naczyniowym, jak i komórkowym.
Opisane niniejszym związki są zatem przydatne nie tylko do leczenia podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego, w szczególności podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego, które jest spowodowane przez zamknięty uraz czaszkowo-mózgowy. Przeciwnie, można je również stosować do leczenia innych zaburzeń, które są związane z podwyższonym poziomem cytotoksycznych reaktywnych form tlenowych, wytwarzanych przez rozdysocjowaną syntazę NO. Zatem niniejszym rozważa się również zastosowanie związków o wzorach (Ia) do (Ie) do leczenia podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego, które jest spowodowane przez nieurazowe uszkodzenie mózgu, np. przez udar lub uszkodzenie w następstwie zimna i do łagodzenia stresu oksydacyjnego, wywoływanego przez rozdysocjowaną syntazę NO.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie zdefiniowanych poniżej związków o ogólnym wzorze (Ia) lub (Ib) do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego. Rozwiązanie według wynalazku jest korzystne w przypadku podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego wywoływanego zamkniętym urazem mózgowo-czaszkowym lub nieurazowym uszkodzeniem mózgu. W korzystnej postaci wykonania kompozycja farmaceutyczna otrzymywana zgodnie z zastosowaniem według wynalazku jest przeznaczona do leczenia ssaka, a najkorzystniej człowieka.
Do opisanych niniejszym związków o wzorach (Ia) do (Ie), w szczególności związków (Ia) i (Ib) stosowanych w rozwiązaniach według wynalazku, stosuje się następujące definicje, o ile nie zaznaczono inaczej.
Jeżeli grupa podstawników pojawia się więcej niż raz w związkach o następujących wzorach (Ia) do (Ie), to wszystkie z nich mogą, wzajemnie niezależnie, posiadać podane znaczenia i w każdym przypadku mogą być identyczne lub różne.
Rodniki alkilowe w związkach użytych w niniejszym wynalazku mogą być proste lub rozgałęzione. Stosuje się to również wówczas, gdy są one obecne w innych grupach, na przykład w grupach alkoksylowych, grupach alkoksykarbonylowych lub w grupach aminowych, albo gdy są one podstawione. Rodniki alkilowe zawierają zazwyczaj od jednego do dwudziestu atomów węgla, a korzystnie od jednego do dziesięciu atomów węgla. Przykładowymi grupami alkilowymi są grupa metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, pentylowa, heksylowa, heptylowa, oktylowa, nonylowa, decylowa, izomery n tych rodników, grupa izopropylowa, izobutylowa, izopentylowa, sec-butylowa, tert-butylowa, neopentylowa, 3,3-dimetylobutylowa.
Przykładowymi grupami alkenylowymi są prostołańcuchowe lub rozgałęzione rodniki węglowodorowe, które zawierają jedno lub więcej wiązań podwójnych. Rodniki alkenylowe zawierają zazwyczaj od dwóch do dwudziestu atomów węgla i jedno lub dwa wiązania podwójne, korzystnie od dwóch do dziesięciu atomów węgla i jedno wiązanie podwójne.
Przykładowymi grupami alkinylowymi są proste lub rozgałęzione rodniki węglowodorowe, które zawierają jedno lub więcej wiązań potrójnych. Rodniki alkinylowe zawierają zazwyczaj od dwóch do dwudziestu atomów węgla i jedno lub dwa wiązania potrójne, a korzystnie od dwóch do dziesięciu atomów węgla i jedno wiązanie potrójne.
Przykładowymi rodnikami alkenylowymi są rodnik winylowy, rodnik 2-propenylowy (rodnik allilowy), rodnik 2-butenylowy i rodnik 2-metylo-2-propenylowy.
Przykładowymi rodnikami alkinylowymi są rodnik etynylowy, rodnik 2-propynylowy (rodnik propargilowy) lub rodnik 3-butynylowy.
Rodnikami cykloalkilowymi są nasycone węglowodory cykliczne, które zazwyczaj zawierają od trzech do ośmiu pierścieniowych atomów węgla, a korzystnie pięć lub sześć pierścieniowych atomów węgla. Rodniki cykloalkilowe mogą ze swej strony być podstawione.
Przykładowymi rodnikami cykloalkilowymi są cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl i cyklooktyl, wszystkie spośród których mogą być również podstawione, na przykład przez jeden lub więcej identycznych lub różnych rodników (C1-C4)-alkilowych, w szczególności przez metyl.
Takimi przykładowymi podstawionymi rodnikami cykloalkilowymi są 4-metylocykloheksyl lub 2,3-dimetylocyklopentyl.
PL 213 123 B1
Rodnikami cykloalkenylowymi są nienasycone węglowodory cykliczne, które zazwyczaj zawierają od trzech do ośmiu pierścieniowych atomów węgla, a korzystnie pięć lub sześć pierścieniowych atomów węgla. Rodniki cykloalkenylowe zawierają korzystnie wiązanie podwójne w układzie pierścieniowym. Rodniki cykloalkenylowe mogą ze swej strony być podstawione.
Rodnikami cykloalkiloalkilowymi są nasycone węglowodory, które otrzymuje się z grupy alkilowej, podstawionej przez cykloalkil. Grupa cykloalkilowa zazwyczaj zawiera od pięciu do sześciu pierścieniowych atomów węgla. Przykładowymi rodnikami cykloalkiloalkilowymi są cyklopentylometyl, cyklopentyloetyl, cykloheksyloetyl i w szczególności cykloheksylometyl. Rodniki cykloalkiloalkilowe mogą ze swej strony być podstawione.
Aryl jest karbocyklicznym lub heterocyklicznym rodnikiem aromatycznym, korzystnie fenylem, naftylem lub heteroarylem. Rodniki arylowe mogą być niepodstawione lub podstawione. Podstawnikami są jeden lub więcej identycznych lub różnych jednowartościowych rodników organicznych, na przykład z szeregu atomu fluorowca, grupy alkilowej, fenylowej, -OH, -O-alkilowej, alkilenodioksylowej, -NR8R9, -NO2, -CO-(C1-C5)-alkilowej, -CF3, -CN, -CONR8R9, -COOH, -CO-O-(C1-C5)-alkil, -S(O)n-(C1-C5)-alkil, -SO2-NR8R9.
Alkiloaryl jest podstawionym przez alkil rodnikiem arylowym, korzystnie jest to (C1-C3)-alkiloaryl, w szczególności metylofenyl.
Aryloalkil jest podstawionym przez aryl rodnikiem alkilowym, a korzystnie fenylometylem lub
2-fenyloetylem.
Heteroaryl lub heterocykliczny rodnik aromatyczny jest korzystnie 5- do 7-członowym nienasyconym heterocyklem, który zawiera jeden lub więcej heteroatomów z szeregu O, N, S.
Przykładowymi heteroarylami, spośród których mogą pochodzić rodniki występujące w związkach według wzoru I są pirol, furan, thiofen, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,3-oksazol, 1,2-oksazol, 1,3-tiazol, 1,2-tiazol, tetrazol, pirydyna, pirydazyna pirymidyna, pirazyna, piran, tiopiran, 1,4-dioksyna, 1,2-oksazyna, 1,3-oksazyna, 1,4-oksazyna, 1,2-tiazyna, 1,3-tiazyna, 1,4-tiazyna, 1,2,3-triazyna, 1,2,4-triazyna, 1,3,5-triazyna, 1,2,4,5-tetrazyna, azepina, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina, 1,4-diazepina, 1,3-oksazepina Iub 1,3-tiazepina.
Rodniki pochodzące od heterocykli mogą wiązać się przez dowolny odpowiedni atom węgla. Heterocykle azotowe, które posiadają atom wodoru (lub podstawnik) na pierścieniowym atomie azotu, na przykład pirol, imidazol itp. mogą również wiązać się przez pierścieniowy atom azotu, zwłaszcza gdy odnośny heterocykl azotowy wiąże się do atomu węgla. Rodnik tienylowy może na przykład występować w postaci rodnika 2- tienylowego lub 3-tienylowego, rodnik furylowy w postaci rodnika 2-furylowego lub 3-furylowego, rodnik pirydylowy w postaci rodnika 2-pirydylowego, 3-pirydylowego, lub 4-pirydylowego.
Fluorowiec oznacza fluor, chlor, brom lub jod, a korzystnie fluor lub chlor.
W korzystnych wykonaniach wynalazku stosowane są pochodne pterydyny zawierające monopodstawioną grupę aminową, w pozycji 2 i/lub w pozycji 4 układu pierścieniowego.
W jednym wykonaniu wynalazek dotyczy zastosowania pterydyn o wzorze (Ia)
do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego, przy czym we wzorze (Ia)
R1, R3 są niezależnie wybrane spośród H lub OH,
R4 oznacza H, CH3, CH2OH, CHO,
PL 213 123 B1
R2 oznacza H, CH3, CH2OH, CHO lub niższy rodnik alkilowy C1-C9, który może być prosty lub rozgałęziony, a także (CH(OH))n-Y lub (CH(OH))n-(CH2)m-W, gdzie Y oznacza atom wodoru lub niższy rodnik alkilowy,
W oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, a n i m oznaczają niezależnie od siebie liczbę całkowitą 1-20.
Związki o wzorze (Ia) można otrzymać tak, jak opisano w opisie patentowym USA 5922713 lub w Werner, Ernst R. i wsp., Blochem. J., tom 320, listopad 1996, 193-196. Związki te są ponadto dostępne na rynku, można je nabyć na przykład ze Schircks Laboratories, Jona, Szwajcaria.
W korzystnej postaci wykonania w związkach o wzorze (Ia)
R1 i R4 (Ia) oznaczają atom wodoru,
R2 oznacza grupę metylową, a
R3 oznacza grupę hydroksylową.
Najkorzystniej, związkiem, który jest stosowany według wynalazku jest izomer 6-(L-erytro), tj. 2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahydro-6-(L-erytro-1,2-dihydroksypropylo)-pterydyna.
W kolejnej postaci wynalazek dotyczy zastosowania pterydyn o wzorze (Ib) nh2 r, r3
(Ib) do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego, przy czym we wzorze (Ib)
R1, R2, R3 i R4 oznaczają niezależnie od siebie H lub OH,
R5 oznacza H, CH3, CH2OH, CHO lub niższy rodnik alkilowy C1-C9, który może być prosty lub rozgałęziony, a także (CH(OH))n-Y lub (CH(OH))n-(CH2)m-W, gdzie:
Y oznacza atom wodoru lub niższy rodnik alkilowy,
W oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, a n i m oznaczają niezależnie od siebie liczbę całkowitą 1-20.
W korzystnej postaci wykonania w związku o wzorze (Ib)
R5 oznacza grupę metylową,
R3 oznacza atom wodoru,
R2 oraz R4 oznaczają atomy wodoru, a
R1 oznacza albo atom wodoru, albo grupę hydroksylową.
Związki o wzorze (Ib) można otrzymać tak, jak opisano w EP 0 906 913.
Niniejszym opisano również zastosowanie 4-aminopterydyn o wzorze ogólnym (Ic)
PL 213 123 B1 do leczenia podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego i/lub wtórnego niedotlenienia, przy czym we wzorze (Ic)
A oznacza mostek o postaci
R1 oznacza atom wodoru, grupę (C1-C20)-alkilową, (C1-C20)-alkenylową, (C1-C20)-alkinylową, korzystnie grupę (C1-C10)-alkilową, cykloalkilową, cykloalkenylową, korzystnie grupę (C3-C8)-cykloalkilową, cykloalkiloalkilową, arylową, alkiloarylową, korzystnie grupę (C1-C3)-alkiloarylową lub aryloalkilową, przy czym rodniki organiczne, korzystnie rodniki alkilowe, mogą być podstawione jednym lub większą liczbą podstawników, korzystnie podstawnikami R6,
R2 oznacza, niezależnie od R1, atom wodoru, grupę (C1-C20)-alkilową, (C1-C20)-alkenylową, (C1-C20)-alkinylową, korzystnie grupę (C1-C10)-alkilową, cykloalkilową, cykloalkenylową, korzystnie grupę (C3-C8)-cykloalkilową, cykloalkiloalkilową, arylową, alkiloarylową, korzystnie grupę (C1-C3)-alkilo arylową lub aryloalkilową, przy czym rodniki organiczne, korzystnie rodniki alkilowe, mogą być podstawione jednym lub większą liczbą podstawników, korzystnie podstawnikami R6,
R1 i R2 mogą razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzyć pierścień 3-8-członowy, który może ewentualnie zawierać 0, 1 lub 2 dalsze heteroatomy z szeregu N, O, S i który jest ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników, korzystnie rodnikami R6,
R3 oznacza atom wodoru, grupę -CO-alkilową, korzystnie grupę -CO-(C1-C7)-alkilową, -CO-alkiloarylową, korzystnie grupę -CO-(C1-C3)-alkiloarylową lub -CO-arylową,
R4 oznacza grupę alkilową, alkenylową, alkinylową, korzystnie grupę C1-C10)-alkilową, cykloalkilową, cykloalkenylową, korzystnie grupę (C3-C8)-cykloalkilową, cykloalkiloalkilową, arylową lub alkiloarylową, korzystnie grupę (C1-C3)-alkiloarylową, grupę aryloalkilową, -CO-O-alkilową, korzystnie grupę -CO-O-(C1-C8)-alkilową, -CO-O-arylową, -CO-alkilową, korzystnie grupę -CO-(C1-C5)-alkilową lub -CO-arylową, przy czym rodniki organiczne korzystnie rodniki alkilowe, mogą być podstawione jednym lub większą liczbą podstawników, szczególnie podstawnikami R7,
R5 oznacza, niezależnie od R3, atom wodoru, grupę -CO-alkilową, korzystnie grupę -CO-(C1-C7)-alkilową, -CO-alkiloarylową, korzystnie grupę -CO-(C1-C3)-alkiloarylową lub -CO-arylową,
R6 oznacza -F, -OH, grupę -O-(C1-C10)-alkilową, -O-fenylową, -O-CO-(C1-C10)-alkilową, -O-CO-arylową, -NR8R9, okso, fenylową, -CO-(C1-C5)-alkilową, -CF3, -CN, -CONR8R9, -COOH, -CO-O-(C1-C5)-alkilową, -CO-O-arylową, -S(O)n-(C1-C5)-alkilową, -SO2-NR8R9,
R7 posiada, niezależnie od R6, jedno spośród znaczeń R6,
R8 oznacza atom wodoru lub grupę (C1-C20)-alkilową, korzystnie grupę (C1-C5)-alkilową,
R9 oznacza atom wodoru, grupę (C1-C20)-alkilową, korzystnie grupę (C1-C5)-alkilową lub arylową, korzystnie grupę fenylową,
R10 oznacza atom wodoru, grupę (C1-C20) -alkilową, korzystnie grupę (C1-C5)-alkilową, grupę alkoksylową lub arylową, grupa arylowa oznacza korzystnie grupę fenylową, naftylową lub heteroarylową, spośród których każda może być niepodstawiona lub podstawiona, na przykład może być podstawiona jednym lub większą liczbą identycznych lub różnych podstawników z szeregu atomu fluorowca, grupy (C1-C20) -alkilowej, korzystnie grupy (C1-C5)-alkilowej lub fenylowej, -OH, -O-(C1-C20)-alkilowej, korzystnie -O-(C1-C5)-alkilowej, (C1-C20)-alkilenodioksylowej, korzystnie grupy (C1-C2)-alkilenodioksylowej, -N8R9, -NO2, -CO-(C1-C5)-alkilowej, -CF3, -CN, -CONR8R9, -COOH, -CO-O-(C1-C5)-alkilowej, -S(O)n-(C1-C5)-alkilowej, -SO2-NR8R9,
PL 213 123 B1 grupa heteroarylowa oznacza 5- do 7-członowy nienasycony heterocykl, który zawiera jeden lub większą liczbę heteroatomów z szeregu O, N, S, n oznacza 0, 1 lub 2, we wszystkich formach stereoizomerycznych i tautomerycznych i ich mieszaninach we wszystkich stosunkach oraz ich fizjologicznie tolerowalnych soli, hydratów i estrów.
Związki o wzorze (Ic) można zsyntezować tak, jak opisano w WO 01/21619 lub WO 00/39129. Pochodne 2,4-diaminopterydyny według wzoru (Ic) można również otrzymać sposobem opisanym w WO 97/21711, stosując na przykład dichlorowodorek 2,4,5,6-tetraaminopirymidyny jako materiał wyjściowy, który poddaje się reakcji z odpowiednimi pochodnymi oksoiminowymi, o wzorze (II) w WO 97/21711.
We wzorze (Ic) R1 oznacza korzystnie atom wodoru, grupę (C2-C4)-alkilową, która może być podstawiona jednym lub większą liczbą podstawników R6, lub grupę (C1-C2)-alkiloarylową, a korzystnie R1 oznacza grupę arylometylową;
R2 oznacza korzystnie grupę (C2-C4)-alkilową, która może być podstawiona jednym lub większą liczbą podstawników R6, lub grupę (C1-C2)-alkiloarylową, a korzystnie R1 oznacza grupę arylometylową dodatkowo R1 i R2 mogą korzystnie wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzyć pierścień 5-7-członowy, który korzystnie nie zawiera lub zawiera tylko jeden inny heteroatom z szeregu N, O, S. Bardzo szczególnie korzystnymi pierścieniami tego typu są pirolidyna, piperydyna, morfolina, dimetylomorfolina, tiomorfolina lub N-(C1-C2)-alkilopiperazyna, przy czym same te pierścienie mogą być podstawione, na przykład przez grupę -OH, -O-(C1-C3)-alkilową, -NR8R9 lub -COOH.
R3 oznacza korzystnie atom wodoru, grupę CO-(C1-C3)-alkilową lub CO-arylową, a szczególnie korzystnie R3 oznacza atom wodoru.
R4 oznacza korzystnie grupę arylową, (C1-C3)-alkilowa, która może być podstawiona jednym lub większą liczbą podstawników R7, lub grupę -CO-O-arylową. Szczególnie korzystne rodnik R4 oznacza grupę arylową lub 1,2-dihydroxypropylową.
R5 oznacza korzystnie atom wodoru.
R6 oznacza korzystnie grupę -OH, -O-(C1-C3)-alkilową, -NR8R9 lub -COOH.
R7 oznacza korzystnie grupę -OH, -O-(C1-C10)-alkilową, fenoksylową, okso, a korzystnie grupę -OH, decyloksylową i fenoksylową.
R10 oznacza korzystnie atom wodoru lub grupę metylową, aryl oznacza korzystnie grupę fenylową, tiofenylową, furylową i pirydylową, a korzystnie grupę fenylową, wszystkie spośród których mogą być podstawione tak, jak opisano.
Korzystnymi podstawnikami są grupa (C1-C3)-alkilowa, atom fluorowca i grupa (C1-C3)-alkiloksylowa i (C1-C2)-alkilenodioksylowa.
Korzystnie liczba podstawników na rodnikach arylowych wynosi 0, 1 lub 2; korzystnie podstawniki fenylowe znajdują się w pozycjach meta lub para, a w przypadku dwóch podstawników w pozycjach 3 i 4, n oznacza korzystnie 0 lub 2.
Szczególnie korzystne jest stosowanie 5,6,7,8-tetrahydropterydyn o wzorze (Ic), w którym oba spośród R1 i R2 oznaczają grupę metylową, etylową, propylową, albo R1 i R2 tworzą wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, 5- lub 6-czlonowy pierścień, który korzystnie nie zawiera lub zawiera tylko jeden inny heteroatom z szeregu N, O, S, przy czym R4 oznacza grupę benzylową, lub tiofenylową, która jest ewentualnie podstawiona przez grupę (C1-C3)-alkilową, atom fluorowca i grupę (C1-C3)-alkiloksylową lub (C1-C2)-alkilenodioksylową.
Niniejszym ujawniono także zastosowanie związków o wzorze ogólnym (Id)
PL 213 123 B1 do leczenia podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego i/lub wtórnego niedotlenienia, przy czym we wzorze (Id)
X oznacza O lub NH;
R1 oznacza atom wodoru, grupę metylową, (C1-C5)-alkanoilową, nikotynoilową lub grupę (1-metylo-3-pirydynio)karbonylową;
R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową;
R3 oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową, benzylową, (C1-C5)-alkanoilową, niepodstawioną grupę benzoilową, podstawioną grupę benzoilową, pirydoilową, tienylokarbonylową, jeden spośród rodników
rodnik R9R9aN-CO-, rodnik R9R9aN-CS-, grupę fenoksykarbonylową, lub benzyloksykarbonylową;
R4 oznacza atom wodoru, grupę (C2-C5)-alkilową, niepodstawioną grupę fenylową, podstawioną grupę fenylową lub rodnik R4a-CH2-;
R4a oznacza atom wodoru, grupę (C1-C4)-alkilomerkapto, rodnik -S(O)mR10, gdzie m oznacza liczbę 1 lub 2, rodnik -NR11R12 lub rodnik -OR13, albo
R9 i R4a razem oznaczają grupę -CO-O-, której karbonylowy atom węgla tworzy wiązanie do pozycji 5 cząsteczki pterydyny;
R5 oznacza atom wodoru lub grupę fenylową;
R6 oznacza atom wodoru;
R7 oznacza atom wodoru lub grupę metylową;
R8 oznacza grupę (C1-C10)-alkilową lub benzylową;
R9 oznacza atom wodoru, grupę (C1-C6)-alkilową, cykloheksylową, fenylową lub benzoilową;
R9a oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową;
R10 oznacza grupę metylową;
R11 i R12 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub grupę metylową;
R13 oznacza atom wodoru, grupę (C1-C10)-alkilową, 2-metoksyetylową, fenylową, 3-fenylopropylową, 3-cykloheksylopropylową, (C1-C5)-alkanoilową, hydroksyacetylową, 2-amino-(C2-C6)-alkanoilową, która jest niepodstawiona lub podstawiona w grupie alkilowej rodnikiem fenylowym, albo grupą ((C1-C2)-alkoksy)karbonylową;
A oznacza tolerowalny farmakologicznie anion; a także ich formy tautomeryczne i ich tolerowalne farmakologicznie sole.
Korzystnymi związkami według wzoru (Id) są związki, w których X = O, R1, R2, R5 i R6 oznaczają H,
R3 oznacza H, grupę metylową lub etylową, a R4 oznacza CH2NH2, CH2NHMe, lub CH2NMe2.
PL 213 123 B1
Niniejszym opisano ponadto zastosowanie związków o wzorze ogólnym (Ie)
X r3
R (Ie) do leczenia podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego i/lub wtórnego niedotlenienia, przy czym we wzorze (Ie)
X oznacza O, NH lub grupę N-(C1-C5)-alkanoilową;
R oznacza atom wodoru, a
R1 oznacza atom wodoru lub grupę (C1-C5)-alkanoilową albo R i R1 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą grupę dimetyloaminometylenoaminową;
R2 oznacza atom wodoru, grupę metylową, fenylową, hydroksylową, metoksylową lub aminową;
R3 oznacza rodnik -OR4, -NR5R6 lub -S(O)m R7, gdzie m oznacza 0, 1 lub 2;
R4 oznacza atom wodoru, grupę (C1-C10)-alkilową, cykloheksylową, benzylową, fenylową, która jest niepodstawiona lub podstawiona atomem chloru lub rodnikiem -COR8, grupę aminokarbonylometylową, która jest niepodstawiona lub podstawiona na atomie azotu jednym lub dwoma identycznymi lub różnymi rodnikami (C1-C4)-alkilowymi, grupą 2-metoksyetylową, rodnikiem (2,2-dimetylo-1,3-dioksolano-4-ilo)metylowym lub rodnikiem -COR9;
R5 oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową, 2-hydroksyetylową, 2-chloroetylową, benzylową, pirydylometylową, fenyloetylową, pirydyloetylową lub acetylową;
R6 niezależnie od znaczenia R5 ma znaczenia wskazane dla R5 lub jeśli R5 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, to oznacza również grupę cycloheksylową, 3-(2-etoksyetoksy)-propylową, benzylową, która zawiera jeden lub dwa atomy chloru lub rodnik -COR10 w pierścieniu fenylowym, grupę (C1-C5)-alkanoilową, rodnik -COR10 lub rodnik -(CH2)4-COR10;
R7 oznacza grupę (C1-C4)-alkilową, benzylową, fenylową, która jest niepodstawiona lub podstawiona chlorem, rodnik -COR8 lub rodnik -CO-O-CO-(C1-C4)-alkilowy albo grupę naftylową;
R8 oznacza atom wodoru, grupę metoksylową, aminową lub R10;
R9 oznacza grupę (C1-C4)-alkilową, hydroksymetylową, trifluorometylową, (C1-C2)-alkoksylową lub R11;
R10 oznacza rodnik
COR1Z
N-C-(CH2)2-COR12
Hut rf
R11 oznacza rodnik
H
C-N-R14
I Ul
Π R13
R12 oznacza grupę hydroksylową lub (C1-C2)-alkoksylową;
PL 213 123 B1
R13 oznacza grupę (C1-C4) -alkilową lub benzylową;
R14 oznacza atom wodoru lub grupę benzyloksykarbonylową; a także ich formy tautomeryczne i ich farmakologicznie tolerowalne sole.
Korzystne jest zastosowanie związków, w których R oznacza atom wodoru, a X oznacza O lub NH. Korzystne jest ponadto zastosowanie związków według o wzorze (Ie) z R1 i/lub R2 oznaczającymi atom wodoru.
Jak wspomniano powyżej, niniejszy wynalazek obejmuje również zastosowanie odpowiednich soli dopuszczalnych fizjologicznie lub toksykologicznie, w szczególności stosowalnych farmakologicznie soli związków przedstawionych we wzorach (Ia) lub (Ib). Zatem związki przedstawione za pomocą z któregokolwiek spośród wzorów (Ia) lub (Ib), które zawierają grupy kwasowe, mogą na przykład mieć postać soli metali alkalicznych, soli metali ziem alkalicznych lub soli amonowych i grupy te można stosować według wynalazku. Przykładami takich soli są sole sodowe, sole potasowe, sole wapniowe, sole magnezowe lub sole z amoniakiem lub aminami organicznymi, takimi jak na przykład etyloamina, etanolamina, trietanolamina lub aminokwasy.
Związki według wzorów (Ia) lub (Ib), które zawierają jedną lub więcej grup zasadowych, to jest mogących ulec protonowaniu, można stosować w postaci ich addycyjnych soli z kwasem, z fizjologicznie tolerowanymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi i stosować je według wynalazku, na przykład jako sole z kwasem chlorowodorowym, kwasem bromowodorowym, kwasem fosforowym, kwasem siarkowym, kwasem azotowym, kwasem metanosulfonowym, kwasem p-toluenosulfonowym, kwasami naftalenodisulfonowymi, kwasem szczawiowym, kwasem octowym, kwasem winowym, kwasem mlekowym, kwasem salicylowym, kwasem benzoesowym, kwasem mrówkowym, kwasem propionowym, kwasem piwalinowym, kwasem dietylooctowym, kwasem malonowym, kwasem bursztynowym, kwasem pimelinowym, kwasem fumarowym, kwasem maleinowym, kwasem jabłkowym, kwasem amidosulfonowym, kwasem fenylopropionowym, kwasem glukonowym, kwasem askorbinowym, kwasem izonikotynowym, kwasem cytrynowym, kwasem adypinowym itp.
Jeśli związek określony wzorem (Ia) lub (Ib) zawiera zarówno grupy kwasowe, jak i zasadowe, to ten wynalazek obejmuje również sole wewnętrzne lub betainy (jony obojnacze), w dodatku do postaci soli opisanych powyżej.
Sole można otrzymać ze związków według wzoru I za pomocą konwencjonalnych procesów znanych specjaliście w dziedzinie, na przykład przez połączenie z kwasem lub zasadą organiczną lub nieorganiczną w roztworze lub środku dyspergującym, albo też przez wymianę anionu lub wymianę kationu z innymi solami.
Niniejszy wynalazek obejmuje ponadto zastosowanie związków o wzorach (Ia) lub (Ib), na przykład, w postaci hydratów lub adduktów z alkoholami oraz pochodnych związków określonych wzorem I, takich jak na przykład estry, proleki i aktywne metabolity.
Niniejszym opisano także sposób leczenia pacjenta z podwyższonym ciśnieniem śródczaszkowym i wtórnym niedotlenieniem, obejmujący podawanie pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości związku określonego dowolnym spośród wzorów (Ia) do (Ie). Zastosowanie związku opisanego tutaj jest korzystne, gdy podwyższone ciśnienie śródczaszkowe jest wywołane przez zamknięty uraz mózgowo-czaszkowy.
Ponadto opisano tutaj sposób leczenia pacjenta, z zaburzeniem związanym z podwyższonym poziomem cytotoksycznych reaktywnych form tlenu, wytwarzanych przez rozdysocjowaną syntazę NO. Cytotoksyczne reaktywne formy tlenowe obejmują przykładowo anion ponadtlenkowy, nadtlenoazotyn, wolny rodnik hydroksylowy, wolny rodnik ditlenek azotu i kation nitroniowy. Zaburzenia, które są związane z podwyższonym poziomem cytotoksycznych reaktywnych form tlenowych, wytwarzanych przez rozdysocjowaną syntazę NO obejmują, ale nie ograniczają się do podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego, które jest wywołane przez zamknięty uraz mózgowo-czaszkowy lub nieurazowe uszkodzenie mózgu. Te zaburzenia obejmują również wszelkie zaburzenia, które są związane z dysfunkcją śródbłonka. Przykłady takich zaburzeń to hipercholesterolemia, uszkodzenie śródbłonka spowodowane niedotlenieniem mechanicznym lub chemicznym, miażdżyca tętnic obwodowych i choroby sercowonaczyniowe, takie jak miażdżyca, choroba serca, choroba wieńcowa serca, mikro- i makroangiopatia cukrzycowa, niewydolność serca, udar, dusznica bolesna, nadciśnienie, uszkodzenie w następstwie niedokrwienia/reperfuzji oraz cukrzyca insulinooporna. Określenie „dysfunkcja śródbłonka” jest tu używane zgodnie ze zwykłym jego znaczeniem, wyjaśnionym, na przykład, w Widlansky M.E. i wsp., J. Am. Coll. Cardiol. 2003 1 października; 42 (7):1149-60. Zatem dysfunkcja śródbłonka oznaPL 213 123 B1 cza, że śródbłonek naczyń nie może funkcjonować w sposób prawidłowy, np. na skutek stresu oksydacyjnego (obecność reaktywnych form tlenowych).
Związki o wzorach ogólnych (Ia) do (Ie) wywołują tę funkcję przez hamowanie rozdysocjowania syntazy NO, a tym samym hamowanie wytwarzania cytotoksycznego nadtlenoazotynu, ponadtlenku i związanych reaktywnych form tlenu. Hamowana może być śródbłonkowa syntaza NO.
Pacjentami, którzy mogą być leczeni zgodnie z rozwiązaniami według wynalazku są ssaki, na przykład, ludzie, małpy, koty, psy, myszy lub szczury, ale najkorzystniej ludzie.
W celu obniżania (podwyższonego) ciśnienia śródczaszkowego związki o wzorach (Ia) do (Ie) mogą być podawane doustnie, na przykład w postaci pigułek, tabletek, tabletek pokrytych cienką warstwą, tabletek pokrytych cukrem, granulek, twardych i miękkich kapsułek żelatynowych, roztworów wodnych, alkoholowych lub olejowych, syropów, emulsji lub zawiesin, albo doodbytniczo, na przykład w postaci czopków. Podawanie może się również odbywać pozajelitowo, na przykład podskórnie, domięśniowo lub dożylnie, w postaci roztworów do zastrzyków lub roztworów do wlewów. Kolejnymi odpowiednimi postaciami podawania jest na przykład podawanie przezskórne lub powierzchniowe, na przykład w postaci maści, nalewek, rozpylaczy lub przezskórnych systemów leczniczych, albo podawanie inhalacyjne w postaci rozpylaczy donosowych lub mieszanin aerozolowych lub też na przykład mikrokapsułek, implantów lub pałeczek.
Korzystnym sposobem podawania, zwłaszcza w sytuacjach nagłych jest zastrzyk lub wlew farmaceutycznie dopuszczalnego roztworu wodnego.
Odpowiednie kompozycje farmaceutyczne zgodne z zastosowaniem według wynalazku, można wytwarzać za pomocą znanych standardowych procesów wytwarzania produktów farmaceutycznych.
Do tego celu jeden lub więcej związków według wzorów (Ia) do (Ie) (przy czym tylko zastosowanie związków (Ia) lub (Ib) wchodzi w zakres niniejszego wynalazku) i/lub ich tolerowanych fizjologicznie soli, hydratów i estrów przekształca się razem z jednym lub większą liczbą stałych lub płynnych nośników farmaceutycznych i/lub substancji dodatkowych lub zarobek oraz, jeśli jest to pożądane, w połączeniu z innymi aktywnymi składnikami farmaceutycznymi o działaniu terapeutycznym lub profilaktycznym w odpowiednią postać podawania lub postać dawkowania, którą można następnie stosować jako lek w medycynie ludzi lub medycynie weterynaryjnej. Produkty farmaceutyczne zawierają skuteczną terapeutycznie lub profilaktycznie dawkę związków o wzorach (Ia) do (Ie) i/lub ich tolerowanych fizjologicznie soli, hydratów i estrów, która zazwyczaj stanowi od 0,5 do 90% wagowych produktu farmaceutycznego.
Do wytwarzania, na przykład, pigułki, tabletki, tabletki pokrytej cukrem i twardej kapsułki żelatynowej, można stosować laktozę, skrobię, na przykład, skrobię kukurydzianą lub pochodne skrobi, talk, kwas stearynowy lub jego sole itp. Nośnikami dla miękkich kapsułek żelatynowych i czopków są na przykład tłuszcze, woski, półstałe i płynne poliole, oleje naturalne lub uwodornione itp. Przykładami nośników odpowiednich do wytwarzania roztworów, na przykład roztworów do zastrzyków lub emulsji lub syropów są woda, roztwór soli fizjologicznej, alkohole, takie jak etanol, glicerol, poliole, sacharoza, cukier inwertowany, glukoza, mannitol, cyklodekstryna, oleje roślinne itp. Związki o wzorach (Ia) do (Ie) i/lub ich tolerowane fizjologicznie sole, estry i hydraty można również liofilizować, a otrzymane liofilizaty można używać razem z roztworem do rekonstytucji, na przykład do wytwarzania produktów do zastrzyków lub produktów do wlewów. Przykładami nośników odpowiednich do mikrokapsułek, implantów lub pałeczek są kopolimery kwasu glikolowego i kwasu mlekowego.
Produkty farmaceutyczne mogą, oprócz składników aktywnych i nośników, zawierać również konwencjonalne substancje dodatkowe, na przykład wypełniacze, środki przyspieszające rozpad, środki łączące, środki smarujące, środki zwilżające, środki stabilizujące, środki emulgujące, środki ułatwiające tworzenie zawiesiny, konserwanty, słodziki, barwniki, środki smakowe lub zapachowe, zagęszczacze, rozcieńczalniki, związki buforujące, a także rozpuszczalniki lub środki ułatwiające rozpuszczanie, czy też czynniki umożliwiające osiągnięcie efektu depot, sole do zmiany ciśnienia osmotycznego, środki powlekające lub przeciwutleniacze.
Dawkowanie składnika aktywnego o wzorze I, który ma być podawany, i/lub jego tolerowanej fizjologicznie soli, estru lub hydratu zależy od indywidualnego przypadku i dla optymalnego efektu powinno być dostosowane w sposób konwencjonalny do okoliczności indywidualnych. Zależy ono zatem od natury i zaawansowania leczonej choroby oraz od płci, wieku, wagi i indywidualnej reakcji leczonego człowieka lub zwierzęcia, od mocy i długości działania wykorzystanych związków i od tego, czy w dodatku do związku według wzoru I podawane są inne składniki aktywne. Ogólnie w celu osiągnięcia pożądanego efektu, przy podawaniu osobie dorosłej, ważącej około 75 kg, właściwa jest dawka
PL 213 123 B1 dzienna około 0,01 do 100 mg/kg, a korzystnie 0,1 do 10 mg/kg, w szczególności 0,3 do 5 mg/kg (w każdym przypadku mg na kg wagi ciała). Dawkę dzienną można podawać w dawce pojedynczej lub, zwłaszcza przy podawaniu większych ilości, można ją podzielić na więcej dawek, na przykład dwie, trzy lub cztery dawki pojedyncze. W zależności od charakterystyki indywidualnej może być konieczne odchylenie w górę lub w dół od ustalonej dawki dziennej. Produkty farmaceutyczne zawierają zazwyczaj 0,2 do 500 mg, a korzystnie 1 do 200 mg składnika aktywnego według któregokolwiek spośród wzorów (Ia) do (Ie) i/lub ich tolerowanych fizjologicznie soli.
Niniejszy wynalazek zostanie następnie zilustrowany za pomocą dołączonych rysunków i następujących nieograniczających przykładów.
Fig. 1 jest schematem, który ilustruje przebieg wydarzeń w leczeniu podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego i wtórnego niedotlenienia. Najpierw, zazwyczaj w ciągu pierwszych 6 godzin po urazie mózgu, takim jak CCT lub nieurazowym uszkodzeniu mózgu, ciśnienie śródczaszkowe wzrasta do poziomu podwyższonego krytycznie, tj. poziomu, który zagraża życiu, na przykład przez to, że prowadzi do ostrej zapaści oddechowej i utraty przytomności. Według tego, co ujawnili niniejszym twórcy, podawanie opisanych tu pochodnych pterydyny prowadzi do hamowania śródbłonkowej syntazy NO (e-NOS), zwłaszcza w obszarze mózgu, w którym nastąpił uraz i wzrosła aktywność e-NOS. Temu towarzyszy natomiast skurcz naczyń krwionośnych, co prowadzi do obniżenia ICP w ciągu tych pierwszych godzin po urazie. Jako efekt wtórny, gdy bariera krew-mózg staje się przepuszczalna, co jest dalszym skutkiem urazu, stosowane pterydyny mogą przekraczać barierę krew-mózg i hamować neuronową syntazę NO (n-NOS), indukowalną syntazę NO (e-NOS) i mitochondrialną syntazę NO (m-NOS), których aktywności są podwyższone po urazie i przy wtórnym niedotlenieniu. Można przez to zapobiegać lub leczyć gwałtowną śmierć komórek przez nekrozę, procesy zapalne, śmierć komórek przez nekrozę i apoptozę, a także powstawanie obrzęku. Ponadto zablokowana jest synteza NO w miąższu mózgu. To natomiast przeciwdziała rozszerzaniu naczyń, kierowanemu przez NO pochodzący z miąższu mózgu.
Fig. 2 ukazuje efekt skurczowy 2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahydro-6-(L-erytro-1,2-dihydroksypropylo)-pterydyny w izolowanych tętnicach podstawnych szczura (BA, puste kółka) i tętnicy środkowej mózgu (MCA, kółka wypełnione), badany jak opisano w Przykładzie 4. Skurcz jest mierzony w mN siły i wyrażany przez procent skurczu względem skurczu tętnic, wywołanego przez 124 mM roztwór K+-Krebsa. Stężenie 2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahydro-6-(L-erytro-1,2-dihydroksypropylo)-pterydyny jest przedstawione w skali semilogarytmicznej.
P r z y k ł a d 1
Otrzymywanie 2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahydro-6-(L-eryfrO-1,2-dihydroksypropylo)-pterydyny (H-aminobiopteryny)
2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahydro-6-(L-eryiro-1,2-dihydroksypropylo)-pterydynę zsyntezowano w sposób następujący:
2
Ester etylowy kwasu azodiwęglowego wkroplono do mieszaniny N2,1',2'-triacetylobiopteryny (7,9 g), 2-(4-nitrofenylo)etanolu (5,1 g) i trifenylofosfanu (8,4 g) w dioksanie (150 ml), a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Roztwór odparowano na wyparce próżniowej, pozostałość rozpuszczono następnie w CHCl3 i nałożono na kolumnę silikażelową (18 x 6 cm). Do usunięcia tlenku trifenylofosfanu roztwór poddano najpierw chromatografii z użyciem EtOAc/n-heksanu (1:1) i EtOAc/n-heksanu (4:1), a potem do chromatografii użyto EtOAc (1,5 I) w celu elucji produktu reakcji. Zatężenie roztworu dało czysty produkt: 8,63 g (75%) N2,1',2'-triacetylo-O4-2-(4-nitrofenylo)etylobiopteryny.
N2,1',2'-triacetylo-O4-2-(4-nitrofenylo)etylobiopterynę (9,0 g) zawieszono w mieszaninie metanolu (90 ml) i stężonego amoniaku (90 ml), a powstały roztwór mieszano następnie w temperaturze pokojowej przez 36 godzin. Roztwór zatężono do połowy objętości, wyekstrahowano za pomocą CH2Cl2, następnie fazę wodną dalej zatężano. Pozostałość poddano działaniu ciepłego etanolu. Po ochłodzeniu, zebraniu osadu i przemyciu eterem, produkt wysuszono nad P4O10 w eksykatorze próżniowym. Wydajność: 3,3 g (77%) 4-amino-4-deoksybiopteryny. Dalsze oczyszczenie można ewentualnie osiągnąć przez rekrystalizację z użyciem dużej ilości etanolu.
PtO2 (0,15 g) uwodorniono wstępnie w roztworze kwasu trifluorooctowego (50 ml), umieszczonym w wytrząsarce w atmosferze wodoru. Następnie dodano 4-amino-4-deoksybiopterynę (1,0 g), a proces redukcji kontynuowano przy wytrząsaniu. Po 3 godzinach wychwyt H2 (200 ml, odczyt z biurety) został zakończony. Katalizator odessano w atmosferze azotu, roztwór zatężono do sucha, do syropowatej pozostałości dodano dioksan/gazowy HCl (10 ml) i eter (100 ml), a powstały roztwór miePL 213 123 B1 szano przez kilka godzin, w trakcie czego wytrącił się bezbarwny osad. Osad odessano, przemyto eterem i wysuszono nad stałym KOH i P4O10 w eksykatorze próżniowym.
Wydajność: 1,23 g (90%) 4-amino-4-deoksy-5,6,7,8-tetrahydrobiopteryny.
C9H16N6O2 x 2HCl x 2H2O (348,3);
teoretycznie: C 31,03 H 6,37 N 24,13 wyznaczono: C 31,23 H 6,18 N 23,95.
P r z y k ł a d 2
Wyznaczanie swoistości wiązania H4-aminobiopteryny w radioaktywnych testach wiązania
Właściwości wiązania H4-aminobiopteryny do różnych receptorów o znaczeniu fizjologicznym wyznaczono w kompetycyjnych testach wiązania z użyciem liganda znakowanego radioaktywnie. Wyznaczanie wartości IC50 dla syntazy NO wykonano zgodnie z protokołem, opublikowanym w POLLOCK, J.S., FORSTERMANN, U., MITCHELL, J.A., WARNER, T.D., SCHMIDT, H.H.H., NAKANE, M. i MURAD, F. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88 10480-10484 (por. również test o numerze ref. 766-c katalogu Cerep, Paryż, Francja, wydanie 2002) .
Wyznaczanie wartości IC50 dla wszystkich innych receptorów, które wybrano do wyznaczania swoistości wiązania H4-aminobiopteryny przeprowadzono również tak, jak opisano w katalogu Cerep, Paryż, Francja, wydanie 2002.
Wyniki przedstawia Tabela 1. Jak widać w Tabeli 1, H4-aminobiopteryna nie posiada mierzalnego powinowactwa do jakichkolwiek innych badanych receptorów istotnych fizjologicznie, w szczególności do takich receptorów, jak typu 5-HT, receptora N-metylo-D-asparginianu (NDMA) lub receptora GABA, które są zaangażowane w śmierć komórek neuronowych po CCT. To jasno sugeruje, że związki pterydynowe, zastosowane w niniejszym wynalazku przejawiają swoją aktywność przede wszystkim przez wiązanie do NOS.
T a b e l a 1
Efekty H4-aminobiopteryny na swoiste wiązanie radioliganda do badanych receptorów i wartości IC50 dla związków odniesienia o znanym powinowactwie do danego receptora
Katalog Cerep # odn./str. Receptor H4- aminobiopteryna Związek odniesienia
10 gM IC50 (nM) (nH)
1 2 3 4 5 6
802-1a/35 a1 (nieselektywny) - Prazosyna 0,31 (1,2)
802-1b/36 a2 (nieselektywny) - johimbina 74 (0,8)
802-2ah/38 β1 (h) - Atenolol 1300 (0,9)
802-2bh/38 P2, (h) - ICI118551 2,3 (1,6)
821-1h/39 AT1 (h) - saralazyna 1,9 (1,0)
821-2h/40 AT2, (h) 16 saralazyna 0,69 (0,9)
803-1h/45 D1 (h) - SCH 23390 0,78 (1,1)
803-2h/45 D2 (h) - (+) butaklamol 5,5 (1,1)
825-1h/47 ETa (h) - endotelina-1 0,13 (1,0)
825-2h/47 ETb (h) - endotelina-3 0,12 (1,4)
804/48 GABA (nieselektywny) - GABA 27 (1,3)
804-1/48 GABAa - Muscymol 7,2 (0,8)
804-2/48 GABAb - Baklofen 108 (1,1)
895-1/49 AMPA - L-glutaminian 850 (0,8)
895-2/50 Kainianowy - kwas kainowy 26 (1,0)
895-3/50 NMDA - CGS 19755 222 (0,9)
PL 213 123 B1 cd. tabeli 1
1 2 3 4 5 6
882-h/51 EGF (h) 10 EGF 3,1 (1,5)
881/51 PDGF - PDGF BB 0, 10 (1,9)
805-1c/54 H1 (ośrodkowy) - pirylamina 1,8 (1,3)
805-2/55 H2 - cymetydyna 781 (0,6)
861-5/56 IP3 - D-(1,4,5)IP3 33 (1,0)
806-1h/60 M1 (h) - pirenzepina 11 (1,0)
806-2h/61 M1 (h) - metoktramina 24 (0,8)
806-3h/61 M3 (h) 10 4-DAMP 1,5 (1,4)
830/68 PAF - WEB 2086 8,9 (1,0)
808-1b/71 5-HT1B - serotonina 14 (0,9)
808-1d/71 5-HT1D - serotonina 2,8 (0,9)
808-2h/71 5-HT2A (h) - ketanseryna 2,9 (1,1)
808-2bh/72 5-HT2B (h) - serotonina 42 (0,8)
813/78 Estrogenowy (ER) - 17-p-estradiol 1,8 (1,3)
848-h/79 Witaminy D3 (h) - 1a, 25-(OH) 2D3 4,2 (1,8)
861-L1/82 Kanał Ca2+ (L, miejsce DHP) - nitrendipina 1,4 (1,4)
861-L2/82 Kanał Ca2+ (L, miejsce diltiazemu) - diltiazem 27 (0,8)
861-L3/83 Kanał Ca2+ (L, miejsce werapamilu) - D 600 12 (0,9)
863-1/83 Kanał K atp - glibenklamid 1,3 (1,4)
863-2/84 Kanał K+v - a-dendrotoksyna 0,50 (1,0)
863-3/84 Kanał SK+c, - a-dendrotoksyna 0,50 (1,0)
Dla H4-aminobiopteryny wyniki wyrażono, jako procent hamowania wiązania swoistego kontroli (wartości średnie; n = 2).
Symbol - wskazuje na hamowanie mniejsze niż 10%.
P r z y k ł a d 3
Swoistość in vitro H4-aminobiopteryny
Efekt fizjologiczny H4-aminobiopteryny na syntazy NO badano dalej w testach na hodowlach komórkowych, z użyciem komórek, wykazujących ekspresję odpowiednich receptorów, z zastosowaniem protokołu, opisanego w katalogu Cerep, Paryż, Francja, wydanie 2002 (zobacz Tabela 2). Wyznaczanie wartości IC50 dla wszystkich innych receptorów, które wybrano do wyznaczania swoistości wiązania H4-aminobiopteryny przeprowadzono również tak, jak opisano w katalogu Cerep, Paryż, Francja, wydanie 2002. Ponadto efekt modulujący H4-aminobiopteryny na sprzężenie β-adrenoceptor-białko G (Tabela 3) zbadano za pomocą testu, opisanego w ref. 758-2a (str. 134) i 758-2b (str. 134) wydania 2002 katalogu Cerep.
Wyniki tych eksperymentów podsumowano w Tabelach 2 i 3. Te dane również potwierdzają, że H4-aminobiopteryna wykazuje powinowactwo przede wszystkim do NOS.
PL 213 123 B1
T a b e l a 2
Wpływ H4-aminobiopteryny w użytych testach biologii komórki i wartości IC50 dla związków odniesienia
Katalog Cerep # odn./str. Test H4- aminobiopte- ryna Związki odniesienia
10 μΜ IC50 (μΜ) (nH)
766-i1/112 NOS indukowalna (całe komórki/spektrofoto.) - L-NMMA 185 (1,0)
766-C/112 NOS konstytutywna (h) (śródbłonkowa) 76 L-NMMA 0,14 (2,7)
752-ch/114 Fosfodiesteraza III (h) - milrinon 0,31 (1,0)
752-e/114 Fosfodiesteraza V (h) - dipyridamol 0,35 (1,0)
735/122 Ca2+ ATPaza (pompa) - tapsigargina 0,087 (>3)
740-1/123 Kanał Ca2+ typu L (pobudzany) - nitrendipina 0,0038 (0,8)
739-1/123 Kanał Na+ (h) (pobudzany) 12 tetrodotoksyna 0,0068 (0,9)
734/124 Na+/K+ ATPaza (pompa) - ouabaina 7 6 (0,8)
706-2/127 Kinaza białkowa A (pobudzana) - H89 0,10 (0,6)
705-dh/128 Kinaza białkowa C-δ (h) - Staurosporyna
711/141 wychwyt NE - Protryptylina 0,0019
712/141 wychwyt DA - GBR 12909 0,0018
710/141 wychwyt 5-HT - imipramina 0,044
791-4/146 Proliferacja komórek (h) (pobudzane przez EGF A-431) 23 Staurosporyna 0,0025
791-3/146 Proliferacja komórek (pobudzane przez PDGF Balb/c 3T3) - Cykloheksimid 0,19
760/155 ATPaza (Na+/K+) - ouabaina 0,28 (1,3)
761-h/156 Acetylocholinesteraza (h) - neostygmina 0,056 (1,0)
Dla VAS 203 wyniki wyrażono, jako procent hamowania aktywności kontroli (wartości średnie; n = 2). Symbol - wskazuje na hamowanie mniejsze niż 10%.
PL 213 123 B1
T a b e l a 3a
Wpływ H4-aminobiopteryny w wykonanych testach biologii komórki i wartości IC50 lub EC50 dla związku odniesienia
Katalog Cerep # odn./str. Test H4-aminobiopteryna Związek odniesienia
10 μΜ EC50 (μΜ)
758-2a/134 Sprzężenie β-adrenoceptor - białko G (efekt agonistyczny) 11 izoproterenol 2,4
Dla H4-aminobiopteryny wyniki wyrażono jako pobudzenie aktywności kontrolnej (wartości średnie; n = 2).
T a b e l a 3b
Efekty H4-aminobiopteryny w użytych testach biologii komórki i wartości IC50 lub EC50 dla związku odniesienia
Katalog Cerep # odn./str. Test H4-aminobiopteryna Związek odniesienia
10 μΜ IC50 (pM) (nH)
758-2b/134 Sprzężenie β-adrenoceptor - białko G (efekt agonistyczny) 31 ICI 89406 21 (0,7)
Dla H4-aminobiopteryny wyniki wyrażono, jako zahamowanie aktywności kontrolnej (wartości średnie; n = 2).
P r z y k ł a d 4
Określenie akcji skurczowej H4-aminobiopteryny w izolowanych tętnicach mózgowych szczura
Efekt skurczowy 2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahydro-6-(L-eryiro-1,2-dihydroksypropylo)-pterydyny w izolowanej tętnicy podstawnej szczura (BA) i tętnicach środkowych mózgu (MCA) badano tak, jak opisano w Schilling i wsp., Peptides 21 (2000), 91-99.
Do celów tych eksperymentów pierścieniowe segmenty mózgowych naczyń krwionośnych dorosłych samców szczurów Sprague-Dawley (300-450 g) wypreparowano tak, jak opisano w Schilling i wsp., 2000, supra. Po uśmierceniu zwierząt przez skrwawienie z tętnic szyjnych, mózg szybko usunięto i zanurzono w uprzednio schłodzonym zmodyfikowanym roztworze Krebsa-Hogestatta, o składzie (mM) : NaCl, 119; KCl, 3,0; Na2HPO4, 1,2; CaCl2 x 2H2O, 1,5; MgCl2 x 6H2O, 1,2; NaHCO3, 20, glukoza, 10. Za pomocą mikroskopu binokularnego odpowiednią tętnicę ostrożnie wypreparowano i pocięto na cztery pierścieniowe segmenty, które zamontowano na dwóch drutach ze stali nierdzewnej o kształcie litery L (70 μm) w kąpieli do organów o objętości 5 ml. Jeden z drutów przytwierdzono na stałe do ściany kąpieli, a drugi połączono z przekaźnikiem siły, zamontowanym na mikrosilniku (M33, Marzhauser, Wetzlar, Niemcy). Zmiany siły izometrycznej mierzono za pomocą przekaźnika sprzężonego ze wzmacniaczem (wzmacniacz Q11 i wzmacniacz QT233, oba z Hottinger Baldwin, Darmstadt, Niemcy) i przedstawiano za pomocą rejestratora graficznego.
Po zamontowaniu segmenty poddano 90 min. okresowi akomodacji, podczas którego stopniowo zwiększano temperaturę kąpieli do 37°C. Przez roztwór kąpieli stale przepuszczano bąbelki nawilżonej mieszaniny gazowej 93% O2/7% CO2, co sprawiło, że pH wynosiło około 7,35 w 37°C.
Podczas akomodacji segmenty naprężano co pewien czas, w wyniku czego dobrano naprężenie spoczynkowe jako siłę 2,5 do 3,5 miliniutonów (mN). Następnie uzyskano skurcz odniesienia przez zastąpienie roztworu kąpieli 124 mM roztworem K+-Krebsa (NaCl zastapiony przez KCl). Segmenty, które wykazały mniej niż 2,5 mN odrzucono. Stan funkcjonalny śródbłonka testowano przez kumulacyjne podawanie acetylocholiny (10-8 do 10-4 M) po wstępnym skurczeniu za pomocą serotoniny (5-HT, 10-6 M), po którym następowała wymiana roztworu kąpieli z powrotem na zmodyfikowany roztwór Krebsa-Hogestatta, jak opisano powyżej. Jak opisano w Schilling et al, 2000, supra, tylko segmenty, w których relaksacja przekroczyła 25% skurczu wstępnego uznawano za zawierające funkcjonalny śródbłonek i uwzględnione w analizie. W celu zbadania skurczu do każdego segmentu podawa-10 -3 no następnie kumulacyjnie do roztworu kąpieli H4-aminobiopterynę (10-10 to 10-3 M w pierwszym eksperymencie, w celu określenia stężenia dającego efekt, później w węższym zakresie stężeń), podczas
PL 213 123 B1 gdy segmenty inkubowano przy naprężeniu spoczynkowym. Skurcz mierzono, jako siłę w mN, a wyrażano w procentach skurczu odniesienia (skurczu spowodowanego przez 124 mM roztwór K+-Krebsa, patrz wyżej).
Wyniki przedstawiono na Fig. 2. Jak widać na Fig. 2, H4-aminobiopteryna spowodowała jednoznaczne zależne od stężenia kurczenie, zarówno dla tętnic podstawnych szczura, jak i tętnicy środkowej mózgu. Zatem, wyniki te jasno wskazują na efekt kurczenia naczyń pod wpływem H4-aminobiopteryny w przypadku naczyń mózgowych, a zatem na przydatność tego związku do obniżania podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego przez obkurczenie rozszerzonych naczyń krwionośnych w mózgu.

Claims (11)

1. Zastosowanie związku o wzorze ogólnym (Ia) do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego, przy czym we wzorze (Ia) R1, R3 są niezależnie wybrane spośród H lub OH, R4 oznacza H, CH3, CH2OH, CHO, R2 oznacza H, CH3, CH2OH, CHO lub niższy rodnik alkilowy C1-C9, który może być prosty lub rozgałęziony, a także (CH(OH))n-Y lub (CH(OH))n-(CH2)m-W, gdzie Y oznacza atom wodoru lub niższy rodnik alkilowy, W oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, a n i m oznaczają niezależnie od siebie liczbę całkowitą 1-20.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że R1 i R4 we wzorze (Ia) oznaczają atom wodoru, R2 oznacza grupę metylową, a R3 oznacza grupę hydroksylową.
3. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że związkiem jest 2,4-diamino-5,6,7,8tetrahydro-6-(L-erytro-1,2-dihydroksypropylo)-pterydyna.
4. Zastosowanie według zastrz. 1 do 3, znamienne tym, że podwyższone ciśnienie śródczaszkowe jest wywołane zamkniętym urazem mózgowo-czaszkowym lub nieurazowym uszkodzeniem mózgu.
5. Zastosowanie według zastrz. 1 do 4 do leczenia ssaka.
6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że ssakiem jest człowiek.
7. Zastosowanie związku o wzorze ogólnym (Ib)
PL 213 123 B1 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego, przy czym we wzorze (Ib) R1, R2, R3 i R4 oznaczają niezależnie od siebie H lub OH, R5 oznacza H, CH3, CH2OH, CHO lub niższy rodnik alkilowy C1-C9, który może być prosty lub rozgałęziony, a także (CH(OH))n-Y lub (CH(OH))n-(CH2)m-W, gdzie Y oznacza atom wodoru lub niższy rodnik alkilowy, W oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, a n i m oznaczają niezależnie od siebie liczbę całkowitą 1-20.
8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że R5 oznacza grupę metylową, R3 oznacza atom wodoru, R2 oraz R4 obydwa oznaczają atom wodoru, a R1 oznacza albo atom wodoru, albo grupę hydroksylową.
9. Zastosowanie według zastrz. 7 albo 8, znamienne tym, że podwyższone ciśnienie śródczaszkowe jest wywołane zamkniętym urazem mózgowo-czaszkowym lub nieurazowym uszkodzeniem mózgu.
10. Zastosowanie według zastrz. 7 do 9 do leczenia ssaka.
11. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że ssakiem jest człowiek.
PL378633A 2003-03-25 2003-10-08 Zastosowanie pochodnych pterydyny PL213123B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2003/003096 WO2005037286A1 (en) 2003-03-25 2003-03-25 Use of pteridine derivatives for the treatment of increased intracranial pressure and secondary ischemia

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL378633A1 PL378633A1 (pl) 2006-05-15
PL213123B1 true PL213123B1 (pl) 2013-01-31

Family

ID=33040875

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL378633A PL213123B1 (pl) 2003-03-25 2003-10-08 Zastosowanie pochodnych pterydyny

Country Status (14)

Country Link
US (3) US8222238B2 (pl)
EP (1) EP1605947B1 (pl)
JP (1) JP4630669B2 (pl)
KR (1) KR101103888B1 (pl)
CN (1) CN1758913B (pl)
AT (1) ATE334681T1 (pl)
AU (1) AU2003293607B2 (pl)
CA (1) CA2519919C (pl)
DE (1) DE60307327T2 (pl)
ES (1) ES2270151T3 (pl)
MX (1) MXPA05009491A (pl)
PL (1) PL213123B1 (pl)
RU (1) RU2348410C2 (pl)
WO (2) WO2005037286A1 (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005037286A1 (en) 2003-03-25 2005-04-28 Vasopharm Biotech Gmbh Use of pteridine derivatives for the treatment of increased intracranial pressure and secondary ischemia
RU2470642C2 (ru) * 2008-01-03 2012-12-27 Байомарин Фармасьютикл Инк. Аналоги птерина для лечения состояния, чувствительного к вн4
ES2586945T3 (es) 2014-03-31 2016-10-19 Vasopharm Gmbh Composiciones farmacéuticas sólidas que comprenden derivados de biopterina y usos de dichas composiciones
US12171766B2 (en) 2021-12-03 2024-12-24 Verinos Operations Gmbh Methods of treating patients suffering from brain injury and methods of increasing the value of the extended Glasgow Outcome Scale of patients suffering from brain injury
WO2023099013A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Verinos Operations Gmbh Methods of treating patients suffering from brain injury and methods of increasing the value of the extended glasgow outcome scale of patients suffering from brain injury
WO2023214091A1 (en) 2022-05-06 2023-11-09 Verinos Operations Gmbh Methods of treating patients suffering from a disease condition or disorder that is associated with an increased glutamate level

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9203323A (es) * 1991-07-11 1994-07-29 Hoechst Ag El empleo de derivados de xantina para el tratamiento de lesiones secundarias de las celulas nerviosas y trastornos funcionales despues de traumas craneo-cerebrales.
US5266594A (en) * 1992-05-12 1993-11-30 Dawson Valina L Inhibitors of nitric oxide synthase and use thereof to prevent glutamate neurotoxicity
EP0674627A1 (en) * 1992-12-18 1995-10-04 The Wellcome Foundation Limited Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors
US5527822A (en) 1993-12-29 1996-06-18 Forest Laboratories, Inc. Method of treatment of traumatic brain injury
DE4418097A1 (de) * 1994-05-24 1995-11-30 Cassella Ag Verwendung von Tetrahydropteridin-Derivaten als Hemmstoffe der NO-Synthase
DE4418096A1 (de) * 1994-05-24 1995-11-30 Cassella Ag Verwendung von Pteridin-Derivaten als Hemmstoffe der NO-Synthase
GB9500691D0 (en) 1995-01-13 1995-03-08 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9509156D0 (en) * 1995-05-05 1995-06-28 Sandoz Ltd Organic compounds
WO1997021711A1 (de) 1995-12-12 1997-06-19 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von 4-aminopteridinderivaten
ZA9610741B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
DE69725721T3 (de) 1996-08-30 2007-10-31 Daiichi Asubio Pharma Co., Ltd. Vorbeugende oder heilende mittel für krankheiten, die durch mangel an stickoxid-synthase (nos) ausgelöst sind
WO1998028257A1 (en) 1996-12-24 1998-07-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Aromatic amine derivatives having nos inhibitory effect
AU735137B2 (en) * 1997-02-21 2001-07-05 Bayer Intellectual Property Gmbh Arylsulphonamides and analogues and their use for the treatment and neurovegetative disorders
DE19740785A1 (de) 1997-02-21 1998-08-27 Bayer Ag Arylsulfonamide und Analoga
US5922713A (en) * 1997-06-26 1999-07-13 Werner; Ernst Inhibition of nitric oxide synthase
ATE201412T1 (de) 1997-10-06 2001-06-15 Ernst Werner Pteridinderivate als no synthase-hemmer
DE19754573A1 (de) 1997-12-09 1999-06-10 Bayer Ag Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Schlaganfall und Schädel-Hirn-Trauma
DE19801646A1 (de) * 1998-01-17 1999-07-22 Bayer Ag Substituierte alpha,beta-annellierte Butyrolactone
HN1998000027A (es) * 1998-08-19 1999-06-02 Bayer Ip Gmbh Arilsulfonamidas y analagos
EP1144412B1 (en) * 1998-12-28 2004-09-29 4 AZA Bioscience nv Immunosuppressive effects of pteridine derivatives
US6255280B1 (en) 1999-04-08 2001-07-03 University Of Kentucky Research Foundation Protection against traumatic brain injury
DE19944767A1 (de) * 1999-09-17 2001-03-29 Vasopharm Biotech Gmbh & Co Kg N-substituierte 4-Aminopteridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1248556A2 (en) * 2000-01-07 2002-10-16 Rice Creek Medical, L.L.C. Non-invasive method and apparatus for monitoring intracranial pressure
DE10109866A1 (de) 2001-03-01 2002-09-05 Abbott Gmbh & Co Kg Triazolverbindungen und deren Verwendung zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie
DE60233949D1 (de) * 2001-08-20 2009-11-19 Biosite Inc Diagnostische marker für schlaganfall und hirntrauma sowie verfahren zur verwendung davon
WO2005037286A1 (en) 2003-03-25 2005-04-28 Vasopharm Biotech Gmbh Use of pteridine derivatives for the treatment of increased intracranial pressure and secondary ischemia

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003293607B2 (en) 2009-12-03
US9422289B2 (en) 2016-08-23
DE60307327T2 (de) 2007-10-25
US20130131071A1 (en) 2013-05-23
JP4630669B2 (ja) 2011-02-09
WO2004084906A1 (en) 2004-10-07
CA2519919A1 (en) 2004-10-07
CN1758913B (zh) 2010-04-28
KR101103888B1 (ko) 2012-01-12
ES2270151T3 (es) 2007-04-01
US20070032498A1 (en) 2007-02-08
WO2005037286A1 (en) 2005-04-28
US8222238B2 (en) 2012-07-17
AU2003293607A1 (en) 2004-10-18
EP1605947B1 (en) 2006-08-02
CN1758913A (zh) 2006-04-12
EP1605947A1 (en) 2005-12-21
RU2005128956A (ru) 2006-04-27
MXPA05009491A (es) 2006-02-22
DE60307327D1 (de) 2006-09-14
US20130184281A1 (en) 2013-07-18
JP2006514965A (ja) 2006-05-18
PL378633A1 (pl) 2006-05-15
ATE334681T1 (de) 2006-08-15
US9382252B2 (en) 2016-07-05
CA2519919C (en) 2009-09-08
RU2348410C2 (ru) 2009-03-10
KR20060002861A (ko) 2006-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4875269B2 (ja) Ｎ−置換４−アミノプテリジン、その調製法および医薬としての使用
JP4359146B2 (ja) 新規なピリジン−およびピリミジン−誘導体
KR20010083874A (ko) 약제용 퀴나졸린 유도체
EP3584239A1 (en) O-aminoheteroaryl alkynyl-containing compound, preparation method therefor, and use thereof
US9382252B2 (en) Use of pteridine derivatives for the treatment of increased intracranial pressure, secondary ischemia, and disorders associated with an increased level of cytotoxic reactive oxygen species
JP2001526273A (ja) 置換された２−アリール−４−アミノキナゾリン、それらの製造方法及び医薬としての使用
BG107804A (bg) Нови пиридинзаместени пиразолопиридинови производни
JP3436547B2 (ja) 頭蓋脳外傷後の二次的神経細胞損傷および機能疾患を治療するためのキサンチン誘導体の使用
US20010001101A1 (en) Phenanthroline derivatives
JP4630820B2 (ja) ４−アミノ−７，８−ジヒドロプテリジン類、これらを含む医薬組成物、および一酸化窒素レベル上昇によってもたらされる疾病の治療に対するそれらの使用
HUT63843A (en) Process for producing new kumarin derivatives and their analogs inhibiting mammal cell proliferation and tumour growth, as well as pharmaceutical comkpositions comprising such compounds
CZ298542B6 (cs) Použití derivátu hydroxylaminu k príprave léciva pro lécbu a prevenci nemocí spojených s dysfunkcí vaskulárních endoteliálních bunek a farmaceutický prípravek tyto látky obsahující
JP2021510168A (ja) フェニルスルホンアミドを含む薬学的組成物、及びそれらの治療的適用
HU176481B (en) Process for preparing 9-/3-/4-phenoxy-methyl-piperidino/-propyl/-anenine derivatives
AU2019344041A1 (en) Cdc7-inhibiting purine derivatives and their use for the treatment of neurological conditions
GB2367819A (en) Pharmaceutically active 1-Methylxanthine Derivatives
EP1390368B1 (en) Disubstituted 7,9-guaninium halides as telomerase inhibitors
JPH04316561A (ja) 新規イミダゾール化合物
CA3058795C (en) Polysubstituted pyrimidines inhibiting the formation of prostaglandin e2, a method of production thereof and use thereof
JP4324687B2 (ja) ２−（３−ニトロベンゾイル）安息香酸誘導体を有効成分とする医薬
JPH10324677A (ja) Ｎｏｓ阻害作用を有する３環性複素環式化合物
HK1030214A1 (en) Phenanthroline derivatives