PL213321B1 - Stala postac podawania leku zabezpieczona przed naduzyciem przy podaniu pozajelitowym - Google Patents

Stala postac podawania leku zabezpieczona przed naduzyciem przy podaniu pozajelitowym

Info

Publication number
PL213321B1
PL213321B1 PL375478A PL37547803A PL213321B1 PL 213321 B1 PL213321 B1 PL 213321B1 PL 375478 A PL375478 A PL 375478A PL 37547803 A PL37547803 A PL 37547803A PL 213321 B1 PL213321 B1 PL 213321B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
phenyl
dosage form
chloro
ethyl
Prior art date
Application number
PL375478A
Other languages
English (en)
Other versions
PL375478A1 (pl
Inventor
Johannes Bartholomäus
Heinrich Kugelmann
Klaus-Dieter Langner
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32087241&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL213321(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of PL375478A1 publication Critical patent/PL375478A1/pl
Publication of PL213321B1 publication Critical patent/PL213321B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B09—DISPOSAL OF SOLID WASTE; RECLAMATION OF CONTAMINATED SOIL
    • B09B—DISPOSAL OF SOLID WASTE NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • B09B2101/00—Type of solid waste
    • B09B2101/65—Medical waste
    • B09B2101/68—Transdermal patches

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy stałej postaci podawania leku zabezpieczonej przed nadużyciem przy podaniu pozajelitowym, która obok jednej lub więcej substancji czynnych, które mogą być nadużywane, i które są wybrane z grupy składającej się z opiatów i opioidów zawiera dwa lub więcej dodatkowych składników.
Wiele farmaceutycznych substancji czynnych, obok ich doskonałego działania czynnego we właściwej sobie dziedzinie stosowania, może być nadużywanych tzn. mogą być one stosowane przez nadużywającego użytkownika w taki sposób, aby spowodować działanie nie odpowiadające celom medycznym.
I tak na przykład, opiaty, które wykazują doskonałe działanie przy zwalczaniu silnych do bardzo silnych bóli, stosowane są często przez nadużywającego użytkownika do uzyskania euforycznego stanu podobnego do rauszu.
Doustne postaci podawania, które zawierają substancje czynne z możliwością niewłaściwego stosowania, podczas przyjmowania niewłaściwie przyjmowanych, zbyt wysokich ilości przez nadużywającego użytkownika, zwykle same prowadzą do niepożądanego wyniku dla przyjmującego, ponieważ substancje czynne dopływają powoli do krwi. Aby pomimo wszystko umożliwić nadużywanie, odpowiednie postaci podawania leku są przez nadużywającego rozdrabniane, np., tłuczone i np. podawane przez nos dzięki katarowi. W dalszej postaci nadużywania, substancję czynną poddaje się ekstrakcji za pomocą cieczy, korzystnie wodnej, z proszku uzyskanego przez rozdrobnienie i uzyskany roztwór, ewentualnie po przefiltrowaniu przez watę lub płótno, podaje się pozajelitowo, zwłaszcza dożylnie. W przypadku tej postaci podawania dochodzi do przyspieszonego dopływu substancji czynnej w stosunku do doustnego podawania, z uzyskaniem efektu oczekiwanego przez nadużywającego.
W publikacji US nr 3 980 766 (1) ujawniono, że przyjmowana substancja stała o zdolności zagęszczania jako składnik kompozycji leku może przyczynić się do zapobiegania nadużyciom przy ich wstrzykiwaniu, poprzez zwiększenie lepkości roztworu kompozycji podczas próby odparowania, tak że oddzielenie środka leczniczego w postaci wystarczająco skoncentrowanej, umożliwiającej stosowanie przez wstrzykiwanie stanie się bardzo utrudnione bez wysoce specjalistycznego sprzętu (kolumna 1, wiersz 65 do kolumny 2, linia 5). Według przykładu 1 tej publikacji, bardzo rozcieńczony roztwór postaci dawkowania może przejść przez strzykawkę, ale będzie miał niewielką wartość dla niedozwolonego podawania pozajelitowego ze względu na wysokie rozcieńczenie. Gdy objętość roztworu została zmniejszona do 20 ml, osad z amorficznego materiału uformował się w pojemniku. Analiza wykazała, że praktycznie nie ma leku w porcji płynnej, (kolumna 5, wiersze 15-26). Według przykładu 2 z tej publikacji, filtrowanie i stężenie do 10 ml doprowadziło do wytworzenia lepkiej, żywicznej masy, która nie mogła być wprowadzona do strzykawki przez igłę o numerze 18. Analiza kropli przezroczystego płynu, który oddzielił się od żywicznej masy wykazała mniej niż 1 mg/ml leku (kolumna 6, wiersze 19-26).
Tak więc z tej publikacji wynika, że próbowano tylko uniknąć ekstrakcji leku z postaci dawki. Jedynym przeznaczeniem środka zagęszczającego stosowanego w kompozycji leku według tej publikacji było tworzenie żelu poprzez zwiększenie lepkości.
W publikacji US nr 4 070 494 (2) ujawniono kompozycję farmaceutyczną zawierającą środek leczniczy i wodny zdolny do tworzenia żelu materiał w ilości co najmniej wystarczającej do wytworzenia żelu, zasadniczo bez resztek cieczy odsączalnej podczas połączenia z taką ilością wody, która jest zasadniczo niezbędna do rozpuszczenia niniejszego środka (kol. 2, wiersze 1-8).
W publikacji US 6 309 668 (3) ujawniono, że uwalnianie substancji czynnej leku, mogącej być nadużywaną, z tabletki zawierającej środek żelujący jest ulepszona, gdy substancja czynna leku i środek żelujący znajdują się w oddzielnych warstwach (D7, kol. 1, linie 28-32). Określenie środek żelujący, zgodnie z tą publikacją odnosi się do materiału, który tworzy żel, przez oddziaływanie środka wodnego takiego jak woda lub wodny roztwór kwasu organicznego, zasady lub alkoholu. Odpowiednie środki żelujące obejmują hydroksypropylometylocelulozę i hydroksypropyletylcelulozę, szczególnie korzystna jest hydroksypropylometyloceluloza.
Według tej publikacji środek żelujący używany jest również w celu uniknięcia ekstrakcji leku z postaci leku przez filtrację.
Jako postaci dawkowania w/w publikacje omawiają płyny o wysokiej lepkości, które nie mogą być ani filtrowane ani wyekstrahowane, a zatem można stwierdzić, że te płyny nie mogą przejść przez igłę o średnicy 0,9 mm.
PL 213 321 B1
Ponadto, jak w publikacji (1), informacje w publikacjach (2) i (3), w każdym przypadku, wskazują na próbę unikania lub hamowania uwalniania substancji czynnej leku z postaci dawki. Jedynym celem środka żelującego według tych publikacji jest również tworzenie żelu poprzez zwiększenie lepkości.
Pojęcie unikania nadużywania leków nie jest znane z cytowanego powyżej stanu techniki.
Zadanie niniejszego wynalazku polega dlatego na tym, aby oddać do dyspozycji postać podawania leku dla substancji czynnych wykazujących możliwość nadużywania, która zabezpiecza działanie lecznicze przy podawaniu zgodnie z przepisem stosowania, lecz przy przyjmowaniu niezgodnym z przepisami (nadużyciem) nie pozwala nadużywającemu na uzyskanie oczekiwanego przezeń działania.
Zadanie to rozwiązano według wynalazku przez stałą postać podawania leku zabezpieczoną przed nadużyciem przy podaniu pozajelitowym, która obok jednej lub więcej substancji czynnych, które mogą być nadużywane i które wybrane są z grupy składającej się z opiatów i opioidów, postać ta zawiera:
(a) co najmniej jedną substancję drażniącą jamę nosa i/lub gardła, (b) co najmniej jeden środek zwiększający lepkość w ilości > 5 mg na jednostkę dozowania leku, który w ekstrakcie wodnym otrzymanym z postaci dawki z 10 ml wody o temp 25°C tworzy żel, który może przejść przez igłę o średnicy 0,9 mm i pozostaje wizualnie odróżnialny przez co najmniej 1 minutę podczas wprowadzania przez igłę do dalszej ilości cieczy wodnej o temp 37°C, przy czym środek ten wybrany jest z grupy obejmującej celulozę mikrokrystaliczną, karboksymetylocelulozę, hydroksymetylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę i ksantan, i zawiera ewentualnie dodatkowo (c) co najmniej jednego antagonistę dla substancji czynnej względnie substancji czynnej, którą można nadużywać;
(d) co najmniej jeden środek wymiotny.
Już same składniki (a) do (d) każdorazowo nadają się do zabezpieczania postaci podawania leku przed nadużyciem. Tak więc, składnik (a) nadaje się korzystnie do zabezpieczania przed nadużywaniem przez nos i/lub pozajelitowo, składnik (b) zabezpiecza korzystnie przed pozajelitowym nadużywaniem, składnik (c) korzystnie do zabezpieczania przed nadużywaniem przez nos i/lub pozajelitowo i składnik (d) korzystnie do zabezpieczania przed nadużywaniem pozajelitowym i/lub doustnym i/lub przez nos.
Dzięki kombinacji co najmniej dwóch spośród wyżej wymienionych składników według wynalazku udało się jeszcze bardziej skutecznie chronić postać podawania leku przed nadużyciem.
W jednej z postaci wykonania, postać podawania leku według wynalazku zawiera w kompozycji zabezpieczającej przed nadużyciem trzy składniki spośród składników (a) - (d), korzystnie (a), (b) i (c) lub (a), (b) i (d).
W dalszej postaci wykonania postać podawania leku według wynalazku zawiera wszystkie składniki (a)-(d).
Farmaceutyczne substancje czynne, które mogą być nadużywane, jak też stosowane ich ilości i sposób ich wytwarzania są znane dla fachowców i jako takie mogą występować w postaci podawania leku według wynalazku w postaci odpowiednich pochodnych, zwłaszcza estrów lub eterów lub każdorazowo w postaci odpowiednich związków tolerowanych fizjologicznie, zwłaszcza w postaci ich soli lub solwatów.
Kombinacja dwu lub trzech składników spośród (a), (b) i (d) nadaje się szczególnie do przeszkodzenia w nadużywaniu farmaceutycznej substancji czynnej, która wybrana jest z grupy składającej się z opiatów, opioidów, środków uspakajających, korzystnie benzodiazepin, środków pobudzających i dalszych środków odurzających.
Kombinacja dwu lub trzech spośród składników (a), (b) i (d) nadaje się szczególnie do przeszkadzania w nadużywaniu opiatów, opioidów, środków uspakajających i dalszych środków odurzających, które wybrane są z grupy składającej się z N-{1-[2-(4-etylo-5-okso-2-tetrazolin-1-ylo)-etylo]-4-metoksymetylo-4-piperydylo}propionanilidu (alfetanilu), kwasu 5,5-diallilobarbiturowego (allobarbitalu), allylprodinu, alfaprodinu, 8-chloro-1-metylo-6-fenylo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepiny (alprazolamu), 2-dietyloaminopropiofenonu (amfepramonu), (±)-a-metylofenetyloaminy (amfetaminy), 2-(a-metylofenetyloamino)-2-fenyloacetonitrylu (amfetaminilu), kwasu 5-etylo-5-izopentylobarbiturowego (amobarbitalu), anileridin, apokodeiny, kwasu 5,5-dietylobarbiturowego (barbitalu), benzylomorfiny, bezitramidu, 7-bromo-5-(2-pirydylo)-1H-1,4-benzodiazepin-2-(3H)-onu (bromazepa4
PL 213 321 B1 mu), 2-bromo-4-(2-chlorfenylo)-9-metylo-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepiny (brotyzolamu),
17-cyklopro-pylometylo-4,5a-epoksy-7a[(S)-1-hydroksy-1,2,2-trimetylopropyIo]-6-metoksy-6,14-endoetanomorfinan-3-olu (buprenorfiny), kwasu 5-butylo-5-etylobarbiturowego (butobarbitalu), butorfanolu, dimetylokarbaminianu 7-chloro-1,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-2H-1,4-benzdiazepiny-3 (kamazepamu), (1S,2S)-2-amino-1-fenylopropan-1-ol (katyny/D-norpseudoefedryny), 4-tlenek 7-chloro-N-metylo-5-fen-ylo-3H-1,4-benzodiazepin-2-yloaminy (chlordiazepoksydu), 7-chloro-1-metylo-5-fenylo-1H-1,5-benzodiazepino-2,4(3H,5H)-dionu (klobazamu), 5-(2-chlorofenylo)-7-nitro-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-onu (klonazepamu), clonitazenu, kwasu 7-chloro-2,3-dihydro-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepino-3-karboksylowego (klorazepatu), 5-(2-chlorofenylo)-7-etylo-1-metylo-1H-tieno[2,3-e][1,4]-diazepin-2(3H)-onu (klotiazepamu), 10-chloro-11b-(2-chlorofenylo)-2,3,7,11b-tetrahydrooksazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6(5H)-onu (kloksazolamu), 3e-benzyloksy-2e(1H,5aH)-tropanokarboksylan (-)-metylu (kokainy), 4,5a-epoksy-3-metoksy-17-metylo-7-morfinen-6a-olu (kodeiny), kwasu 5-(1-cykloheksenylo)-5-etylo-barbiturowego (cyklobarbitalu), cyklorfanu, cyprenorfiny, 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-onu (delorazepamu), desomorfiny, dekstromoramidu, propionianu (+)-(1-benzylo-3-dimetyloamino-2-metylo-1-fenylopropylu (dekstropropoksyfenu), dezocyny, diampromidu, diamorfonu, 7-chloro-1-metylo-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-onu (diazepamu), 4,5a-epoksy-3-metoksy-17-metylo-6a-morfinanolu (dihydrokodeiny), 4,5a-epoksy-17-metylo-3,6a-morfinanodiolu (dihydromorfiny), dimenoxadolu, dimefetamolu, dimetyltiambutenu, dioxafenetylbutyratu, dipipanonu, (6aR,10aR)-6,6,9-trimetylo-3-pentylo-6a,7,8,10a-tetrahydro-6H-benzo[c]chromen-1-olu (dronabinolu), eptazocyny, 8-chloro-6-fenylo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepiny (estazolamu), etoheptazyny, etylometylotiambutenu, 7-chloro-5-(2-fluorofenylo)-2,3-dihydro-2-okso-1H-1,4-benzodiazepino-3-karboksylanu etylu (loflazepanu etylu), 4,5a-epoksy-3-etoksy-17-metylo-7-morfinen-6a-olu (etylomorfiny), etonitazenu, 4,5a-epoksy-7a-(1-hydroksy-1-metylobutyIo)-6-metoksy-17-metylo-6,14-endoetenomorfinan-3-olu (etorfiny), N-etylo-3-fenylo-8,9,10-trinorbornan-2-yloaminy (fenkamfaminy), 7-[2-(a-metylofenetyloamino)etylo]teofiliny (fenetyliny), 3-(a-metylofenetyloamino)propionitrylu (fenproporeksu), N-(1-fenetylo-4-piperydylo)propionanilidu (fentanylu) 7-chloro-5-(2-fluorofenylo)-1-metylo-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-onu (fludiazepam), 5-(2-fluorofenylo)-1-metylo-7-nitro-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-onu (flunitrazepamu), 7-chloro-1-(2-dietyloaminoetylo)-5-(2-fluorofenylo)-1H, 1,4-benzodiazepin-2(3H)-onu (flurazepamu), 7-chloro-5-fenylo-1-(2,2,2-trifluoroetylo)-1H-1,4-benzodiazepin-2-(3H)-onu (halazepamu), 10-bromo-11b-(2-fluorofenylo)-2,3,7,11b-tetrahydro[1,3]oksazolo[3,2-d][1,4]-benzodiazepin-6(5H)-onu (haloxazolamu), heroiny, 4,5a-epoksy-3-metoksy-17-metylo-6-morfinanonu (hydrokodonu), 4,5a-epoksy-3-hydroksy-17-metylo-6-morfinanonu (hydromorfonu), hydroxypetidyny, isometadonu, hydroxymetylmorfinanu, 11-chloro-8,12b-dihydro-2,8-dimetylo-12b-fenylo-4H-[1,3]oksazyno[3,2-d][1,4]ben-zodiazepino-4,7(6H)-dionu (ketazolamu), 1-[4-(3-hydroksyfenylo)-1-metylo-4-piperydylo]-1-propanonu (ketobemidonu), octanu (3S,6S)-6-dimetyloamino-4,4-difenyloheptan-3-ylu (Levacetylmetadolu (LAAM)), (-)-6-dimetyloamino-4,4-difenylo-3-heptanonu (Ievometadonu), (-)-17-metylo-3-morfinanolu (levorfanolu), Ievofenacylmorfanu, lofentanilu, 6-(2-chlorofenylo)-2-(4-metylo-1-piperazynylometyleno)-8-nitro-2H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1(4H)-onu (Ioprazolamu), 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-3-hydroksy-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-onu (lorazepamu), 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-3-hydroksy-1-metylo-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-onu (Iormetazepamu), 5-(4-chlorofenylo)-2,5-dihydro-3H-imidazo[2,1-a]izoindol-5-olu (mazindolu), 7-chloro-2,3-dihydro-1-metylo-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny (medazepamu), N-(3-chloropropylo)-a-metylofenetyloaminy (mefenoreksu), meperydyny, dikarbaminianu 2-metylo-2-propylo-propandiolu-1,3, (meprobamatu), meptazynolu, metazocyny, metylmorfiny N,a-dimetylofenetyloaminy (metamfetaminy), (±)-6-dimetyloamino-4,4-difenylo-3-heptanonu (metadonu), 2-metylo-3-o-toluilo-4(3H)-chinazolinonu (metakwalonu), 2-fenylo-2-(2-piperydylo)octanu metylu (metylofenidatu), kwasu 5-etylo-1-metylo-5-fenylobarbiturowego (metylofenobarbitalu), 3,3-dietylo-5-metylo-2,4-piperydynodionu (metyprylonu), metoponu, 8-chloro-6-(2-fluorofenylo)-1-metylo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepiny (midazolamu), 2-benzhydrylo-sulfinylo)-acetamidu (modafinilu), 4,5a-epoksy-17-metylo-7-morfineno-3,6a-diolu (morfiny), myrofiny, (±)-trans-3-(1,1-dimetyloheptylo)-7,8,10,10a-tetrahydro-1-hydroksy-6,6-dimetylo-6H-dibenzo[b,d]piran-9(6aH)-onu (nabilonu), nalbufiny, nalorfiny, narceiny, nicomorfiny, 1-metylo-7-nitro-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-onu (nimetazepamu), 7-nitro-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-onu (nitrazepamu), 7-chloro-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-2-(3H)-onu (nordazepamu), norlevorfanolu, 6-dimetyloamino-4,4-difenylo-3-heksanonu (normetadonu), normorfiny, norpipanonu, skrzepniętego soku z roślin należących do gatunku Papaver somniferum (opium), 7-chloro-3-hydroksy-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-onu (oksazepamu), (cis-trans)-10-chloro-2,3,7,11b-tetrahydro-2-metylo-11b-fenyIooksazolo[3,2-d][1,4]benzo-diazepin-6-(5H)-onu (oksazoPL 213 321 B1 lamu), 4,5a-epoksy-14-hydroksy-3-metoksy-17-metylo-6-morfinanonu (oksykodonu), oksymorfonu, roślin i części roślin z roślin należących do gatunku Papaver somniferum (włącznie z podgatunkiem setigerum) (Papaver somniferum), Papaveretum, 2-imino-5-fenylo-4-oksazolidynonu (pernoliny), 1,2,3,4,5,6-heksahydro-6,11-dimetylo-3-(3-metylo-2-butenylo)-2,6-metano-3-benzazocyn-8-olu (pentazocyny), kwasu 5-etylo-5-(1-metylobutylo)barbiturowego (pentobarbitalu), 1-metylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksylanu metylu (petydyny), fenadoxonu, fenomorfanu, fenazocyny, fenopiperydyny, piminodiny, folkodeiny, 3-metylo-2-fenylomorfiny (fenmetraziny), kwasu 5-etylo-5-fenylobarbiturowego (feno-barbitalu), α,α-dimetylofenetyloaminy (fenterminy), 7-chloro-5-fenylo-1-(2-propinylo)-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-onu (pinazepamu), alkoholu a-(2-piperydylo)benzhydrylowego (pipradrolu), amidu kwasu 1'-(3-cyjano-3,3-difenylopropylo)[1,4'-bipiperydyno]-4'-karboksylowego (pirytramidu), 7-chloro-1-(cyklopropylometylo)-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-onu (prazepamu), profadolu, proheptaziny, promedolu, properidiny, propoksyfenu, N-(1-metylo-2-piperydynoetylo)-N-(2-pirydylo)propionamid, 3-[4-metoksykarbonylo-4-(N-fenylopropanoamido)piperydyno] propanianu metylu (remifentanilu) kwasu 5-s.-butylo-5-etylobarbiturowego (sekbutabarbitalu) kwasu 5-allilo-5-(1-metylobutylo)barbiturowego (sekobarbitalu), N-{4-(metoksymetylo)-1-[2-(2-tienylo)etylo]-4-piperydylo}-N-fenylopropionoanilidu (sulfentanilu), 7-chloro-2-hydroksymetylo-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-onu (temazepamu), 7-chloro-5-(1-cykloheksenylo)-1-metylo-1H-1,4-benzodiazepin-2-(3H)-onu (tetrazepamu), 2-dimetyloamino-1-fenylo-3-cyklohekseno-1-karboksylanu etylu (tylidyny cis i trans), tramadolu, 8-chloro-6-(2-chlorofenylo)-1-metylo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepiny (triazolamu), kwasu 5-(1-metylobutylo)-5-winylo-barbiturowego (winylbitalu), (1R*,2R*)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu, (1R,2R,4S)-2-[(dimetyloamino)metylo-4-(p-fluorobenzyloksy)-1-(m-metoksyfenylo)-cykloheksanolu, każdorazowo ewentualnie w postaci odpowiednich związków stereoizomerycznych oraz odpowiednich pochodnych, zwłaszcza estrów lub eterów i każdorazowo związków tolerowanych fizjologicznie, zwłaszcza soli i solwatów.
Jeśli kombinacja do zabezpieczenia przed nadużyciem obejmuje zabezpieczenie za pomocą składnika (c), nadaje się ona szczególnie do przeszkadzania w nadużywaniu farmaceutycznej substancji czynnej, która wybrana jest z grupy składającej się z opiatów, opioidów, środków pobudzających i dalszych środków odurzających.
Kombinacja obejmująca składnik (c) nadaje się szczególnie do przeszkodzeniu w nadużywaniu opiatów, opioidów oraz dalszych środków odurzających, które wybrane są z grupy składającej się z N-{1-[2-(4-etylo-5-okso-2-tetrazolin-1-ylo)etylo]-4-metoksymetylo-4-piperydylo}propionanilidu (alfetanylu), allylprodinu, alfaprodinu, 2-dietyloaminopropiofenonu (amfepramonu), (±)-a-metylofenetyloaminy (amfetaminy), 2-(a-metylofenetyloamino)-2-fenyloacetonitrylu (amfetaminilu), anileridiny, apokodeiny, benzylomorfiny, bezitramidu, 17-cyklopropylometylo-4,5-a-epoksy-7a[(S)-1-hydroksy-1,2,2-trimetylopropylo]-6-metoksy-6,14-endoetano-morfinan-3-olu (buprenorfiny), butorfanolu, (1S,2S)-2-amino-1-fenylopropan-1-olu (katyny/D-norpseudoefedryny), clonitazenu, 3e-benzyloksy-2e(1H,5aH)-tropanalokarboksylanu (-)-metylu (kokainy), 4,5a-epoksy-3-metoksy-17-metylo-7-morfinen-6a-olu (kodeiny), cyklorfanu, cyprenorfiny, desomorfiny, dekstromoramidu, propionianu (+)-(1-benzylo-3-dimetyloamino-2-metylo-1-fenylopropylu (dekstropropoksyfenu), dezocyny, diampromidu, diamoprfonu, 4,5α-epoksy-3-metoksy-17-metylo-6a-morfinanolu (dihydrokodeiny), 4,5a-epoksy-17-metylo-3,6a-morfinodiolu (dihydromorfiny), dimenoxadolu, dimefetamolu, dimetyltiambutenu, dioxafetylbutyratu, dipipanonu, (6aR,10aR)-6,6,9-trimetylo-3-pentylo-6a,7,8,10a-tetrahydro-6H-benzo[c]chromen-1-olu (dronabinolu), eptazocyny, etoheptazyny, etylmetyltiambutenu, 4,5a-epoksy-3-etoksy-17-metylo-7-morfinen-6a-olu (etylomorfiny), etonitazenu, 4,5a-epoksy-7a-(1-hydroksy-1-metylobutylo)-6-metoksy-17-metylo-6,14-endo-etenomorfinan-3-olu (etorfhiny), N-etylo-3-fenylo-8,9,10-trinorbornan-2-yloaminy (fenkamfaminy), 7-[2-(a-metylenofenetyloamino)etylo]teofilina (fenetyliny), 3-(a-metylofenetyloamino)propionitrylu (fenproporeksu), N-(1-fenetylo-4-piperydylo)propionanilidu (fentanylu), heroiny, 4,5a-epoksy-3-metoksy-17-metylo-6-morfinanonu (hydrokodonu), 4,5a-epoksy-3-hydroksy-17-metylo-6-morfinanonu (hydromorfonu), hydroxypetidyny, isometadonu, hydroxymetylmorfinanu, 1-[4-(3-hydroksyfenylo)-1-metylo-4-piperydylo]-1-propanonu (ketobemidonu), octanu (3S,6S)-6-dimetyloamino-4,4-difenyloheptan-3-ylu (levacetylmetadolu (LAAM)), (-)-6-dimetyloamino-4,4-difenylo-3-heptanonu (Ievometadonu), (-)-17-metylo-3-morfinanolu (levorfanolu), Ievofenacylmorfanu, lofentaniIu, 5-(4-chlorofenylo)-2,5-dihydro-3H-imidazo[2,1-a]izoindol-5-olu (mazindolu), N-(3-chloropropylo)-a-metylofenyloetyloaminy (mefenoreksu), meperydyny (petydyny), meptazynolu, metazocyny, kodeiny (metylmorfiny), Ν,α-dimetylofenyloetyloaminy (metamfetaminy), (±)-6-dimetyloamino-4,4-difenylo-3-heptanonu (metadonu), 2-fenylo-2-(2-piperydylo)octanu metylu (metylfenidatu), 3,3-dietylo-5-metylo-2,4-piperydynodionu (metyprylonu), 2-benzhydrylosulfinylo)acetamidu (modafinilu), 4,5a-epoksy-17-me6
PL 213 321 B1 tylo-7-morfinen-3,ea-diolu (morfiny), myrofiny, (±)-trans-3-(1,1-dimetyloheptylo)-7,8,10,10a-tetrahydro-1-hydroksy-6,6-dimetylo-6H-dibenzo[b,d]piran-9(6aH)-onu (nabilonu), nalbufiny, narceiny, nicomorfiny, norlevorfanolu, 6-dimetyloamino-4,4-difenylo-3-heksanonu (normetadonu), normorfiny, norpipanonu, skrzepniętego soku z roślin należących do gatunku Papaver somniferum (opium), 4,5a-epoksy-14-hydroksy-3-metoksy-17-metylo-6-morfinanonu (oksykodonu), oksymorfonu, roślin i części roślin z roślin należących do gatunku Papaver somniferum (włącznie z podgatunkiem setigerum) (Papaver somniferum), Papaveretum, 2-imino-5-fenylo-4-oksazolidynonu (pernolinu), 1,2,3,4,5,6-heksahydro-6,11-dimetyIo-3-(3-metylo-2-butenylo)-2,6-metano-3-benzazocyn-8-olu (pentazocyny), 1-metylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksylanu metylu (petydyny), fenadoxonu, fenomorfanu, fenazocyny, fenopiperydyny, piminodiny, folkodeiny, 3-metylo-2-fenylomorfiny (fenmetrazyny), α,α-dimetylofenetyloaminy (fenterminy), alkoholu a-(2-piperydylo)benzhydrylowego (pipradrolu), amidu kwasu 1'-(3-cyjano-3,3-difenylopropylo) [1,4'-bipiperydyno]-4'-karboksylowego (pirytramidu), profadolu, proheptazyny, promedolu, properydyny, propoksyfenu, N-(1-metylo-2-piperydynoetylo)-N-(pirydyno)propionamidu, 3-[4-metoksykarbonylo-4-(N-fenylopropanoamido)piperydyno]propanianu metylu (remifentanilu), N-{4-(metoksymetylo)-1-[2-(2-tienylo)etylo]-4-piperydylo}-N-fenylopropropanamidu (sulfentanilu), 2-dimetyloamino-1-fenylo-3-cyklohekseno-1-karboksylanu etylu (tylidyny cis i trans), tramadolu, (1R*,2R*)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu, (1R,2R,4S)-2-[(dimetyloamino)metylo-4-(p-fluorobenzyloksy)-1-(m-metoksyfenylo)cykloheksanolu, każdorazowo ewentualnie w postaci odpowiednich związków stereoizomerycznych oraz odpowiednich pochodnych, zwłaszcza estrów lub eterów i każdorazowo związków tolerowanych fizjologicznie, zwłaszcza soli i solwatów.
Związki (1R*,2R*)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo) fenol i (1R,2R,4S)-2-[(dimetyloamino)metylo-4-(p-fluorobenzyloksy)-1-(m-metoksyfenylo)cykloheksanol, ich związki tolerowane fizjologicznie, zwłaszcza ich chlorowodorki, oraz sposób ich wytwarzania znane są np. z opisów patentowych EP-A-693475 względnie EP-A-780369. Odpowiednie opisy wprowadza się tu niniejszym jako materiał związany.
Stała postać podawania leku według wynalazku zawierająca kombinację z przynajmniej dwu składników (a)-(d) nadaje się szczególnie do przeszkodzenia w nadużywaniu środków pobudzających, korzystnie takich, które wybrane są z grupy składającej się z amfetaminy, norpseudoefedryny, metylofenidatu i każdorazowo ewentualnie ich odpowiednich związków tolerowanych fizjologicznie, zwłaszcza ich zasad, soli i solwatów.
O ile kompozycja do zabezpieczania postaci podawania leku zabezpieczonej przed nadużyciem według wynalazku zawiera składnik (a), jako substancje drażniące jamę nosową i/lub gardło według wynalazku wchodzą w grę wszystkie substancje, które przy odpowiednim podawaniu przez nos i gardło wywołują reakcję ciała, która albo jest tak nieprzyjemna dla nadużywającego, że nie chce, lub nie może dalej podawać leku, np., oparzenie, albo na drodze fizjologicznej, np., poprzez zwiększone wydzielanie wydzieliny z nosa lub kichanie, przeciwdziała przyjmowaniu odpowiedniej substancji czynnej. Stwierdzono ponadto, że zwykle te substancje drażniące gardło i nos także przy podawaniu pozajelitowym, zwłaszcza dożylnym powodują bardzo nieprzyjemne samopoczucie aż do bólu nie do wytrzymania tak, że nadużywający nie chce lub nie może dalej kontynuować podawania.
Szczególnie odpowiednimi substancjami drażniącymi gardło i nos są takie substancje, które powodują wrażenie palenia, świąd, kichanie, wzmożone powstawanie wydzieliny lub kombinację przynajmniej dwóch spośród tych podrażnień. Odpowiednie substancje i ich zwykle stosowane ilości są znane dla fachowców lub mogą być określone za pomocą prostych prób wstępnych. Substancja drażniąca gardło i nos będąca składnikiem (a) oparta jest korzystnie na jednym lub więcej zawartych składników lub jednej lub więcej części roślin z co najmniej jednego drażniącego surowca do wyrobu leków.
Odpowiednie drażniące surowce do wyrobu leków są znane fachowcom same przez się i są opisane przykładowo w książce „Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltstoffe wydanie 2, w opracowaniu prof. dr Hildebert'a Wagner'a, wyd.: Gustaw Fischer Verlag, Stuttgart-Nowy Jork, 1982, strona 82 i następne. Odpowiedni opis włącza się tu jako materiał związany. Korzystnie, stała postać podawania leku według wynalazku zawiera części roślinne odpowiednich drażniących surowców na leki w ilości od 0,01 do 30% wagowych, szczególnie korzystnie 0,1 do 0,5% wagowych, każdorazowo w przeliczeniu na łączną masę jednostki podawania leku. Jeśli w grę wchodzi jedna lub więcej odpowiednich drażniących surowców do wyrobu leków, jej ilość w jednostce podawania leku według wynalazku wynosi korzystnie 0,001 do 0,005% wagowych w przeliczeniu na łączną masę jednostki podawania leku.
PL 213 321 B1
Pod jednostką podawania leku rozumie się oddzielną, względnie dającą się oddzielić jednostkę dozowania, taką jak np. tabletka lub kapsułka.
Stała postać podawania leku według wynalazku, jako składnik (a), zawiera korzystnie jeden lub więcej składników zawartych w co najmniej jednym drażniącym surowcu do wyrobu leków, wybranym z grupy składającej się z cebulek Allii sativi, ziela lub kłącza Asari, kłącza Calami, owoców Capsici (papryki), owoców Capsici acer (pieprz Cayenne), kłączy Curcumae longae, kłączy Curcumae xanthorrhizae, kłączy Galangae, nasion Myristicae, owoców Piperis nigri (pieprz), nasion Sinapis albae (Erucae), nasion Sinapis nigri, kłączy Zeodoriae i Zingiberis, szczególnie korzystnie z grupy składającej się z owoców Capsici (papryki), owoców Capsici acer (pieprz cayenne) i owoców Piperis nigri (pieprz).
W przypadku składników zawartych w drażniących surowcach do wyrobu leków chodzi korzystnie o związki o-metoksy(metylo)-fenolowe, związki w postaci amidów kwasowych, oleje gorczyczne lub związki siarczkowe lub związki wywodzące się od tych grup związków.
Szczególnie korzystny jest składnik zawarty w drażniącym surowcu do wyrobu leków wybrany z grupy składającej się z mirystycyny, elemicyny, izoeugenolu, β-asaronu, safrolu, dżindżeroli, ksantorizolu, kapsaicynoidów, korzystnie kapsaicyny, piperyny, korzystnie trans-piperyny, glukozynolatów, korzystnie opartych na nielotnych olejach gorczycznych, szczególnie korzystnie opartych na p-hydroksybenzylowym oleju gorczycznym, metylomerkaptanowym oleju gorczycznym lub metylosulfonylowym oleju gorczycznym i związków wywodzących się z tych składników.
Dalsza możliwość dodatkowego zabezpieczenia postaci podawania leku przed nadużyciem według wynalazku polega na dodawaniu do niej co najmniej jednego środka zwiększającego lepkość, jako dalszego składnika przeszkadzającego nadużyciu będącego składnikiem (b), który tworzy żel z ekstraktu uzyskanego z postaci podawania leku z pomocą minimalnej potrzebnej ilości cieczy wodnej i który przy dodawaniu dalszej ilości cieczy wodnej pozostaje wizualnie odróżnialny.
Zdolność do wizualnego odróżniania w rozumieniu niniejszego wynalazku oznacza, że żel utworzony z pomocą potrzebnej minimalnej ilości cieczy wodnej, zawierający substancję czynną, przy wprowadzeniu do dalszej ilości cieczy zawierającej wodę w temperaturze 37°C korzystnie za pomocą igły do zastrzyków pozostaje zasadniczo nierozpuszczalny i zwarty i nie można go w łatwy sposób zdyspergować tak, żeby możliwe było jego bezpieczne podawanie pozajelitowe, zwłaszcza dożylne. Korzystnie ta zdolność do wizualnego rozróżniania trwa co najmniej jedną minutę.
Zwiększenie lepkości ekstraktu prowadzi do tego, żeby utrudnić, względnie nawet uniemożliwić jego możliwość przedostawania się do igły i uniemożliwić zrobienie zastrzyku. Ponadto prowadzi także do tego, żeby otrzymany ekstrakt przy dodawaniu do dalszej ilości cieczy wodnej, np., po wstrzyknięciu do krwi, najpierw pozostawał w postaci zwartych włókien, które wprawdzie rozdrabniają się działaniem sił mechanicznych na mniejsze kawałki, lecz nie można ich tak zdyspergować ani rozpuścić, żeby możliwe było bezpieczne podawanie pozajelitowe, zwłaszcza dożylne. W kombinacji ze składnikiem (a) i/lub (b) prowadzi to dodatkowo do nieprzyjemnego palenia i/lub wymiotów. Dożylne podawanie odpowiedniego ekstraktu mogłoby więc z dużym prawdopodobieństwem prowadzić do zaczopowania naczyń związanej z ciężkim zatorem, aż do śmierci nadużywającego włącznie.
W celu sprawdzenia, czy środek zwiększający lepkość będący składnikiem (b) nadaje się do stosowania w postaci podawania leku według wynalazku, z tego składnika sporządza się preparat, tak otrzymaną postać podawania leku rozdrabnia się w moździerzu, korzystnie tłucze i ekstrahuje w temperaturze 25°C za pomocą 10 ml wody. Jeśli tworzy się przy tym żel, który odpowiada wyżej podanym warunkom, to odpowiedni środek zwiększający lepkość nadaje się do wytwarzania postaci podawania leku według wynalazku.
O ile dla stałej postaci podawania leku według wynalazku przewiduje się zabezpieczenie przed nadużyciem za pomocą kombinacji zawierającej składnik (b), to w grę wchodzi korzystnie jeden lub więcej środków zwiększających lepkość, który wybrany jest z grupy składającej się z celulozy mikrokrystalicznej (Avicel® RC 591), karboksymetylocelulozy (Blanose®, CMC-Na C300P®, Frimulsion
BLC-5®, Tylose C300 P®).
Oznaczenia podane w nawiasach oznaczają nazwy handlowe, pod którymi dane żywice są dostępne na rynku. Ogólnie dla spełnienia wymienionych wyżej warunków wystarcza ilość od 0,1 do 5% wagowych wymienionego środka zwiększającego lepkość.
O ile przewidziany jest środek zwiększający lepkość będący składnikiem (b), to jego ilości w postaci podawania leku według wynalazku leżą korzystnie w zakresie 25 mg na jednostkę podawania leku, tzn. na jednostkę dozowania.
PL 213 321 B1
W szczególnie korzystnej postaci wykonania niniejszego wynalazku, w kombinacji zabezpieczającej przed nadużyciem, jako składnik (b) wchodzą w grę takie środki zwiększające lepkość, które przy ekstrakcji z postaci podawania leku za pomocą koniecznej minimalnej ilości cieczy wodnej tworzą żel, który zawiera pęcherzyki powietrza.
Tak otrzymane żele odznaczają się mętnym wyglądem, przez co potencjalny nadużywający jest dodatkowo ostrzeżony wizualnie i powstrzymuje się od jego podawania pozajelitowego.
Niespodziewanie jest możliwe wprowadzanie do stałej postaci podawania leku według wynalazku substancji czynnych i co najmniej środka zwiększającego lepkość bez przestrzennego rozdzielenia od siebie, bez pogorszenia uwalniania substancji czynnej przy podawaniu postaci podawania leku zgodnej z przepisami, w stosunku do odpowiedniej postaci podawania nie zawierającej środka zwiększającego lepkość.
Rozumie się, że jest także możliwe wprowadzanie do stałej postaci podawania leku środka zwiększającego lepkość i substancji czynnej w położeniu przestrzennie rozdzielonym od siebie, jak to zostanie opisane dalej.
Ponadto, stała postać podawania leku według wynalazku w kombinacji do zabezpieczenia przed nadużyciem może zawierać składnik (c) a mianowicie jeden lub więcej antagonistów dla substancji czynnej względnie substancji czynnej o możliwości nadużywania, przy czym zawartości antagonisty korzystnie występują oddzielone przestrzennie od substancji czynnej i składnika (a) i/lub (b) i w przypadku stosowania zgodnego z przepisami nie powinno występować żadne oddziaływanie.
Odpowiedni antagoniści do zapobiegania nadużyciu substancji czynnej są znani fachowcom i mogą występować w odpowiedniej postaci podawania leku samodzielnie, lub w postaci odpowiedniej pochodnej, zwłaszcza estru lub eteru, lub każdorazowo w postaci odpowiednich związków tolerowanych fizjologicznie, zwłaszcza w postaci ich soli lub solwatów.
O ile substancją czynną występującą w stałej postaci podawania leku według wynalazku jest opiat lub opioid, jako antagonista (c) wchodzi korzystnie w grę antagonista wybrany z grupy składającej się z naloksonu, naltreksonu, namefenu, nalidu, nalmexonu, nalorfiny lub nalufiny, każdorazowo w postaci odpowiedniego związku tolerowanego fizjologicznie, zwłaszcza w postaci zasady, soli, solwatu.
Odpowiednich antagonistów, o ile przewidziane jest stosowanie składnika (c), wprowadza się korzystnie w ilości > 10 mg, szczególnie korzystnie w ilości od 10 do 100 mg, wyjątkowo korzystnie w ilości od 10 do 50 mg na jednostkę podawania leku, tzn. na jednostkę dozowania.
O ile w substancją czynną występującą w stałej postaci podawania leku według wynalazku jest środek pobudzający, antagonistą jest korzystnie środek neuroleptyczny wybrany korzystnie z grupy składającej się z haloperydolu, prometazyny, flufenazyny, perfenazyny, Ievomepromazyny, tiorydazyny, perazyny, chlorpromazyny, chlorprotyksynu (Chlorprothixin), zuclopentixolu, flupentyksolu (fIupentexol), protipendylu, zotepiny, benperidolu, pipameronu, melperonu i bromperydolu.
Korzystnie, stała postać podawania leku według wynalazku zawiera tych antagonistów w zwykłej ilości dozowania znanej fachowcom, szczególnie korzystnie w ilości zdwojonej lub potrojonej w stosunku do zwykłej ilości na jednostkę dozowania.
Jeśli kombinacja do zabezpieczania stałej postaci podawania leku według wynalazku zabezpieczona przed nadużyciem zawiera składnik (d), może ona zawierać co najmniej jeden środek wymiotny, który występuje korzystnie w postaci oddzielonej przestrzennie od ewentualnie występujących składników (a) i/lub (b) i substancji czynnej i przy stosowaniu zgodnie z przepisami nie powinien on rozwijać żadnego działania czynnego.
Odpowiednie środki wymiotne do przeszkadzania w nadużyciu substancji czynnej są znane fachowcom i mogą występować samodzielnie lub w postaci odpowiedniej pochodnej, zwłaszcza estru lub eteru, lub każdorazowo w postaci odpowiednich związków tolerowanych fizjologicznie, zwłaszcza w postaci ich soli lub solwatów w odpowiedniej postaci podawania leku.
Jeśli kombinacja do zabezpieczenia przed nadużyciem zawiera składnik (d), w stałej postaci podawania leku według wynalazku wchodzi w grę korzystnie środek wymiotny oparty na jednym lub więcej składników z korzenia Ipecacuanhae (korzeń wymiotnicy) korzystnie oparty na zawartym tam składniku emetynie, i/lub apomorfinie jaki został opisany w książce „Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltstoffe wydanie 2 w opracowaniu prof. dr Hildebert'a Wagner'a, wyd.: Gustaw Fischer Verlag, Stuttgart - Nowy Jork, 1982. Odpowiedni opis literaturowy włącza się tu jako materiał związany.
PL 213 321 B1
Korzystnie stała postać podawania leku według wynalazku, jako składnik (d) będący środkiem wymiotnym, może zawierać emetynę, korzystnie w ilości > 10 mg, szczególnie korzystnie > 20 mg a wyjątkowo korzystnie w ilości > 40 mg na postać dozowania, tzn. jednostkę dawkowania.
Jako środek wymiotny do zabezpieczania przed nadużyciem według wynalazku można stosować korzystnie apomorfinę, korzystnie w ilości > 3 mg, szczególnie korzystnie > 5 mg a wyjątkowo korzystnie w ilości > 7 mg na jednostkę dawkowania.
Sporządzanie preparatu dla stałej postaci podawania leku według wynalazku może odbywać się w różnorodny sposób, zwykłymi sposobami znanymi fachowcom. Sposoby sporządzania preparatów w postaciach dozowania są znane fachowcom, przykładowo z dzieła „Coated Pharmaceutical Dosage Forms - Fundamentals, Manufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects, Test Methods and Raw Materiale Kurt H. Bauer, K. Lehmann, Hermann P. Osterwald, Rothgang Gerhart, wyd. 1-sze, 1998, Medpharm Scientific Publishers. Odpowiedni opis wprowadza się niniejszym jako materiał związany i służy on jako część niniejszego ujawnienia.
Postać podawania leku według wynalazku służy do podawania doustnego.
W korzystnej postaci wykonania stałej postaci podawania leku według wynalazku znajduje się korzystnie w postaci tabletki, kapsułki lub w postaci doustnego osmotycznego układu leczniczego (OROS).
Szczególnie prosty typ preparatu dla stałej postaci podawania leku według wynalazku polega na tym, że miesza się dwa lub więcej składników (a) - (d) z substancją czynną wzgl. substancjami czynnymi i ewentualnie fizjologicznie tolerowanymi substancjami pomocniczymi i tą mieszaniną napełnia się kapsułki lub prasuje do postaci tabletek, jeśli dla składników (c) wzgl. (d) zachowane zostają granice tolerancji przy podawaniu doustnym zgodnie z przepisami. Przy tym typie sporządzania postaci podawania należy zwracać uwagę na to, żeby składniki (c) i/lub (d) były wprowadzane do preparatu lub dozowane w tak małej ilości, żeby przy podawaniu postaci leku według przepisu nie rozwinęły się żadne niepożądane skutki uboczne u pacjenta lub nie została pogorszona skuteczność działania substancji czynnej.
W dalszej korzystnej postaci wykonania, stała postać podawania według wynalazku zawiera składnik (d) w dawce, która wybrana jest tak, żeby przy podawaniu postaci leku według przepisu nie spowodować powstania żadnych negatywnych skutków. Jeśli jednak dozowanie postaci podawania zostanie przekroczone w stosunku do ilości przewidzianej przepisem, zwłaszcza przez dzieci lub przy nadużyciu, wywoła to mdłości względnie pobudzi do wymiotów. Każdorazowa ilość składnika (d), która jeszcze będzie tolerowana przez pacjenta przy doustnym podawaniu leku zgodnie z przepisami, może być łatwo określona przez fachowca za pomocą prostych prób wstępnych.
Jeśli jednak do zabezpieczania postaci podawania leku przed nadużyciem przewidywana jest kombinacja składników (c) i/lub (d), to składniki te powinny być korzystnie stosowane w tak dużej ilości, żeby przy podawaniu postaci podawania leku niezgodnym z przepisami wywołać silne ujemne oddziaływanie u nadużywającego. Udaje się to korzystnie przez przestrzenne oddzielenie co najmniej substancji czynnej względnie substancji czynnych od składników (c) i/lub (d), przy czym korzystnie substancja czynna względnie substancje czynne występują w co najmniej jednej podjednostce (A) a składniki (c) i/lub (d) w co najmniej jednej podjednostce (B), przy czym składniki (c) i (d) przy podawaniu postaci podawania leku zgodnej z przepisami nie rozwijają swego działania w organizmie.
Jeśli postać podawania leku według wynalazku zawiera oba składniki (c) i (d), mogą one znajdować się w tej samej lub w różnych podjednostkach (B). Jeśli składniki (c) i (d) występują, to oba znajdują się korzystnie w jednej i tej samej podjednostce (B).
Podjednostkami w rozumieniu niniejszego wynalazku są stałe preparaty, które każdorazowo obok zwykłych substancji pomocniczych znanych fachowcom zawierają tylko substancję(e) czynną(e) i ewentualnie co najmniej jeden z ewentualnie występujących składników (a) i/lub (b) lub tylko antagonistę(ów) i/lub środek(i) wymiotny(e) i ewentualnie co najmniej jeden z ewentualnie występujących składników (a) i/lub (b).
Istotna korzyść z oddzielnego umieszczenia substancji czynnej od składników (c) i (d) w podjednostkach (A) i (B) postaci podawania leku według wynalazku polega na tym, że przy jej stosowaniu zgodnie z przepisami składniki (c) i/lub (d) w ciele nie zostają praktycznie uwolnione, lecz uwalniają się tylko w tak małych ilościach, że u żadnego z pacjentów lub w następstwie leczenia nie rozwija się żadne negatywne działanie lub przy przejściu przez ciało pacjenta zostaje oddane tylko w takich miejscach uwalniania, w których nie ma wystarczającego przyswajania dla ich zadziałania. Korzystnie składniki (c) i/lub (d) praktycznie nie zostają uwolnione w ciele pacjenta podczas podawa10
PL 213 321 B1 nia postaci podawania leku zgodnie z przepisami. Fachowiec będzie wiedział, że wymienione wyżej warunki mogą się zmieniać w zależności od każdorazowo stosowanych składników (c) i (d) oraz przygotowania podjednostki wzgl. postaci podawania leku. Optymalne przygotowanie dla każdorazowej postaci podawania można określić za pomocą prostych prób wstępnych.
Jeśli będzie manipulować się z odpowiednią postacią podawania leku według wynalazku, która zawiera składniki (c) i/lub (d) w podjednostkach (B) w celu przygotowania składnika czynnego do przyjmowania niezgodnego z przepisami, np., przez tłuczenie w moździerzu i ewentualną ekstrakcję tak otrzymanego proszku za pomocą odpowiedniego środka ekstrakcyjnego, to obok substancji czynnej i ewentualnych składników (a) i/lub (b) otrzyma także każdorazowo składniki (c) i/lub (d) w takiej postaci, z której nie dadzą się one łatwo oddzielić od składnika czynnego tak, że przy podawaniu postaci podawania, z którą manipulowano, zwłaszcza przy podawaniu doustnym i/lub pozajelitowym, w ciele pacjenta rozwija się ich działanie i ewentualnie dodatkowo spowoduje się odpowiednie negatywne działanie składników (c) i/lub (d) u nadużywającego i w ten sposób zapobiega się nadużyciu postaci podawania leku.
Przygotowanie stałej postaci podawania leku według wynalazku, w której uzyskano przestrzenne rozdzielenie substancji czynnej wzgl. substancji czynnych od składników (c) i (d) korzystnie przez umieszczenie w różnych podjednostkach, można prowadzić w różny sposób, przy czym odpowiednie podjednostki w postaci podawania leku według wynalazku każdorazowo mogą występować w dowolnym przestrzennym ułożeniu względem siebie, o ile spełnione zostaną wymienione wyżej warunki dla uwalniania składników (c) i/lub (d).
Fachowiec będzie wiedział, że ewentualnie występujący(e) składnik(i) (a) i/lub (b) mogą znajdować się w stałej postaci podawania leku według wynalazku zarówno w każdej z podjednostek (A) i (B) jak też w postaci niezależnych podjednostek odpowiadających podjednostkom (A) i (B) o ile zabezpieczenie postaci podawania leku według wynalazku przed nadużyciem, jak też uwalnianie substancji czynnej przy podawaniu zgodnym z przepisami nie będzie upośledzone przez rodzaj preparatu.
W korzystnej postaci wykonania postaci podawania leku według wynalazku podjednostki (A) i (B) znajdują się w wielu szczególnych postaciach, przy czym korzystne są mikrotabletki, mikrokapsułki, mikropastylki, granulaty, kuleczki, perełki lub pastylki i zarówno dla podjednostki (A) jak i (B) wybiera się taką samą postać, tzn. ukształtowanie, aby nie było możliwe rozdzielenie podjednostek (A) i (B) na drodze mechanicznej. Postaci zawierające wiele cząstek mają korzystnie wielkość w zakresie od 0,1 do 3 mm, korzystnie 0,5 do 2 mm.
Podjednostkami (A) i (B) w postaci wielu niewielkich cząstek można także korzystnie napełnić kapsułki, zdyspergować w cieczy lub w żelu lub sprasować do postaci tabletki, przy czym tak sporządza się każdorazowo preparat końcowy, żeby podjednostki (A) i (B) pozostały także w uzyskanej postaci podawania leku.
Każdorazowe podjednostki (A) względnie (B) o identycznej postaci nie powinny być także rozróżnialne wizualnie między sobą, aby nadużywający nie mógł ich rozdzielić przez proste sortowanie. Można to zabezpieczyć przez naniesienie identycznej powłoki, która obok funkcji wyrównującej może przyjmować także dalsze funkcje takie, jak np., opóźnienie uwalniania jednej lub więcej substancji czynnych lub zabezpieczenie każdorazowej podjednostki przed działaniem soku żołądkowego.
W dalszej korzystnej stałej postaci wykonania niniejszego wynalazku podjednostki (A) i (B) umieszcza się warstwami w stosunku do siebie.
Korzystnie warstwowe podjednostki (A) i (B) w stałej postaci podawania leku według wynalazku umieszcza się warstwami pionowo lub poziomo, przy czym w postaci podawania leku może występować każdorazowo także jedna lub więcej warstwowych podjednostek (A) i jedna lub więcej warstwowych podjednostek (B) tak, że obok korzystnych układów kolejności (A) - (B) względnie (A) - (B) - (A) wchodzą w grę także inne kolejności warstw, ewentualnie w kombinacji z warstwami zawierającymi składniki (a) i/lub (b).
Korzystna jest także stała postać podawania leku według wynalazku, w której podjednostka (B) tworzy rdzeń, otoczony całkowicie podjednostką (A), przy czym pomiędzy tymi warstwami może występować ewentualnie pęczniejąca warstwa rozdzielająca (C). Odpowiednia budowa nadaje się korzystnie także dla poprzednio wymienionych postaci, przy czym wtedy obie podjednostki (A) i (B) oraz ewentualnie występującą warstwę rozdzielającą (C) przygotowuje się w jednej i tej samej postaci.
W dalszej korzystnej postaci wykonania stałej postaci podawania leku według wynalazku podjednostka (A) tworzy rdzeń, który otoczony jest podjednostką (B), przy czym w tej ostatniej znajduje się co najmniej jeden kanał, który prowadzi od rdzenia na powierzchnię postaci podawania leku.
PL 213 321 B1
Między warstwą podjednostki (A) i warstwą podjednostki (B), stała postać podawania leku według wynalazku może korzystnie każdorazowo zawierać ewentualnie pęczniejącą warstwę rozdzielającą (C), w celu przestrzennego rozdzielenia podjednostek (A) i (B).
Jeśli stała postać podawania leku według wynalazku wykazuje warstwowo ułożone podjednostki (A) i (B) oraz ewentualnie warstwę rozdzielającą (C) w co najmniej częściowym ułożeniu pionowym lub poziomym, to znajduje się ona korzystnie w postaci tabletki, produktu współwytłaczanego lub laminatu.
W szczególnie korzystnej postaci wykonania, wolna powierzchnia podjednostki (B) całkowicie i ewentualnie co najmniej część wolnej powierzchni podjednostki (A) i ewentualnie co najmniej część wolnej powierzchni ewentualnie występującej warstwy rozdzielającej (C) może być powleczona co najmniej jedną warstwą barierową (D) przeszkadzającą w uwalnianiu składników (c) lub (d).
Szczególnie korzystne jest także wykonanie stałej postaci podawania leku według wynalazku, która ma pionowe lub poziome ułożenie warstw podjednostek (A) i (B) i co najmniej jedną umieszczoną między nimi warstwę naciskającą (Push-Schicht) (p) oraz ewentualnie warstwę rozdzielającą (C), w której wszystkie wolne powierzchnie konstrukcji warstwowej zbudowanej z warstw podjednostek (A) i (B), warstwy naciskającej oraz ewentualnie występującej warstwy rozdzielającej (C) wyposażone są w półprzepuszczalną powłokę (E), która jest pół-przepuszczalna dla ośrodka uwalniającego, tzn. zwykle płynu fizjologicznego i zasadniczo nieprzepuszczalna dla substancji czynnej i dla składników (c) i/lub (d) i ta powłoka (E) w obszarze podjednostki (A) ma co najmniej jeden otwór do uwalniania substancji czynnej.
Odpowiednia postać podawania leku znana jest przykładowo fachowcom pod określeniem doustnego osmotycznego układu leczniczego (OROS), jak też znane są odpowiednie materiały i sposoby jej wytwarzania, m.in. z opisów patentowych USA Nr 4 612 008, Nr 4 765 989 i Nr 4 783 337.
Odpowiednie opisy wprowadza się niniejszym jako materiał związany.
W dalszej korzystnej postaci wykonania podjednostka (A) postaci podawania leku według wynalazku ma postać tabletki, której poprzeczna część i ewentualnie jedna z dwu powierzchni podstawy pokryte są warstwą barierową (B) zawierającą składniki (c) i/lub (d).
Fachowiec będzie wiedział, że substancje pomocnicze dla podjednostki(ek) (A) wzgl. (B) oraz ewentualnie istniejącej warstwy(-) rozdzielającej(ych) (C) i/lub warstwy(-) barierowej(ych) (D) wchodzących każdorazowo w grę przy sporządzaniu postaci podawania leku według wynalazku zmieniają się w zależności od ich ułożenia w postaci podawania leku według wynalazku, od rodzaju podawania oraz w zależności od każdorazowej substancji czynnej, ewentualnie istniejących składników (a) i/lub (b) i składnika (c) i/lub (d). Materiały, które każdorazowo są do dyspozycji ze względu na wymagane własności, są znane fachowcom.
O ile przeszkadza się uwalnianiu składnika (c) i/lub (d) z podjednostki (B) postaci podawania leku według wynalazku za pomocą osłonki, korzystnie warstwy barierowej, to podjednostka może składać się ze zwykłych materiałów znanych fachowcom.
Jeśli nie jest przewidywana odpowiednia warstwa barierowa (D) do przeszkadzania w uwalnianiu składnika (c) i/lub (d), to materiały na tę podjednostkę należy wybrać tak, żeby praktycznie wykluczyć uwalnianie każdego ze składników (c) i/lub (d) z podjednostki (B). Korzystnie można tu stosować materiały przytoczone dalej, które nadają się także do budowy warstwy barierowej.
Korzystnymi materiałami są takie materiały, które wybrane są z grupy składającej się z alkiloceluloz, hydroksyalkiloceluloz, glukanów, skleroglukanów, mannanów, ksantanów, kopolimerów poli[bis(p-karboksyfenoksy)propanu] i kwasu sebacynowego korzystnie w proporcji molowej 20:80 (wprowadzone na rynek pod nazwą handlową Polifeprosan 20®), karboksymetyloceluloz, eterów celulozy, estrów celulozy, nitroceluloz, polimerów na bazie kwasu (met)akrylowego oraz ich estrów, poliamidów, poliwęglanów, polialkilenów, poli(glikoli alkilenowych), poli(tlenków alkilenowych) poli(tereftalanu etylenu), poli(alkoholu winylowego), poliwinyloeterów, poli(estrów winylowych), halogenowanych poliwinyli, poliglikolidów, polisiloksanów oraz poliuretanów i ich kopolimerów.
Szczególnie odpowiednie materiały można wybrać z grupy składającej się z metylocelulozy, etylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, hydroksybutylometylocelulozy, octanu celulozy, propionianu celulozy (o małym, średnim lub dużym ciężarze cząsteczkowym), octanopropionianu celulozy, octanomaślanu celulozy, octanoftalanu celulozy, karbksymetylocelulozy, trioctanu celulozy, soli sodowej siarczanu celulozy, poli(metakrylanu metylu), poli(metakrylanu etylu), poli(metakrylanu butylu), poli(metakrylanu izobutylu), poli(metakrylanu heksylu), poli(metakrylanu izododecylu), poli(metakrylanu laurylu), poli(metakrylanu fenylu), poli(akrylanu metylu), poli(akrylanu izo12
PL 213 321 B1 propylu), poli(akrylanu izobutylu), poli(akrylanu oktylodecylu), polietylenu, polietylenu małej gęstości, polietylenu dużej gęstości, polipropylenu, poli(glikolu etylenowego), poli(tlenku etylenu), poli(tereftalanu etylenowego), poli(alkoholu winylowego), poli(eteru winylowo-izobutylowego), poli(octanu winylu) i poli(chlorku winylu).
Szczególnie odpowiednie kopolimery mogą być wybrane z grupy składającej się z kopolimerów metakrylanu butylu i metakrylanu izobutylu, kopolimery eteru metylowo-winylowego i kwasu maleinowego o zwiększonym ciężarze cząsteczkowym, kopolimery eteru metylowo-winylowego i monoestru etylowego kwasu maleinowego, kopolimery eteru metylowo-winylowego i bezwodnika kwasu maleinowego oraz kopolimery alkoholu winylowego i octanu winylu.
Dalszymi materiałami szczególnie odpowiednimi do przygotowania warstwy barierowej są polikaprolaktony wypełnione skrobią (publikacja WO 98/20073), alifatyczne poliestroamidy (opisy DE 19 753 534 A1, DE 19 800 698 A1, EP 0 820 698 A1) alifatyczne i aromatyczne poliestrouretany (opis DE 19822979), polihydroksyalkanokarboksylany, zwłaszcza polihydroksymaślany, polihydroksywaleriany), kazeina (DE 4 309 528) polilaktydy i kopolilaktydy (opis EP 0 980 894 A1). Odpowiednie opisy wprowadza się niniejszym jako materiał związany.
Materiały wymienione poprzednio można ewentualnie zmieszać z dalszymi zwykłymi substancjami pomocniczymi znanymi dla fachowców, korzystnie wybranymi z grupy składającej się z monostearynianu gliceryny, półsyntetycznych pochodnych triglicerydów, półsyntetycznych glicerydów, uwodornionego oleju rycynowego, palmitynianostearynianu gliceryny, behenianu gliceryny, poliwinylopirolidonu, żelatyny, stearynianu magnezu, kwasu stearynowego, stearynianu sodu, talku, benzoesanu sodu, kwasu borowego i koloidalnej krzemionki, kwasów tłuszczowych, podstawionych triglicerydów, glicerydów, poli(glikoli oksyalkilenowych) i ich pochodnych.
Jeśli stała postać podawania leku według wynalazku ma warstwę rozdzielającą (D), może ona korzystnie składać się także tak jak i nie otaczana podjednostka (B), z materiałów opisanych poprzednio dla warstwy barierowej. Fachowiec będzie wiedział, że uwalnianiem substancji czynnej względnie składników (c) i/lub (d) z każdorazowej podjednostki można sterować także poprzez grubość warstwy rozdzielającej.
Stała postać podawania leku według wynalazku może zawierać jedną lub więcej substancji czynnych co najmniej częściowo w postaci z opóźnieniem uwalniania, przy czym opóźnianie uwalniania można uzyskać z pomocą zwykłych materiałów i sposobów znanych fachowcom, przykładowo przez zatopienie substancji czynnej w matrycy opóźniającej uwalnianie lub też przez naniesienie jednej lub więcej powłok opóźniających uwalnianie. Podawaniem substancji czynnej musi się jednak sterować tak, żeby każdorazowo spełnione zostały warunki wymienione wyżej, np., żeby przy podawaniu postaci podawania zgodnie z przepisami substancja czynna względnie substancje czynne zostały praktycznie całkowicie uwolnione zanim składniki (c) i/lub (d) będą mogły rozwinąć swoje pogarszające działanie.
Stała postać podawania leku według wynalazku przewidziana do podawania doustnego, może korzystnie posiadać także powłokę odporną na sok żołądkowy, która rozpuszcza się w zależności od wartości pH otoczenia, w jakim następuje uwalnianie. Dzięki tej powłoce można uzyskać to, że stała postać podawania leku według wynalazku przechodzi przez drogę żołądkową nie rozpuszczając się i substancję czynną poddaje się uwalnianiu dopiero w jelitach. Korzystnie powłoka odporna na sok żołądkowy rozpuszcza się przy pH między 5 a 7,5.
Odpowiednie materiały i sposoby opóźniania uwalniania substancji czynnych oraz nanoszenia powłok odpornych na sok żołądkowy znane są fachowcom przykładowo z dzieła „Coated Pharmaceutical Dosage Forms-Fundamentals, Manufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects, Test Methods and Raw Materials Kurt H. Bayer, K. Lehmann, Hermann P. Osterwald, Rothgang Gerhart, wyd. 1-sze, 1998, Medpharm Scientific Publishers. Odpowiedni opis wprowadza się niniejszym jako materiał związany.
Stała postać podawania leku według wynalazku korzystnie w co najmniej podjednostce (A) i/lub co najmniej w podjednostce (B) zawiera składniki (a) i/lub (b).
Stałe postaci podawania leku według wynalazku wykazują tę korzyść, że przez dowolną kombinację dwóch lub więcej składników (a) - (d) chronione są przed dowolnym typem nadużywania, korzystnie przed pozajelitowym nadużyciem bez pogorszenia działania przy właściwym podawaniu, na leczonego pacjenta lub obawy o zmniejszenie skuteczności działania każdej substancji czynnej. Można je wytwarzać w prosty i stosunkowo ekonomiczny sposób.
W dalszej części wynalazek zostanie objaśniony na podstawie przykładów. Wyjaśnienia te są jedynie przykładowe i nie ograniczają ogólnej idei wynalazku.
PL 213 321 B1
P r z y k ł a d y:
P r z y k ł a d 1
Tabletki matrycowe o następującym składzie każdej tabletki:
chlorowodorek (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu 100 mg
hydroksypropylometyloceluloza (Metolose 90 SH 100.000 z firmy Shinetsu), 100.000 mPas 70 mg
ksantan, NF 10 mg
celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH 102 z firmy FA.FMC) 113 mg
pieprz Cayenne 10 mg
silnie rozdrobniony dwutlenek krzemu 4 mg
stearynian magnezu 3 mg
łączna ilość 310 mg
wytwarza się w porcji na 100 tabletek w następujący sposób.
Wszystkie składniki waży się i przesiewa w przesiewarce Quadro Comil U10 z zastosowaniem sita o wielkości 0,813 mm, miesza się w pojemniku mieszającym (Bohle LM40) przez 15 min ± 15 s przy liczbie obrotów 20 ± 1 obrotów na minutę i w prasie mimośrodowej Korsch EKO prasuje się w tabletki sklepione do drażetkowania o średnicy 10 mm z promieniem wyoblenia 8 mm i przeciętnej masie tabletki 310 mg.
Jedną tabletkę rozciera się w moździerzu i wytrząsa z 10 ml wody. Tworzy się mętna zawiesina o dużej lepkości. Po osadzeniu się grubych stałych składników zawiesiny, zawiesinę zasysa się do strzykawki z igłą 0,9 mm, przy czym zasysanie jest utrudnione ze względu na dużą lepkość. Zassaną ciecz z ekstrakcji wstrzykuje się do ciepłej wody o temperaturze 37°C, przy czym wytłacza się wyraźne nici o średnicy igły, które nie mieszają się z wodą. Podczas mieszania nici rozdzielają się, lecz się nie rozpuszczają; po kilku minutach fragmenty rozdrobnionych włókien są w dalszym ciągu rozpoznawalne gołym okiem. Przy wstrzykiwaniu tego typu ekstraktu do naczynia krwionośnego mogłoby dojść do zaczopowania naczynia.
Skruszoną tabletkę rozsypuje się w postaci pasma o długości 10 cm i przez rurkę zasysa do nosa. Już po pierwszym cm nos jest podrażniony tak, że istnieje pilna potrzeba usunięcia pyłu przez kichanie i dalsze dostarczanie do nosa resztki proszku nie jest możliwe. Po wykichaniu drażnienie nosa znika i po około 10 min w dużym stopniu znika podrażnienie. Nie pojawia się potrzeba powtórzenia.
P r z y k ł a d 2
Tabletki matrycowe o następującym składzie tabletki:
chlorowodorek (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu 100 mg
hydroksypropylometyloceluloza (Metolose 90 SH 100.000 z firmy Shinetsu), 100.000 mPas 40 mg
ksantan, NF 40 mg
celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH 102 z firmy FA.FMC) 113 mg
pieprz Cayenne 10 mg
silnie rozdrobniony dwutlenek krzemu 4 mg
stearynian magnezu 3 mg
łączna ilość 310 mg
wytwarza się jak to podano w przykładzie 1.
Jedną tabletkę rozciera się w moździerzu i wytrząsa z 10 ml wody. Tworzy się mętna zawiesina o lepkości większej niż w przykładzie 1 i zawierająca więcej pęcherzyków powietrza. Po osadzeniu się grubych stałych składników zawiesiny, zawiesinę zasysa się do strzykawki z igłą 0,9 mm, przy czym
PL 213 321 B1 zasysanie jest utrudnione ze względu na dużą lepkość. Zassaną ciecz z ekstrakcji wstrzykuje się do ciepłej wody o temperaturze 37°C, przy czym wytłacza się wyraźne nici o średnicy igły, które nie mieszają się z wodą. Podczas mieszania nici rozdzielają się, lecz się nie rozpuszczają; po kilku minutach fragmenty rozdrobnionych włókien są w dalszym ciągu rozpoznawalne gołym okiem. Przy wstrzykiwaniu tego typu ekstraktu do naczynia krwionośnego mogłoby dojść do zaczopowania naczynia.
Skruszoną tabletkę rozsypuje się w postaci pasma o długości 10 cm i przez rurkę zasysa do nosa. Już po pierwszym cm nos jest podrażniony tak, że istnieje pilna potrzeba usunięcia pyłu przez kichanie zaś dalsze dostarczanie do nosa resztki proszku nie jest możliwe. Po wykichaniu drażnienie nosa znika i po około 10 min w dużym stopniu znika podrażnienie. Nie pojawia się potrzeba powtórzenia.
P r z y k ł a d 3
Tabletki matrycowe o następującym składzie tabletki:
chlorowodorek (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu 100 mg
ksantan, NF 80 mg
celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH 102 z firmy FA.FMC) 113 mg
pieprz Cayenne 10 mg
silnie rozdrobniony dwutlenek krzemu 4 mg
stearynian magnezu 3 mg
łączna ilość 310 mg
wytwarza się jak to podano w przykładzie 1.
Jedną tabletkę rozciera się w moździerzu i wytrząsa z 10 ml wody. Tworzy się mętna zawiesina o lepkości większej niż w przykładzie 1 i zawierająca więcej pęcherzyków powietrza. Po osadzeniu się grubych stałych składników zawiesiny, zawiesinę zasysa się do strzykawki z igłą 0,9 mm, przy czym zasysanie jest utrudnione ze względu na dużą lepkość. Zassaną ciecz z ekstrakcji wstrzykuje się do ciepłej wody o temperaturze 37°C, przy czym wytłacza się wyraźne nici o średnicy igły, które nie mieszają się z wodą. Podczas mieszania nici rozdzielają się, lecz się nie rozpuszczają; po kilku minutach fragmenty rozdrobnionych włókien są w dalszym ciągu rozpoznawalne gołym okiem. Przy wstrzykiwaniu tego typu ekstraktu do naczynia krwionośnego mogłoby dojść do zaczopowania naczynia.
Skruszoną tabletkę rozsypuje się w postaci pasma o długości 10 cm i przez rurkę zasysa do nosa. Już po pierwszym cm nos jest podrażniony tak, że istnieje pilna potrzeba usunięcia pyłu przez kichanie zaś dalsze dostarczanie do nosa resztki proszku nie jest możliwe. Po wykichaniu drażnienie nosa znika i po około 10 min w dużym stopniu znika podrażnienie. Nie pojawia się potrzeba powtórzenia.
P r z y k ł a d y 4-7
Tabletki matrycowe o następującym składzie tabletki:
Przykład 4 5 6 7
1 2 3 4 5
chlorowodorek (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu 100 mg 100 mg 100 mg 100 mg
hydroksypropylometyloceluloza (Metolose 90 SH 100.000 z firmy Shinetsu), 100.000 mPas 80 mg 80 mg 80 mg 80 mg
karboksymetyloceluloza (Tylose C300) 10 mg
karboksymetyloceluloza (Tylose C600) 10 mg
hydroksyetyloceluloza (Tylose H300) 10 mg
PL 213 321 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5
hydroksyetyloceluloza (Tylose H4000) 10 mg
celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH 102 firmy FA.FMC) 113 mg 113 mg 113 mg 113 mg
pieprz Cayenne 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg
silnie rozdrobniony dwutlenek krzemu 4 mg 4 mg 4 mg 4 mg
stearynian magnezu 3 mg 3 mg 3 mg 3 mg
łączna ilość 320 mg 320 mg 320 mg 320 mg
wytwarza się jak to podano w przykładzie 1.
Tabletki rozciera się w moździerzu i wytrząsa z 10 ml wody. Tworzy się mętna zawiesina o dużej lepkości, zawierająca także pęcherzyki powietrza. Po osadzeniu się grubych stałych składników zawiesiny, zawiesinę zasysa się do strzykawki z igłą 0,9 mm, przy czym zasysanie jest utrudnione ze względu na dużą lepkość. Zassaną ciecz z ekstrakcji wstrzykuje się do ciepłej wody o temperaturze 37°C, przy czym wytłacza się wyraźne nici o średnicy igły, które nie mieszają się z wodą. Podczas mieszania nici rozdzielają się, lecz się nie rozpuszczają; po kilku minutach fragmenty rozdrobnionych włókien są w dalszym ciągu rozpoznawalne gołym okiem. Przy wstrzykiwaniu tego typu ekstraktu do naczynia krwionośnego mogłoby dojść do zaczopowania naczynia.
Skruszoną tabletkę rozsypuje się w postaci pasma o długości 10 cm i przez rurkę zasysa do nosa. Już po pierwszym cm nos jest podrażniony tak, że istnieje pilna potrzeba usunięcia pyłu przez kichanie zaś dalsze dostarczanie do nosa resztki proszku nie jest możliwe. Po wykichaniu drażnienie nosa znika i po około 10 min w dużym stopniu znika podrażnienie. Nie pojawia się potrzeba powtórzenia.
P r z y k ł a d y 8-13
Tabletki matrycowe o następującym składzie na tabletkę:
Przykład 8 9 10 11 12 13
pentahydrat siarczanu morfiny 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg
hydroksypropylometyIoceIuloza (Metolose 90 SH 15000 firmy Fa. Shinetsu) 15000 mPas 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg
ksantan, NF 10 mg 30 mg
karboksymetyloceluloza (Tylose C300) 10 mg
karboksymetyloceluloza (Tylose C600) 10 mg
hydroksyetyloceluloza (Tylose H300) 10 mg
hydroksyetyloceluloza (Tylose H4000) 10 mg
celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH102 firmy FA.FMC) 112,9 mg 112,9 mg 112,9 mg 112,95 mg 112,95 mg 112,95 mg
kapsaicyna, mikronizowana 0,1 mg 0,1 mg 0,1 mg 0,05 mg 0,05 mg 0,05 mg
silnie zdyspergowany tlenek krzemu 4 mg 4 mg 4 mg 4 mg 4 mg 4 mg
stearynian magnezu 3 mg 3 mg 3 mg 3 mg 3 mg 3 mg
wytwarza się jak to podano w przykładzie 1.
PL 213 321 B1
Jedną tabletkę rozciera się w moździerzu i wytrząsa z 10 ml wody. Tworzy się mętna zawiesina o dużej lepkości, zawierająca także pęcherzyki powietrza. Po osadzeniu się grubych stałych składników zawiesiny, zawiesinę zasysa się do strzykawki z igłą 0,9 mm, przy czym zasysanie jest bardzo utrudnione ze względu na dużą lepkość. Zassaną ciecz z ekstrakcji wstrzykuje się do ciepłej wody o temperaturze 37°C, przy czym wytłacza się wyraźne nici o średnicy igły, które nie mieszają się z wodą. Podczas mieszania nici rozdzielają się, lecz się nie rozpuszczają; po kilku minutach fragmenty rozdrobnionych włókien są w dalszym ciągu rozpoznawalne gołym okiem. Przy wstrzykiwaniu tego typu ekstraktu do naczynia krwionośnego mogłoby dojść do zaczopowania naczynia.
Skruszoną tabletkę rozsypuje się w postaci pasma o długości 10 cm i przez rurkę zasysa do nosa. Już po pierwszym cm nos jest podrażniony tak, że istnieje pilna potrzeba usunięcia pyłu przez kichanie, zaś dalsze dostarczanie do nosa resztki proszku nie jest możliwe. Po wykichaniu drażnienie nosa znika i po około 10 min w dużym stopniu znika podrażnienie. Nie pojawia się potrzeba powtórzenia.
P r z y k ł a d y 14-18
Kapsułki w postaci prostej mieszaniny proszku o następującym składzie na kapsułkę (kapsułka o wielkości 4):
Przykład 14 15 16 17 18
pentahydrat siarczanu morfiny 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg
ksantan, NF 10 mg
karboksymetyloceluloza (Tylose C300) 10 mg
karboksymetyloceluloza (Tylose C600) 10 mg
hydroksyetyloceluloza (Tylose H300) 10 mg
hydroksyetyloceluloza (Tylose H4000) 10 mg
celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH102 firmy FA.FMC) 63 mg 63 mg 63 mg 63 mg 63 mg
pieprz Cayenne 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg
silnie zdyspergowany tlenek krzemu 1 mg 1 mg 1 mg 1 mg 1 mg
stearynian magnezu 1 mg 1 mg 1 mg 1 mg 1 mg
Proszek z kapsułek rozciera się w moździerzu i wytrząsa z 10 ml wody. Tworzy się mętna zawiesina o dużej lepkości, zawierająca także pęcherzyki powietrza. Po osadzeniu się grubych stałych składników zawiesiny, zawiesinę zasysa się do strzykawki z igłą 0,9 mm, przy czym zasysanie jest bardzo utrudnione ze względu na dużą lepkość. Zassaną ciecz z ekstrakcji wstrzykuje się do ciepłej wody o temperaturze 37°C, przy czym wytłacza się wyraźne nici o średnicy igły, które nie mieszają się z wodą. Podczas mieszania nici rozdzielają się, lecz się nie rozpuszczają; po kilku minutach fragmenty rozdrobnionych włókien są w dalszym ciągu rozpoznawalne gołym okiem. Przy wstrzykiwaniu tego typu ekstraktu do naczynia krwionośnego mogłoby dojść do zaczopowania naczynia.
Skruszony proszek rozsypuje się każdorazowo w postaci pasma o długości 10 cm i przez rurkę zasysa do nosa. Już po pierwszym cm nos jest podrażniony tak, że istnieje pilna potrzeba usunięcia pyłu przez kichanie zaś dalsze dostarczanie do nosa resztki proszku nie jest możliwe. Po wykichaniu drażnienie nosa znika i po około 10 min w dużym stopniu znika podrażnienie. Nie pojawia się potrzeba powtórzenia.
Następujące wielkości ilości dotyczą każdorazowo składu postaci podawania leku. Wsad na jedną szarżę obejmuje 1000 takich jednostek postaci podawania.
PL 213 321 B1
P r z y k ł a d 19 Tabletki z otoczką:
Rdzeń:
emetyna 50 mg
uwodorniony olej rycynowy (Cutina HR) 50 mg
Emetynę i subtelnie sproszkowany uwodorniony olej rycynowy miesza się i w prasie do tabletkowania prasuje do okrągłych dwuwypukłych tabletek o średnicy 6,5 mm.
Otoczka:
pentahydrat siarczanu morfiny 60 mg
metylohydroksypropyloceluloza 100000 mPas (Metolose 90SH 100000, ShinEtsu) 100 mg
celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH 102) 155 mg
monohydrat laktozy 165 mg
pieprz Cayenne 10 mg
stearynian magnezu 5 mg
koloidalny dwutlenek krzemu 5 mg
Miesza się wszystkie składniki otoczki, w prasie do tabletkowania z narzędziem do sporządzania dwuwypukłych tabletek 13 mm w matrycy do tabletek umieszcza się ok. 250 mg mieszaniny, pośrodku umieszcza się rdzeń 6,5 mm, dopełnia resztą 250 mg mieszaniny na otoczkę i prasuje otoczkę i rdzeń.
P r z y k ł a d 20
Tabletki z otoczką:
Rdzeń:
emetyna 50 mg
uwodorniony olej rycynowy (Cutina HR) 50 mg
Emetynę i subtelnie sproszkowany uwodorniony olej rycynowy miesza się i w prasie do tabletkowania prasuje do okrągłych dwuwypukłych tabletek o średnicy 6,5 mm.
Otoczka:
chlorowodorek oksykodonu 30 mg
laktoza suszona rozpyłowo 290 mg
eudragit RSPM 70 mg
alkohol stearylowy 115 mg
pieprz Cayenne 10 mg
stearynian magnezu 5 mg
talk 10 mg
Chlorowodorek oksykodonu, laktozę suszoną rozpyłowo i Eudragit RSPM miesza się dokładnie przez około 5 minut w odpowiednim mieszalniku. Podczas mieszania mieszaninę granuluje się z taką ilością wody oczyszczonej, żeby utworzyła się wilgotna zgranulowana masa. Tak otrzymany granulat suszy się fluidyzacyjnie w 60°C i przesiewa przez sito 2,5 mm. Następnie granulat ponownie suszy jak to opisano wyżej i przesiewa przez sito 1,5 mm. Stapia się alkohol stearylowy w 60-70°C i dodaje do
PL 213 321 B1 granulatu w mieszalniku. Po schłodzeniu masę przesiewa się przez sito 1,5 mm razem z pieprzem
Cayenne, stearynianem magnezu i talkiem. W prasie do tabletkowania z narzędziem na dwuwypukłe tabletki 13 mm w matrycy na tabletkę umieszcza się około 265 mg mieszaniny, umieszcza w niej centrycznie rdzeń 6,5 mm, dopełnia pozostałą ilością 265 mg i prasuje otoczkę dokoła rdzenia.
P r z y k ł a d 21 Tabletki z otoczką:
Rdzeń:
chlorowodorek naltreksonu 50 mg
laktoza suszona rozpyłowo 46 mg
stearynian magnezu 2 mg
koloidalny dwutlenek krzemu 2 mg
Wszystkie składniki miesza się i w prasie do tabletkowania prasuje do okrągłych dwuwypukłych tabletek o średnicy 6,5 mm.
Powłoka na rdzeniu:
octan celulozy o zawartości 39,8% octanu 9,5 mg
Macrogol 3350 0,5 mg
Składniki powłoki rozpuszcza się w mieszaninie aceton - woda (95:5 części wagowych) i natryskuje na rdzeń.
Otoczka:
pentahydrat siarczanu morfiny 60 mg
metylohydroksypropyloceluloza 100000 mPas (Metolose 90 SH 100 000, ShinEtsu) 100 mg
celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH 102) 165 mg
monohydrat laktozy 155 mg
pieprz Cayenne 10 mg
stearynian magnezu 5 mg
koloidalny dwutlenek krzemu 5 mg
Wszystkie składniki otoczki miesza się, w prasie do tabletkowania z narzędziem na dwuwypukłe tabletki 13 mm w matrycy na tabletkę umieszcza się około 250 mg mieszaniny, umieszcza w niej centrycznie rdzeń powlekany octanem celulozy 6,5 mm, dopełnia pozostałą ilością 250 mg i prasuje otoczkę dokoła rdzenia.
P r z y k ł a d 22
Szczególna złożona postać:
Pastylki wymiotne:
emetyna 50 mg
laktoza 15 mg
celuloza mikrokrystaliczna PH101 30 mg
hydroksypropyloceluloza o małym stopniu podstawienia (LH 31, ShinEtsu) 5 mg
PL 213 321 B1
Wszystkie składniki miesza się dokładnie przez około 5 minuty w odpowiednim mieszalniku.
Podczas mieszania mieszaninę granuluje się z taką ilością wody oczyszczonej, żeby utworzyła się wilgotna zgranulowana masa. Tak otrzymany granulat wytłacza się za pomocą wytłaczarki Nica przez matrycę z otworem 1 mm, zaokrągla przez 5 minut w urządzeniu do zaokrąglania Spheronizer, suszy fluidyzacyjnie w 60°C i sortuje przez sita 1,5 mm i 0,5 mm.
Powłoka na pastylkach wymiotnych:
octan celulozy o zawartości 39,8% octanu 9,5 mg
Macrogol 3350 0,5 mg
dwutlenek tytanu 0,5 mg
Dane dotyczą ilości na pastylki wymiotne 100 mg.
Octan celulozy i Macrogol rozpuszcza się w mieszaninie aceton - woda (95:5 części wagowych) do postaci roztworu o stężeniu 3,8 %, dysperguje się w roztworze dwutlenek tytanu i na rdzenie natryskuje się zawiesinę w urządzeniu fluidyzacyjnym, aż masa powlekanych pastylek uzyska 110% masy wprowadzonych niepowlekanych tabletek.
Pastylki przeciwbólowe:
nonparele 0,5 mm (pastylki startowe sacharoza-skrobia kukurydziana, firmy Werner) 50 mg
pentahydrat siarczanu morfiny 60 mg
Povidon K30 30 mg
kapsaicyna 0,1 mg
talk 9,9 mg
Siarczan morfiny i Povidon rozpuszcza się w wodzie oczyszczonej i dysperguje się talk w roztworze. Kapsaicynę rozpuszcza się w etanolu w stężeniu 10% i dodaje się roztwór do zawiesiny. Zawiesinę natryskuje się na nonparele w 60°C i suszy. Pastylki sortuje się przez sito 1,5 mm i 0,5 mm.
Powłoka na tabletkach przeciwbólowych:
dyspersja etylocelulozy (Aquacoat ECD 30, FMC Corporation) 10,0 mg
monostearynian gliceryny 2,0 mg
talk 2,0 mg
dwutlenek tytanu 1,0 mg
Dane dotyczą ilości na pastylki przeciwbólowe 150 mg, dane dotyczące etylocelulozy w przeliczeniu na suchą masę dyspersji produktu handlowego o stężeniu 30%. Dyspersję etylocelulozy miesza się w stosunku 1:0,5 z wodą oczyszczoną i wrabia się monostearynian gliceryny mieszając przez przynajmniej 2 godziny. W 0,5 części wody (wyliczenia na bazie 1:0,5 mieszaniny dyspersji etylocelulozy) dysperguje się dwutlenek tytanu i talk i miesza z dyspersją etylocelulozy. Na pastylki przeciwbólowe natryskuje się zawiesinę w urządzeniu fluidyzacyjnym, aż masa powlekanych pastylek uzyska 110% masy wprowadzonych niepowlekanych tabletek.
Kapsułki:
Na każdą kapsułkę miesza się każdorazowo 110 mg powlekanych pastylek wymiotnych i 165 mg powlekanych pastylek przeciwbólowych i napełnia w kapsułki z twardej żelatyny o wielkości 1.
PL 213 321 B1
P r z y k ł a d 23 Szczególna złożona postać: Pastylki antagonisty:
dihydrat chlorowodorku naloksonu 20 mg
laktoza 7 mg
celuloza mikrokrystaliczna PH101 20 mg
hydroksypropyloceluloza o małym stopniu podstawienia (LH 31, ShinEtsu) 3 mg
Wszystkie składniki miesza się dokładnie przez około 5 minuty w odpowiednim mieszalniku. Podczas mieszania mieszaninę granuluje się z taką ilością wody oczyszczonej, żeby utworzyła się wilgotna zgranulowana masa. Tak otrzymany granulat wytłacza się za pomocą wytłaczarki Nica przez matrycę z otworem 1 mm, zaokrągla przez 5 minut w urządzeniu do zaokrąglania Spheronizer, suszy fluidyzacyjnie w 60°C i sortuje przez sita 1,5 mm i 0,5 mm.
Powłoka na pastylkach antagonisty:
octan celulozy o zawartości 39,8% octanu 9,5 mg
Macrogol 3350 0,5 mg
dwutlenek tytanu 0,5 mg
Dane dotyczą ilości na pastylki wymiotne 100 mg.
Octan celulozy i Macrogol rozpuszcza się w mieszaninie aceton - woda (95:5 części wagowych) do postaci roztworu o stężeniu 3,8%, dysperguje się w roztworze dwutlenek tytanu i na rdzenie natryskuje się zawiesinę w urządzeniu fluidyzacyjnym, aż masa powlekanych pastylek uzyska 110% masy wprowadzonych niepowlekanych tabletek.
Pastylki przeciwbólowe:
nonparele 0,5 mm (pastylki startowe sacharoza-skrobia kukurydziana, firma Werner) 50 mg
pentahydrat siarczanu morfiny 60 mg
Povidon K30 30 mg
pieprz Cayenne 5 mg
talk 10 mg
Siarczan morfiny i Povidon rozpuszcza się w wodzie oczyszczonej i w roztworze dysperguje się talk i pieprz Cayenne. Zawiesinę natryskuje się na nonparele w 60°C i suszy. Pastylki sortuje się przez sito 1,5 mm i 0,5 mm.
Powłoka na tabletkach przeciwbólowych:
dyspersja etylocelulozy (Aquacoat ECD 30, FMC Corporation) 10,0 mg
monostearynian gliceryny 2,0 mg
talk 2,0 mg
dwutlenek tytanu 1,0 mg
Dane dotyczą ilości na pastylki przeciwbólowe 150 mg, dane dotyczące etylocelulozy w przeliczeniu na suchą masę dyspersji produktu handlowego o stężeniu 30%.
Dyspersję etylocelulozy miesza się w stosunku 1:0,5 z wodą oczyszczoną i wrabia się monostearynian gliceryny mieszając przez przynajmniej 2 godziny. W 0,5 części wody (wyliczenia na bazie 1:0,5 mieszaniny dyspersji etylocelulozy) dysperguje się dwutlenek tytanu i talk i miesza z dyspersją
PL 213 321 B1 etylocelulozy. Na pastylki przeciwbólowe natryskuje się zawiesinę w urządzeniu fluidyzacyjnym, aż masa powlekanych pastylek uzyska 110% masy wprowadzonych niepowlekanych tabletek.
Kapsułki:
Na kapsułkę miesza się każdorazowo 110 mg powlekanych pastylek z antagonistą i 165 mg powlekanych pastylek przeciwbólowych i napełnia do kapsułek z twardej żelatyny o wielkości 2.
P r z y k ł a d 24 Tabletki z otoczką:
Rdzeń:
pentahydrat chlorowodorku emetyny 60 mg
uwodorniony olej rycynowy (Cutina HR) 40 mg
Pentahydrat chlorowodorku emetyny i subtelnie sproszkowany uwodorniony olej rycynowy miesza się i w prasie do tabletkowania prasuje do okrągłych tabletek dwuwypukłych o średnicy 6,5 mm.
Powłoka na rdzeniu:
octan celulozy o zawartości 39,8% octanu 9,5 mg
Macrogol 3350 0,5 mg
Składniki powłoki rozpuszcza się w mieszaninie aceton - woda (95:5 części wagowych) do postaci roztworu o stężeniu 3,8% i natryskuje na rdzeń.
Otoczka:
pentahydrat siarczanu morfiny 60 mg
metylohydroksypropyloceluloza 100000 mPas (Metolose 90SH 100000, ShinEtsu) 100 mg
celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH 102) 165 mg
monohydrat laktozy 164,9 mg
kapsaicyna, mikronizowana 0,1 mg
stearynian magnezu 5 mg
koloidalny dwutlenek krzemu 5 mg
Wszystkie składniki otoczki miesza się, w prasie do tabletkowania z narzędziem na dwuwypukłe tabletki 13 mm w matrycy na tabletkę umieszcza się około 250 mg mieszaniny, umieszcza w niej centrycznie rdzeń powlekany octanem celulozy 6,5 mm, dopełnia pozostałą ilością 250 mg i prasuje otoczkę dokoła rdzenia.
P r z y k ł a d 25
Doustny osmotyczny układ leczniczy (OROS):
Warstwa substancji czynnej:
pentahydrat siarczanu morfiny 125 mg
Macrogol 200 000 280 mg
Povidon (MGn 40 000) 26 mg
pieprz Cayenne 15 mg
stearynian magnezu 5 mg
PL 213 321 B1
Siarczan morfiny i Macrogol miesza się na sucho w mieszalniku planetarnym a następnie dodając powoli roztwór Povidonu w 115 ml etanolu ugniata się na wilgotną masę, którą następnie przeciera się przez sito 0,8 mm. Po 24 godzinach suszenia w temperaturze pokojowej pod wyciągiem ponownie przeciera się cząstki ze stearynianem magnezu i pieprzem Cayenne przez sito 1,0 mm i miesza w mieszalniku zbiornikowym.
Warstwa naciskająca:
metylohydroksypropyloceluloza 6 mPas 13 mg
chlorek sodu 80 mg
Macrogol 7000000 166 mg
stearynian magnezu 1 mg
Chlorek sodu, Macrogol i połowę metylohydroksypropylocelulozy miesza się na sucho przez 3 minuty w mieszalniku fluidalnym a następnie przez natryskiwanie roztworu z drugiej połowy metylohydroksypropylocelulozy w 75 mg granuluje z dopływem ciepłego powietrza i suszy. Granulat przeciera się następnie razem ze stearynianem magnezu przez sito 2,5 mm w młynie Comil.
Warstwa wymiotna:
emetyna 60 mg
uwodorniony olej rycynowy (Cutina HR) 40 mg
Emetynę i uwodorniony olej rycynowy prasuje się w prasie do tabletkowania za pomocą stempla 10 mm do wyprasek około 250 mg. Następnie wypraski wstępne rozdrabnia się za pomocą kruszarki i sita 1,0 mm.
Wytwarzanie tabletek 3-warstwowych:
Na każdą tabletkę, do matrycy odpowiedniej prasy do tabletkowania wprowadza się kolejno jeden na drugi 100 mg granulatu warstwy wymiotnej, 260 mg warstwy naciskającej i 450 mg warstwy czynnej i prasuje do postaci 3-warstwowej tabletki.
Powłoka na rdzeniu:
octan celulozy o zawartości 39,8% octanu 9,5 mg
Macrogol 3350 0,5 mg
Składniki powłoki rozpuszcza się w mieszaninie aceton - woda (95:5 części wagowych) i w postaci roztworu o stężeniu 3,8% natryskuje na rdzeń. Przez powłokę wierci się dwa otwory 0,75 mm w celu połączenia warstwy czynnej z zewnętrznym otoczeniem układu.
P r z y k ł a d 26
Postępuje się jak w przykładzie 25 z tą różnicą, że warstwa wymiotna ma następujący skład:
pentahydrat chlorowodorku emetyny 60 mg
uwodorniony olej rycynowy (Cutina HR) 40 mg
Pentahydrat chlorowodorku emetyny i uwodorniony olej rycynowy prasuje się w prasie do tabletkowania za pomocą stempla 10 mm do wyprasek około 250 mg. Następnie wypraski wstępne rozdrabnia się za pomocą kruszarki i sita 1,0 mm. Wszystkie pozostałe etapy wytwarzania przeprowadza się jak przedstawiono w przykładzie 25.
PL 213 321 B1
P r z y k ł a d 27 Tabletki z otoczką: Rdzeń:
chlorowodorek naltreksonu 50 mg
laktoza suszona rozpyłowo 46 mg
stearynian magnezu 2 mg
koloidalny dwutlenek krzemu 2 mg
Wszystkie składniki miesza się i w prasie do tabletkowania prasuje do okrągłych tabletek dwuwypukłych o średnicy 6,5 mm.
Powłoka na rdzeniu:
octan celulozy o zawartości 39,8% octanu 9,5 mg
Macrogol 3350 0,5 mg
Składniki powłoki rozpuszcza się w mieszaninie aceton - woda (95:5 części wagowych i natryskuje na rdzeń.
Otoczka:
pentahydrat siarczanu morfiny 60 mg
metylohydroksypropyloceluloza 100000 mPas (Metolose 90 SH 100 000, ShinEtsu) 100 mg
ksantan, NF 40 mg
celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH 102) 165 mg
monohydrat laktozy 155 mg
pieprz Cayenne 10 mg
stearynian magnezu 5 mg
koloidalny dwutlenek krzemu 5 mg
Wszystkie składniki otoczki miesza się, w prasie do tabletkowania z narzędziem na dwuwypukłe tabletki 13 mm w matrycy na tabletkę umieszcza się około 270 mg mieszaniny, umieszcza w niej centrycznie rdzeń powlekany octanem celulozy, dopełnia pozostałą ilością 270 mg i prasuje otoczkę dokoła rdzenia.
P r z y k ł a d 28
Szczególna złożona postać:
Pastylki wymiotne:
emetyna 50 mg
laktoza 15 mg
celuloza mikrokrystaliczna PH101 30 mg
hydroksypropyloceluloza o małym stopniu podstawienia (LH 31, ShinEtsu) 5 mg
PL 213 321 B1
Wszystkie składniki miesza się dokładnie przez około 5 minut w odpowiednim mieszalniku.
Podczas mieszania mieszaninę granuluje się z taką ilością wody oczyszczonej, żeby utworzyła się wilgotna zgranulowana masa. Tak otrzymany granulat wytłacza się za pomocą wytłaczarki Nica przez matrycę z otworem 1 mm, zaokrągla przez 5 minut w urządzeniu do zaokrąglania Spheronizer, suszy fluidyzacyjnie w 60°C i sortuje przez sita 1,5 mm i 0,5 mm.
Powłoka na pastylkach wymiotnych:
octan celulozy o zawartości 39,8% octanu 9,5 mg
Macrogol 3350 0,5 mg
dwutlenek tytanu 0,5 mg
Dane dotyczą ilości na pastylki wymiotne 100 mg.
Octan celulozy i Macrogol rozpuszcza się w mieszaninie aceton - woda (95:5 części wagowych) do postaci roztworu o stężeniu 3,8%, dysperguje się w roztworze dwutlenek tytanu i na rdzenie natryskuje się zawiesinę w urządzeniu fluidyzacyjnym, aż masa powlekanych pastylek uzyska 110% masy wprowadzonych niepowlekanych tabletek.
Pastylki przeciwbólowe:
nonparele 0,5 mm (pastylki startowe sacharoza-skrobia kukurydziana, firma Werner) 50 mg
pentahydrat siarczanu morfiny 60 mg
Povidon K30 30 mg
kapsaicyna 0,1 mg
talk 9,9 mg
ksantan 30 mg
Siarczan morfiny i Povidon rozpuszcza się w wodzie oczyszczonej i w roztworze dysperguje się połowę talku. Kapsaicynę rozpuszcza się w etanolu w stężeniu 10% i roztwór dodaje się do zawiesiny. Zawiesinę natryskuje się w granulatorze rotacyjnym Rotogranulator (firmy GATT) na obracające się nonparele w 55°C, doprowadzając ksantan w postaci proszku w mieszaninie z drugą połową talku do masy wilgotnych obracających się pastylek. Po zakończeniu suszenia pastylki sortuje się przez sito 1,5 mm i 0,5 mm.
Powłoka na tabletkach przeciwbólowych:
dyspersja etylocelulozy (Aquacoat ECD 30, FMC Corporation) 12,0 mg
monostearynian gliceryny 2,4 mg
talk 2,4 mg
dwutlenek tytanu 1,2 mg
Dane dotyczą ilości na pastylki przeciwbólowe 180 mg, dane dotyczące etylocelulozy w przeliczeniu na suchą masę dyspersji produktu handlowego o stężeniu 30%.
Dyspersję etylocelulozy miesza się w stosunku 1:0,5 z wodą oczyszczoną i wrabia się monostearynian gliceryny mieszając przez przynajmniej 2 godziny. W 0,5 części wody (wyliczenia na bazie 1:0,5 mieszaniny dyspersji etylocelulozy) dysperguje się dwutlenek tytanu i talk i miesza z dyspersją etylocelulozy. Na pastylki przeciwbólowe natryskuje się zawiesinę w urządzeniu fluidyzacyjnym, aż masa powlekanych pastylek uzyska 110% masy wprowadzonych niepowlekanych tabletek.
Kapsułki:
Na jedną kapsułkę miesza się każdorazowo 110 mg powlekanych pastylek wymiotnych i 198 mg powlekanych pastylek przeciwbólowych i napełnia do kapsułek z twardej żelatyny o wielkości 1.
PL 213 321 B1
P r z y k ł a d 29
Szczególna złożona postać:
Pastylki wymiotne:
emetyna 50 mg
laktoza 15 mg
celuloza mikrokrystaliczna PH101 30 mg
hydroksypropyloceluloza o małym stopniu podstawienia (LH 31, ShinEtsu) 5 mg
Wszystkie składniki miesza się dokładnie przez około 5 minut w odpowiednim mieszalniku. Podczas mieszania mieszaninę granuluje się z taką ilością wody oczyszczonej, żeby utworzyła się wilgotna zgranulowana masa. Tak otrzymany granulat wytłacza się za pomocą wytłaczarki Nica przez matrycę z otworem 1 mm, zaokrągla przez 5 minut w urządzeniu do zaokrąglania Spheronizer, suszy fluidyzacyjnie w 60°C i sortuje przez sita 1,5 mm i 0,5 mm.
Powłoka na pastylkach wymiotnych:
octan celulozy o zawartości 39,8% octanu 9,5 mg
Macrogol 3350 0,5 mg
dwutlenek tytanu 0,5 mg
Dane dotyczą ilości na pastylki wymiotne 100 mg.
Octan celulozy i Macrogol rozpuszcza się w mieszaninie aceton - woda (95:5 części wagowych) do postaci roztworu o stężeniu 3,8%, dysperguje się w roztworze dwutlenek tytanu i na rdzenie natryskuje się zawiesinę w urządzeniu fluidyzacyjnym, aż masa powlekanych pastylek uzyska 110% masy wprowadzonych niepowlekanych tabletek.
Pastylki antagonisty:
dihydrat chlorowodorku naloksonu 20 mg
laktoza 7 mg
celuloza mikrokrystaliczna PH101 20 mg
hydroksypropyloceluloza o małym stopniu podstawienia (LH 31, ShinEtsu) 3 mg
Wszystkie składniki miesza się dokładnie przez około 5 minut w odpowiednim mieszalniku. Podczas mieszania mieszaninę granuluje się z taką ilością wody oczyszczonej, żeby utworzyła się wilgotna zgranulowana masa. Tak otrzymany granulat wytłacza się za pomocą wytłaczarki Nica przez matrycę z otworem 1 mm, zaokrągla przez 5 minut w urządzeniu do zaokrąglania Spheronizer, suszy fluidyzacyjnie w 60°C i sortuje przez sita 1,5 mm i 0,5 mm.
Powłoka na pastylkach antagonisty:
octan celulozy o zawartości 39,8% octanu 4,75 mg
Macrogol 3350 0,25 mg
dwutlenek tytanu 0,25 mg
Dane dotyczą ilości na pastylki wymiotne 50 mg.
Octan celulozy i Macrogol rozpuszcza się w mieszaninie aceton - woda (95:5 części wagowych) do postaci roztworu o stężeniu 3,8%, dysperguje się w roztworze dwutlenek tytanu i na rdzenie natryskuje się zawiesinę w urządzeniu fluidyzacyjnym, aż masa powlekanych pastylek uzyska 110% masy wprowadzonych niepowlekanych tabletek.
PL 213 321 B1
Pastylki przeciwbólowe:
nonparele 0,5 mm (pastylki startowe sacharoza-skrobia kukurydziana, firma Werner) 50 mg
pentahydrat siarczanu morfiny 60 mg
Povidon K30 30 mg
kapsaicyna 0,1 mg
talk 9,9 mg
ksantan 30 mg
Siarczan morfiny i Povidon rozpuszcza się w wodzie oczyszczonej i w roztworze dysperguje się połowę talku. Kapsaicynę rozpuszcza się w etanolu w stężeniu 10% i roztwór dodaje się do zawiesiny. Zawiesinę natryskuje się w granulatorze rotacyjnym Rotogranulator (firmy Glatt) na obracające się nonparele w 55°C, doprowadzając ksantan w postaci proszku w mieszaninie z drugą połową talku do masy wilgotnych obracających się pastylek. Po zakończeniu suszenia pastylki sortuje się przez sito 1,5 mm i 0,5 mm.
Powłoka na tabletkach przeciwbólowych:
dyspersja etylocelulozy (Aquacoat ECD 30, FMC Corporation) 12,0 mg
monostearynian gliceryny 2,4 mg
talk 2,4 mg
dwutlenek tytanu 1,2 mg
Dane dotyczą ilości na pastylki przeciwbólowe 180 mg, dane dotyczące etylocelulozy w przeliczeniu na suchą masę dyspersji produktu handlowego o stężeniu 30%.
Dyspersję etylocelulozy miesza się w stosunku 1:0,5 z wodą oczyszczoną i wrabia się monostearynian gliceryny mieszając przez przynajmniej 2 godziny. W 0,5 części wody (wyliczenia na bazie 1:0,5 mieszaniny dyspersji etylocelulozy) dysperguje się dwutlenek tytanu i talk i miesza z dyspersją etylocelulozy. Na pastylki przeciwbólowe natryskuje się zawiesinę w urządzeniu fluidyzacyjnym, aż masa powlekanych pastylek uzyska 110% masy wprowadzonych niepowlekanych tabletek.
Kapsułki:
Na jedną kapsułkę miesza się każdorazowo 110 mg powlekanych pastylek wymiotnych i 198 mg powlekanych pastylek przeciwbólowych i wprowadza do kapsułek z twardej żelatyny o wielkości 0.

Claims (28)

1. Stała postać podawania leku zabezpieczona przed nadużyciem przy podaniu pozajelitowym, znamienna tym, że obok jednej lub więcej substancji czynnych, które mogą być nadużywane i które wybrane są z grupy składającej się z opiatów i opioidów, postać ta zawiera:
(a) co najmniej jedną substancję drażniącą jamę nosa i/lub gardła, (b) co najmniej jeden środek zwiększający lepkość w ilości > 5 mg na jednostkę dozowania leku, który w ekstrakcie wodnym otrzymanym z postaci dawki z 10 ml wody o temp 25°C tworzy żel, który może przejść przez igłę o średnicy 0,9 mm i pozostaje wizualnie odróżnialny przez co najmniej 1 minutę podczas wprowadzania przez igłę do dalszej ilości cieczy wodnej o temp 37°C, przy czym środek ten wybrany jest z grupy obejmującej celulozę mikrokrystaliczną, karboksymetylocelulozę, hydroksymetylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę i ksantan, i zawiera ewentualnie dodatkowo (c) co najmniej jednego antagonistę dla substancji czynnej względnie substancji czynnej, którą można nadużywać;
(d) co najmniej jeden środek wymiotny.
PL 213 321 B1
2. Stała postać podawania leku według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera składniki (a), (b) i (c) lub (a), (b) i (d).
3. Stała postać podawania leku według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera wszystkie składniki (a) - (d).
4. Stała postać podawania leku według zastrz. 1 do 3, znamienna tym, że substancja czynna wybrana jest z grupy składającej się z N-{1-[2-(4-etylo-5-okso-2-tetrazolin-1-ylo)etylo]-4-metoksymetylo-4-piperydylo}propionanilidu (alfetanilu), kwasu 5,5-diallilobarbiturowego (allobarbitalu), allylprodinu, alfaprodinu, 8-chloro-1-metylo-6-fenylo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepiny (alprazolamu), 2-dietyloaminopropiofenonu (amfepramonu), (±)-a-metylofenetyloaminy (amfetaminy), 2-(a-metylofenetyloamino)-2-fenyloacetonitrylu (amfetaminilu), kwasu 5-etylo-5-izopentylobarbiturowego (amobarbitalu), anileridynu, apokodeiny, kwasu 5,5-dietylobarbiturowego (barbitalu), benzylomorfiny, bezitramidu, 7-bromo-5-(2-pirydylo)-1H-1,4-benzodiazepin-2-(3H)-onu (bromazepamu), 2-bromo-4-(2-chlorfenylo)-9-metylo-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepiny (brotyzolamu), 17-cyklopropylometylo-4,5a-epoksy-7a[(S)-1-hydroksy-1,2,2-trimetylopropyIo]-6-metoksy-6,14-endo-etanomorfinan-3-olu (buprenorfiny), kwasu 5-butylo-5-etylobarbiturowego (butobarbitalu), butorfanolu, dimetylokarbaminianu 7-chloro-1,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-2H-1,4-benzdiazepiny-3 (kamazepamu), (1S,2S)-2-amino-1-fenylopropan-1-ol (katyny/D-norpseudoefedryny), 4-tlenek 7-chloro-N-metylo-5-fenylo-3H1,4-benzodiazepin-2-yloaminy (chlordiazepoksydu), 7-chloro-1-metylo-5-fenylo-1H-1,5-benzodiazepino-2,4(3H,5H)-dionu (klobazamu), 5-(2-chlorofenylo)-7-nitro-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-onu (klonazepamu), clonitazenu, kwasu 7-chloro-2,3-dihydro-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepino-3-karboksylowego (klorazepatu), 5-(2-chlorofenylo)-7-etylo-1-metylo-1H-tieno[2,3-e][1,4]diazepin-2(3H) pozajelitowego -onu (klotiazepamu), 10-chloro-11b-(2-chlorofenylo)-2,3,7,11b-tetrahydrooksazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6(5H)-onu (kloksazolamu), 3β-benzyloksy-2β(1H,5αH)-tropanokarboksylan (-)-metylu (kokainy), 4,5a-epoksy-3-metoksy-17-metylo-7-morfinen-6a-olu (kodeiny), kwasu 5-(1-cykloheksenylo)-5-etylo-barbiturowego (cyklobarbitalu), cyklorfanu, cyprenorfiny, 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1H-1,4-benzodia-zepin-2(3H)-onu (delorazepamu), desomorfiny, dekstromoramidu, propionianu (+)-(1-benzylo-3-dimetyloamino-2-metylo-1-fenylopropylu (dekstropropoksyfenu), dezocyny, diampromidu, diamoprfonu, 7-chloro-1-metylo-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-onu (diazepamu), 4,5α-epoksy-3-metoksy-17-metylo-6a-morfinanolu (dihydrokodeiny), 4,5a-epoksy-17-metylo-3,6a-morfinanodiolu (dihydromorfiny), dimenoxadolu, dimefetamolu, dimetylotiambutenu, dioxafenetylbutyratu, dipipanonu, (6aR,10aR)-6,6,9-trimetylo-3-pentylo-6a,7,8,10a-tetrahydro-6H-benzo[c]chromen-1-olu (dronabinolu), eptazocyny, 8-chloro-6-fenylo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepiny (estazolamu), etoheptazyny, etylometylotiambutenu, 7-chloro-5-(2-fluorofenylo)-2,3-dihydro-2-okso-1H-1,4-benzodiazepino-3-karboksylanu etylu (loflazepanu etylu), 4,5a-epoksy-3-etoksy-17-metylo-7-morfinen-6a-olu (etylomorfiny), etonitazenu, 4,5a-epoksy-7a-(1-hydroksy-1-metylobutyIo)-6-metoksy-17-metylo-6,14-endo-etenomorfinan-3-olu (etorfiny), N-etylo-3-fenylo-8,9,10-trinorbornan-2-yloaminy (fenkamfaminy), 7-[2-(a-metylofenetyloamino)etylo]teofiliny (fenetyliny), 3-(a-metylofenetyloamino)propionitrylu (fenproporeksu), N-(1-fenetylo-4-piperydylo)propionanilidu (fentanylu) 7-chloro-5-(2-fluorofenylo)-1-metylo-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-onu (fludiazepam), 5-(2-fluorofenylo)-1-metylo-7-nitro-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-onu (flunitrazepamu), 7-chloro-1-(2-dietyloaminoetylo)-5-(2-fluorofenylo)-1H, 1,4-benzodiazepin-2(3H)-onu (flurazepamu), 7-chloro-5-fenylo-1-(2,2,2-trifluoroetylo)-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-onu (halazepamu), 10-bromo-11b-(2-fluorofenylo)-2,3,7,11b-tetrahydro[1,3]oksazolo[3,2-d][1,4]-benzodiazepin-6(5H)-onu (haloxazolamu), heroiny, 4,5a-epoksy-3-metoksy-17-metylo-6-morfinanonu (hydrokodonu), 4,5a-epoksy-3-hydroksy-17-metylo-6-morfinanonu (hydromorfonu), hydroxypetydyny, isometadonu, hydroxymetylmorfinanu, 11-chloro-8,12b-dihydro-2,8-dimetylo-12b-fenylo-4H-[1,3]oksazyno[3,2-d][1,4]ben-zodiazepino-4,7(6H)-dionu (ketazolamu), 1-[4-(3-hydroksyfenylo)-1-metylo-4-piperydylo]-1-propanonu (ketobemidonu), octanu (3S,6S)-6-dimetyloamino-4,4-difenyloheptan-3-ylu (Levacetylometadolu (LAAM)), (-)-6-dimetyloamino-4,4-difenylo-3-heptanonu (Ievometadonu), (-)-17-metylo-3-morfinanolu (levorfanolu), Ievofenacylmorfanu, lofentanilu, 6-(2-chlorofenylo)-2-(4-metylo-1-piperazynylometyleno)-8-nitro-2H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1(4H)-onu (Ioprazolamu), 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-3-hydroksy-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-onu (lorazepamu), 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-3-hydroksy-1-metylo-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-onu (Iometazepamu), 5-(4-chlorofenylo)-2,5-dihydro-3H-imidazo[2,1-a]izo-indol-5-olu (mazindolu), 7-chloro-2,3-dihydro-1-metylo-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny (medazepamu), N-(3-chloropropylo)-a-metylofenetyloaminy (mefenoreksu), meperydyny, dikarbaminianu 2-metylo-2-propylo-1,3-propandiolu, (meprobamatu), meptazynolu, metazocyny, metylmorfiny N,a-dimetylofenetyloaminy (metamfetaminy), (±)-6-dimetyloamino-4,4-difenylo-3-heptanonu (metadonu),
PL 213 321 B1
2- metylo-3-o-toluilo-4(3H)-chinazolinonu (metakwalonu), 2-fenylo-2-(2-piperydylo)octanu metylu (metylofenidatu), kwasu 5-etylo-1-metylo-5-fenylobarbiturowego (metylofenobarbitalu), 3,3-dietylo-5-metylo-2,4-piperydynodionu (metyprylonu), metoponu, 8-chloro-6-(2-fluorofenylo)-1-metylo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepiny (midazolamu), 2-benzhydrylosulfinylo)-acetamidu (modafinilu), 4,5a-epoksy-17-metylo-7-morfineno-3,6a-diolu (morfiny), myrofiny, (±)-trans-3-(1,1-dimetyloheptylo)-7,8,10,10a-tetrahydro-1-hydroksy-6,6-dimetylo-6H-dibenzo[b,d]piran-9(6aH)-onu (nabilonu), nalbufenu, nalorfiny, narceiny, nikomorfiny, 1-metylo-7-nitro-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-onu (nimetazepamu), 7-nitro-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-onu (nitrazepamu), 7-chloro-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-2-(3H)-onu (nordazepamu), norlevorfanolu, 6-dimetyloamino-4,4-difenylo-3-heksanonu (normetadonu), normorfiny, norpipanonu, skrzepniętego soku z roślin należących do gatunku Papaver somniferum (opium), 7-chloro-3-hydroksy-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-onu (oksazepamu), (cis-trans)-10-chloro-2,3,7,11b-tetrahydro-2-metylo-11b-fenyIooksazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6-(5H)-onu (oksazolamu), 4,5a-epoksy-14-hydroksy-3-metoksy-17-metylo-6-morfinanonu (oksykodonu), oksymorfonu, roślin i części roślin z roślin należących do gatunku Papaver somniferum (włącznie z podgatunkiem setigerum) (Papaver somniferum), Papaveretum, 2-imino-5-fenylo-4-oksazolidynonu (pernoliny), 1,2,3,4,5,6-heksahydro-6,11-dimetylo-3-(3-metylo-2-butenylo)-2,6-metano-3-benzazocyn-8-olu (pentazocyny), kwasu 5-etylo-5-(1-metylobutylo)barbiturowego (pentobarbitalu), 1-metylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksylanu metylu (petydyny), fenadoxonu, fenomorfanu, fenazocyny, fenopiperydyny, piminodiny, folkodeiny,
3- metylo-2-fenylomorfiny (fenmetraziny), kwasu 5-etylo-5-fenylobarbiturowego (fenobarbitalu), α,α-dimetylofenetyloaminy (fenterminy), 7-chloro-5-fenylo-1-(2-propinylo)-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-onu (pinazepamu), alkoholu a-(2-piperydylo)benzhydrylowego (pipradrolu), amidu kwasu 1'-(3-cyjano-3,3-difenylopropylo)[1,4'-bipiperydyno]-4'-karboksylowego (pirytramidu), 7-chloro-1-(cyklopropylometylo)-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-onu (prazepamu), profadolu, proheptaziny, promedolu, properidiny, propoksyfenu, N-(1-metylo-2-piperydynoetylo)-N-(2-pirydylo)propionamid, 3-[4-metoksykarbonylo-4-(N-fenylopropanoamido)piperydyno]propanianu metylu (remifentanilu) kwasu 5-s.-butylo-5-etylobarbiturowego (sekbutabarbitalu) kwasu 5-allilo-5-(1-metylobutylo)-barbiturowego (sekobarbitalu), N-{4-(metoksymetylo)-1-[2-(2-tienylo)etylo]-4-piperydylo}propionoanilidu (sulfentanilu), 7-chloro-2-hydroksymetylo-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-onu (temazepamu), 7-chloro-5-(1-cykloheksenylo)-1-metylo-1H-1,4-benzodiazepin-2-(3H)-onu (tetrazepamu), 2-dimetyloamino-1-fenylo-3-cyklohekseno-1-karboksylanu etylu (tylidyny cis i trans), tramadolu, 8-chloro-6-(2-chlorofenylo)-1-metylo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepiny (triazolamu), kwasu 5-(1-metylobutylo)-5-winylo-barbiturowego (winylbitalu), (1R*,2R*)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)-fenolu, (1R,2R,4S)-2-[(dimetyloamino)metylo-4-(p-fluorobenzyloksy)-1-(m-metoksyfenylo)cykloheksanolu, każdorazowo ewentualnie w postaci odpowiednich związków stereoizomerycznych oraz odpowiednich pochodnych, zwłaszcza estrów lub eterów i każdorazowo związków tolerowanych fizjologicznie, zwłaszcza soli i solwatów.
5. Stała postać podawania leku według zastrz. 4, znamienna tym, że substancja czynna wybrana jest z grupy składającej się z N-{1-[2-(4-etylo-5-okso-2-tetrazolin-1-ylo)etylo]-4-metoksymetylo-4-piperydylo}propionanilidu (alfetanylu), allylprodinu, alfaprodinu, 2-dietyloaminopropiofenonu (amfepramonu), (±)-a-metylofenetyloaminy (amfetaminy), 2-(a-metylofenetyloamino)-2-fenyloacetonitrylu (amfetaminilu), anileridiny, apokodeiny, benzylomorfiny, bezitramidu, 17-cyklopropylometylo-4,5α-epoksy-7a[(S)-1-hydroksy-1,2,2-trimetylopropylo]-6-metoksy-6,14-endoetano-morfinan-3-olu (buprenorfiny), butorfanolu, (1S,2S)-2-amino-1-fenylopropan-1-olu (katyny/D-norpseudoefedryny), clonitazenu, 3β-benzyloksy-2β(1H,5αΗ)-tropanalokarboksylanu (-)-metylu (kokainy), 4,5a-epoksy-3-metoksy-17-metylo-7-morfinen-6a-olu (kodeiny), cyklorfanu, cyprenorfiny, desomorfiny, dekstromoramidu, propionianu (+)-(1-benzylo-3-dimetyloamino-2-metylo-1-fenylopropylu (dekstropropoksyfenu), dezocyny, diampromidu, diamoprfonu, 4,5a-epoksy-3-metoksy-17-metylo-6a-morfinanolu (dihydrokodeiny), 4,5a-epoksy-17-metylo-3,6a-morfinodiolu (dihydromorfiny), dimenoxadolu, dimefetamolu, dimetyltiambutenu, dioxafetylbutyratu, dipipanonu, (6aR,10aR)-6,6,9-trimetylo-3-pentylo-6a,7,8,10a-tetrahydro-6H-benzo[c]chromen-1-olu (dronabinolu), eptazocyny, etoheptazyny, etylometylotiambutenu, 4,5a-epoksy-3-etoksy-17-metylo-7-morfinen-6a-olu (etylomorfiny), etonitazenu, 4,5a-epoksy-7a-(1-hydroksy-1-metylobutylo)-6-metoksy-17-metylo-6,14-endo-etenomorfinan-3-olu (etorfiny), N-etylo-3-fenylo-8,9,10-trinorbornan-2-yloaminy (fenkamfaminy), 7-[2-(a-metylenofenetyloamino)etylo]teofilina (fenetyliny), 3-(a-metylofenetyloamino)propionitrylu (fenproporeksu), N-(1-fenetylo-4-piperydylo)-propionanilidu (fentanylu), heroiny, 4,5a-epoksy-3-metoksy-17-metylo-6-morfinanonu (hydrokodonu), 4,5a-epoksy-3-hydroksy-17-metylo-6-morfinanonu (hydromorfonu), hydroxypetidyny, isometadonu, hydroxymetylomorfinanu, 1-[4-(3-hydroksyfenylo)-1-metylo-4-piperydylo]-1-propanonu (ketobemidonu), octanu
PL 213 321 B1 (3S,6S)-6-dimetyloamino-4,4-difenyloheptan-3-ylu (levacetylometadolu (LAAM)), (-)-6-dimetyloamino-4,4-difenylo-3-heptanonu (Ievometadonu), (-)-17-metylo-3-morfinanolu (levorfanolu), Ievofenacylmorfanu, lofentaniIu, 5-(4-chlorofenylo)-2,5-dihydro-3H-imidazo[2,1-a]izoindol-5-olu (mazindolu), N-(3-chloropropylo)-a-metylofenetyloaminy (mefenoreksu), meperydyny, meptazynolu, metazocyny, metylomorfiny, Ν,α-dimetylofenetyloaminy, (metamfetaminy), (±)-6-dimetyloamino-4,4-difenylo-3-heptanonu (metadonu), 2-fenylo-2-(2-piperydylo)octanu metylu (metylofenidatu), 3,3-dietylo-5-metylo-2,4-piperydynodionu (metyprylonu), 2-benzhydrylosulfinylo)acetamidu (modafinilu), 4,5a-epoksy-17-metylo-7-morfinen-3,6α-diolu (morfiny), myrofiny, (±)-trans-3-(1,1-dimetyloheptylo)-7,8,10,10a-tetrahydro-1-hydroksy-6,6-dimetylo-6H-dibenzo[b,d]piran-9(6aH)-onu (nabilonu), nalbufenu, narceiny, nicomorfiny, norlevorfanolu, 6-dimetyloamino-4,4-difenylo-3-heksanonu (normetadonu), normorfiny, norpipanonu, skrzepniętego soku z roślin należących do gatunku Papaver somniferum (opium), 4,5a-epoksy-14-hydroksy-3-metoksy-17-metylo-6-morfinanonu (oksykodonu), oksymorfonu, roślin i części roślin z roślin należących do gatunku Papaver somniferum (włącznie z podgatunkiem setigerum) (Papaver somniferum), Papaveretum, 2-imino-5-fenylo-4-oksazolidynonu (pernolinu), 1,2,3,4,5,6-heksahydro-6,11-dimetyIo-3-(3-metylo-2-butenylo)-2,6-metano-3-benzazocyn-8-olu (pentazocyny), 1-metylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksylanu metylu (petydyny), fenadoxonu, fenomorfanu, fenazocyny, fenopiperydyny, piminodiny, folkodeiny, 3-metylo-2-fenylomorfiny (fenmetrazyny), α,α-dimetylofenetyloaminy (fenterminy), alkoholu a-(2-piperydylo)benzhydrylowego (pipradrolu), amidu kwasu 1'-(3-cyjano-3,3-difenylopropylo)[1,4'-bipiperydyno]-4'-karboksylowego (pirytramidu), profadolu, proheptazyny, promedolu, properydyny, propoksyfenu, N-(1-metylo-2-piperydynoetylo)-N-(pirydyno)propionamidu, 3-[4-metoksykarbonylo-4-(N-fenylopropanoamido)piperydyno]-propanianu metylu (remifentanilu), N-{4-(metoksymetylo)-1-[2-(2-tienylo)etylo]-4-piperydylo}propionoanilidu (sulfentanilu), 2-dimetyloamino-1-fenylo-3-cyklohekseno-1-karboksylanu etylu (tylidyny cis i trans), tramadolu, (1R*,2R*)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu, (1R,-2R,4S)-2-[(dimetyloamino)metylo-4-(p-fluorobenzyloksy)-1-(m-metoksyfenylo)-cykloheksanolu, każdorazowo ewentualnie w postaci odpowiednich związków stereoizomerycznych oraz odpowiednich pochodnych, zwłaszcza estrów lub eterów i każdorazowo związków tolerowanych fizjologicznie, zwłaszcza soli i solwatów.
6. Stała postać podawania leku według dowolnego z zastrz. 1 do 5, znamienna tym, że substancja drażniąca, będąca składnikiem (a) jest substancją powodującą wrażenie palenia, świąd, kichanie, wzmożone powstawanie wydzieliny lub kombinację przynajmniej dwóch spośród tych podrażnień.
7. Stała postać podawania leku według dowolnego z zastrz. 1 do 6, znamienna tym, że substancja drażniąca, będąca składnikiem (a) oparta jest na jednym lub więcej składnikach zawartych w co najmniej jednym surowcu o własnościach drażniących do wyrobu leków.
8. Stała postać podawania leku według zastrz. 7, znamienna tym, że surowiec o własnościach drażniących do wyrobu leków, wybrany jest z grupy składającej się z cebulek Allii sativi, ziela lub kłącza Asari, kłącza Calami, owoców Capsici (papryki), owoców Capsici acer (pieprz Cayenne), kłączy Curcumae longae, kłączy Curcumae xanthorrhizae, kłączy Galangae, nasion Myristicae, owoców Piperis nigri (pieprz), nasion Sinapis albae (Erucae), nasion Sihpis nigri, kłączy Zeodoriae i Zingiberis, szczególnie korzystnie z grupy składającej się z owoców Capsici (papryki), owoców Capsicicer (pieprz cayenne) i owoców Piperis nigri (pieprz).
9. Stała postać podawania leku według zastrz. 7 lub 8, znamienna tym, że substancją zawartą w surowcu jest związek o-metoksy(metylo)fenolowy, związek w postaci amidów kwasowych, olej gorczyczny lub związek siarczkowy lub związki wywodzące się od tych grup związków.
10. Stała postać podawania leku według dowolnego z zastrz. 7 do 9, znamienna tym, że substancja zawarta w surowcu jest wybrana z grupy składającej się z mirystycyny, eIemicyny, izoeugenolu, β-asaronu, safrolu, dżindżeroIenu, kosantorizolu, kapsaicynoidów, korzystnie kapsaicyny, piperyny, korzystnie transpiperyny, glukozynolatów, korzystnie opartych na nielotnych olejach gorczycznych, szczególnie korzystnie opartych na p-hydroksybenzylowym oleju gorczycznym, metylo-merkaptanowym oleju gorczycznym lub metylosulfonylowym oleju gorczycznym i związków wywodzących się z tych składników.
11. Stała postać podawania leku według dowolnego z zastrz. 5 do 10, znamienna tym, że jako antagonistę, będącego składnikiem (c) stosuje się antagonistę opiatu lub opioidu wybranego z grupy składającej się z naloksonu, naltreksonu, nalmefenu, nalidu, nalmexonu, nalorfiny lub nalufiny, każdorazowo w postaci odpowiedniego związku tolerowanego fizjologicznie, zwłaszcza w postaci zasady, soli, solwatu.
PL 213 321 B1
12. Stała postać podawania leku według dowolnego z zastrz. 1 do 11, znamienna tym, że środek wymiotny, będący składnikiem (d) oparty jest na jednym lub więcej składników z korzenia Ipecacuanhae (korzeń wymiotnicy) korzystnie oparty na zawartym tam składniku emetynie i/lub apomorfinie.
13. Stała postać podawania leku według dowolnego z zastrz. 1 do 12, znamienna tym, że substancja czynna względnie substancje czynne są przestrzenne oddzielone od składników (c) i/lub (d), przy czym substancja czynna względnie substancje czynne korzystnie występują w co najmniej jednej podjednostce (A) a składniki (c) i/lub (d) w co najmniej jednej podjednostce (B) i składniki (c) i (d) z podjednostki (B) przy podawaniu postaci podawania leku zgodnej z przepisami nie rozwijają swego działania w organizmie.
14. Stała postać podawania leku według zastrz. 13, znamienna tym, że obie podjednostki (A) i (B) znajdują się w wielu szczególnych postaciach, korzystnie w postaci mikrotabletek, mikrokapsułek, mikropastyIek, granulatów, kuleczek, perełek lub pastylek, ewentualnie sprasowanych do postaci tabletek, napełnionych do kapsułek lub zdyspergowanych w cieczy lub żelu, przy czym zarówno dla podjednostki (A) jak i (B) wybiera się taką samą postać, tzn. ukształtowanie.
15. Stała postać podawania leku według zastrz. 14, znamienna tym, że każdorazowo dalece identycznie ukształtowane szczególne postaci podjednostek (A) i (B) nie dają się rozróżniać także wizualnie.
16. Stała postać podawania leku według zastrz. 13, znamienna tym, że podjednostki (A) i (B) każdorazowo umieszczone są w stosunku do siebie warstwowo.
17. Stała postać podawania leku według zastrz. 16, znamienna tym, że warstwowe podjednostki (A) i (B) umieszczone są pionowo lub poziomo w stosunku do siebie.
18. Stała postać podawania leku według zastrz. 16, znamienna tym, że podjednostka (B) tworzy rdzeń otoczony całkowicie przez podjednostkę (A).
19. Stała postać podawania leku według zastrz. 16, znamienna tym, że podjednostka (A) tworzy rdzeń otoczony całkowicie przez podjednostkę (B), przy czym ta otoczka ma co najmniej jeden kanał prowadzący od rdzenia do powierzchni postaci podawania leku.
20. Stała postać podawania leku według dowolnego z zastrz. 16 do 19, znamienna tym, że między warstwami podjednostek (A) i (B) umieszczona jest co najmniej jedna ewentualnie zdolna do pęcznienia warstwa rozdzielająca (C).
21. Stała postać podawania leku według zastrz. 16 lub 20, znamienna tym, że jest tabletką,
22. Stała postać podawania leku według zastrz. 16, 17, 20 lub 21, znamienna tym, że wolna powierzchnia podjednostki (B) całkowicie i ewentualnie co najmniej część wolnej powierzchni podjednostki (A) i ewentualnie co najmniej część wolnej powierzchni warstwy rozdzielającej (C) jest powleczona co najmniej jedną warstwą barierową (D) przeszkadzającą w uwalnianiu składników (c) lub (d).
23. Stała postać podawania leku według zastrz. 16, 17, 20 lub 21, znamienna tym, że między podjednostkami (A) i (B) zawiera warstwę naciskającą (Push-Schicht), (P) a wszystkie wolne powierzchnie konstrukcji warstwowej zbudowanej z warstw podjednostek (A) i (B), warstwy naciskającej (P) oraz ewentualnie występującej warstwy rozdzielającej (C) wyposażone są w półprzepuszczaIną powłokę (E), która jest półprzepuszczalna dla ośrodka uwalniającego i zasadniczo nieprzepuszczalna dla substancji czynnej i dla składników (c) i/lub (d), przy czym ta powloką (E) w obszarze podjednostki (A) posiada co najmniej jeden otwór do uwalniania substancji czynnej,
24. Stała postać podawania leku według zastrz. 13, znamienna tym, że podjednostka (A) ma postać tabletki, której poprzeczna część i ewentualnie jedna z dwu powierzchni podstawy pokryte są co najmniej jedną warstwą barierową (D) zawierającą środek wymiotny.
25. Stała postać podawania leku według dowolnego z zastrz. 1 do 24, znamienna tym, że zawiera co najmniej jedną substancję czynną w postaci przynajmniej częściowo przygotowanej do opóźnionego uwalniania.
26. Stała postać podawania leku według dowolnego z zastrz. 1 do 25 do podawania doustnego.
27. Stała postać podawania leku według zastrz. 26, znamienna tym, że zawiera co najmniej jedną powłokę odporną na sok żołądkowy.
28. Stała postać podawania leku według dowolnego z zastrz. 13 do 27, znamienna tym, że co najmniej w podjednostce (A) i/lub co najmniej w podjednostce (B) zawiera składniki (a) i/lub (b).
PL375478A 2002-10-25 2003-10-24 Stala postac podawania leku zabezpieczona przed naduzyciem przy podaniu pozajelitowym PL213321B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10250084A DE10250084A1 (de) 2002-10-25 2002-10-25 Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL375478A1 PL375478A1 (pl) 2005-11-28
PL213321B1 true PL213321B1 (pl) 2013-02-28

Family

ID=32087241

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL375478A PL213321B1 (pl) 2002-10-25 2003-10-24 Stala postac podawania leku zabezpieczona przed naduzyciem przy podaniu pozajelitowym

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20050214223A1 (pl)
EP (1) EP1558257B1 (pl)
JP (1) JP4751613B2 (pl)
AU (1) AU2003278133A1 (pl)
CA (1) CA2502965C (pl)
DE (1) DE10250084A1 (pl)
PL (1) PL213321B1 (pl)
WO (1) WO2004037259A1 (pl)

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US7842307B2 (en) * 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US7144587B2 (en) * 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
US7157103B2 (en) 2001-08-06 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing irritant
US7141250B2 (en) * 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
US8101209B2 (en) 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
EP1492511B3 (fr) 2002-04-09 2012-05-02 Flamel Technologies Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s)
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US7524515B2 (en) * 2003-01-10 2009-04-28 Mutual Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical safety dosage forms
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
EP1658054B1 (de) * 2003-08-06 2007-06-27 Grünenthal GmbH Gegen missbrauch gesicherte darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
AU2013206525B2 (en) * 2003-11-26 2015-09-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
US20050165038A1 (en) * 2004-01-22 2005-07-28 Maxwell Gordon Analgetic dosage forms that are resistant to parenteral and inhalation dosing and have reduced side effects
CA2916869A1 (en) 2004-06-12 2005-12-29 Jane C. Hirsh Abuse-deterrent drug formulations
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
PL1765298T3 (pl) * 2004-07-01 2013-01-31 Gruenenthal Gmbh Sposób wytwarzania stałej postaci dawkowania, która jest zabezpieczona przez nadużywaniem, wykorzystujący wytłaczarkę z przekładnią planetarną
BRPI0513300B1 (pt) * 2004-07-01 2018-11-06 Gruenenthal Gmbh forma farmacêutica oral, protegida frente ao abuso, contendo (1r, 2r)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2- metil-lpropil)-fenol
AR049562A1 (es) * 2004-07-01 2006-08-16 Gruenenthal Gmbh Formas farmaceuticas orales, con liberacion controlada de opioides, protegidas frente al abuso y procedimiento para su preparacion
DE102004032103A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
US20060177380A1 (en) * 2004-11-24 2006-08-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
FR2889810A1 (fr) * 2005-05-24 2007-02-23 Flamel Technologies Sa Forme medicamenteuse orale, microparticulaire, anti-mesurage
WO2006133733A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Flamel Technologies Oral dosage form comprising an antimisuse system
US8852638B2 (en) 2005-09-30 2014-10-07 Durect Corporation Sustained release small molecule drug formulation
US8652529B2 (en) 2005-11-10 2014-02-18 Flamel Technologies Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form
FR2892937B1 (fr) * 2005-11-10 2013-04-05 Flamel Tech Sa Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesusage
EP1993519A4 (en) * 2006-03-15 2011-12-21 Acura Pharmaceuticals Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR PREVENTING THE ABUSE OF ORGANIC PRODUCTS MANIPULATED ORAL
GB0606124D0 (en) * 2006-03-28 2006-05-03 Reckitt Benckiser Healthcare Buprenorphine derivatives and uses thereof
FR2901478B1 (fr) * 2006-05-24 2015-06-05 Flamel Tech Sa Forme pharmaceutique orale multimicroparticulaire a liberation prolongee
US9023400B2 (en) * 2006-05-24 2015-05-05 Flamel Technologies Prolonged-release multimicroparticulate oral pharmaceutical form
DE102006025282A1 (de) 2006-05-31 2007-12-20 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Selbstzerstörendes transdermales therapeutisches System
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
ES2562878T3 (es) 2007-05-25 2016-03-08 Indivior Uk Limited Formulaciones de liberación sostenida de compuestos de risperidona
US20090052818A1 (en) * 2007-07-10 2009-02-26 Jason Matthew Mitmesser Hybrid bearing
AU2008286914B2 (en) 2007-08-13 2014-10-02 Ohemo Life Sciences Inc. Abuse resistant drugs, method of use and method of making
CA2713128C (en) 2008-01-25 2016-04-05 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
WO2009111648A1 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Vicus Therapeutics, Llc Compositions and methods for mucositis and oncology therapies
DE102008016804B4 (de) 2008-04-02 2012-01-05 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Selbstzerstörendes transdermales therapeutisches System mit verbesserter Funktionalität und Wirksamkeit sowie seine Verwendung
AU2009243681B2 (en) 2008-05-09 2013-12-19 Grunenthal Gmbh Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step
WO2010066034A1 (en) * 2008-12-12 2010-06-17 Paladin Labs Inc. Methadone formulation
WO2010081920A1 (es) * 2009-01-15 2010-07-22 Raquel Miriam Rodriguez Valle Incorporación de un emético en fármacos como sistema de seguridad frente a posibles sobredosis. particularmente en fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central como benzodiazepina y derivados, barbitúricos...y fármacos de uso pediátrico
KR101738369B1 (ko) 2009-07-22 2017-05-22 그뤼넨탈 게엠베하 핫 멜트 압출된 제어 방출 투여형
CN102639118B (zh) 2009-07-22 2015-07-29 格吕伦塔尔有限公司 氧化稳定的抗干扰剂型
DK2921486T3 (da) 2009-08-07 2017-11-13 American Life Science Pharmaceuticals Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til behandling af beta-amyloid-relaterede sygdomme
DE102009036485B4 (de) 2009-08-07 2012-10-04 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Mittel zur zerstörenden Entsorgung von medizinischen Wirkstoffen in transdermalen therapeutischen Systemen
US20120302590A1 (en) * 2009-08-13 2012-11-29 The General Hospital Corporation Methods and compositions to prevent addiction
AU2010300641B2 (en) 2009-09-30 2016-03-17 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
US20110092532A1 (en) * 2009-10-16 2011-04-21 John Todhunter Apomorphine pharmaceutical dosage security system
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
ES2606227T3 (es) 2010-02-03 2017-03-23 Grünenthal GmbH Preparación de una composición farmacéutica en polvo mediante una extrusora
US20120321716A1 (en) * 2011-02-17 2012-12-20 Michael Vachon Technology for preventing abuse of solid dosage forms
FR2960775A1 (fr) * 2010-06-07 2011-12-09 Ethypharm Sa Microgranules resistants au detournement
US9272044B2 (en) 2010-06-08 2016-03-01 Indivior Uk Limited Injectable flowable composition buprenorphine
GB2513060B (en) 2010-06-08 2015-01-07 Rb Pharmaceuticals Ltd Microparticle buprenorphine suspension
TWI516286B (zh) 2010-09-02 2016-01-11 歌林達股份有限公司 含陰離子聚合物之抗破碎劑型
BR112013005194A2 (pt) 2010-09-02 2016-05-03 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à violação compreendendo sal inorgânico
ME02874B (me) 2010-12-22 2018-04-20 Purdue Pharma Lp Obloženi dozni oblici sa kontrolisanim oslobađanjem otporni na zloupotrebu
PH12013501345A1 (en) 2010-12-23 2022-10-24 Purdue Pharma Lp Tamper resistant solid oral dosage forms
DE102011051653A1 (de) * 2011-07-07 2013-01-10 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Quellfähige Manteltablette
EA201400172A1 (ru) 2011-07-29 2014-06-30 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению таблетка, которая обеспечивает немедленное высвобождение лекарственного средства
BR112014001091A2 (pt) 2011-07-29 2017-02-14 Gruenenthal Gmbh comprimido resistente à adulteração que fornece liberação imediata do fármaco
MX356421B (es) 2012-02-28 2018-05-29 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a la manipulacion indebida que comprende un compuesto farmacologicamente activo y un polimero anionico.
EP2838512B1 (en) 2012-04-18 2018-08-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
EP2872121B1 (en) 2012-07-12 2018-09-05 SpecGx LLC Extended release, abuse deterrent pharmaceutical compositions
CA2791206A1 (en) * 2012-09-28 2014-03-28 Pharmascience Inc. Abuse deterrent pharmaceutical formulation
MX366159B (es) 2012-11-30 2019-07-01 Acura Pharmaceuticals Inc Liberacion autorregulada de ingrediente farmaceutico activo.
US8999393B1 (en) * 2013-01-09 2015-04-07 Edgemont Pharmaceuticals Llc Sustained release formulations of lorazepam
MX2015010041A (es) 2013-02-05 2015-10-30 Purdue Pharma Lp Formulacion farmaceuticas resistentes a la alteracion.
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
US20140275149A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Inspirion Delivery Technologies, Llc Abuse deterrent compositions and methods of use
CN105555273A (zh) * 2013-04-08 2016-05-04 弗吉尼亚联邦大学 降低类鸦片系统前代谢的组合物
EP3003279A1 (en) 2013-05-29 2016-04-13 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
US9737490B2 (en) 2013-05-29 2017-08-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
CA2817728A1 (en) * 2013-05-31 2014-11-30 Pharmascience Inc. Abuse deterrent immediate release formulation
BR112016000194A8 (pt) 2013-07-12 2019-12-31 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à violação contendo o polímero de acetato de etileno-vinila
EP3073994A1 (en) 2013-11-26 2016-10-05 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
CA2875384A1 (en) 2013-12-20 2015-06-20 AntiOP, Inc. Intranasal naloxone compositions and methods of making and using same
GB201404139D0 (en) 2014-03-10 2014-04-23 Rb Pharmaceuticals Ltd Sustained release buprenorphine solution formulations
WO2015173195A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
EA201692388A1 (ru) * 2014-05-26 2017-05-31 Грюненталь Гмбх Лекарственная форма в виде множества частиц, защищенная от вызываемого этанолом сброса дозы
US9132096B1 (en) 2014-09-12 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Abuse resistant pharmaceutical compositions
US10729685B2 (en) 2014-09-15 2020-08-04 Ohemo Life Sciences Inc. Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration
WO2016170097A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
AU2016259861B2 (en) * 2015-05-13 2020-08-13 4P-Pharma Stimulant abuse-deterrent compositions
US11103581B2 (en) 2015-08-31 2021-08-31 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
JP2018526414A (ja) 2015-09-10 2018-09-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護
US9889120B2 (en) 2016-01-14 2018-02-13 Vicus Therapeutics, Llc Combination drug therapies for cancer and methods of making and using them
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
EP3473246A1 (en) 2017-10-19 2019-04-24 Capsugel Belgium NV Immediate release abuse deterrent formulations
EP3727384A4 (en) 2017-12-20 2021-11-03 Purdue Pharma L.P. ABUSE-DISSUASIVE MORPHINE SULPHATE FORMES
EP4076527A4 (en) 2020-01-10 2024-05-15 Consynance Therapeutics, Inc. Therapeutic combinations of drugs and methods of using them
WO2023004113A2 (en) 2021-07-22 2023-01-26 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for using purified human rna editing enzymes

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3980766A (en) * 1973-08-13 1976-09-14 West Laboratories, Inc. Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction
DE2530563C2 (de) * 1975-07-09 1986-07-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Analgetische Arzneimittel mit vermindertem Mißbrauchspotential
US4175119A (en) * 1978-01-11 1979-11-20 Porter Garry L Composition and method to prevent accidental and intentional overdosage with psychoactive drugs
US4765989A (en) * 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
US4612008A (en) * 1983-05-11 1986-09-16 Alza Corporation Osmotic device with dual thermodynamic activity
US4783337A (en) * 1983-05-11 1988-11-08 Alza Corporation Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug
US5149538A (en) * 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
GB9401894D0 (en) * 1994-02-01 1994-03-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
DE69709646T2 (de) * 1996-03-12 2002-08-14 Alza Corp., Palo Alto Zusammensetzung und dosisform mit einem opioid-antagonisten
CA2314896C (en) * 1997-12-22 2005-09-13 Euro-Celtique, S.A. A method of preventing abuse of opioid dosage forms
HU229705B1 (en) * 2000-02-08 2014-05-28 Euro Celtique Sa Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
GB0026137D0 (en) * 2000-10-25 2000-12-13 Euro Celtique Sa Transdermal dosage form
US20030064122A1 (en) * 2001-05-23 2003-04-03 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse resistant pharmaceutical composition containing capsaicin
WO2003013476A1 (en) * 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique S.A. Compositions and methods to prevent abuse of opioids
CA2456322A1 (en) * 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique, S.A. Compositions and methods to prevent abuse of opioids
US20030044458A1 (en) * 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US7141250B2 (en) * 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
US7144587B2 (en) * 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
US20030049272A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 Yatindra Joshi Pharmaceutical composition which produces irritation
US20030068276A1 (en) * 2001-09-17 2003-04-10 Lyn Hughes Dosage forms
EP1450824A4 (en) * 2001-11-02 2005-09-28 Elan Corp Plc PHARMACEUTICAL COMPOSITION

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003278133A1 (en) 2004-05-13
PL375478A1 (pl) 2005-11-28
EP1558257B1 (de) 2013-12-25
CA2502965A1 (en) 2004-05-06
WO2004037259A1 (de) 2004-05-06
EP1558257A1 (de) 2005-08-03
DE10250084A1 (de) 2004-05-06
CA2502965C (en) 2016-04-12
JP2006506374A (ja) 2006-02-23
JP4751613B2 (ja) 2011-08-17
US20050214223A1 (en) 2005-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4751613B2 (ja) 乱用が防止された剤形
US10369109B2 (en) Abuse-proofed dosage form
KR101266925B1 (ko) 남용 방지 제형
ES2315505T3 (es) Forma farmaceutica protegida contra el abuso.
JP2006506374A5 (pl)
JP7521897B2 (ja) 医薬品有効成分の自己調節放出のための方法及び組成物
MXPA06001453A (en) Form of administration secured against misuse