PL214109B1 - N-(Bisfosfonometylo)lizyny oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są nowe N-(bisfosfonometylo)lizyny oraz sposób wytwarzania N-(bisfosfonometylo)lizyn.

Nowe związki o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczają H lub grupę metylidenobisfosfonową, przy czym R1 i R2 muszą być różne.

N-(bisfosfonometylo)lizyny, czyli kwas 2-amino-6-(bisfosfonometylidenoamino)heksanowy i kwas 6-amino-2-(bisfosfonometylidenoamino)heksanowy, nie były dotychczas opisane w literaturze naukowo-technicznej. Jako biokoniugaty lizyny i bisfosfonianów są przeznaczone do stosowania jako regulatory metabolizmu wapnia.

Sposób wytwarzania nowych N-(bisfosfonometylo)lizyn polega na tym, że w pierwszym etapie jedną część molową 2-(benzyloksykarbonyloamino)-6-izocyjanoheksanian alkilu lub 6-(benzyloksykarbonyloamino)-2-izocyjanoheksanian alkilu poddaje się reakcji z co najmniej dwiema częściami molowymi fosforynu trialkilowego, oraz co najmniej dwiema częściami molowymi kwasu Bronsteda, korzystnie chlorowodoru. Przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze 253-373K w rozpuszczalniku organicznym wybranym z grupy obejmującej dichlorometan, chloroform, czterochlorek węgla, dioksan, tetrahydrofuran, toluen, 1,6-dichloroetan i eter etylowy, aż do przereagowania substratów. Następnie z mieszaniny usuwa się produkty uboczne przez ekstrakcję, a lotne składniki przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddaje się w drugim etapie hydrolizie wodnym roztworem kwasu, korzystnie wodnym roztworem chlorowodoru lub bromowodoru, w temperaturze 273-353K i otrzymuje się w wyniku N-(bisfosfonometylo)lizyny, czyli kwas 2-amino-6-(bisfosfonometylidenoaminojheksanowy lub kwas 6-amino-2-(bisfosfonometylidenoamino)heksanowy.

Przedmiot wynalazku przedstawiony jest w przykładach wykonania i na schemacie reakcji. Przykład 1

Do roztworu zawierającego 7,6 g 6-(benzyloksykarbonyloammo)-2-izocyjanoheksanianu metylu (0,025 mola) oraz 8,3 g fosforynu trietylowego (0,050 moli) w 150 ml dichlorometanu wkrapla się w temperaturze około 253K, roztwór chlorowodoru w dioksanie (0,1 mola), a następnie miesza się przez godzinę w tej samej temperaturze, po czym jeszcze godzinę w temperaturze około 300K. Następnie mieszaninę przemywa się 6 razy nasyconym roztworem wodnym NaHCO₃ użytym w porcjach po 100 ml, warstwę organiczną oddziela się i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym lotne składniki oddestylowuje się pod ciśnieniem 20 hPa i otrzymuje się 11,9 g 6-(benzyloksykarbonyloamino)-2-[bis(dietoksyfosfonometylideno)amino]heksanian metylu (82%), z którego część (9,6 g, 0,017 mola) zadaje się 6M kwasem solnym (120 ml) i ogrzewa się w stanie wrzenia mieszaniny przez około 8 godzin. Hydrolizat odparowuje się do sucha pod ciśnieniem 20 hPa, a otrzymaną pozostałość zadaje się wodą (50 ml) i odparowuje ponownie. Czynność tą powtarza się jeszcze trzykrotnie, po czym pozostałość rozpuszcza się w metanolu (60 ml) i w temperaturze około 273K wkrapla się tlenku propylenu aż do uzyskania pH roztworu powyżej 6, po czym pozostawia się do krystalizacji na dwie godziny w temperaturze około 253K. Powstały osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa 4 razy metanolem, użytym po 20 ml i otrzymuje w wyniku 4,2 g kwasu 6-amino-2-(bisfosfonometylidenoamino)heksanowego [N-(bisfosfonometylideno)lizynę] (81% wydajności), którą skrystalizuje się z układu woda-metanol i otrzymuje analitycznie czysty produkt [WG9372E], którego identyczność potwierdzają, widma: ³¹P NMR [¹H] (D2O+NaOD, δ [ppm]): 18,38 (bs, 100%), 18,57 (bs, 100%); ¹H NMR (D2O+Na₂CO₃, δ [ppm], J [Hz]): 1,0-1,40 (m, 3H, CH₂+CH_aH), 1,51 (quintet, 1H, CHH_b. J-7,2), 1,76 (m, 2H, CH₂), 2,78 (t, 2H, NCH₂, J = 8,7), 2,80 (t, 1H, CHP, J = 15,6), 4,06 (b.q, 1H, CHN, J = 5,1), ¹³C NMR (D₂O+NaOD, δ [ppm], J [Hz]): 22,17 (s, CH₂), 31,88 (s, CH₂), 32,10 (s, CH₂), 40,15 (s, CH₂N), 55,92 (t, CP, J = 128,6), 62,70 (dd, CHN, J = 4,2, J = 8,7), 183,69 (s, C=O).

Przykład 2

Do roztworu zawierającego 7,6 g 2-(benzyloksykarbonyloamino)-6-izocyjanoheksanianu metylu (0,025 mola) oraz 8,3 g fosforynu trietylowego (0,050 moli) w 150 ml dichlorometanu wkrapla się w temperaturze około 253K roztwór chlorowodoru w dioksanie (0,1 mola), a następnie miesza się przez godzinę w tej samej temperaturze, po czym przez godzinę w temperaturze około 300K. Następnie mieszaninę przemywa się 6 razy po 100 ml - nasyconym wodnym roztworem NaHCO₃, warstwę organiczna oddziela się, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i oddestylowuje lotne składniki pod ciśnieniem 20 hPa. Otrzymuje się 13,4 g półproduktu, który jest mieszaniną 2-(benzyloksykarbonyloamino)-6-[bis(dietoksyfosfono)metylidenoamino]heksanianu metylu [³¹P NMR {¹H} (CDCI₃, δ [ppm]): 20,32, (s), i=100] oraz 2-(benzyloksykarbonyloamino)-6-(dietoksyfosfonometyloamino)heksanianu

PL214 109 Β1 metylu [³¹Ρ NMR {¹Η} (CDCI3, δ [ppm]): 26,96, (s), i=44] w stosunku molowym 69:31. Tą mieszaninę zadaje się 6M kwasem solnym (180 ml) i ogrzewa się w stanie wrzenia mieszaniny przez około 8 godzin. Hydrolizat odparowuje się do sucha pod ciśnieniem 20 hPa, otrzymaną pozostałość zadaje się wodą (50 ml) i odparowuje ponownie. Czynność tą powtarza się jeszcze pięciokrotnie, a następnie pozostałość zadaje się metanolem (100 ml), powstały osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa metanolem (4x40 ml) i otrzymuje w wyniku 3,5 g kwasu 2-amino-6-(bisfosfonometylidenoamino)heksanowego [N‘-(bisfosfonometylideno)lizynę] (38% wydajności), którą rekrystalizuje się z wody i otrzymuje analitycznie czysty produkt [WG9552H], którego identyczność potwierdzają widma: ³¹P NMR [¹H] (D2O+NaOD, δ [ppm]): 18,41 (s) ¹H NMR (D2O+NaOD, δ [ppm], J [Hz]): 0,93 (b.q, 2H, CH2, J = 6,8), 1,08 (m, 2H, CH2), 1,19 (quintet, 2H, CH2, J = 6,9), 2,16 (t, 1H, CHP, J = 17,1), 2,38 (bt, 2H, NCH2, J = 6,9), 2,84 (bt, 1H, CHN, J = 6,3). ¹³C NMR (D2O+NaOD, δ [ppm], J [Hz]): 22,73 (s, CH₂), 29,25 (s, CH₂), 34,57 (s, CH₂), 50,82 (t, CH₂N, J = 5,2), 55,65 (s, CHN), 59,36 (t, CP, J = 129,9), 183,75 (s, C=O).

Do przesączu dodaje się w temperaturze około 273K tlenek propylenu, aż do uzyskania pH powyżej 6 i pozostawia do krystalizacji na 2 godziny w temperaturze około 253K. Powstały osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa 4 razy metanolem dodawanym porcjami po 20 ml i otrzymuje w wyniku 1,4 g kwasu 2-amino-6-(fosfonometyloamino)heksanowego [N‘-(fosfonometylo)lizynę] (36% wydajności), którą rekrystalizuje się z układu woda/metanol i otrzymuje analitycznie czysty produkt [WG9552I], którego identyczność potwierdzają widma: ³¹P NMR [¹H] (D2O+NaOD, δ [ppm]): 17,66 (s); ¹H NMR (D2O+NaOD, δ [ppm], J [Hz]): 0,88 (b.q, 2H, CH₂, J = 7,3), 1,04 (quintet, 2H, CH₂, J = 7,1), 1,14 (m, 2H, CH₂), 2,10 (d, 1H, CH₂P, J = 12,5), 2,17 (t, 2H, NCH₂, J = 7,2), 2,79 (t, 1H, CHN, J = 6,3).

Claims (5)

1. N-(bisfosfonometylo)lizyny o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczają H lub grupę metylidenobisfosfonową, przy czym R1 i R2 muszą być różne.

2. Sposób wytwarzania N-(bisfosfonometylo)lizyn o wzorze 1, znamienny tym, że w pierwszym etapie jedną część molową 2-(benzyloksykarbonyloamino)-6-izocyjanoheksanian alkilu lub 6-(benzyloksykarbonyloamino)-2-izocyjanoheksanian alkilu poddaje się reakcji z co najmniej dwiema częściami molowymi fosforynu trialkilowego, oraz co najmniej dwiema częściami molowymi kwasu Bronsteda, w temperaturze 253-273K, w rozpuszczalniku organicznym, aż do przereagowania substratów, a produkt reakcji poddaje się w drugim etapie hydrolizie wodnym roztworem kwasu, w temperaturze 273-353K i otrzymuje się w wyniku krystaliczne N-(bisfosfonometylo)lizyny, czyli kwas 2-amino-6-(bisfosfonometylidenoamino)heksanowy lub 6-amino-2-(bisfosfonometylidenoamino)heksanowy.

3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako wodny roztwór kwasu stosuje się roztwór chlorowodoru lub bromowodoru.

4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako kwas Bronsteda stosuje się chlorowodór.

5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej chlorek metylenu, chloroform, dioksan, tetrahydrofuran, toluen, 1,2-dichloroetan oraz eter etylowy.