PL214414B1 - Sposób syntezy przemyslowej diestru metylowego kwasu 5-amino-3-karboksymetylo-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego, 5-amino-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylan metylu oraz sól addycyjna 3-(dicyjanometyleno)-5-hydroksy-5-metoksy-4-pentenianu metylu z morfina - Google Patents
Sposób syntezy przemyslowej diestru metylowego kwasu 5-amino-3-karboksymetylo-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego, 5-amino-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylan metylu oraz sól addycyjna 3-(dicyjanometyleno)-5-hydroksy-5-metoksy-4-pentenianu metylu z morfinaInfo
- Publication number
- PL214414B1 PL214414B1 PL362367A PL36236703A PL214414B1 PL 214414 B1 PL214414 B1 PL 214414B1 PL 362367 A PL362367 A PL 362367A PL 36236703 A PL36236703 A PL 36236703A PL 214414 B1 PL214414 B1 PL 214414B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- acid
- amino
- synthesis
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- -1 methyl diester Chemical class 0.000 title claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 13
- DJSXNILVACEBLP-UHFFFAOYSA-N ranelic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C=1SC(C(O)=O)=C(CC(O)=O)C=1C#N DJSXNILVACEBLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 9
- 229950003464 ranelic acid Drugs 0.000 title abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 9
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 title description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 title description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 title 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 title 1
- BLYLWUDQKYBGJD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-4-cyano-3-(2-methoxy-2-oxoethyl)thiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)CC1=C(C(=O)OC)SC(N)=C1C#N BLYLWUDQKYBGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- RNJOKCPFLQMDEC-UHFFFAOYSA-N 4(R),8-dimethyl-trans-2-nonenoyl-CoA Chemical compound COC(=O)CC(=O)CC(=O)OC RNJOKCPFLQMDEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 abstract description 6
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 abstract description 5
- YXGHUSALBGWCAV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-cyano-3-(2-methoxy-2-oxoethyl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)CC1=C(C(O)=O)SC(N)=C1C#N YXGHUSALBGWCAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 3
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- ZHEZAQJNZMLYBA-UHFFFAOYSA-J distrontium;5-[bis(carboxylatomethyl)amino]-3-(carboxylatomethyl)-4-cyanothiophene-2-carboxylate;octahydrate Chemical class O.O.O.O.O.O.O.O.[Sr+2].[Sr+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)C=1SC(C([O-])=O)=C(CC([O-])=O)C=1C#N ZHEZAQJNZMLYBA-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 6
- 229940079488 strontium ranelate Drugs 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- POXIZPBFFUKMEQ-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethenylideneazanide Chemical group [N-]=C=[C+]C#N POXIZPBFFUKMEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTXGTUQAANALMJ-UHFFFAOYSA-N CC(C1=C(SC(=C1C#N)N)C(=O)O)C(=O)O Chemical compound CC(C1=C(SC(=C1C#N)N)C(=O)O)C(=O)O NTXGTUQAANALMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- IXLRCPSVPMSMMM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(dicyanomethylidene)-5-hydroxy-5-methoxypent-4-enoate Chemical compound COC(=O)CC(=C(C#N)C#N)C=C(O)OC IXLRCPSVPMSMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JXPDNDHCMMOJPC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutanedinitrile Chemical compound N#CC(O)CC#N JXPDNDHCMMOJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- ZSANYRMTSBBUCA-UHFFFAOYSA-N diethyl 3-oxopentanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CC(=O)OCC ZSANYRMTSBBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Chemical group 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical group 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/23—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
(51) Int.Cl.
C07D 333/26 (2006.01) C07D 273/01 (2006.01)
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 23.09.2003
Sposób syntezy przemysłowej diestru metylowego kwasu 5-amino-3-karboksymetylo-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego, 5-amino-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylan metylu oraz sól addycyjna 3-(dicyjanometyleno)-5-hydroksy-5-metoksy-4-pentenianu metylu z morfiną
| (73) Uprawniony z patentu: | |
| (30) Pierwszeństwo: | LES LABORATOIRES SERVIER, Courbevoie, FR |
| 24.09.2002, FR, 02.11764 | (72) Twórca(y) wynalazku: |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 05.04.2004 BUP 07/04 | LUCILE VAYSSE-LUDOT, Saint-Wandrille-Rancon, FR JEAN-PIERRE LECOUVE, Le Havre, FR |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | PASCAL LANGLOIS, Saint Jean de la Neuville, FR |
| 31.07.2013 WUP 07/13 | (74) Pełnomocnik: |
| rzecz. pat. Krzysztof Kiciak |
PL 214 414 B1
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu syntezy przemysłowej diestru metylowego kwasu 5-amino-3-karboksymetylo-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego, 5-amino-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylanu metylu oraz soli addycyjnej 3-(dicyjanometyleno)-5-hydroksy-5-metoksy-4-pentenianu metylu z morfoliną.
Dokładnie, niniejszy wynalazek dotyczy nowego sposobu syntezy przemysłowej diestru metylowego kwasu 5-amino-3-karboksymetylo-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego o wzorze (I):
Związek o wzorze (I) otrzymany zgodnie ze sposobem według wynalazku jest użyteczny w syntezie kwasu ranelinowego, jego soli strontu, wapnia lub magnezu o wzorze (II):
w którym M oznacza stront, wapń lub magnez, i hydratów tych soli.
Sole metali dwuwartościowych kwasu ranelinowego mają bardzo cenne własności farmakologiczne i terapeutyczne, a szczególnie wyraźne właściwości przeciwosteoporozowe, co powoduje, że związki te są użyteczne w leczeniu chorób kości.
Sole metali dwuwartościowych kwasu ranelinowego, a szczególnie ranelinian strontu, ich wytwarzanie i ich zastosowanie terapeutyczne zostało opisane w opisie patentowym europejskiego patentu nr EP 0 415 850.
Powyższy opis patentowy opisuje syntezę ranelinianu strontu z tetraestru etylowego o wzorze (III):
który można otrzymać z diestru etylowego o wzorze (IV):
PL 214 414 B1
Synteza związku pośredniego o wzorze (IV), w reakcji między 3-oksoglutaranem dietylu, malononitrylem i siarką w etanolu, w obecności morfoliny lub dietyloaminy, została opisana w publikacji
Bull. Soc. Chim. France 1975, strony 1786-1792 i w publikacji J. Chem. Tech. Biotechnol. 1990, 47, strony 39-46.
Zaletą tego sposobu jest zastosowanie łatwo dostępnych substratów i prostota w zastosowaniu w praktyce; jednak, po przeniesieniu do skali kilkuset kilogramów, nie można otrzymać związku o wzorze (IV) z wydajnością większą niż 70%.
Ze względu na farmaceutyczne korzyści ranelinianu strontu i produkowany tonaż, istotna okazała się możliwość powtarzalnej na skalę przemysłową syntezy diestru kwasu 5-amino-3-karboksymetylo-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego o doskonalej czystości, z wydajnością co najmniej 77%.
Zgłaszający opracował obecnie skuteczny sposób syntezy przemysłowej, pozwalający otrzymywać diester metylowy o wzorze (I) z wydajnością co najmniej 77% i o czystości wyższej niż 97%.
Związek o wzorze (I) otrzymany w ten sposób jest szczególnie użyteczny w syntezie kwasu ranelinowego, jego soli strontu, wapnia lub magnezu i hydratów tych soli, szczególnie ranelinianu strontu i jego hydratów, w której poddawany jest reakcji z estrem kwasu bromooctowego z wytworzeniem odpowiadającego tetraestru, który następnie przekształca się w kwas ranelinowy lub w jego sól strontu, wapnia lub magnezu.
Dokładniej, niniejszy wynalazek dotyczy sposobu syntezy przemysłowej diestru metylowego kwasu 5-amino-3-karboksymetylo-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego o wzorze (I), który to sposób polega na tym, że 3-oksoglutaran dimetylu o wzorze (V):
poddaje się reakcji z malonitrylem o wzorze (VI):
w metanolu, w obecności morfoliny w ilości większej niż 0,95 mola na mol związku o wzorze (V), i tak otrzymany związek o wzorze (VII):
poddaje się następnie reakcji z siarką w ilości większej niż 0,95 mola na mol związku o wzorze (V); po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia; i otrzymany w ten sposób związek o wzorze (I) wyodrębnia się najpierw przez wytrącanie w obecności wody, a następnie filtrację.
Sposób, ulepszony zgodnie z wynalazkiem przez zastosowanie tych bardzo specyficznych warunków, a szczególnie przez pośrednie tworzenie związku o wzorze (VII), który może, jeśli jest to pożądane, być wyodrębniony, pozwala otrzymać związek o wzorze (I) o doskonałej czystości i z wydajnością wynoszącą co najmniej 77%. Sposób ten jest powtarzalny w skali kilkuset kilogramów, co przy dużych tonażach wytwarzanego ranelinianu strontu stanowi znaczący przyrost wydajności.
Ilość metanolu wynosi korzystnie od 1 do 3 ml na gram związku o wzorze (V).
Temperatura reakcji pomiędzy związkami o wzorach (V) i (VI) wynosi korzystnie poniżej 50°C.
Czas reakcji we wrzeniu po dodaniu siarki wynosi korzystnie między 1 godzina 30 minut a 3 godziny.
Ponadto wynalazek dotyczy 5-amino-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylanu metylu.
Wynalazek dotyczy również związku o wzorze (VII).
PL 214 414 B1
5-Amino-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylan metylu o wzorze (I) i związek pośredni o wzorze (VII), to jest sól addycyjna 3-(dicyjanometyleno)-5-hydroksy-5-metoksy-4-pentenianu metylu z morfoliną, są nowymi związkami, które są użyteczne jako półprodukty w przemyśle chemicznym lub farmaceutycznym, zwłaszcza w syntezie ranelinianu strontu, i zgodnie z tym stanowią integralną część niniejszego wynalazku.
Poniższe Przykłady ilustrują wynalazek, nie ograniczając go w żaden sposób.
PRZYKŁAD 1: 5-Amino-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylan metylu
Do reaktora wprowadza się 400 kg 3-oksoglutaranu dimetylu, 158 kg malononitrylu i 560 litrów metanolu a następnie, utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej poniżej 40°C, wprowadza się
199,6 kg morfoliny.
Następnie wprowadza się 73,6 kg siarki, po mieszaninę doprowadza się do temperatury wrzenia.
Po reakcji przez 2 godziny, zatrzymuje się wrzenie i dodaje się wodę aż do nastąpienia wytrącania osadu. Otrzymany osad odsącza się, przemywa i suszy.
W ten sposób otrzymuje się 5-amino-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylan metylu z wydajnością 77% i o czystości wynoszącej 98%.
PRZYKŁAD 2: 5-Amino-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylan metylu
Do reaktora wprowadza się 400 kg 3-oksoglutaranu dimetylu, 158 kg malononitrylu i 560 litrów metanolu, a następnie, utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej poniżej 40°C, wprowadza się
199,6 kg morfoliny.
Otrzymany w ten sposób związek o wzorze (VII), czyli sól addycyjną 3-(dicyjanometyleno)-5-hydroksy-5-metoksy-4-pentenianu metylu z morfoliną wyodrębnia się przez filtrację po ochłodzeniu mieszaniny, a następnie poddaje się reakcji z 73,6 kg siarki w metanolu.
Mieszaninę następnie doprowadza się do wrzenia.
Po prowadzeniu reakcji przez 2 godziny, zatrzymuje się wrzenie i dodaje wodę aż do nastąpienia wytrącania osadu. Otrzymany osad odsącza się, przemywa i suszy.
Dane fizykochemiczne 5-amino-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylanu metylu
Mikroanaliza elementarna :
| Pierwiastek | Teoretycznie (%) | Wynik (%) |
| C | 47,24 | 47,40 |
| H | 3,96 | 4,08 |
| N | 11,02 | 10,78 |
| S | 12,61 | 12,37 |
Dane fizykochemiczne soli addycyjnej 3-(dicyjanometyleno)-5-hydroksy-5-metoksy-4-pente1 13 nianu metylu z morfoliną. Widma 1H i 13C NMR zarejestrowano na aparacie BRUKER AC 200 w temperaturze 60°C.
51H (ppm): 3,11 (CH2), 3,42 (OCH3), 3,57 (OCH3), 3,72 (CH2), 3,76 (CH2), 5,06 (CH=), 8,60 (NH2). 513C (ppm): 35,3 (CH2), 42,8 (CH2), 48,9 (OCH3), 59,9 (OCH3), 63,0 (CH2), 91,8 (CH=), 154,2 (CIV), 167,0 (C=O), 169,6 (C=O).
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób syntezy przemysłowej diestru metylowego kwasu 5-amino-3-karboksymetylo-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego o wzorze (I):znamienny tym, że 3-oksoglutaran dimetylu o wzorze (V):PL 214 414 B1 poddaje się reakcji z malononitrylem o wzorze (VI):w metanolu, w obecności morfoliny w ilości większej niż 0,95 mola na mol związku o wzorze (V), i tak wytworzony związek o wzorze (VII):poddaje się następnie reakcji z siarką w ilości większej niż 0,95 mola na mol związku o wzorze (V); po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia; i otrzymany w ten sposób związek o wzorze (I) wyodrębnia się przez wytrącenie osadu w obecności wody, a następnie filtrację.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że ilość metanolu wynosi od 1 do 3 ml na gram związku o wzorze (V).
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że temperatura reakcji między związkami o wzorach (V) i (VI) wynosi poniżej 50°C.
- 4. Sposób syntezy według zastrz. 1 do 3, znamienny tym, że czas reakcji w temperaturze wrzenia po dodaniu siarki wynosi między 1 godzina 30 minut a 3 godziny.
- 5. 5-Amino-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylan metylu.
- 6. Związek o wzorze (VII):
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0211764A FR2844796A1 (fr) | 2002-09-24 | 2002-09-24 | Nouveau procede de synthese industrielle du diester methylique de l'acide 5-amino-3-carboxymethyl-4-cyano-2- thiophenecarboxylique, et application a la synthese des sels bivalents de l'acide ranelique et de leurs hydrates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL362367A1 PL362367A1 (pl) | 2004-04-05 |
| PL214414B1 true PL214414B1 (pl) | 2013-07-31 |
Family
ID=29415190
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL362367A PL214414B1 (pl) | 2002-09-24 | 2003-09-23 | Sposób syntezy przemyslowej diestru metylowego kwasu 5-amino-3-karboksymetylo-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego, 5-amino-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylan metylu oraz sól addycyjna 3-(dicyjanometyleno)-5-hydroksy-5-metoksy-4-pentenianu metylu z morfina |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7105683B2 (pl) |
| EP (1) | EP1403264B1 (pl) |
| JP (1) | JP4136865B2 (pl) |
| KR (1) | KR100551503B1 (pl) |
| CN (2) | CN100393707C (pl) |
| AP (1) | AP1942A (pl) |
| AR (1) | AR041356A1 (pl) |
| AT (1) | ATE286041T1 (pl) |
| AU (2) | AU2003282178A1 (pl) |
| BR (1) | BR0304194A (pl) |
| CA (1) | CA2442875C (pl) |
| DE (1) | DE60300252T2 (pl) |
| DK (1) | DK1403264T3 (pl) |
| EA (1) | EA007496B1 (pl) |
| EC (1) | ECSP055742A (pl) |
| ES (1) | ES2235144T3 (pl) |
| FR (1) | FR2844796A1 (pl) |
| GE (1) | GEP20074140B (pl) |
| HR (1) | HRP20050360B1 (pl) |
| IL (1) | IL167314A (pl) |
| IS (1) | IS2136B (pl) |
| MA (1) | MA26101A1 (pl) |
| ME (1) | ME00451B (pl) |
| MX (1) | MXPA03008645A (pl) |
| MY (1) | MY131939A (pl) |
| NI (1) | NI200500065A (pl) |
| NO (1) | NO328697B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ528400A (pl) |
| OA (1) | OA12933A (pl) |
| PL (1) | PL214414B1 (pl) |
| PT (1) | PT1403264E (pl) |
| RS (1) | RS50929B (pl) |
| SG (1) | SG110070A1 (pl) |
| SI (1) | SI1403264T1 (pl) |
| TN (1) | TNSN05089A1 (pl) |
| UA (1) | UA79991C2 (pl) |
| WO (1) | WO2004029035A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200307410B (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2844796A1 (fr) * | 2002-09-24 | 2004-03-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese industrielle du diester methylique de l'acide 5-amino-3-carboxymethyl-4-cyano-2- thiophenecarboxylique, et application a la synthese des sels bivalents de l'acide ranelique et de leurs hydrates |
| FR2844795B1 (fr) * | 2002-09-24 | 2004-10-22 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese industriel du ranelate de strontium et de ses hydrates |
| EP1622630B1 (en) * | 2003-05-07 | 2012-08-29 | Osteologix A/S | Strontium combinations for the prophylaxis/treatment of cartilage and/or bone conditions |
| ES2275218T3 (es) * | 2003-05-07 | 2007-06-01 | Osteologix A/S | Sales de estroncio hidrosolubles para el tratamiento de afecciones de cartilagos y/o huesos. |
| US20050085531A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-21 | Hodge Carl N. | Thiophene-based compounds exhibiting ATP-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof |
| US20080167513A1 (en) * | 2004-02-26 | 2008-07-10 | Osteologlx A/S | Strontium-Containing Compounds for Use in the Prevention or Treatment of Necrotic Bone Conditions |
| CA2571449C (en) | 2004-06-25 | 2015-12-08 | John Nikolaj Hvarre Christensen | Compositions comprising strontium and vitamin d and uses thereof |
| FR2875807B1 (fr) * | 2004-09-30 | 2006-11-17 | Servier Lab | Forme cristalline alpha du ranelate de strontium, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| US20070292529A1 (en) * | 2006-06-19 | 2007-12-20 | Tabbiner Philip S | Strontium compositions and methods of treating osteoporotic conditions |
| CN101665483B (zh) * | 2008-09-01 | 2013-01-23 | 河北医科大学 | 一种雷尼酸锶中间体化合物ⅱ的合成方法 |
| WO2011110597A1 (de) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Azad Pharmaceutical Ingredients Ag | Verfahren zur herstellung von strontiumranelat |
| CN103319454B (zh) * | 2013-06-14 | 2014-06-18 | 广东众生药业股份有限公司 | 一种高纯度雷尼酸四乙酯及其中间体的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR415850A (fr) | 1909-07-22 | 1910-10-05 | Gustave Auguste Ferrie | Dispositif de mesure permettant de lire directement la valeur d'une grandeur fonction de deux variables |
| FR2651497B1 (fr) * | 1989-09-01 | 1991-10-25 | Adir | Nouveaux sels de metaux bivalents de l'acide n, n-di (carboxymethyl)amino-2 cyano-3 carboxymethyl-4 carboxy-5 thiophene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| FR2844797B1 (fr) * | 2002-09-24 | 2004-10-22 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese industriel des tetraesters de l'acide 5-[bis (carboxymethyl)]-3-carboxymethyl-4-cyano-2- thiophenecarboxylique, et application a la synthese des sels bivalents de l'acide ranelique et de leurs hydrates |
| FR2844796A1 (fr) * | 2002-09-24 | 2004-03-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese industrielle du diester methylique de l'acide 5-amino-3-carboxymethyl-4-cyano-2- thiophenecarboxylique, et application a la synthese des sels bivalents de l'acide ranelique et de leurs hydrates |
-
2002
- 2002-09-24 FR FR0211764A patent/FR2844796A1/fr active Pending
-
2003
- 2003-09-17 MY MYPI20033534A patent/MY131939A/en unknown
- 2003-09-22 DE DE60300252T patent/DE60300252T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-22 HR HRP20050360AA patent/HRP20050360B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2003-09-22 AU AU2003282178A patent/AU2003282178A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-22 RS YUP-2005/0242A patent/RS50929B/sr unknown
- 2003-09-22 BR BR0304194-8A patent/BR0304194A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-09-22 GE GEAP20038760A patent/GEP20074140B/en unknown
- 2003-09-22 AT AT03292317T patent/ATE286041T1/de active
- 2003-09-22 ME MEP-2008-685A patent/ME00451B/me unknown
- 2003-09-22 SI SI200330013T patent/SI1403264T1/xx unknown
- 2003-09-22 AU AU2003248279A patent/AU2003248279B2/en not_active Ceased
- 2003-09-22 JP JP2003330438A patent/JP4136865B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-22 PT PT03292317T patent/PT1403264E/pt unknown
- 2003-09-22 AP AP2005003259A patent/AP1942A/xx active
- 2003-09-22 EP EP03292317A patent/EP1403264B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-22 UA UAA200503859A patent/UA79991C2/uk unknown
- 2003-09-22 WO PCT/FR2003/002776 patent/WO2004029035A1/fr not_active Ceased
- 2003-09-22 OA OA1200500082A patent/OA12933A/en unknown
- 2003-09-22 DK DK03292317T patent/DK1403264T3/da active
- 2003-09-22 ES ES03292317T patent/ES2235144T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-23 KR KR1020030065785A patent/KR100551503B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-23 MX MXPA03008645A patent/MXPA03008645A/es active IP Right Grant
- 2003-09-23 CA CA002442875A patent/CA2442875C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-23 ZA ZA200307410A patent/ZA200307410B/xx unknown
- 2003-09-23 PL PL362367A patent/PL214414B1/pl unknown
- 2003-09-23 EA EA200300926A patent/EA007496B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-09-23 NZ NZ528400A patent/NZ528400A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-09-23 AR ARP030103454A patent/AR041356A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-09-23 NO NO20034237A patent/NO328697B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-09-24 CN CNB2006100073351A patent/CN100393707C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-24 CN CNB031348076A patent/CN1280285C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-24 SG SG200305554A patent/SG110070A1/en unknown
- 2003-09-24 MA MA27320A patent/MA26101A1/fr unknown
- 2003-09-24 US US10/669,738 patent/US7105683B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-03-08 IL IL167314A patent/IL167314A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-03-18 NI NI200500065A patent/NI200500065A/es unknown
- 2005-03-23 TN TNP2005000089A patent/TNSN05089A1/fr unknown
- 2005-04-19 IS IS7808A patent/IS2136B/xx unknown
- 2005-04-22 EC EC2005005742A patent/ECSP055742A/es unknown
-
2006
- 2006-02-21 US US11/358,496 patent/US7238815B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-21 US US11/358,034 patent/US7462714B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4136867B2 (ja) | ラネリック酸ストロンチウム及びその水和物の新規な工業的合成方法 | |
| PL214414B1 (pl) | Sposób syntezy przemyslowej diestru metylowego kwasu 5-amino-3-karboksymetylo-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego, 5-amino-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylan metylu oraz sól addycyjna 3-(dicyjanometyleno)-5-hydroksy-5-metoksy-4-pentenianu metylu z morfina | |
| JP4136866B2 (ja) | ５−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕−３−カルボキシメチル−４−シアノ−２−チオフェンカルボン酸のテトラエステル類の新規な工業的合成方法、並びにラネリック酸の二価塩類及びそれらの水和物の合成への応用 | |
| Madding et al. | Regioselective syntheses of 2‐amino‐4, 5‐dialkylthiophene‐3‐carboxylates and their conversion to 3, 4‐dihydro‐4‐oxothieno [2, 3‐d] pyrimidine‐2‐carboxylates | |
| CS270431B2 (en) | Method of benzoic acid's new trisubstituted derivatives preparation | |
| CN101898970A (zh) | 一类n-单取代的反式1,2-环己二胺衍生物及其制备方法 | |
| HK1096661B (en) | An intermediate for the industrial synthesis of substituted thiophenecarboxylate | |
| KR20070030488A (ko) | 강력한 항산화 효과를 가짐으로서 급성 및 퇴행성 뇌신경계질환의 예방 및 치료에 이용 가능한 신규물질인아미노살리실산 유도체와 그 염의 제조방법 | |
| JPH0552824B2 (pl) | ||
| HK1061845B (en) | New process for the industrial synthesis of substituted thiophene-carboxylates, and application of such compounds | |
| PL139804B2 (en) | Method of obtaining a novel 10-carboxymethylacridone dimethylaminethyl ester hydrochloride | |
| KR20000032232A (ko) | 2-(3-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산 2-(n-몰포린)에틸의제조방법. |