PL214703B1 - Zastosowanie zwiazków do wytwarzania srodka leczniczego do leczenia depresji, metabolity 3-(2-dimetyloamino-metylo-cykloheksylo)-fenolu, srodek leczniczy i zastosowanie zwiazków sposród tych metabolitów - Google Patents

Zastosowanie zwiazków do wytwarzania srodka leczniczego do leczenia depresji, metabolity 3-(2-dimetyloamino-metylo-cykloheksylo)-fenolu, srodek leczniczy i zastosowanie zwiazków sposród tych metabolitów

Info

Publication number
PL214703B1
PL214703B1 PL375629A PL37562903A PL214703B1 PL 214703 B1 PL214703 B1 PL 214703B1 PL 375629 A PL375629 A PL 375629A PL 37562903 A PL37562903 A PL 37562903A PL 214703 B1 PL214703 B1 PL 214703B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
cyclohexyl
dimethylaminomethyl
phenol
methoxyphenyl
pain
Prior art date
Application number
PL375629A
Other languages
English (en)
Other versions
PL375629A1 (pl
Inventor
Elmar Friderichs
Wolfgang Strassburger
Ulrich Jahnel
Oswald Zimmer
Derek Saunders
Werner Englberger
Hagen-Heinrich Hennies
Helmut Buschmann
Jörg Holenz
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of PL375629A1 publication Critical patent/PL375629A1/pl
Publication of PL214703B1 publication Critical patent/PL214703B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C291/00—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00
    • C07C291/02—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds
    • C07C291/04—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds containing amino-oxide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C305/00—Esters of sulfuric acids
    • C07C305/22—Esters of sulfuric acids having oxygen atoms of sulfate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C305/24—Esters of sulfuric acids having oxygen atoms of sulfate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są zastosowanie związków do wytwarzania środka leczniczego do leczenia depresji, metabolity 3-(2-dimetylo-amino-metylo-cykloheksylo)-fenolu, środek leczniczy i zastosowanie związków spośród tych metabolitów do wytwarzania środka leczniczego.
Depresja jest zaburzeniem uczuciowości, w którym na plan pierwszy wysuwa się syndrom depresyjny, przy czym depresyjny znaczy związany z rozstrojem bądź będący w smutnym nastroju. Stosowane w terapii środki przeciwdepresyjne są też ważnymi środkami pomocniczymi w terapii bólu (R. van Schayck i współpracownicy, 1998, MMP, 10, 304-313; Jung i współpracownicy, 1997, J.Gen.Intern. Med. 12, 384-389; Onghena i Van Houdenhove 1992, Pain,49, 205-219; Feuerstein 1997, Diagnostik und Therapie, 3, 213-225; Rowbotham 1997, The Pain Medicine Journal Club Journal, 3,119-122) zwłaszcza w przypadku przewlekłych stanów bólowych, gdyż trwające obciążenie bólowe może prowadzić do depresyjnego rozstroju pacjenta. Jest to szczególnie częsty przypadek u pacjentów z bólem rakowymi (Berard 1996, Int.Med.J., 3, 257-259). Ponieważ dotychczas nie ma żadnego środka przeciwbólowego, zawierającego klinicznie ważne, czynne składniki przeciwdepresyjne, muszą środki przeciwdepresyjne być dołączane jako dodatkowe leczenie do dawki przeciwbólowej. Ponieważ pacjenci z bólem przewlekłym często wymagają mnóstwa różnych leków, prowadzi dodatkowa dawka środka przeciwdepresyjnego do dalszego obciążenia organizmu. Z tego powodu i w celu polepszenia stosowania się pacjenta do zaleceń byłyby szczególnie korzystne przeciwdepresyjne składniki czynne, obecne już w substancji przeciwbólowej.
Podstawą działania przeciwdepresyjnego jest zahamowanie ponownego wchłaniania noradrenaliny i serotoniny. Opioidy o umiarkowanym hamowaniu wychwytu, takie jak np. tramadol są już znane od dawna i stosuje się je terapeutycznie jako potencjalne środki przeciwbólowe o nikłym potencjale nałogu i uzależnienia (Raffa i współpracownicy 1992, Journal of Pharmacology and experimental Therapeutics, 260, 275-285; Raffa i Friderichs 1996, Pain Review, 3, 249-271). Składnik hamowania wychwytu jednak jest nie dość silny, aby móc wywołać klinicznie ważny efekt przeciwdepresyjny.
Obok właściwego działania przeciwdepresyjnego prowadzi hamowanie ponownego wychwytu noradrenaliny i serotoniny również do niezależnego działanie przeciwbólowego, w którym schodzące się szlaki hamowania bólu aktywują się na poziomie rdzenia kręgowego.
W połączeniu z opiatami, które również hamują dalsze przewodzenie bólu na poziomie rdzenia kręgowego, prowadzi to do wzajemnego potęgowania mechanizmów hamowania bólu i tym samym do szczególnie efektywnego zniesienia bólu.
Szczególnie korzystną w tym wskazaniu, zwłaszcza leczeniu depresji właśnie też w połączeniu z terapią przeciwbólową, byłaby substancja opioidowa o relatywnie silnym składniku hamowania wychwytu-NA i/lub -5HT, która wykazuje czynność przeciwdepresyjną (np. stwierdzoną w odpowiednim, doświadczalnym modelu zachowania zwierząt).
Zadaniem niniejszego wynalazku było zatem znalezienie substancji, zwłaszcza substancji opioidowych, które byłyby odpowiednie do leczenia depresji, zwłaszcza takich, które tę czynność łączą z czynnością przeciwbólową.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że 2-(3-metoksyfenylo)-5-cykloheksylometylo)-dimetyloamina jak i jej metabolity, a przy tym zwłaszcza 3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-fenol, dysponują terapeutycznie ważnymi, przeciwdepresyjnymi składnikami czynnymi. Odpowiednio do tego przedmiotem wynalazku jest zastosowanie • (1R,2R)-3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-fenolu, • (1R,2R)-[2-(3-metoksyfenylo)-cykloheksylometylo]-dimetyloaminy, • mono-(1R, 2R)-[3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-fenylowego] estru kwasu siarkowego, • (1R,2R)-3-(2-metyloaminometylo-cykloheksylo) -fenolu, • N-tlenku (1R,2R)-3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-fenolu, • kwasu 6-[(1R,2R)-3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-fenoksy]-3,4,5-trihydroksy-tetrahydropirano-2-karboksylowego, • (1R,2R)-C-[2-(3-metoksyfenylo)-cykloheksylo]-metyloaminy, • (1R,2R)-[2-(3-metoksyfenylo)-cykloheksylometylo]-metyloamina, lub • N-tlenku (1R,2R)-[2-(3-metoksyfenylo)-cykloheksylometylo]-dimetyloaminy, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia depresji.
Według niniejszych badań są stosowane substancje, zwłaszcza (1R,2R)-3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-fenol, silnymi środkami przeciwbólowymi i przeciwdepresyjnymi, dysponują więc
PL 214 703 B1 dodatkowymi i klinicznie ważnymi, przeciwdepresyjnymi składnikami czynnymi. Zwłaszcza (1R,2R)-3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-fenol może być stosowany w przypadku umiarkowanych do silnych, ostrych i przewlekłych bólów i umożliwia leczenie depresyjnych objawów towarzyszących przy przewlekłych stanach bólowych. Prowadzi on do wyraźnego polepszenia leczenia bólu przewlekłego, gdyż dotychczas środki przeciwdepresyjne musiały jako dodatkowe leki być dołączane do leków terapii przeciwbólowej. (1R,2R)-3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-fenol i inne zgodnie z wynalazkiem stosowane substancje są niezależnie od swego działania przeciwbólowego stosowane też jako samoistne środki przeciwdepresyjne.
Dalszym przedmiotem wynalazku są metabolity 3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-fenolu, wybrane ze zbioru obejmującego:
• mono-(1R,2R)-[3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-fenylowy]ester kwasu siarkowego, • (1R,2R)-3-(2-metyloaminometylo-cykloheksylo)-fenol, • N-tlenek (1R,2R)-3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-fenolu, • kwas 6-[(1R,2R)-3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-fenoksy]-3,4,5-trihydroksy-tetrahydropirano-2-karboksylowy, • (1R,2R)-C-[2-(3-metoksyfenylo)-cykloheksylo]-metyloaminę, • (1R,2R)-[2-(3-metoksyfenylo)-cykloheksylometylo]-metyloaminę, lub • N-tlenek (1R,2R)-[2-(3-metoksyfenylo)-cykloheksylometylo]-dimetyloaminy.
Zgodne z wynalazkiem metabolity są nieszkodliwe fizjologicznie. Przeto dalszym przedmiotem wynalazku jest środek leczniczy, zawierający jako substancję czynną co najmniej jeden z metabolitów według wynalazku oraz ewentualnie substancje dodatkowe i/lub pomocnicze. W szczególności odpowiednim przedmiotem wynalazku jest środek leczniczy, zawierający jako substancję czynną co najmniej jeden związek wybrany ze zbioru wyżej omówionych metabolitów.
Odpowiednimi substancjami dodatkowymi i/lub pomocniczymi w myśl wynalazku są wszystkie, specjaliście ze stanu techniki znane substancje do otrzymywania preparatów galenowych. Dobór tych substancji pomocniczych oraz ich stosowanych ilości zależy od tego, czy środek leczniczy ma być stosowany doustnie, dożylnie, śródotrzewnowo, poprzezskórnie, domięśniowo, wewnątrznosowo, policzkowo lub miejscowo. Do aplikowania doustnego nadają się m.in. preparaty w postaci tabletek, tabletek do żucia, drażetek, kapsułek, granulatów, kropelek, soków lub syropów, do aplikowania pozajelitowego, miejscowego i inhalacyjnego nadają się roztwory, zawiesiny, łatwo rekonstytuowalne preparaty suche oraz aerozole. Dalszą możliwością są czopki do stosowania w odbytnicy. Stosowanie w zasobniku w rozpuszczonej postaci, folii nośnej lub w plastrze, ewentualnie wobec dodatku środków wspomagających penetrację skóry, są przykładami odpowiednich postaci aplikowania poprzezskórnego. Przykładami substancji pomocniczych i dodatkowych dla doustnych postaci aplikacyjnych są środki kruszące, środki poślizgowe, środki wiążące, wypełniacze, środki do oddzielania formy, ewentualnie rozpuszczalniki, środki polepszające smak, cukry, zwłaszcza nośniki, rozcieńczalniki, barwniki, antyutleniacze itd. Do czopków można stosować m.in. woski bądź estry kwasu tłuszczowego a do pozajelitowych środków aplikacyjnych można stosować nośniki, środki konserwujące, środki pomocnicze dla zawiesin itd. Podawane pacjentowi ilości substancji czynnej zmieniają się w zależności od wagi pacjenta, od sposobu podawania, od wskazania i od stopnia ciężkości schorzenia. Ze stosowanych doustnie, doodbytniczo lub poprzezskórnie postaci preparatów mogą związki według wynalazku uwalniać się z opóźnieniem. W przypadku zgodnych z wynalazkiem wskazań szczególnie korzystnymi są odpowiednie preparaty o przedłużonym działaniu, zwłaszcza w postaci preparatu-„Once-daily”, który musi być przyjmowany tylko raz dziennie.
Dalej korzystnymi są środki lecznicze, która zawierają co najmniej 0,05-90,0% substancji czynnej, zwłaszcza o niskim skutecznym dawkowaniu w celu uniknięcia działań ubocznych lub przeciwbólowych. Zwykle aplikuje się 0,1-5000 mg/kg, zwłaszcza 1-500 mg/kg, korzystnie 2-250 mg/kg wagi ciała, co najmniej jednego związku stosowanego według wynalazku. Równie korzystne i rozpowszechnione jest też aplikowanie 0,01-5 mg/kg, korzystnie 0,03-2 mg/kg, zwłaszcza 0,05-1 mg/kg wagi ciała.
Substancjami pomocniczymi mogą przykładowo być: woda, etanol, 2-propanol, gliceryna, glikol etylenowy, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy, glukoza, fruktoza, laktoza, sacharoza, dekstroza, melasa, skrobia, modyfikowana skrobia, żelatyna, sorbit, inozyt, mannit, mikrokrystaliczna celuloza, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza, octan celulozy, szelak, alkohol cetylowy, poliwinylopirolidon, parafiny, woski, naturalne i syntetyczne gumy, tragakant, alginiany, dekstran, nasycone i nienasycone kwasy tłuszczowe, kwas stearynowy, stearynian magnezu, stearynian cynku, stearynian glicerylu, laurylosiarczan sodowy, oleje jadalne, olej sezamowy, olej kokosowy, olej arachidowy,
PL 214 703 B1 olej sojowy, lecytyna, mleczan sodowy, polioksyetylenowe i propylenowe estry kwasów tłuszczowych, estry anhydrosorbitu z kwasem tłuszczowym, kwas sorbowy, kwas benzoesowy, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, kwas garbnikowy, chlorek sodowy, chlorek potasowy, chlorek wapniowy, tlenek magnezu, tlenek cynku, dwutlenek krzemu, tlenek tytanu, dwutlenek tytanu, siarczan magnezu, siarczan cynku, siarczan wapnia, potaż, fosforan trójwapniowy, fosforan dwuwapniowy, bromek potasowy, jodek potasowy, talk, kaolin, pektyna, poprzecznie usieciowany poliwinylopirolidon, agar i bentonit.
Wytwarzanie zgodnych z wynalazkiem środków leczniczych i preparatów farmaceutycznych może następować za pomocą środków, urządzeń, metod i sposobów dobrze znanych ze stanu techniki preparatyki farmaceutycznej, takich jak przykładowo opisane w „Remington's Pharmaceutical Sciences”, Hrsg. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), zwłaszcza w części 8, rozdziały 76-93.
I tak np. dla stałego preparatu, takiego jak tabletka, można substancję czynną środka leczniczego, tj. związek według wynalazku granulować z nośnikiem farmaceutycznym, np. z tradycyjnymi składnikami tabletkowymi, takimi jak skrobia kukurydziana, laktoza, sacharoza, sorbit, talk, stearynian magnezu, fosforan dwuwapniowy lub farmaceutycznie dopuszczalna guma, i z farmaceutycznymi rozcieńczalnikami, takimi jak np. woda, w celu utworzenia stałego zestawu, który w jednorodnym rozproszeniu zawiera związek według wynalazku. Pod określeniem jednorodne rozproszenie rozumie się tu, że substancja czynna jest równomiernie rozproszona w całym zestawie tak, żeby ona bez trudności była rozdzielana w jednakowo skutecznych postaciach dawki jednostkowej, takich jak tabletki, pigułki lub kapsułki. Stały zestaw dzieli się następnie na postacie dawki jednostkowej. Tabletki lub pigułki zgodnego z wynalazkiem środka leczniczego można też powlekać lub inną drogą mieszać, aby sporządzić postać dawkowania o opóźnionym uwalnianiu. Odpowiednimi środkami powłokowymi są m.in. polimeryczne kwasy i mieszaniny polimerycznych kwasów z materiałami, takimi jak np. szelak, alkohol cetylowy i/lub octan celulozy.
Nawet jeśli zgodne z wynalazkiem środki lecznicze wykazują zaledwie nikłe działania uboczne, może - o ile to w ogóle miałoby być niezbędne - przykładowo w celu zapobieżenia określonym postaciom zależności być też korzystne stosowanie obok zastosowanych związków także substancji antagonistycznych względem morfiny, zwłaszcza naloksonu, naltreksonu i/lub lewalorfanu.
Ponieważ związki według wynalazku - jak wyżej omówiono - są przeciwbólowo czynne, toteż dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie metabolitu według wynalazku do wytwarzania środka leczniczego do zwalczania bólu, zwłaszcza bólu ostrego, trzewnego, przewlekłego lub bólu rakowego.
(1R,2R)-[2-(3-metoksyfenylo)-cykloheksylometylo)-dimetyloamina] i jej wytwarzanie są znane z opisu DE 195 25 137 A1 przykład 8 bądź z opisu US 5,733,936 przykład 8, przy czym absolutna stereochemia związku (-6), wytworzonego według przykładu 8, z całą pewnością prawidłowo oznacza (1R,2R) a nie (1R,2S). Również (1R,2R)-3-(2-dimetyloamino-metylo-cykloheksylo)-fenol i jego wytwarzanie są znane z opisu DE 195 25 137 A1 przykład 10 bądź z opisu US 5,733,936 przykład 10, przy czym absolutna stereochemia związku (-7), wytworzonego według przykładu 10, z całą pewnością prawidłowo oznacza (1R,2R) a nie (1R,2S).
Te związki, które i których wytwarzanie nie są jeszcze znane z opisu DE 195 25 137 A1 bądź US 5,733,936, wytwarzano zgodnie z przykładami.
Podane niżej przykłady objaśniają wynalazek, nie ograniczając jednak do nich przedmiotu wynalazku.
P r z y k ł a d y
Generalnie oczyszczanie i rozdzielanie enancjomerów w przypadku wszystkich, jako przykład wspomnianych sposobów przeprowadza się na różnych etapach za pomocą chromatografii kolumnowej i przeważnie ciśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC).
P r z y k ł a d 1. Wytwarzanie chlorowodorku (1R,2R)-[2-(3-metoksyfenylo)-cykloheksylometylo]-metyloaminy (1R, 2R)-[2-(3-metoksyfenylo)-cykloheksylometylo]-metyloaminę, wytwarza się następująco:
5,67 g (22,9 mmola) (1R,2R)-[2-(3-metoksyfenylo)-cykloheksylometylo]-dimetyloamin jako wolnej zasady ogrzewa się w 389,64 ml toluenu z 3,16 ml (25,2 mmola) chloromrówczanu fenylu w ciągu 3 godzin. Po ochłodzeniu i przemywaniu pozostałość organiczną zatęża się i z 192,53 ml glikolu etylenowego i łącznie 45,84 ml 5N NaOH miesza się w temperaturze 110oC w ciągu łącznie 8,5 godziny wobec okazjonalnego chłodzenia. Powstaje: (1R,2R)-[2-(3-metoksyfenylo)-cykloheksylometylo]-metyloamina. Tę poddaje się obróbce i za pomocą TMCS strąca w postaci chlorowodorku.
PL 214 703 B1
P r z y k ł a d 2. Wytwarzanie chlorowodorku (1R,2R)-3-(2-metyloaminometylo-cykloheksylo)fenolu
3,55 g (15,2 mmola) chlorowodorkowej soli (1R,2R)-[2-(3-metoksyfenylo)-cykloheksylometylo]-metyloaminy według przykładu 1 ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w 4,59 ml (47-48%) wodnego HBr w ciągu 7,5 godzin i chłodzi w ciągu nocy. Powstaje (1R,2R)-3-(2-metyloaminometylo-cykloheksylo)-fenol. Ten poddaje się obróbce i za pomocą TMCS strąca w postaci chlorowodorku.
P r z y k ł a d 3. Wytwarzanie mono-(1R,2R)-[3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-fenylowego] estru kwasu siarkowego
Mono-[3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-fenylowy] ester kwasu siarkowego bądź mono(1R,2R)-[3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-fenylowy] ester kwasu siarkowego wytwarza się następująco:
Chlorowodorek (1R,2R)-3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-fenolu traktuje się za pomocą dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) w H2SO4 behandelt. Powstaje mono-[3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)fenylowy] ester kwasu siarkowego.
P r z y k ł a d 4. Wytwarzanie kwasu 6-[(1R,2R)-3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)fenoksy]-3,4,5-trihydroksy-tetrahydropirano-2-karboksylowego
Kwas 6-[3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-fenoksy]-3,4,5-trihydroksy-tetrahydropirano-2-karboksylowy bądź kwas 6-[(1R,2R)-3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-fenoksy]-3,4,5-trihydroksytetrahydropirano-2-karboksylowy wytwarza się następująco:
Chlorowodorek (1R,2R)-3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-fenolu traktuje się za pomocą 3,4,5-tri-O-acetylo-1-a-bromo-D-glukoronianu metylowego wraz z 1. LiOH i 2. HOAc. Powstaje kwas 6-[(1R,2R)-3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-fenoksy]-3,4,5-trihydroxy-tetrahydropirano-2-karboksylowy. Oczyszczanie następuje przez kolumnę o nazwie Lobar-Lichoprep RP128 układem MeOH:H2O i następne rozdzielanie-HPLC.
P r z y k ł a d 5. Wytwarzanie N-tlenku (1R,2R)-[2-(3-metoksyfenylo)-cykloheksylometylo]-dimetyloaminy
N-tlenek (1R,2R)-[2-(3-metoksyfenylo)-cykloheksylometylo]-dimetyloaminy wytwarza się następująco:
Chlorowodorek (1R,2R)-[2-(3-metoksyfenylo)-cykloheksylometylo]-dimetyloaminy rozpuszcza się i w temperaturze pokojowej traktuje się za pomocą H2O2. Powstaje N-tlenek (1R,2R)-[2-(3-metoksyfenylo)-cykloheksylometylo]-dimetyloaminy.
P r z y k ł a d 6. Wytwarzanie N-tlenku (1R,2R)-3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)fenolu
N-tlenek 3-(2-dimetyloamino-metylo-cykloheksylo}-fenolu bądź N-tlenek (1R,2R)-3-(2-dimetyloamino-metylo-cykloheksylo)-fenolu wytwarza się następująco:
Chlorowodorek (1R,2R)-3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-fenolu rozpuszcza się i w temperaturze pokojowej traktuje się za pomocą H2O2. Powstaje N-tlenek (1R,2R)-3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-fenolu.
P r z y k ł a d 7. Wytwarzanie 4-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-katechiny lub 4-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-benzeno-1,2-diolu
Wytwarzanie 4-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-katechiny lub 4-(2-dimetyloaminometylocykloheksylo)benzeno-1,2-diolu następuje według niżej podanego schematu reakcji:
PL 214 703 B1 metoda 1 ; BuLi
N metoda 2 : Grignard
48%-owy wodny roztwór-HBr w temperaturze-5 C
I) H2, katalizator-Pd/C, MeOH, sól-HCl bądź
II) H2, katalizator-Pd/C, EtOH, zasada
48%-owy wodny roztwór-HBr w temperaturze 25°C
Przy tym zresztą metoda 1 BuLi oznacza specjaliście dobrze znaną syntezę poprzez reagentyBuLi a metoda 2 Grignard'a oznacza specjaliście dobrze znaną syntezę poprzez reagenty-Mg.
P r z y k ł a d 8. Wytwarzanie C-[2-(3-metoksyfenylo)-cykloheksylo]-metyloaminy
PL 214 703 B1
Wytwarzanie C-[2-(3-metoksyfenylo)-cykloheksylo]-metyloaminy następuje według niżej podanego schematu reakcji:
Η2, katalizator-Pd-C,
EtOH ν
P r z y k ł a d 9. Wytwarzanie (1R,2R)-3-(2-aminometylo-cykloheksylo)-fenolu
Wytwarzanie 3-(2-aminometylo-cykloheksylo)-fenolu bądź (1R,2R)-3-(2-aminometylo-cykloheksylo)-fenolu następuje według niżej podanego schematu reakcji:
PL 214 703 B1
Chromatografia kolumnowa do żądanej 1,6-olefiny wodorek diizobutyloglinowy (DiBAH)
P r z y k ł a d 10. Wyodrębnianie metabolitów in vitro
Chlorowodorek (1R,2R)-3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo) fenolu rozpuszczono w buforze-TRIS/HCl o pH=7,4. Następnie do całości dodano MgCl oraz ewentualnie inne, z literatury fachowej znane, niezbędne kofaktory dla CytochromP450 (CytP450) i inkubowano w temperaturze 37oC z CytP450 3A4 (N-odmetylowanie) i/lub z CytP450 2D6 (O-odmetylowanie). Następnie szarżę rozdzielono na drodze HPLC, metabolity we frakcjach identyfikowano poprzez NMR i następnie wyodrębniano z tych frakcji.
P r z y k ł a d 11. Wyodrębnianie metabolitów in vivo
Ssakowi wstrzykiwano chlorowodorek chlorowodorek (1R,2R)-3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-fenolu. Od ssaka pobrano krew, a tę po oddzieleniu składników korpuskularnych rozdzielono na drodze HPLC, metabolity we frakcjach identyfikowano poprzez NMR i następnie wyodrębniano z tych frakcji.
PL 214 703 B1
P r z y k ł a d 12. Powinowactwo do receptora μ-opioidowego i wychwyt-NA i -5HT składników hamowania
Obok rozstrzygającego dla substancji opioidowej wiązania na receptorze μ-opioidowym badano też wychwyt-NA i -5HT składników hamowania również dla dwóch, klinicznie stosowanych środków przeciwdepresyjnych: fluoksetyny i dezypraminy. Wyniki tych, w literaturze fachowej odnośnie przeprowadzenia wystarczająco znanych testów standardowych zestawiono w tablicy 1.
T a b l i c a 1. Hamowanie wychwytu i wiązanie receptora opioidowego
Chlorowodorek (1 R,2R)-3-(2-dimetyloamino metylo-cykloheksylo)-fenolu Chlorowodorek (1 R,2R)-3-(2-metyloaminometylo-cykloheksylo)-fenolu Fluoksetyna Dezypramina
Wartosci-Ki (μΜ)
Receptor μ-opioidowy 0,038 (szczury) O,91 (człowiek) nieczynna nieczynna
Hamowanie wychwytu-NA 0,16 0,56 0,53 0,0011
Hamowanie wychwytu-5 HT 0,05 9,41 0,026 1,44
Hamowanie ponownego wychwytu-5HT właśnie przez (1R,2R)-3-(2-dimetyloaminometylocykloheksylo)-fenol plasuje się w takim samym rzędzie wielkości, jak wiązanie receptora μ-opioidowego tej substancji. Tym samym substancja ta wykazuje dokładnie zrównoważony stosunek składnika μ-opioidowego i hamowania wychwytu i tym samym też ma potencjał dla szczególnie efektywnego hamowania bólu. Hamowanie wychwytu jest w rzędzie wielkości klinicznie stosowanych środków przeciwdepresyjnych i prowadzi zatem do niezależnego, przeciwdepresyjnego składnika czynnego, przy czym substancja ta wykazuje relatywnie silne działanie hamowania wychwytu ponownego noradrenaliny a zwłaszcza serotoniny.
P r z y k ł a d 13. „Tail Suspension-Test” „Tail Suspension Test” wykrywa aktywność przeciwdepresyjną i anksjolityczną i następuje według metody Porsolt'a i współpracowników (Porsolt R.D., Bertin A., Jalfre M., Behaviourial despair in mice: a primary screening test for antidepressants. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 229. 327-336, 1977) i Steru'ego i współpracowników (Steru L., Chermat R., Thierry B, Simon P. The Tail Suspension Test: a new method for screening antidepressants in mice. Psychopharmacology, 85, 367-370, 1985). Gryzonie, którym pozwala się zwisać na ogonie, szybko stają się nieruchome. Środki przeciwdepresyjne obniżają okres trwania tego unieruchomienia, natomiast środki uspokajające przedłużają okres trwania tego unieruchomienia. Zachowanie tych zwierząt obserwowano w ciągu 6 minut, korzystnie za pomocą skomputeryzowanego przyrządu (Itemac-TST), opracowanego przez Steru'ego i współpracowników (1985) (patrz wyżej). Kilka myszy badano równolegle i określały one okres trwania unieruchomienia. Parametr ten jest stosowany analogicznie do parametru w teście „behavioral despair” (Steru L., Chermat R., Thierry B., Mico J.A., Lenegre A., Steru M., Simon P. Porsolt R.D., The automated Tail Suspension Test: a computerized device which differentiates psychotropic drugs. Prog. Neuropsychopharmacol. Exp. Psychiatry, 1J., 659-671,1987). Na jedną grupę badano 10-20 myszy. Na 30 minut przed testem podawano śródotrzewnowo morfinę, chlorowodorek (1R,2R)-3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-fenolu i dezypraminę i dożylnie nalokson.
Ten model zachowań jest w stanie ukazać przeciwdepresyjne działanie składnika hamującego wychwyt przy równoczesnej obecności działania opioidowego. W tym modelu zachowań, jak i w innych modelach zachowań środki przeciwdepresyjne prowadzą do skrócenia fazy unieruchomienia, natomiast opioidy, takie jak morfina, przedłużają fazę unieruchomienia. W przypadku obecności obu składników czynnych nakładają się oba efekty tak, że w wyniku otrzymuje się jeszcze tylko nieznaczną zmianę czynności ruchowej. Zostało to zniesione dzięki temu, że składnik opiatowy odblokowano przez wstępne traktowanie naloksonem. Po wstępnym traktowaniu naloksonem wyraźnie pojawiło się stymulujące działanie (1R,2R)-3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-fenolu, które bez wstępnego traktowania było tylko nieznaczne. Dlatego substancja ta, zwłaszcza w połączeniu z terapią przeciwbólową, jest bardzo odpowiednia. Wyniki tych badań wraz z substancjami referencyjnymi zestawiono w tablicy 2.
PL 214 703 B1
T a b l i c a 2. Działanie (1R,2R)-3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-fenolu, imipraminy i morfiny w teście „Tail Suspension” na myszach (10-20 zwierząt/grupę)
Substancja Dawka (mg/kg i.p.) Okres trwania unieruchomienia % Zmiany w porównaniu ze sprawdzianem rozpuszczalnikowym
Chlorowodorek (1R,2R)-3-(2-dimetylo- 4,64 + 6%
aminometylo-cykloheksylo)-fenolu 10,0 + 12%
21,5 + 9%
31,6 -13%
Chlorowodorek (1R,2R)-3-(2-dimetylo- 21,5 -90%
aminometylo-cykloheksylo)-fenolu +1,0 rag/kg i.v. naloksonu 31,6 -85%
Nalokson 1,0 mg/kg i.v. -15%
Morfina 4, 64 + 90%
10,0 + 145%
21,5 + 169%
Imipramina 31,6 -61%
Tablica 2 ukazuje, że chlorowodorek (1R,2R)-3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-fenolu dopiero po wstępnym traktowaniu naloksonem powoduje silne zmniejszenie okresu trwania unieruchomienia, jakie stwierdzono także w przypadku imipraminy. Opioidy prowadzą, jak wykazano dla morfiny, do przedłużenia okresu trwania unieruchomienia. To wyjaśnia, dlaczego (1R,2R)-3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-fenol bez wstępnego traktowania naloksonem wywołuje jako efekt netto hamowania wychwytu i działania opioidowego tylko nieznaczną zmianę okresu trwania unieruchomienia w porównaniu ze sprawdzianem rozpuszczalnikowym.
Według niniejszych stwierdzeń (1R,2R)-3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-fenol nieoczekiwanie jest pierwszym opioidowym środkiem przeciwbólowym, który wykazuje ważne i także klinicznie użyteczne, przeciwdepresyjne składniki czynne.
P r z y k ł a d 14. Pozajelitowa postać aplikacyjna g chlorowodorku (1R,2R)-3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-fenolu rozpuszcza się w temperaturze pokojowej w 1 litrze wody, przeznaczonej do wstrzykiwań, i następnie drogą dodawania NaCl nastawia się warunki izotoniczne. Gritaenthal GmbH

Claims (4)

1. Zastosowanie • (1R,2R)-3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-fenolu, • (1R,2R)-[2-(3-metoksyfenylo)-cykloheksylometylo]-dimetyloaminy, • mono-(1R,2R)-[3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-fenylowego] estru kwasu siarkowego, • (1R,2R)-3-(2-metyloaminometylo-cykloheksylo)-fenolu, • N-tlenku (1R,2R)-3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-fenolu, • kwasu 6-[(1R,2R)-3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-fenoksy]-3,4,5-trihydroksy-tetrahydropirano-2-karboksylowego, • (1R,2R)-C-[2-(3-metoksyfenylo)-cykloheksylo]-metyloaminy, • (1R,2R)-[2-(3-metoksyfenylo)-cykloheksylometylo]-metyloaminy, lub • N-tlenku (1R,2R)-[2-(3-metoksyfenylo)-cykloheksylometylo]-dimetyloaminy, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia depresji.
2. Metabolity 3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-fenolu, wybrane ze zbioru obejmującego:
• mono-(1R,2R)-[3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-fenylowy] ester kwasu siarkowego, • (1R,2R)-3-(2-metyloaminometylo-cykloheksylo)-fenol, • N-tlenek (1R,2R)-3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-fenolu, • kwas 6-[(1R,2R)-3-(2-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-fenoksy]-3,4,5-trihydroksy-tetrahydropirano-2-karboksylowy, • (1R,2R)-C-[2-(3-metoksyfenylo)-cykloheksylo]-metyloaminę,
PL 214 703 B1 • (1R,2R)-[2-(3-metoksyfenylo)-cykloheksylometylo]-metyloaminę, lub • N-tlenek (1R,2R)-[2-(3-metoksyfenylo)-cykloheksylometylo]-dimetyloaminy.
3. Środek leczniczy, zawierający substancję czynną oraz ewentualnie substancje dodatkowe i/lub pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 2.
4. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 2 do wytwarzania środka leczniczego do zwalczania bólu, zwłaszcza bólu ostrego, trzewnego, przewlekłego lub bólu rakowego.
PL375629A 2002-07-19 2003-07-16 Zastosowanie zwiazków do wytwarzania srodka leczniczego do leczenia depresji, metabolity 3-(2-dimetyloamino-metylo-cykloheksylo)-fenolu, srodek leczniczy i zastosowanie zwiazków sposród tych metabolitów PL214703B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10233048A DE10233048A1 (de) 2002-07-19 2002-07-19 Verwendung von 1-Phenyl-3dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie von depressiven Symptomatiken

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL375629A1 PL375629A1 (pl) 2005-12-12
PL214703B1 true PL214703B1 (pl) 2013-09-30

Family

ID=29796483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL375629A PL214703B1 (pl) 2002-07-19 2003-07-16 Zastosowanie zwiazków do wytwarzania srodka leczniczego do leczenia depresji, metabolity 3-(2-dimetyloamino-metylo-cykloheksylo)-fenolu, srodek leczniczy i zastosowanie zwiazków sposród tych metabolitów

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1530462B1 (pl)
JP (1) JP4616644B2 (pl)
KR (1) KR101056343B1 (pl)
CN (1) CN1697651B (pl)
AR (1) AR040574A1 (pl)
AT (1) ATE491442T1 (pl)
AU (1) AU2003263179B2 (pl)
BR (1) BR0312854A (pl)
CA (1) CA2492876C (pl)
CO (1) CO5680411A2 (pl)
CY (1) CY1111607T1 (pl)
DE (2) DE10233048A1 (pl)
DK (1) DK1530462T3 (pl)
EC (1) ECSP055583A (pl)
ES (1) ES2357947T3 (pl)
IL (2) IL166363A (pl)
MX (1) MXPA05000791A (pl)
NO (1) NO333812B1 (pl)
PE (1) PE20050126A1 (pl)
PL (1) PL214703B1 (pl)
PT (1) PT1530462E (pl)
RU (1) RU2387446C2 (pl)
SI (1) SI1530462T1 (pl)
WO (1) WO2004009067A1 (pl)
ZA (1) ZA200501428B (pl)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1562567B1 (de) * 2002-11-22 2017-06-14 Grünenthal GmbH Kombination ausgewählter analgetika mit cox ii-inhibitoren
DE10356362A1 (de) 2003-11-28 2005-06-23 Grünenthal GmbH Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie von Angststörungen
US20080261955A1 (en) * 2004-10-01 2008-10-23 Timothy Dinan Use of Pharmaceutical Compositions of Lofepramine for the Treatment of Adhd, Cfs, Fm and Depression
DE102005034973A1 (de) * 2005-07-22 2007-02-15 Grünenthal GmbH Salz von Dimethylaminomethyl-phenyl-cyclohexan und dessen kristalline Formen
CA2615742A1 (en) * 2005-07-22 2007-01-25 Gruenenthal Gmbh Hcl polymorphs of 3-[2-(dimethylamino)methyl(cyclohex-1-yl)]phenol
EP2617704B1 (en) 2007-05-31 2017-06-28 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
EP2085081A1 (de) 2008-02-04 2009-08-05 Grünenthal GmbH 3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol gegen polyneuropathischen Schmerz
WO2011147576A1 (en) * 2010-05-28 2011-12-01 Grünenthal GmbH Process for the preparation of substituted 1-aminomethyl-2-phenyl-cyclohexane compounds
WO2012100423A1 (en) * 2011-01-27 2012-08-02 Eli Lilly And Company Analgesic compounds, methods, and formulations
WO2013016840A1 (zh) 2011-07-29 2013-02-07 安徽省新星药物开发有限责任公司 用于合成他喷他多或其类似物的新中间体

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19525137C2 (de) * 1995-07-11 2003-02-27 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe
PE20010623A1 (es) * 1999-10-05 2001-07-07 Gruenenthal Chemie Uso de (+)-tramadol y/o o-demetiltramadol para tratamiento de urgencia urinaria incrementada y/o incontinencia urinaria
JP2001233762A (ja) * 2000-02-21 2001-08-28 Gruenenthal Gmbh Ｏ−デスメチル−ｎ−モノ−デスメチル−トラマドールの使用方法
DE10059411A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-13 Gruenenthal Gmbh Verwendung von 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003263179B2 (en) 2009-10-22
AU2003263179A1 (en) 2004-02-09
JP4616644B2 (ja) 2011-01-19
HK1075843A1 (en) 2005-12-30
ZA200501428B (en) 2006-09-27
WO2004009067A1 (de) 2004-01-29
RU2005104821A (ru) 2006-01-20
DK1530462T3 (da) 2011-02-14
SI1530462T1 (sl) 2011-03-31
IL209789A0 (en) 2011-02-28
CO5680411A2 (es) 2006-09-29
RU2387446C2 (ru) 2010-04-27
JP2006511453A (ja) 2006-04-06
ES2357947T3 (es) 2011-05-04
EP1530462B1 (de) 2010-12-15
DE10233048A1 (de) 2004-01-29
IL166363A (en) 2012-05-31
ECSP055583A (es) 2005-04-18
BR0312854A (pt) 2005-04-19
KR101056343B1 (ko) 2011-08-12
PE20050126A1 (es) 2005-04-19
NO333812B1 (no) 2013-09-23
IL166363A0 (en) 2006-01-16
AR040574A1 (es) 2005-04-13
MXPA05000791A (es) 2005-10-19
NO20050861L (no) 2005-02-17
CN1697651A (zh) 2005-11-16
ATE491442T1 (de) 2011-01-15
CN1697651B (zh) 2011-09-21
CA2492876C (en) 2011-06-14
EP1530462A1 (de) 2005-05-18
CA2492876A1 (en) 2004-01-29
PT1530462E (pt) 2011-02-22
DE50313329D1 (de) 2011-01-27
KR20050019909A (ko) 2005-03-03
PL375629A1 (pl) 2005-12-12
CY1111607T1 (el) 2015-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6342533B1 (en) Derivatives of (−)-venlafaxine and methods of preparing and using the same
US6197828B1 (en) Derivatives of (+)-venlafaxine and methods of preparing and using the same
PL202736B1 (pl) Zastosowanie metabolitów bupropionu lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub solwatów
WO2000059851A1 (en) Derivatives of venlafaxine and methods of preparing and using the same
PL214703B1 (pl) Zastosowanie zwiazków do wytwarzania srodka leczniczego do leczenia depresji, metabolity 3-(2-dimetyloamino-metylo-cykloheksylo)-fenolu, srodek leczniczy i zastosowanie zwiazków sposród tych metabolitów
US20110263699A1 (en) 1-Phenyl-2-DimethylaminomethylCyclohexane Compounds and Therapies for Depressive Symptoms, Pain and Incontinence
US8084497B2 (en) C-(2-phenyl-cyclohexyl)-methylamine compounds for therapy of fibromyalgia
NZ538224A (en) 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl cyclohexane compounds for therapy of depressive symptoms, pain, and incontinence
HK1075843B (en) 1-phenyl-2-dimethylaminomethyl cyclohexane compounds used for the therapy of depressive symptoms, pain, and incontinence

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20140716