PL215266B1 - Srodek farmaceutyczny zawierajacy orlistat i ester sacharozy z kwasem tluszczowym, jego zastosowanie, sposób jego wytwarzania oraz zestaw do leczenia otylosci - Google Patents
Srodek farmaceutyczny zawierajacy orlistat i ester sacharozy z kwasem tluszczowym, jego zastosowanie, sposób jego wytwarzania oraz zestaw do leczenia otylosciInfo
- Publication number
- PL215266B1 PL215266B1 PL366890A PL36689002A PL215266B1 PL 215266 B1 PL215266 B1 PL 215266B1 PL 366890 A PL366890 A PL 366890A PL 36689002 A PL36689002 A PL 36689002A PL 215266 B1 PL215266 B1 PL 215266B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- sucrose
- fatty acid
- orlistat
- agent according
- acid ester
- Prior art date
Links
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 title claims abstract description 85
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 title claims abstract description 85
- -1 sucrose fatty acid ester Chemical class 0.000 title claims abstract description 76
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 title claims abstract description 65
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 title claims abstract description 65
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 title claims abstract description 65
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 18
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 13
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 claims description 103
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 claims description 89
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- ZPVGIKNDGJGLCO-VGAMQAOUSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@]1([C@]2(CO)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ZPVGIKNDGJGLCO-VGAMQAOUSA-N 0.000 claims description 28
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 19
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 18
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 17
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 13
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 13
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 13
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 11
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 11
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 10
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 6
- GCSPRLPXTPMSTL-IBDNADADSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] dodecanoate Chemical group CCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@]1([C@]2(CO)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GCSPRLPXTPMSTL-IBDNADADSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UEYVMVXJVDAGBB-ZHBLIPIOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl tetradecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O UEYVMVXJVDAGBB-ZHBLIPIOSA-N 0.000 claims description 4
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 claims description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 claims description 4
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 claims description 3
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 3
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 claims description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 3
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 3
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 claims description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M Arachidonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M 0.000 claims description 2
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N Erucic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940114078 arachidonate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940116224 behenate Drugs 0.000 claims description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M behenate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 2
- VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N gamma-Linolensaeure Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N gamma-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N 0.000 claims description 2
- 235000020664 gamma-linolenic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002733 gamolenic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000021281 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 abstract 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 78
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 56
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 31
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 31
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 19
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 15
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 12
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 description 12
- 229940002552 xenical Drugs 0.000 description 12
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 11
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 11
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 10
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 10
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 10
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 10
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 10
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 10
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 10
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 10
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 8
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000275031 Nica Species 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N Lipstatin Natural products CCCCCCC1C(CC(CC=CCC=CCCCCC)C(=O)OC(CC(C)C)NC=O)OC1=O SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N lipstatin Chemical compound CCCCCC[C@H]1[C@H](C[C@H](C\C=C/C\C=C/CCCCC)OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)OC1=O OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N 0.000 description 4
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 4
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 2
- 102100031416 Gastric triacylglycerol lipase Human genes 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 2
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 2
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 2
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 2
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 2
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 108010091264 gastric triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- QIZPVNNYFKFJAD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-prop-1-ynylbenzene Chemical compound CC#CC1=CC=CC=C1Cl QIZPVNNYFKFJAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNXVOFLYSLWSPW-UHFFFAOYSA-N 2-decoxy-6-methyl-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)OC(OCCCCCCCCCC)=NC2=C1 XNXVOFLYSLWSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLCNJAXHGPNGCJ-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-tetradecoxy-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)OC(OCCCCCCCCCCCCCC)=NC2=C1 NLCNJAXHGPNGCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- QYOVMAREBTZLBT-KTKRTIGZSA-N CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO QYOVMAREBTZLBT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N N-formyl-L-leucylester Natural products CCCCCCCCCCCC(OC(=O)C(CC(C)C)NC=O)CC1OC(=O)C1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 101001064310 Rattus norvegicus Gastric triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000946767 Streptomyces toxytricini Species 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 239000003876 biosurfactant Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- MVCQKIKWYUURMU-UHFFFAOYSA-N cetilistat Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)OC(OCCCCCCCCCCCCCCCC)=NC2=C1 MVCQKIKWYUURMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001752 chlorophylls and chlorophyllins Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000012020 french fries Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016046 other dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940035023 sucrose monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019195 vitamin supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego orlistat i ester sacharozy z kwasem tłuszczowym, jego zastosowania, sposobu jego wytwarzania oraz zestawu do leczenia otyłości.
Orlistat i lipstatyna należą do przykładowych inhibitorów lipaz. Orlistat jest również znany jako tetrahydrolipstatyna lub THL i pochodzi z naturalnego produktu wydzielanego przez Streptomyces toxytricini. Wiadomo, że ta klasa związków wykazuje działanie in vitro i in vivo w stosunku do różnych lipaz, takich jak lipaza językowa, lipaza trzustkowa, lipaza żołądkowa i lipaza karboksyestrowa. Jej stosowanie w zwalczaniu i profilaktyce otyłości i hiperlipidemii opisano np. w opisie patentowym nr US 4 598 089.
Orlistat obecnie podaje się w dawce 120 mg/posiłek, a dawka nie zależy od masy ciała człowieka. Orlistat działa miejscowo w przewodzie żołądkowo-jelitowym (GI) i zapobiega trawieniu przez lipazę triglicerydów, a zatem hamuje powstawanie wchłanialnych produktów rozkładu lipidów. Z tego względu ustrojowa dostępność inhibitorów lipaz nie jest konieczna i korzystne jest raczej ich przebywanie miejscowe w przewodzie żołądkowo-jelitowym. Obecnie podawane środki zawierające inhibitory lipaz hamują w około 30% wchłanianie tłuszczu po spożyciu mieszanego posiłku; zwiększenie stężenia inhibitorów lipaz w środku farmaceutycznym nie powoduje wzrostu ich skuteczności klinicznej i/lub siły działania, natomiast powoduje nasilenie miejscowych skutków ubocznych. Wyciekanie oleju z odbytu (plamienie olejowe) jest niepożądanym skutkiem obserwowanym czasem u osób leczonych inhibitorami lipazy. Zjawisko to występuje na skutek fizycznego wydzielania się części ciekłego, niewchłoniętego spożywczego tłuszczu z masy składników stałych w dolnej części jelita grubego.
W opisie patentowym nr US 5 447 953 podano, iż dzięki połączeniu inhibitora lipazy ze znaczną ilością nierozpuszczalnych w wodzie surowych włókien można zwiększyć działanie hamujące wchłanianie tłuszczu. W zgłoszeniu patentowym nr WO 00/09 123 podano, iż dzięki połączeniu inhibitora lipazy, takiego jak orlistat, z niewielkimi ilościami chitosanu albo jego pochodnej lub soli, można zmniejszyć zjawisko wyciekania oleju z odbytu. W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr WO 01/19 378 ujawniono stałe kompozycje lipidowe dla inhibitorów lipazy użytecznych w zmniejszaniu lub profilaktyce wydalania tłuszczu i niepożądanego tworzenia wolnego oleju. Stwierdzono, iż wyższą skuteczność (silne wydalanie tłuszczów) można połączyć ze zmniejszeniem niepożądanych skutków ubocznych, np. zmniejszeniem ilości wolnego oleju. W dokumencie tym nie sugerowano jednak połączenia inhibitora lipazy z monoestrem kwasu tłuszczowego z sacharozą.
Ostatnio stwierdzono, iż skuteczność inhibitorów lipazy może silnie zależeć od rodzaju przyjmowanego pokarmu. Wysoką skuteczność stwierdzono w przypadku posiłków składających się z frytek, kiełbasek i hamburgerów, podczas gdy niższą skuteczność zaobserwowano w przypadku spożycia serów i innych produktów mlecznych. Silna zależność skuteczności preparatu od rodzaju przyjmowanego pokarmu jest zjawiskiem niepożądanym, gdyż następuje przedawkowanie preparatu w przypadku pokarmów wrażliwych (czego konsekwencją jest tworzenie wolnego oleju) lub preparat nie jest aktywny w przypadku pokarmów mniej wrażliwych. Zatem, zmniejszenie zależności od rodzaju przyjmowanego pokarmu jest warunkiem wstępnym przy ustalaniu trybu stosowania niskich dawek inhibitora z wysoką skuteczności i mniejszą częstotliwością występowania działań ubocznych.
Nieoczekiwanie stwierdzono, iż zastosowanie związków z pewnej podgrupy estrów sacharozy z kwasem tłuszczowym może zwiększyć aktywność inhibitorów lipazy, zmniejszyć zależność od przyjmowanego pokarmu i zmniejszyć tworzenie się wolnego oleju.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest środek farmaceutyczny zawierający orlistat, ester sacharozy z kwasem tłuszczowym oraz ewentualnie jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, przy czym środek ten jako ester sacharozy z kwasem tłuszczowym zawiera monoester.
Korzystnie, środek zawiera 0,05-20 mg monoestru sacharozy z kwasem tłuszczowym na 1 mg orlistatu.
Korzystniej środek zawiera 0,1-10 mg monoestru sacharozy z kwasem tłuszczowym na 1 mg orlistatu.
Korzystniej, środek zawiera 0,1-2 mg monoestru sacharozy z kwasem tłuszczowym na 1 mg orlistatu.
Najkorzystniej, środek zawiera 0,15-1 mg monoestru sacharozy z kwasem tłuszczowym na 1 mg orlistatu.
Korzystnie, ugrupowanie kwasu tłuszczowego monoestru sacharozy z kwasem tłuszczowym pochodzi od nasyconego lub częściowo nienasyconego kwasu tłuszczowego C8-C24.
PL 215 266 B1
Korzystnie, ugrupowanie kwasu tłuszczowego monoestru sacharozy z kwasem tłuszczowym pochodzi od nasyconego kwasu tłuszczowego C12-C18.
Korzystnie, środek zawiera monoester kwasu tłuszczowego wybrany z grupy obejmującej laurynian sacharozy, mirystynian sacharozy, palmitynian sacharozy, stearynian sacharozy, arachidonian sacharozy i behenian sacharozy.
Korzystniej, środek zawiera monoester kwasu tłuszczowego wybrany z grupy obejmującej laurynian sacharozy, mirystynian sacharozy, palmitynian sacharozy i stearynian sacharozy.
Najkorzystniej, środek jako monoester kwasu tłuszczowego zawiera palmitynian sacharozy.
Najkorzystniej, środek monoester kwasu tłuszczowego zawiera stearynian sacharozy.
Korzystnie, ugrupowanie kwasu tłuszczowego monoestru sacharozy z kwasem tłuszczowym pochodzi od mono- lub polinienasyconego kwasu tłuszczowego C12-C18.
Korzystnie, środek zawiera kwas tłuszczowy wybrany z grupy obejmującej kwas palmitoleinowy, kwas oleinowy, kwas elaidynowy, kwas erukowy, kwas linolowy, kwas γ-linolenowy, kwas α-linolenowy i kwas arachidonowy.
Najkorzystniej, środek jako monoester sacharozy z kwasem tłuszczowym zawiera oleinian sacharozy.
Korzystnie, środek zawiera 10-240 mg orlistatu.
Korzystniej, środek zawiera 30-120 mg orlistatu.
Najkorzystniej, środek zawiera 30, 40, 60, 80, 100 lub 120 mg orlistatu.
Korzystnie, środek zawiera 60-120 mg orlistatu i 20-100 mg monoestru sacharozy z kwasem tłuszczowym.
Korzystniej, środek zawiera 120 mg orlistatu i 30 mg monoestru sacharozy.
Korzystniej, środek zawiera 80-120 mg orlistatu i 10-40 mg monoestru sacharozy z kwasem tłuszczowym.
Najkorzystniej, środek zawiera 20-60 mg orlistatu i 5-15 mg monoestru sacharozy z kwasem tłuszczowym.
Korzystnie środek zawiera jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek wybranych z grupy obejmującej mannitol, laktozę, HPMC, talk, sorbitol, poliwinylopirolidon, lecytynę, glikol polietylenowy, polisorbat, stearynian polioksoetylenu i dimetikon.
Korzystnie, środek zawiera laktozę jako farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę.
Korzystnie, środek zawiera 10-240 mg orlistatu i 0,5-1000 mg monoestru sacharozy z kwasem tłuszczowym.
Korzystnie, środek zawiera jedną lub większą liczbę zaróbek wybranych z grupy obejmującej maltodekstrynę, laktozę i celulozę.
Wynalazek dotyczy także środka zdefiniowanego powyżej do stosowania w leczeniu i profilaktyce otyłości.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania środka zdefiniowanego powyżej, polegającego na tym, że miesza się orlistat z monoestrem sacharozy z kwasem tłuszczowym i ewentualnie z jedną lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.
Wynalazek dotyczy ponadto zestawu do leczenia otyłości, zawierającego pierwszy składnik stanowiący orlistat i drugi składnik stanowiący monoester sacharozy z kwasem tłuszczowym, w jednostkowej postaci dawkowanej.
Estry sacharozy z kwasem tłuszczowym są niejonowymi środkami powierzchniowo czynnymi zawierającymi ugrupowanie sacharozy jako ugrupowanie hydrofilowe oraz jedno lub większą liczbę ugrupowań kwasu tłuszczowego jako grupę(-y) lipofilową(-e). Estry te wytwarza się z oczyszczonego cukru i olejów roślinnych. Mając na względzie, iż sacharoza zawiera łącznie 8 grup hydroksylowych, można wytwarzać związki od mono- do oktaestrów sacharozy z kwasami tłuszczowymi. Poniższy wzór pokazuje przykładową budowę chemiczną monostearynianu sacharozy:
CH2OOC(CHj)i6CH3
PL 215 266 B1
Określenie „ester sacharozy z kwasem tłuszczowym” obejmuje jeden pojedynczy ester sacharozy z kwasem tłuszczowym.
Estry sacharozy z kwasem tłuszczowym, ich mieszaniny i ich wytwarzanie są znane i związki takie są dostępne w handlu (Mitsubishi-Kagaku Foods Corp., Montello Inc., Multi-Kem Corp., itp.; patrz także Garti N.; Clement V.; Leser M.; Aserin A.; Fanun M., Sucrose ester microemulsions, J. Mol. Liq. (1999), 80 (2, 3), 253-296; Carbohydrate-alkyl ester derivatives as biosurfactants, Allen D. K.; Tao B. Y., J. Surfactants Deterg. (1999), 2 (3), 383-390.
Określenie „inhibitor lipazy” odnosi się do związków zdolnych do hamowania działania lipaz, np. lipaz żołądkowej i trzustkowej. W odniesieniu do niniejszego wynalazku określenie „inhibitor lipazy” odnosi się do orlistatu. Silnymi inhibitorami lipaz są jednak zarówno orlistat i lipstatyna, opisane w opisie patentowym US nr 4 598 089. Lipstatyna jest produktem naturalnym pochodzenia drobnoustrojowego, a orlistat stanowi produkt uwodornienia lipstatyny. Inne inhibitory lipaz obejmują klasę związków określanych wspólnie jako panklicyny. Panklicyny są analogami orlistatu (Mutoh i inni, J. Antibiot. 1994) 47(12), 1369-1375. Istnieją też syntetyczne inhibitory lipaz, opisane np. w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO nr 99/34 786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Polimery te charakteryzują się tym, że są podstawione jedną lub większą liczbą grup hamujących lipazy. Określenie „inhibitor lipazy” obejmuje również farmaceutycznie dopuszczalne sole takich związków. Inhibitory lipazy stanowią także 2-oksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-ony, które opisano w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO nr 00/40 569 (Alizyme Therapeutics Ltd.), takie jak 2-decyloksy-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 6-metylo-2-tetradecyloksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-on i 2-heksadecyloksy-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-on oraz inne oksetanony opisane np. w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych nr WO 01/32 616, WO 01/32 669 i WO 01/32 670.
W niemieckim opisie patentowym nr DE 1 965 133 (Merck) opisano pewne polimery pochodne poli(styrenu), które obok właściwości wiązania kwasu żółciowego i triglicerydów wykazują bezpośrednie hamowanie lipazy.
Orlistat jest znanym związkiem (wzór I), przydatnym w zwalczaniu lub profilaktyce otyłości i hiperlipidemii.
W opisie patentowym US nr 4 598 089 z 1 lipca 1986 r., ujawniono także sposoby wytwarzania orlistatu, a w opisie patentowym US nr 6 004 996, ujawniono odpowiednie środki farmaceutyczne. Inne odpowiednie środki farmaceutyczne opisano np. w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych WO nr 00/09 122, WO nr 00/09 123, WO nr 01/19 340 i WO nr 01/19 378.
Dodatkowe sposoby wytwarzania orlistatu ujawniono w publikacjach europejskich zgłoszeń patentowych nr 185 359, 189 577, 443 449 i 524 495.
Jak wspomniano powyżej zgodne z wynalazkiem preparaty zawierają 10-240 mg orlistatu, korzystniej 30-120 mg, np. 30, 40, 60, 80, 100 lub 120 mg. Szczególnie korzystne preparaty zawierają 60-120 mg orlistatu i 20-100 mg monoestru sacharozy z kwasem tłuszczowym.
Przykładowo, określony powyżej preparat może zawierać 120 mg orlistatu i 60 mg monoestru sacharozy albo 120 mg orlistatu i 30 mg monoestru sacharozy z kwasem tłuszczowym. Inny preparat może zawierać 80-120 mg orlistatu i 10-40 mg monoestru sacharozy z kwasem tłuszczowym, albo 20-60 mg orlistatu i 5-15 mg monoestru sacharozy z kwasem tłuszczowym.
Każda jednostka dawkowana powyższych preparatów farmaceutycznych może zapewniać dawkę dobową farmaceutycznie czynnej substancji, albo część dawki dobowej, np. jedną trzecią dawki. Alternatywnie, każda jednostka dawkowana może zawierać całą dawkę jednego ze związków i część dawki innego związku. W takim przypadku pacjent dziennie przyjmowałby jedną z jednostek dawek kombinowanych i jedną lub większą liczbę jednostek zawierających jedynie drugi związek. Orlistat korzystnie podaje się doustnie w ilości 30-800 mg na dzień w podzielonych dawkach dwa do trzech razy na dzień (patrz powyżej). Inne korzystne dawki dzienne mogą mieścić się w zakresie 120PL 215 266 B1
-360 mg, korzystniej 180-270 mg, a najkorzystniej dawki te wynoszą 180 mg. Dawki dzienne korzystnie dzieli się i podaje dwa, a zwłaszcza trzy razy na dzień. Ogólnie, korzystnie orlistat podaje się w ciągu około jednej lub dwóch godzin po przyjęciu posiłku zawierającego tłuszcz. Zazwyczaj w przypadku podawania orlistatu w sposób określony powyżej korzystnie leczenie stosuje się u ludzi z wyraźną rodzinną historią otyłości, który osiągnął wskaźnik masy ciała 25 lub wyższy.
Środki według wynalazku można podawać ludziom w postaci zwykłych preparatów doustnych, takich jak tabletki, tabletki powlekane, twarde i miękkie kapsułki żelatynowe, emulsje, zawiesiny, saszetki, batony lub ciasteczka. Do przykładowych nośników, które można stosować w przypadku tabletek, tabletek powlekanych, drażetek, twardych kapsułek żelatynowych i saszetek, należą farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, takie jak laktoza, inne cukry i alkohole cukrowe, takie jak sorbitol, mannitol, maltodekstryna lub inne wypełniacze; środki powierzchniowo czynne, takie jak laurylosiarczan sodu, Brij 96, Tween 80; środki rozsadzające, takie jak skrobioglikolan sodu, skrobia kukurydziana lub ich pochodne; polimery, takie jak poliwinylopirolidon, usieciowany poliwinylopirolidon; środki poślizgowe, takie jak talk; kwas stearynowy i jego sole, itp. Ponadto, preparaty farmaceutyczne mogą zawierać środki konserwujące, środki solubilizujące, środki stabilizujące, środki zwilżające, środki wiążące, środki emulgujące, środki słodzące, środki barwiące, środki smakowo-zapachowe, sole zmieniające ciśnienie osmotyczne, bufory, środki powlekające i przeciwutleniacze. Preparaty mogą jednakże także zawierać inne terapeutycznie cenne substancje. Preparaty można dogodnie formułować w jednostkową postać dawkowaną i wytwarzać sposobami znanymi w farmacji.
W szczególności powyższe preparaty mogą zawierać jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek wybranych z grupy obejmującej mannitol, laktozę, HPMC, lecytynę, talk, sorbitol, poliwinylopirolidon, glikol polietylenowy, polisorbat, stearynian polioksyetylenu i dimetikon, korzystnie laktozę.
Postacie dawkowane do podawania doustnego stanowią korzystne preparaty do stosowania według wynalazku, przy czym obejmują one znane postacie farmaceutyczne przeznaczone do takiego podawania, przykładowo tabletki, kapsułki lub saszetki. Farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki (rozcieńczalniki i nośniki) są znane w farmacji. Tabletki można wytwarzać z mieszaniny substancji czynnych z wypełniaczami, np. fosforanem wapnia; środkami rozsadzającymi, np. skrobią kukurydzianą, środkami poślizgowymi, np. stearynianem magnezu; środkami wiążącymi, np. celulozą mikrokrystaliczną lub poliwinylopirolidonem i innymi ewentualnymi składnikami znanymi w farmacji umożliwiającymi tabletkowanie mieszaniny znanymi sposobami. Podobnie znanymi sposobami można wytwarzać kapsułki, np. twarde lub miękkie kapsułki żelatynowe, zawierające substancję czynną, ewentualnie z dodatkiem zaróbek. Zawartość kapsułki można formułować takimi sposobami, w wyniku których osiąga się przedłużone uwalnianie substancji czynnej. Przykładowo, każda z tabletek i kapsułek może dogodnie zawierać substancję farmaceutycznie czynną i ester sacharozy w ilościach opisanych powyżej.
Użyte w opisie określenie „farmaceutycznie dopuszczalne” oznacza, iż odpowiednie związki są dopuszczalne z punktu widzenia toksyczności.
Doustną postać dawkowaną może stanowić tabletka do żucia zawierająca 10-240 mg orlistatu, 0,5-1000 mg monoestru sacharozy z kwasem tłuszczowym i dodatkowe zaróbki, takie jak maltodekstryna, laktoza lub celuloza, np. 120 mg orlistatu, 30 mg palmitynianu sacharozy np. palmitynianu sacharozy P1670, 960 mg maltodekstryny, 360 mg Cellactose i 15 mg talku.
W preparatach według wynalazku substancje czynne można, jeśli jest to pożądane, łączyć z innymi zgodnymi substancjami farmakologicznie czynnymi. Ze związkami według wynalazku można podawać ewentualnie dodatki witaminowe.
Jak już wspomniano powyżej, wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania opisanego powyżej środka, polegającego na mieszaniu farmaceutycznie czynnej substancji z estrem sacharozy z kwasem tłuszczowym i jednym lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych rozcieńczalników i/lub nośników. Inna postać wynalazku dotyczy sposobu wytwarzania opisanego powyżej środka, polegającego na tym, że miesza się farmaceutycznie czynną substancję, zdefiniowaną powyżej, z estrem sacharozy i ewentualnie dodatkowym farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem i/lub nośnikiem.
Ponadto, wynalazek dostarcza powyższe preparaty do stosowania w leczeniu i profilaktyce otyłości. Leczenie otyłości u ludzi potrzebujących takiego leczenia, polega na tym, że człowiekowi podaje się opisany powyżej farmaceutycznie czynny związek i ester sacharozy z kwasem tłuszczowym i ewentualnie dodatkowe farmaceutyczne dopuszczalne zaróbki.
PL 215 266 B1
Środek opisany powyżej może być stosowany do wytwarzania leków użytecznych do leczenia lub profilaktyki otyłości. Sposób leczenia otyłości u ludzi potrzebujących takiego leczenia, polega na podawaniu człowiekowi terapeutycznie skutecznej ilości orlistatu i określonego powyżej monoestru sacharozy.
Wynalazek łatwiej będzie zrozumieć po zapoznaniu się z poniższymi przykładami i figurami, które ilustrują, lecz nie ograniczają opisanego wynalazku.
Opis figur
Figura 1 pokazuje, iż preparaty na bazie estru sacharozy wykazują w przybliżeniu 1,7-krotnie wyższą skuteczność (240 mg preparatu estru sacharozy P1670: 67,4 (± 5,3%, n = 5), 30 mg preparatu estru sacharozy P1670: 66,6 (± 13%, n = 4)) w porównaniu z preparatem Xenical: 39,7 (± 8,1%, n = 5) w badaniu z podwójnym posiłkiem na pacjentach ochotnikach.
Figura 2 pokazuje, iż skuteczność preparatu Xenical w przypadku podania mniej dostępnego pożywienia wynosiła jedynie 48,4% wartości dla bardziej dostępnego pożywienia, podczas gdy w przypadku preparatu z estrem sacharozy, 30 mg preparatu estru sacharozy P1670, osiągnięto 73,9% (badanie z podwójnym posiłkiem na pacjentach ochotnikach).
Figura 3 pokazuje wyniki badania emulsji preparatu Surfhope SE Pharma D-1811 po wirowaniu odpowiednio przy 3100 g przez t = 1 min (a) i t = 300 min (b). Emulsja zawierająca 2,0% (wag.) estru sacharozy pozostawała trwała nawet po wirowaniu w czasie t = 300 min (rysunek (b), prawa kapilara). Od lewej do prawej: próbki wzorcowe (mieszanina olej sojowy/bufor); c = 0,01%, c = 0,1%; c = 0,5%; c = 1,0%; c = 1,5%; c = 2,0% (wag.).
Figura 4 pokazuje badanie emulsji preparatu Surfhope SE Pharma D-1811 po wirowaniu odpowiednio przy 3100 g przez t = 1 min (a) i t = 300 min (b). Emulsje stabilizowano 1,0% (wag.) estrem sacharozy przy różnych wartościach pH. Podczas gdy emulsje przy pH < 7 wyraźnie wykazują rozdział faz po wirowaniu przez t = 300 min, emulsje przy pH > 7 wyraźnie wykazywały obecność mniejszej ilości wolnego oleju.
Przykłady
Uwagi ogólne: wszystkie związki użyte w przykładach są dostępne w handlu.
P r z y k ł a d 1. Przenoszenie orlistatu do substancji olejowych in vitro
| Preparat | Przenoszenie do śmietanki (%) | Przenoszenie do oliwy (%) | ||
| Po 10 minutach | Po 60 minutach | Po 10 minutach | Po 60 minutach | |
| Xenical | 5 | 10 | 35 | 70 |
| L-1695 | 55 | 65 | 55 | 80 |
| P-1670 | 25 | 45 | 50 | 80 |
| S-1670 | 10 | 25 | 60 | 90 |
| 0-1570 | 55 | 65 | 45 | 80 |
Suspensje orlistatu (4 mg) stabilizowane estrami sacharozy (2 mg) dodano do 5 ml 10% emulsji olej w wodzie (wartość pH 4,5; składniki olejowe: odpowiednio oliwa i śmietanka). Dyspersję mieszano przez obracanie wokół osi poziomej w żądanym okresie czasu. Fazę olejową oddzielono poprzez odwirowanie na zimno, a zawartość orlistatu w fazie olejowej określono metodą HPLC. W celu porówna® nia przeprowadzono również analogiczne doświadczenie z suspensją XENICAL®. Substancje L-1695, P-1670, S-1670, O-1570 są dostępnymi w handlu estrami sacharozy (odpowiednio laurynianu sacharozy, palmitynianu sacharozy, stearynianu sacharozy, oleinianu sacharozy) z Mitsubishi-Kagaku Foods, Japonia.
Wyniki wskazują, iż ester sacharozy wykazywał większą skuteczność w doświadczeniu, polega® jącym na przenoszeniu orlistatu do oleju, w porównaniu z preparatem XENICAL®. Obok ogólnie więk® szej skuteczności przenoszenia i w odróżnieniu od preparatu XENICAL® orlistat przenoszony jest do różnych rodzajów substancji olejowych (śmietanka: emulgowane i pokryte kazeiną kropelki olejowe; oliwa: nie chroniony olej) z porównywalną szybkością. Wysoką zależność orlistatu od rodzaju środków spożywczych odzwierciedla fakt, iż skuteczność przenoszenia po 10 minutach do oliwy jest 7 razy większa niż do śmietanki. Ester sacharozy wykazuje mniejszą zależność od rodzaju środka spożywczego. Zatem można oczekiwać zmniejszenia dawki i osłabienia skutków ubocznych.
PL 215 266 B1
P r z y k ł a d 2. Preparat w postaci tabletki
Wykonano tabletki do żucia o następującym składzie:
| Kompozycja 1 | |
| Orlistat | 120 g |
| Palmitynian sacharozy P1670 | 30 g |
| Maltodekstryna | 960 g |
| Celaktoza | 360 g |
| Talk | 15 g |
Orlistat, palmitynian sacharozy i maltodekstrynę mieszano do uzyskania jednorodności, po czym w trakcie ciągłego mieszania dodano stopniowo 350 g wody.
Jednorodną dyspersję rozpylono w postaci ścieżek na sicie (wielkość oczek 0,5 mm) z użyciem strzykawki.
Sito umieszczono w suszarce próżniowej (Heraeus VT 5050EK), którą nastawiono na temperaturę 25°C.
Ciśnienie w komorze obniżono do 30 torów (Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700). Po 5 minutach zakończono proces tworzenia piany.
Pianę wysuszono pod próżnią w ciągu kilku godzin. Starannie kontrolowano, aby temperatura piany nie przekroczyła 35°C.
Otrzymaną pianę rozbito i przesiano przez sito w celu otrzymania jednorodnego sypkiego proszku.
Dodano celaktozę i talk, które równomiernie rozprowadzono drogą mieszania na sucho. Otrzymaną kompozycję sprasowano w tabletki zawierające orlistat w ilości 120 mg, palmitynian sacharozy w ilości 30 mg, maltodekstrynę w ilości 960 mg, celaktozę w ilości 360 mg i talk w ilości 15 mg.
P r z y k ł a d 3. Preparat w postaci tabletki do żucia Wykonano tabletki do żucia o następującym składzie:
| Kompozycja 2 | |
| Orlistat | 120 g |
| Palmitynian sacharozy P1670 | 240 g |
| Maltodekstryna | 750 g |
| Celaktoza | 375 g |
| Talk | 15 g |
Tabletki wykonano w ten sam sposób jak opisano w przykładzie 2. P r z y k ł a d 4. Preparat w postaci tabletki do żucia Wykonano tabletki do żucia o następującym składzie:
| Kompozycja 3 | |
| Orlistat | 60 g |
| Palmitynian sacharozy P1670 | 60 g |
| Maltodekstryna | 750 g |
| Celaktoza | 375 g |
| Talk | 15 g |
Tabletki wykonano w ten sam sposób jak opisano w przykładzie 2.
PL 215 266 B1
P r z y k ł a d 5. Preparat w postaci tabletki do żucia Wykonano tabletki do żucia o następującym składzie:
| Kompozycja 4 | |
| Orlistat | 60 g |
| Palmitynian sacharozy S1811 | 60 g |
| Maltodekstryna | 750 g |
| Celaktoza | 375 g |
| Talk | 15 g |
Tabletki wykonano w ten sam sposób jak opisano w przykładzie 2. P r z y k ł a d 6. Preparat w postaci tabletki do żucia Wykonano tabletki do żucia o następującym składzie:
| Kompozycja 5 | |
| Orlistat | 60 g |
| Palmitynian sacharozy M1695 | 60 g |
| Maltodekstryna | 750 g |
| Celaktoza | 375 g |
| Talk | 15 g |
Tabletki wykonano w ten sam sposób jak opisano w przykładzie 2. P r z y k ł a d 7. Preparat w postaci tabletki do żucia Wykonano tabletki do żucia o następującym składzie:
| Kompozycja 6 | |
| Orlistat | 60 g |
| Palmitynian sacharozy P1816 | 60 g |
| Maltodekstryna | 750 g |
| Celaktoza | 375 g |
| Talk | 15 g |
Tabletki wykonano w ten sam sposób jak opisano w przykładzie 2. P r z y k ł a d 8. Preparat w postaci peletek
| Kompozycja 7 | |
| Orlistat | 240 g |
| Palmitynian sacharozy P1670 | 60 g |
| Avicel PH-105 | 35 g |
| Sodowy glikolan skrobi | 60 g |
| Povidone K30 | 30 g |
Składniki zmieszano na sucho w mieszarce wysokoobrotowej (Diosna P50). Dodano stopniowo 240 g wody i mieszanie kontynuowano przez około 5 minut. Mieszaniną tą zasilano wytłaczarkę (NICA lab E-140; sito o wielkości oczek 0,8 mm, grubość 1,0 mm, sito otoczone urządzeniem chłodzącym). Mieszaninę wytłaczano jako makaron spaghetti o odpowiedniej długości. Temperatura ekstrudatu nie
PL 215 266 B1 przekraczała 35°C. Ekstrudat przeniesiono do urządzenia do sferonizacji (NICA lab S320) i poddano sferonizacji przez 0,5-3 minuty przy 700 obrotach na minutę. Mokre peletki wysuszono w suszarce fluidyzacyjnej (Aeromatic, MP-1) w temperaturze poniżej 35°C. Wysuszone peletki przesiano przez wkładki sitowe o wielkości oczek 0,5 i 1,25 mm, przy czym odrzucono frakcje podziarna i nadziarna. Peletkami napełniono saszetki w dawce 106 mg (odpowiadającej 60 mg orlistatu).
P r z y k ł a d 9. Preparat w postaci kapsułki
Powyższymi peletkami napełniono kapsułki żelatynowe o rozmiarze I w dawce 106 mg (odpowiadającej 60 mg orlistatu).
P r z y k ł a d 10. Preparat w postaci tabletki
Do peletek opisanych w przykładzie 8 dodano stearynian magnezu w ilości 1% (wag.) i jednorodnie rozprowadzono za pomocą odpowiedniego mieszania. Mieszaninę sprasowano w tabletki 107 mg, co odpowiadało 60 mg orlistatu.
P r z y k ł a d 11. Skuteczność in vitro
Tabela: zmniejszona zależność od pożywienia skuteczności kompozycji orlistatu na bazie estru sacharozy w badaniu hamowania lipazy in vitro z dostępnym i opornym tłuszczem. Badaniu poddano peletki i tabletki zawierające Xenical z przykładu 2 oraz przykładu 3. Do zdyspergowanej tabletki dodano wodę do osiągnięcia stężenia orlistatu 6,64 mg/ml. Próbkę mieszano przez 15 minut i przygotowano serie rozcieńczeń geometrycznych. Porcję próbki z każdego etapu rozcieńczania mieszano z substratem i oceniano zdolność hamowania lipazy. Końcowa emulsja zawierała 2,5% (wag./obj.) tłuszczu i 10 mg/ml pankreatyny USP.
| Hamburger/frytki IC50 (pg/ml) | Śmietanka IC50 (pg/ml) | IC50, Śmietanka IC50, Hamburger | |
| Preparat Xenical-dyspersja | 2,5 | 46 | 5% |
| Dyspersja z przykładu 2 (30 mg palmitynianu sacharozy) | 2,8 | 9,0 | 31% |
| Dyspersja z przykładu 3 (240 mg palmitynianu sacharozy) | 1,9 | 5,5 | 34% |
Badanie z lipazą in vitro imituje trawienie tłuszczu w przewodzie żołądkowo-jelitowym, umożliwiając ocenę zależnego od kompozycji hamowania lipolizy. W tym badaniu substrat lipazy (śmietanka i rozdrobniony hamburger/frytki, reprezentujące odpowiednio oporny i dostępny tłuszcz) wstępnie inkubowano z preparatem THL w symulowanych warunkach trawienia (tj. przy pH 4,5 w obecności 20% ludzkiego soku żołądkowego). Podczas wstępnej inkubacji kompozycja może powodować obciążanie kropelek tłuszczu przez THL. Następnie rozpoczyna się lipoliza wskutek dodania sztucznego płynu jelitowego zawierającego sole żółciowe, fosfolipidy i enzymy hydrolityczne (pankreatynę). Po godzinie dodano rozpuszczalnik organiczny w celu przerwania reakcji i oznaczono ilościowo wolne kwasy tłuszczowe. Krzywa odpowiedzi na dawkę zależała od kompozycji, jak również od rodzaju użytego substratu.
Wartość IC50 odpowiada stężeniu hamującemu rozszczepienie triglicerydów w 50%. Wysoką zależność od rodzaju środka spożywczego zaobserwowano w przypadku preparatu Xenical, wartość IC50 zwiększyła się 20-krotnie. Zależność od rodzaju środka spożywczego in vitro kompozycji opartych na estrze sacharozy była około 6 razy mniejsza niż dla kompozycji zawierających Xenical.
P r z y k ł a d 12. Skuteczność in vivo
Na ludziach-ochotnikach badano kompozycje tabletki zawierającej 120 mg orlistatu, opisane w przykładzie 2 (30 mg palmitynianu sacharozy) i przykładzie 3 (240 mg palmitynianu sacharozy) oraz zawierające preparat Xenical za pomocą badania z podwójnym posiłkiem, który składał się z dostępnego tłuszczu (obiad: hamburger, frytki) i mniej dostępnego tłuszczu (kolacja: posiłek składający się z serów). Tłuszcz, który nie został wchłonięty, określono według Bligha & Dyera (Bligh E. G.; Dyer W. J., Can. J. Biochem. Physiol., 37 (1959) 911).
Wyniki wskazały (fig. 1), iż kompozycje zawierające ester sacharozy wykazywały około 1,7 razy wyższą skuteczność w przypadku kompozycji z 240 mg estru sacharozy P1670: 67,4 (± 5,3%, n = 5) i kompozycji z 30 mg estru sacharozy P1670: 66,6 (± 13%, n = 4) w porównaniu z kompozycjami zawierającymi preparat Xenical 39,7 (± 8,1%, n = 5).
PL 215 266 B1
P r z y k ł a d 13. Zależność od rodzaju środka spożywczego w warunkach in vivo
Specyficzna analiza kwasów tłuszczowych stolca umożliwia selektywne określenie wchłaniania tłuszczów odpowiednio z posiłku podanego na obiad i kolację.
Wyniki wskazują (fig. 2), iż skuteczność preparatu Xenical w przypadku mniej dostępnego posiłku wynosiła jedynie 48,4% w porównaniu ze skutecznością w przypadku dostępnego posiłku, podczas gdy skuteczność kompozycji zawierającej ester sacharozy w postaci 30 mg estru sacharozy P1670 wynosiła 73,9%.
Na podstawie powyższych danych można stwierdzić, iż zależność działania orlistatu od rodzaju środka spożywczego może być zasadniczo zminimalizowana poprzez zastosowanie kompozycji opartych na estrze sacharozy.
P r z y k ł a d 14. Skutki uboczne w badaniu in vitro
Pośród wielu innych strategii kontrolowania wyciekania z odbytu, duże znaczenie ma wytworzenie trwałej emulsji tłuszczów spożywczych w okrężnicy.
Dlatego zbadano właściwości emulgujące estrów sacharozy o szerokim przedziale wartości równowagi hydrofilowo-lipofilowej (HLB) z zastosowaniem metody wirówkowej.
Ten sposób in vitro pozwala na badanie trwałości emulsji zarówno w zależności od stężenia, jak i pH, a zatem umożliwia wybór estrów sacharozy o największej skuteczności kontroli działań ubocznych.
Wyniki badań trwałości emulsji w zależności od stężenia przedstawiono w tabelach 1-3.
T a b e l a 1
Trwałość badanych emulsji Surfhope SE Pharma D-1815 dla różnych wartości stężenia c i czasu wirowania t
| c (% wag.) | Trwałość emulsji Surfhope SE Pharma D-1815 (t - minuty) | |||||
| 10 | 70 | 100 | 160 | 220 | 300 | |
| 0,01 | niska* | niska | niska | niska | niska | niska |
| 0,1 | wysoka | średnia | średnia | średnia | średnia | średnia |
| 0,5 | wysoka | średnia | średnia | średnia | średnia | średnia |
| 1,0 | wysoka | średnia | średnia | średnia | średnia | średnia |
| 1,5 | wysoka | średnia | średnia | średnia | średnia | średnia |
| 2,0 | wysoka | średnia | średnia | średnia | średnia | średnia |
*niska: olej i woda tworzą dwie różne, wyraźne rozdzielone fazy; średnia: emulsja częściowo rozbita; wysoka: brak oznak koalescencji, optycznie nieprzezroczysta, trwała emulsja
T a b e l a 2
Trwałość badanych emulsji Surfhope SE Pharma D-1811 dla różnych wartości stężenia c i czasu wirowania t
| c (% wag.) | Trwałość emulsji Surfhope SE Pharma D-1811 (t - minuty) | |||||
| 10 | 70 | 100 | 160 | 220 | 300 | |
| 0,01 | niska* | niska | niska | niska | niska | niska |
| 0,1 | wysoka | wysoka | średnia | średnia | średnia | średnia |
| 0,5 | wysoka | wysoka | średnia | średnia | średnia | średnia |
| 1,0 | wysoka | wysoka | wysoka | średnia | średnia | średnia |
| 1,5 | wysoka | wysoka | wysoka | średnia | średnia | średnia |
| 2,0 | wysoka | wysoka | wysoka | wysoka | wysoka | wysoka |
*niska: olej i woda tworzą dwie różne, wyraźne rozdzielone fazy; średnia: emulsja częściowo rozbita; wysoka: brak oznak koalescencji, optycznie nieprzezroczysta, trwała emulsja
PL 215 266 B1
T a b e l a 3
Trwałość badanych emulsji Surfhope SE Pharma D-1805 w różnych stężeniach c i czasie wirowania t
| c (% wag.) | Trwałość emulsji Surfhope SE Pharma D-1805 (t - minuty) | |||||
| 10 | 70 | 100 | 160 | 220 | 300 | |
| 0,01 | niska* | niska | niska | niska | niska | niska |
| 0,1 | niska | niska | niska | niska | niska | niska |
| 0,5 | średnia | średnia | średnia | średnia | średnia | średnia |
| 1,0 | średnia | średnia | średnia | średnia | średnia | średnia |
| 1,5 | wysoka | średnia | średnia | średnia | średnia | średnia |
| 2,0 | wysoka | wysoka | wysoka | średnia | średnia | średnia |
*niska: olej i woda tworzą dwie różne, wyraźne rozdzielone fazy; średnia: emulsja częściowo rozbita; wysoka: brak oznak koalescencji, optycznie nieprzezroczysta, trwała emulsja
Okazało się, iż estry sacharozy, takie jak Surfhope SE Pharma D-1811 (tabela 2) o średniej wartości HLB wynoszącej 11, nieznacznie przewyższały pod względem zdolności stabilizowania emulsji odpowiednio estry Surfhope SE Pharma D-1815 (tabela 1) i Surfhope SE Pharma D-1805 (tabela 3).
W stężeniach 2,0% (wag.) estrów Surfhope SE Pharma D-1811 uzyskano stabilne emulsje bez widocznych wzrokiem oznak koalescencji przy czasie wirowania do t = 300 minut (fig. 1).
Zarówno Surfhope SE Pharma D-1815, jak i Surfhope SE Pharma D-1805 zapewniały jedynie nieznacznie mniej trwałe emulsje.
Ponadto, pomiary przeprowadzone na podobnie wytworzonych emulsjach przechowywanych w temperaturze pokojowej przez 1 tydzień nie poddawanych działaniu siły odśrodkowej wykazały, iż warunki zapewnione w doświadczeniu z wirowaniem korelują ze zwykłym okresem stania, wynoszącym około 2-3 dni, dobrze porównywalnym z przeciętnym czasem przejścia przez przewód żołądkowo-jelitowy u ludzi.
Figura 3 pokazuje wyniki dla badanych emulsji Surfhope SE Pharma D-1811 po wirowaniu przy 3100 g odpowiednio przez t = 1 minuta (a) i t = 300 minut (b).
Emulsja zawierająca 2,0% (wag.) estru sacharozy pozostawała jednorodna i stabilna po czasie wirowania wynoszącym t = 300 minut (rysunek (b), prawa kapilara).
Od lewej do prawej: próba ślepa (mieszanina olej sojowy/bufor); c = 0,01%, c = 0,1%; c = 0,5%; c = 1,0%; c = 1,5%; c = 2,0% (wag.).
Podobne badania trwałości emulsji przeprowadzono z użyciem mieszanin estrów sacharozy i hydrokoloidów (np. gumy ksantanowej, gumy gellan, gumy karageninowej), sfingomieliny, pochodnych aerosilu, karboksymetylocelulozy wapniowej, chitozanu, bentonitów, koncentratów protein serwatki, pektyn, i polialkoholu winylowego.
Należy podkreślić, że badania wskazały, iż w wyniku stosowania mieszanin 1:1 (wag.) Surfhope SE Pharma D-1815 i Aerosilu 200, gumy karageninowej i koncentratów protein serwatki otrzymano emulsje o wyraźnie lepszej trwałości niż w przypadku użycia pojedynczych składników wchodzących w ich skład, z uwagi na niepoznany do tej pory mechanizm synergizmu.
W celu zbadania trwałości emulsji przy różnych wartościach pH, wytworzono emulsje testowe o stężeniu środka powierzchniowo czynnego c = 1,0% wag., w wyniku czego otrzymano szereg emulsji o pH z zakresu 4-9 (tabela 4-7).
Przy pH > 7 wszystkie badane estry kwasów tłuszczowych i sacharozy wykazywały dobre właściwości emulgujące. Po wirowaniu w czasie 300 minut z optycznie nieprzejrzystej fazy emulsji oddzieliła się jedynie luźna faza wolnego oleju w górnej części.
W wyniku stosowania estrów sacharozy o wartości HLB poniżej 11 otrzymano jedynie złe wartości emulgowania przy pH < 7 (tabela 5-7).
W wyniku stosowania Surfhope SE Pharma D-1815 o HLB wynoszącym 15 nieoczekiwanie otrzymano bardzo trwałe emulsje. Powyższe wyraźnie wskazuje, iż w wyniku stosowania estrów sacharozy o raczej wysokiej wartości HLB (zazwyczaj około 15) otrzymuje się praktycznie niezależną od pH doskonałe wartości trwałości emulgowania.
PL 215 266 B1
T a b e l a 4
Trwałość badanych emulsji Surfhope SE Pharma D-1815 (c = 1,0% wag.) przy różnych wartościach pH i czasach wirowania t
| pH | Trwałość emulsji Surfhope SE Pharma D-1815 (t-minuty) | ||||
| 1 | 30 | 60 | 120 | 300 | |
| 4 | wysoka* | wysoka | wysoka | wysoka | wysoka |
| 5 | wysoka | wysoka | wysoka | wysoka | wysoka |
| 6 | wysoka | wysoka | wysoka | wysoka | wysoka |
| 7 | wysoka | wysoka | wysoka | wysoka | średnia |
| 8 | wysoka | wysoka | średnia | średnia | średnia |
| 9 | wysoka | wysoka | średnia | średnia | średnia |
*niska: olej i woda tworzą dwie różne, wyraźne rozdzielone fazy; średnia: emulsja częściowo rozbita; wysoka: brak oznak koalescencji, optycznie nieprzezroczysta, trwała emulsja
T a b e l a 5
Trwałość badanych emulsji Surfhope SE Pharma D-1811 (c = 1,0% wag.) przy różnych wartościach pH i czasie wirowania t
| pH | Trwałość emulsji Surfhope SE Pharma D-1811 (t-minuty) | ||||
| 1 | 30 | 60 | 120 | 300 | |
| 4 | wysoka* | średnia | średnia | średnia | niska |
| 5 | wysoka | średnia | średnia | średnia | niska |
| 6 | wysoka | wysoka | średnia | średnia | średnia |
| 7 | wysoka | wysoka | średnia | średnia | średnia |
| 8 | wysoka | wysoka | wysoka | wysoka | średnia |
| 9 | wysoka | wysoka | wysoka | wysoka | średnia |
*niska: olej i woda tworzą dwie różne, wyraźne rozdzielone fazy; średnia: emulsja częściowo rozbita; wysoka: brak oznak koalescencji, optycznie nieprzezroczysta, trwała emulsja
T a b e l a 6
Trwałość badanych emulsji Surfhope SE Pharma D-1807 (c = 1,0% wag.) przy różnych wartościach pH i czasie wirowania t
| pH | Trwałość emulsji Surfhope SE Pharma D-1807 (t-minuty) | ||||
| 1 | 30 | 60 | 120 | 300 | |
| 4 | wysoka* | średnia | średnia | średnia | niska |
| 5 | średnia | średnia | średnia | średnia | niska |
| 6 | wysoka | wysoka | średnia | średnia | niska |
| 7 | wysoka | wysoka | wysoka | średnia | średnia |
| 8 | wysoka | wysoka | wysoka | wysoka | średnia |
| 9 | wysoka | wysoka | wysoka | wysoka | średnia |
*niska: olej i woda tworzą dwie różne, wyraźne rozdzielone fazy; średnia: emulsja częściowo rozbita; wysoka: brak oznak koalescencji, optycznie nieprzezroczysta, trwała emulsja
PL 215 266 B1
T a b e l a 7
Trwałość badanych emulsji Surfhope SE Pharma D-1805 (c = 1,0% wag.) przy różnych wartościach pH i czasie wirowania t
| pH | Trwałość emulsji Surfhope SE Pharma D-1805 (t-minuty) | ||||
| 1 | 30 | 60 | 120 | 300 | |
| 4 | niska* | niska | niska | niska | niska |
| 5 | średnia | średnia | średnia | średnia | średnia |
| 6 | średnia | średnia | niska | niska | niska |
| 7 | wysoka | wysoka | średnia | średnia | średnia |
| 8 | wysoka | wysoka | wysoka | wysoka | wysoka |
| 9 | wysoka | wysoka | wysoka | wysoka | wysoka |
*niska: olej i woda tworzą dwie różne, wyraźne rozdzielone fazy; średnia: emulsja częściowo rozbita; wysoka: brak oznak koalescencji, optycznie nieprzezroczysta, trwała emulsja
Figura 4 przedstawia wyniki dla badanych emulsji Surfhope SE Pharma D-1811 po wirowaniu przy 3100 g odpowiednio przez t = 1 minutę (a) i t = 300 minut (b). Emulsje stabilizowano 1,0% (wag.) estrem sacharozy przy różnych wartościach pH. Podczas gdy emulsje przy pH < 7 wyraźnie wykazywały oddzielenie faz po wirowaniu przez t = 300 minut, emulsje przy pH > 7 zauważalnie wykazywały mniejszą ilość wolnego oleju. Od lewej do prawej: próba ślepa (mieszanina olej sojowy/bufor) przy pH = 7; pH = 4, pH = 5; pH = 6; pH = 7; pH = 8; pH = 9.
Natomiast okazało się, że ester sacharozy z kwasem tłuszczowym S-370F wykazuje bardzo złą zdolność emulgowania. Ze względu na wysoką hydrofobowość rozpuszczalność związku w ciągłej fazie wodnej była bardzo niska. Jednakże związek jest bardzo łatwo rozpuszczalny w oleju sojowym, co powoduje znaczący wzrost lepkości oleju.
P r z y k ł a d 15. Badania skutków ubocznych in vivo
W celu zbadania zdolności estrów sacharozy do zmniejszania tworzenia wolnego oleju po podaniu orlistatu opracowano mysi model in vivo. Orlistat zmieszano z masłem i dodano do karmy. Stężenie podawanego myszom orlistatu wynosiło 150 μmoIi orlistatu/kg masy ciała. Doświadczenie oparto na obserwacji, iż myszy na wysokotłuszczowej diecie, którym podano orIistat lub inny inhibitor lipaz rozprowadzają wydalany wolny olej na futrach podczas pielęgnacji (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 431 949). Badaniu poddano różne wspomniane powyżej estry sacharozy pod względem ich zdolności do zmniejszania lub eliminacji wydzielania wolnego oleju. Wyniki tych badań podsumowano na fig. 5.
W tej próbie reprezentatywnej wyniki wydalania wolnego oleju przez grupę kontrolną, której podawano orlistat, ale bez środka kontrolującego żołądkowo-jelitowe działania uboczne przyjęto za podstawę i arbitralnie określono jako zero. Jakąkolwiek poprawę w wydzielaniu wolnego oleju określano jako wynik w ujemnych procentach względem przyjętej podstawy. Doświadczenia te pokazały, iż estry sacharozy, takie jak Surfhope D-1811 lub Surfhope D-1805 o średniej wartości HLB, zapewniają najwyższe względne zmniejszenie wydalania wolnego oleju. Natomiast estry sacharozy o wartościach krańcowych na skali HLB, bardzo hydrofilowe (Surfhope D-1815) lub bardzo lipofilowe (Surfhope D-1803), wykazują mniejszą aktywność.
P r z y k ł a d 16. Peletki sprasowane w tabletkę do żucia
| Kompozycja 8 | |
| Orlistat | 240 g |
| Palmitynian sacharozy P1670 | 60 g |
| Avicel PH-105 | 210 g |
| Skrobioglikolan sodu | 60 g |
| Povidone K30 | 30 g |
| Kwas stearynowy | 6 g |
PL 215 266 B1
Składniki zmieszano razem na sucho w wysokoobrotowej mieszarce Aeromatic Fielder GP I. Dodano porcjami 240 g wody i mieszanie kontynuowano przez około 5 minut. Mieszaniną tą zasilano wytłaczarkę (wyciskarka NICA; sito o wielkości oczek 0,8 mm, grubość 1,0 mm). Mieszaninę wytłaczano jako makaron spaghetti o odpowiedniej długości. Temperatura ekstrudatu nie przekraczała 35°C. Ekstrudat przeniesiono do urządzenia do sferonizacji (sferonizer NICA) i poddano sferonizacji przez 0,5-5 minut. Mokre peletki wysuszono w suszarce fluidyzacyjnej (Aeromatic, MP-1) w temperaturze poniżej 35°C.
Wysuszone peletki przesiano przez wkładki sitowe o wielkości oczek 0,5 i 1,25 mm, przy czym odrzucono frakcje podziarna i nadziarna.
Dodano kwas stearynowy i jednorodnie rozprowadzono za pomocą mieszania na sucho. Otrzymaną mieszaninę sprasowano w tabletki do żucia zawierające 120 mg orlistatu, palmitynian sacharozy w ilości 30 mg, Avicel w ilości 105 mg, skrobioglikolan sodu w ilości 30 mg, Povidone w ilości 15 mg i kwas stearynowy w ilości 3 mg.
P r z y k ł a d 17. Dwuwarstwowe tabletki do żucia
| Kompozycja 9 | |
| a) Orlistat | 240 g |
| b) Palmitynian sacharozy P1670 | 60 g |
| c) Avicel PH-105 | 210 g |
| d) Skrobioglikolan sodu | 60 g |
| e) Povidone K30 | 30 g |
| f) Kwas stearynowy | 6 g |
| g) Monohydrat laktozy (proszek) | 1460 g |
| h) Avicel PH 102 | 200 g |
| i) Skrobia kukurydziana 1500 | 100 g |
| k) Skrobioglikolan sodu | 100 g |
| I) Povidone 90F | 60 g |
| m) Behenian glicerylu | 60 g |
| n) Stearynian magnezu | 20 g |
Warstwa 1: składniki a)-e) zmieszano razem na sucho w wysokoobrotowej mieszarce Aeromatic Fielder GP I. Dodano porcjami 240 g wody i mieszanie kontynuowano przez około 5 minut. Mieszaniną zasilano wytłaczarkę (wytłaczarka NICA; sito o wielkości oczek 0,8 mm, grubości 1,0 mm). Mieszaninę wytłaczano jako makaron spaghetti o odpowiedniej długości.
Temperatura ekstrudatu nie przekraczała 35°C. Ekstrudat przeniesiono do urządzenia do sferonizacji (sferonizer NICA) i poddano sferonizacji przez 0,5-5 minut. Mokre peletki wysuszono w suszarce fluidyzacyjnej (Aeromatic, MP-1) w temperaturze poniżej 35°C.
Wysuszone peletki przesiano przez wkładki sitowe o wielkości oczek 0,5 i 1,25 mm, przy czym odrzucono frakcje podziarna i nadziarna. Dodano kwas stearynowy i jednorodnie rozprowadzono za pomocą mieszania na sucho.
Warstwa 2: Zaróbki g)-m) zmieszano razem w wysokoobrotowej mieszarce (Aeromatic Fielder GP I) przez 5 minut, w celu granulacji dodano 400 g wody. Mokry granulat przesiano i wysuszono w suszarce fluidyzacyjnej (Aeromatic, MP-1). Wysuszony granulat przesiano i mieszano jednorodnie ze stearynianem magnezu.
Otrzymane mieszaniny warstwy 1 i 2 sprasowano w dwuwarstwową tabletkę (urządzenie do prasowania Kilian) zawierającą orlistat w ilości 120 mg, palmitynian sacharozy w ilości 30 mg, Avicel w ilości 105 mg, sodowy glikolan skrobi w ilości 30 mg, Povidone w ilości 15 mg i kwas stearynowy w ilości 3 mg w warstwie 1 oraz laktozę w ilości 730 mg, Avicel w ilości 100 mg, skrobię kukurydzianą w ilości 50 mg, skrobioglikolan sodu w ilości 50 mg, Povidone w ilości 30 mg, behenian glicerolu w ilości 30 mg i stearynian magnezu w ilości 10 mg w warstwie drugiej.
PL 215 266 B1
P r z y k ł a d 18. Szybko rozpadająca się tabletka do żucia
| Kompozycja 10 | |
| Orlistat | 48,0 g |
| Palmitynian sacharozy P1670 | 12,0 g |
| Skrobioglikolan sodu | 48,0 g |
| PEG 6000 | 72,0 g |
| Ksylit | 122,4 g |
| Sproszkowany mannitol | 122,4 g |
| Myrj 52 | 12,0 g |
| Plasdone S630 | 24,0 g |
| Stearynian magnezu | 4,8,0 g |
| Talk | 24,0 g |
Składniki (z wyjątkiem stearynianu magnezu i talku) zmieszano w wysokoobrotowej mieszarce (Aeromatic Fielder GP I) przez 5 minut.
W celu granulacji dodano 32 g wody. Mokry granulat przesiano (Siebschleuder Bergmeier 5,0 mm) i wysuszono w suszarce fluidyzacyjnej (Aeromatic Strea) w temperaturze poniżej 37°C.
Suchy granulat przesiano (Fitzpatrick 1,62 mm), zmieszano ze stearynianem magnezu i talkiem i sprasowano w tabletkę do żucia (tabletkarka Korsch PH 250).
P r z y k ł a d 19. Szybko rozpadająca się tabletka do żucia
| Kompozycja 11 | |
| Orlistat | 48,00 g |
| Palmitynian sacharozy P1670 | 12,00 g |
| Skrobioglikolan sodu | 48,00 g |
| PEG 6000 | 72,00 g |
| Ksylit | 98,40 g |
| Sproszkowany mannitol | 98,40 g |
| Myrj 52 | 12,00 g |
| Kwas alginowy | 32,64 g |
| Plasdone S630 | 24,00 g |
| Stearynian magnezu | 4,80 g |
| Talk | 14,40 g |
| Węglan wapnia | 15,36 g |
Składniki (z wyjątkiem stearynianu magnezu, talku i węglanu wapnia) zmieszano w wysokoobrotowej mieszarce (Aeromatic Fielder GP I) przez 5 minut.
W celu granulacji dodano 30 g wody. Mokry granulat przesiano (Siebschleuder Bergmeier 5,0 mm) i wysuszono w suszarce fluidyzacyjnej (Aeromatic Strea) w temperaturze poniżej 37°C.
Suchy granulat przesiano (Fitzpatrick 1,62 mm), zmieszano równomiernie ze stearynianem magnezu, talkiem i węglanem wapnia i sprasowano w tabletkę do żucia (tabletkarka Korsch PH 250).
Claims (28)
1. Środek farmaceutyczny zawierający orlistat, ester sacharozy z kwasem tłuszczowym oraz ewentualnie jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, znamienny tym, że jako ester sacharozy z kwasem tłuszczowym zawiera monoester.
2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 0,05-20 mg monoestru sacharozy z kwasem tłuszczowym na 1 mg orlistatu.
3. Środek według zastrz. 2, znamienny tym, że zawiera 0,1-10 mg monoestru sacharozy z kwasem tłuszczowym na 1 mg orlistatu.
4. Środek według zastrz. 3, znamienny tym, że zawiera 0,1-2 mg monoestru sacharozy z kwasem tłuszczowym na 1 mg orlistatu.
5. Środek według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera 0,15-1 mg monoestru sacharozy z kwasem tłuszczowym na 1 mg orlistatu.
6. Środek według zastrz. 1-5, znamienny tym, że ugrupowanie kwasu tłuszczowego monoestru sacharozy z kwasem tłuszczowym pochodzi od nasyconego lub częściowo nienasyconego kwasu tłuszczowego C8-C24.
7. Środek według zastrz. 6, znamienny tym, że ugrupowanie kwasu tłuszczowego monoestru sacharozy z kwasem tłuszczowym pochodzi od nasyconego kwasu tłuszczowego C12-C18.
8. Środek według zastrz. 7, znamienny tym, że zawiera monoester kwasu tłuszczowego wybrany z grupy obejmującej laurynian sacharozy, mirystynian sacharozy, palmitynian sacharozy, stearynian sacharozy, arachidonian sacharozy i behenian sacharozy.
9. Środek według zastrz. 8, znamienny tym, że zawiera monoester kwasu tłuszczowego wybrany z grupy obejmującej laurynian sacharozy, mirystynian sacharozy, palmitynian sacharozy i stearynian sacharozy.
10. Środek według zastrz. 9, znamienny tym, że jako monoester kwasu tłuszczowego zawiera palmitynian sacharozy.
11. Środek według zastrz. 9, znamienny tym, że jako monoester kwasu tłuszczowego zawiera stearynian sacharozy.
12. Środek według zastrz. 6, znamienny tym, że ugrupowanie kwasu tłuszczowego monoestru sacharozy z kwasem tłuszczowym pochodzi od mono- lub polinienasyconego kwasu tłuszczowego
C12-C18.
13. Środek według zastrz. 12, znamienny tym, że zawiera kwas tłuszczowy wybrany z grupy obejmującej kwas palmitoleinowy, kwas oleinowy, kwas elaidynowy, kwas erukowy, kwas linolowy, kwas γ-linolenowy, kwas α-linolenowy i kwas arachidonowy.
14. Środek według zastrz. 13, znamienny tym, że jako monoester sacharozy z kwasem tłuszczowym zawiera oleinian sacharozy.
15. Środek według zastrz. 1-14, znamienny tym, że zawiera 10-240 mg orlistatu.
16. Środek według zastrz. 15, znamienny tym, że zawiera 30-120 mg orlistatu.
17. Środek według zastrz. 16, znamienny tym, że zawiera 30, 40, 60, 80, 100 lub 120 mg orlistatu.
18. Środek według zastrz. 1-16, znamienny tym, że zawiera 60-120 mg orlistatu i 20-100 mg monoestru sacharozy z kwasem tłuszczowym.
19. Środek według zastrz. 1-18, znamienny tym, że zawiera 120 mg orlistatu i 30 mg monoestru sacharozy.
20. Środek według zastrz. 1-16, znamienny tym, że zawiera 80-120 mg orlistatu i 10-40 mg monoestru sacharozy z kwasem tłuszczowym.
21. Środek według zastrz. 1-16, znamienny tym, że zawiera 20-60 mg orlistatu i 5-15 mg monoestru sacharozy z kwasem tłuszczowym.
22. Środek według zastrz. 1-21, znamienny tym, że zawiera jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek wybranych z grupy obejmującej mannitol, laktozę, HPMC, talk, sorbitol, poliwinylopirolidon, lecytynę, glikol polietylenowy, polisorbat, stearynian polioksoetylenu i dimetikon.
23. Środek według zastrz. 22, znamienny tym, że zawiera laktozę jako farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę.
24. Środek według zastrz. 1-15, znamienny tym, że zawiera 10-240 mg orlistatu i 0,5-1000 mg monoestru sacharozy z kwasem tłuszczowym.
PL 215 266 B1
25. Środek według zastrz. 18, znamienny tym, że zawiera jedną lub większą liczbę zaróbek wybranych z grupy obejmującej maltodekstrynę, laktozę i celulozę.
26. Środek zdefiniowany w zastrz. 1-25, do stosowania w leczeniu i profilaktyce otyłości.
27. Sposób wytwarzania środka zdefiniowanego w zastrz. 1-25, znamienny tym, że miesza się orlistat z monoestrem sacharozy z kwasem tłuszczowym i ewentualnie z jedną lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.
28. Zestaw do leczenia otyłości, znamienny tym, że zawiera pierwszy składnik stanowiący orlistat i drugi składnik stanowiący monoester sacharozy z kwasem tłuszczowym, w jednostkowej postaci dawkowanej.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01113793 | 2001-06-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL366890A1 PL366890A1 (pl) | 2005-02-07 |
| PL215266B1 true PL215266B1 (pl) | 2013-11-29 |
Family
ID=8177654
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL366890A PL215266B1 (pl) | 2001-06-06 | 2002-05-29 | Srodek farmaceutyczny zawierajacy orlistat i ester sacharozy z kwasem tluszczowym, jego zastosowanie, sposób jego wytwarzania oraz zestaw do leczenia otylosci |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20030027786A1 (pl) |
| EP (1) | EP1399152B1 (pl) |
| JP (2) | JP4261337B2 (pl) |
| KR (1) | KR100753729B1 (pl) |
| CN (1) | CN1514725B (pl) |
| AR (1) | AR034355A1 (pl) |
| AT (1) | ATE356622T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002257817B2 (pl) |
| BG (1) | BG66346B1 (pl) |
| BR (1) | BRPI0210266B1 (pl) |
| CA (1) | CA2448030C (pl) |
| CO (1) | CO5540293A2 (pl) |
| CY (1) | CY1107641T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ299948B6 (pl) |
| DE (1) | DE60218845T2 (pl) |
| DK (1) | DK1399152T3 (pl) |
| EC (1) | ECSP034871A (pl) |
| ES (1) | ES2282415T3 (pl) |
| GT (1) | GT200200106A (pl) |
| HR (1) | HRP20030983B1 (pl) |
| HU (1) | HU230405B1 (pl) |
| IL (2) | IL158908A0 (pl) |
| JO (1) | JO2455B1 (pl) |
| MA (1) | MA27031A1 (pl) |
| ME (1) | ME00579A (pl) |
| MX (1) | MXPA03011191A (pl) |
| MY (1) | MY161871A (pl) |
| NO (1) | NO328006B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ529630A (pl) |
| PA (1) | PA8546701A1 (pl) |
| PE (1) | PE20030230A1 (pl) |
| PL (1) | PL215266B1 (pl) |
| PT (1) | PT1399152E (pl) |
| RS (1) | RS50713B (pl) |
| RU (1) | RU2271808C2 (pl) |
| SI (1) | SI1399152T1 (pl) |
| SK (1) | SK287602B6 (pl) |
| WO (1) | WO2002098412A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200309007B (pl) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030027786A1 (en) * | 2001-06-06 | 2003-02-06 | Karsten Maeder | Lipase inhibiting composition |
| US8372430B2 (en) | 2002-12-17 | 2013-02-12 | The Procter & Gamble Company | Compositions, methods, and kits useful for the alleviation of gastrointestinal effects |
| FI20045076L (fi) * | 2004-03-15 | 2005-09-16 | Bioferme Oy | Funktionaalinen elintarvike |
| KR100910000B1 (ko) * | 2005-05-13 | 2009-07-29 | 씨제이제일제당 (주) | 리파아제 저해제 함유 약학 조성물 |
| ES2434072T3 (es) * | 2005-06-09 | 2013-12-13 | Norgine Bv | Preparación sólida de 2-hexadeciloxi-6-metil-4H-3,1-benzoxacin-4-ona |
| US20070111914A1 (en) * | 2005-11-16 | 2007-05-17 | Conopco, Inc., D/B/A Unilever, A Corporation Of New York | Environmentally friendly laundry method and kit |
| KR101252635B1 (ko) * | 2006-04-20 | 2013-04-10 | (주)아모레퍼시픽 | 리파아제 저해제 및 친유성 오일흡수제를 포함하는 약학조성물 및 이로부터 제조된 경구 투여용 제제 |
| EP1872777A1 (en) * | 2006-06-27 | 2008-01-02 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Pharmaceutical composition comprising tetrahydrolipstatin |
| GB0618725D0 (en) * | 2006-09-23 | 2006-11-01 | Jagotec Ag | Composition containing inhibitors of gastro-intestinal lipase |
| PL216542B1 (pl) | 2008-03-20 | 2014-04-30 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób wytwarzania stabilnej kompozycji orlistatu w postaci kapsułkowanego proszku |
| US8309107B2 (en) * | 2008-10-06 | 2012-11-13 | Banner Pharmacaps, Inc. | Stable solutions of orlistat for pharmaceutical dosage forms |
| FR2994386B1 (fr) * | 2012-08-07 | 2016-06-24 | Thorel Jean-Noel | Inhibition de l'adhesion de micro-organismes pathogenes par un ester de saccharose et/ou de sorbitan dans le traitement cosmetique de l'atopie cutanee |
| US10743813B2 (en) | 2014-09-11 | 2020-08-18 | Rattan Nath | Diabetes control using postprandial feedback |
| CN104546768B (zh) * | 2014-12-30 | 2017-06-16 | 重庆植恩药业有限公司 | 含有脂肪酶抑制剂的咀嚼片组合物及其制备方法 |
| JP7034078B2 (ja) | 2015-10-23 | 2022-03-11 | イーアールエックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | セラストロールの類似体 |
| CN113151373B (zh) * | 2021-03-09 | 2023-07-04 | 武汉臻治生物科技有限公司 | 一种具有抗菌及抗肿瘤活性的蔗糖单酯的制备方法及其应用 |
| KR102637596B1 (ko) | 2022-03-18 | 2024-02-19 | (주)보노보씨 | 기능성 목공교구 |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1965133A1 (de) | 1969-12-27 | 1971-07-22 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen |
| US4148887A (en) * | 1977-06-13 | 1979-04-10 | The Procter & Gamble Company | Dermatological compositions |
| CA1247547A (en) * | 1983-06-22 | 1988-12-28 | Paul Hadvary | Leucine derivatives |
| CA1270837A (en) | 1984-12-21 | 1990-06-26 | Hoffmann-La Roche Limited | Oxetanones |
| CA1328881C (en) | 1984-12-21 | 1994-04-26 | Pierre Barbier | Process for the manufacture of oxetanones |
| NL8600050A (nl) | 1986-01-13 | 1987-08-03 | Sanico Nv | Farmaceutisch preparaat met vertraagde afgifte van het werkzame bestanddeel en werkwijze voor de bereiding er van. |
| DE3786650T2 (de) * | 1986-12-19 | 1993-12-23 | Procter & Gamble | Nährzusammenstellung mit höherem Blutcholesterol herabsetzenden Eigenschaften. |
| JP2748597B2 (ja) | 1989-09-28 | 1998-05-06 | 三菱化学株式会社 | 食品劣化抑制剤 |
| CA2035972C (en) | 1990-02-23 | 2006-07-11 | Martin Karpf | Process for the preparation of oxetanones |
| JP3112473B2 (ja) | 1990-10-18 | 2000-11-27 | オリンパス光学工業株式会社 | 屈折率分布型光学素子の製造方法 |
| US5294451A (en) * | 1991-03-29 | 1994-03-15 | Curtice-Burns, Inc. | Fat substitute compositions having reduced laxative effects |
| US5274143A (en) | 1991-07-23 | 1993-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of (R)-3-hexyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-undecyl-2H-pyran-2-one and (R)-5,6-dihydro-6-undecyl-2H-pyran-2,4(3H)-dione |
| FR2735658B1 (fr) * | 1995-06-21 | 1997-09-12 | Capsulis | Encapsulation de composes a usage alimentaire par des tensioactifs |
| CA2098167C (en) * | 1992-06-24 | 2006-12-19 | Dorothea Isler | Foodstuffs and feedstuffs containing a lipase inhibitor |
| TW401301B (en) * | 1994-10-07 | 2000-08-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | Antihypertriglyceridemic composition |
| US6004996A (en) * | 1997-02-05 | 1999-12-21 | Hoffman-La Roche Inc. | Tetrahydrolipstatin containing compositions |
| US6267952B1 (en) | 1998-01-09 | 2001-07-31 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Lipase inhibiting polymers |
| WO2000009123A1 (en) * | 1998-08-14 | 2000-02-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical compositions containing lipase inhibitors and chitosan |
| TR200100471T2 (tr) * | 1998-08-14 | 2001-07-23 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Lipaz inhibitörleri içeren farmasötik bileşimler |
| AU1031500A (en) | 1998-11-03 | 2000-05-22 | Dandy A/S | Sucrose fatty acid esters for use as increased release of active ingredients |
| GB9900416D0 (en) | 1999-01-08 | 1999-02-24 | Alizyme Therapeutics Ltd | Inhibitors |
| AR025609A1 (es) * | 1999-09-13 | 2002-12-04 | Hoffmann La Roche | Formulaciones lipidas solidas |
| AR025587A1 (es) * | 1999-09-13 | 2002-12-04 | Hoffmann La Roche | Formulaciones en dispersion que contienen inhibidores de lipasa |
| US6348492B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-02-19 | 2Pro Chemical | Oxetanone derivatives |
| CN1342169A (zh) | 1999-10-29 | 2002-03-27 | 约翰·贾森·金特里·穆林斯 | 氧杂环丁烷酮衍生物 |
| PL203804B1 (pl) * | 2000-06-27 | 2009-11-30 | Hoffmann La Roche | Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci spoistej, płytkowej, piankowej, gąbczastej lub ciastowatej struktury i kompozycja farmaceutyczna otrzymana tym sposobem |
| EP1307263B1 (en) * | 2000-07-28 | 2005-04-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New use of lipase inhibitors |
| US20030027786A1 (en) * | 2001-06-06 | 2003-02-06 | Karsten Maeder | Lipase inhibiting composition |
| US6534097B1 (en) * | 2002-07-11 | 2003-03-18 | Betty Baggott | Pest repellent |
-
2002
- 2002-05-23 US US10/154,494 patent/US20030027786A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-29 RS YUP-960/03A patent/RS50713B/sr unknown
- 2002-05-29 CA CA002448030A patent/CA2448030C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-29 ME MEP-904/08A patent/ME00579A/xx unknown
- 2002-05-29 HU HU0401208A patent/HU230405B1/hu unknown
- 2002-05-29 DK DK02727607T patent/DK1399152T3/da active
- 2002-05-29 WO PCT/EP2002/005889 patent/WO2002098412A1/en not_active Ceased
- 2002-05-29 AT AT02727607T patent/ATE356622T1/de active
- 2002-05-29 JP JP2003501451A patent/JP4261337B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-29 IL IL15890802A patent/IL158908A0/xx active IP Right Grant
- 2002-05-29 PL PL366890A patent/PL215266B1/pl unknown
- 2002-05-29 HR HR20030983A patent/HRP20030983B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 KR KR1020037015985A patent/KR100753729B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-29 RU RU2003136728/15A patent/RU2271808C2/ru active
- 2002-05-29 CN CN028114957A patent/CN1514725B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-29 SK SK1609-2003A patent/SK287602B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 MX MXPA03011191A patent/MXPA03011191A/es active IP Right Grant
- 2002-05-29 BR BRPI0210266A patent/BRPI0210266B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 ES ES02727607T patent/ES2282415T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-29 EP EP02727607A patent/EP1399152B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-29 AU AU2002257817A patent/AU2002257817B2/en not_active Expired
- 2002-05-29 DE DE60218845T patent/DE60218845T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-29 CZ CZ20033525A patent/CZ299948B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 SI SI200230524T patent/SI1399152T1/sl unknown
- 2002-05-29 PT PT02727607T patent/PT1399152E/pt unknown
- 2002-05-29 NZ NZ529630A patent/NZ529630A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-02 JO JO200254A patent/JO2455B1/en active
- 2002-06-04 MY MYPI20022058A patent/MY161871A/en unknown
- 2002-06-04 PA PA20028546701A patent/PA8546701A1/es unknown
- 2002-06-04 AR ARP020102074A patent/AR034355A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-05 GT GT200200106A patent/GT200200106A/es unknown
- 2002-06-05 PE PE2002000472A patent/PE20030230A1/es active IP Right Grant
-
2003
- 2003-11-17 IL IL158908A patent/IL158908A/en unknown
- 2003-11-19 ZA ZA2003/09007A patent/ZA200309007B/en unknown
- 2003-11-28 NO NO20035318A patent/NO328006B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-12-01 EC EC2003004871A patent/ECSP034871A/es unknown
- 2003-12-02 CO CO03106075A patent/CO5540293A2/es active IP Right Grant
- 2003-12-03 MA MA27421A patent/MA27031A1/fr unknown
- 2003-12-05 BG BG108421A patent/BG66346B1/bg unknown
-
2004
- 2004-12-23 US US11/019,865 patent/US8039508B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-05-29 CY CY20071100716T patent/CY1107641T1/el unknown
-
2008
- 2008-11-12 JP JP2008289389A patent/JP2009108076A/ja active Pending
-
2011
- 2011-08-19 US US13/213,379 patent/US8343543B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-11-26 US US13/684,698 patent/US20130079391A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8343543B2 (en) | Lipase inhibiting composition | |
| JP4217016B2 (ja) | リパーゼ阻害剤を含有する分散処方物 | |
| AU2002257817A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a lipase inhibitor and a sucrose fatty acid ester | |
| TWI336252B (en) | Pharmaceutical composition for the treatment and prevention of obesity | |
| HK1067312B (en) | Pharmaceutical composition comprising a lipase inhibitor and a sucrose fatty acid ester |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |