RS50713B - Farmaceutska kompozicija koja sadrži inhibitor lipaze i saharozni estar masne kiseline - Google Patents

Abstract

Farmaceutska kompozicija koja sadrži inhibitor lipaze koji ima tačku topljenja ≥ 37°C, saharozni estar masne kiseline, pri čemu je ovaj saharozni estar masne kiseline mono-estar, i opciono jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. Prijava sadrži još 32 patentna zahteva.

Description

Opis

Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku smešu koja sadrži inhibitor lipaze, prvenstveno orlistat, koji ima tačku topljenja > 37°C, saharozni estar masne kiseline, pri čemu je ovaj saharozni estar masne kiseline mono-, di-, tri- ili tetra-estar, i opciono jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.

Primeri takvih inhibitora lipaze su lipstatin i

orlistat. Ovaj poslednji je takođe poznat kao tetrahidro-lipstatin ili THL i izvodi se iz prirodnog proizvoda koji luči bakterijaStreptomyces toxytricini.Nađeno je da ova klasa jedinjenja pokazujein vitrokao iin vivoaktivnost protiv različitih lipaza, kao što su jezična lipaza, pankreasna lipaza, stomačna (želudačna) lipaza i karboksil-estarska lipaza. Primena ove klase jedinjenja za suzbijanje ili sprečavanje gojaznosti i hiperlipidemije se opisuje, na primer, u SAD patentu 4.598.089.

Orlistat se sada daje pri dozama od 120 mg po obroku i doziranje je nezavisno od telesne mase humanog subjekta. Orlistat deluje lokalno u gastrointestinalnom (GI) traktu i sprečava da lipaza vari trigliceride i tako inhibira formiranje degradacionih proizvoda lipida koji se mogu apsorbovati. Iz tog razloga se ne zahteva sistemska raspoloživost inhibitora lipaze i umesto toga se preferira lokalno obitavanje u gastrointestinalnom traktu.

Smeše inhibitora lipaze koje se sada daju inhibiraju oko 30% apsorpcije masti posle uzimanja (konzumiranja) mešovitog obroka; povećanje koncentracija inhibitora lipaze u ovoj farmaceutskoj smeši ne povećava njenu kliničku efikasnost i/ili snagu (potenciju) dok se povećava intenzitet lokalnih sporednih efekata.

Analno curenje ulja (uljasto prljanje) je štetan efekat, koji se povremeno primećuje kod pacijenata lečenih (tretiranih) inhibitorima lipaze. Ovaj fenomen reflektuje fizičko odvajanje neke tečne neapsorbovane hranljive masti iz najvećeg dela čvrstih materija u donjem debelom crevu.

U SAD patentu br. 5.447.953 je pokazano da se kombinovanjem inhibitora lipaze sa znatnim količinama sirovih vlakana nerastvornih u vodi, može povećati inhibirajući efekat na apsorpciju masti. U patentnoj prijavi WO00/09123 je pokazano da se kombinovanjem inhibitora lipaze kao što je orlistat sa malim količinama hitozana ili njegovog derivata ili njegove soli može smanjiti fenomen analnog curenja ulja.

Medjunarodna patentna prijava WO01/19378 obelodanjuje čvrste lipidne formulacije za inhibitore lipaze koji se mogu primeniti da smanje ili spreče izlučivanje masti i neželjeno formiranje slobodnog ulja. Nađeno je da se veća efikasnost (veliko izlučivanje masti) može kombinovati sa smanjenjem neželjenih sporednih efekata, npr., slobodnog ulja. Nedavno je usvojeno da efikasnost inhibitora lipaze može jako da zavisi od vrste unete hrane. Nađena je visoka efikasnost kod jela (obroka) sastavljenih od pomfrita, kobasica i hamburgera, dok je niska efikasnost primećena za sir i druge mlečne proizvode. Velika zavisnost ove efikasnosti formulacije od hrane je neželjeni fenomen, jer se ova formulacija prekomerno dozira u osetljivim ishranama (sa posledicom formiranja slobodnog ulja) ili nije aktivna u manje osetljivim ishranama. Zbog toga je smanjenje zavisnosti formulacije od hrane preduslov da se realizuju scenarija sa malim doziranjem inhibitora, visokom efikasnošću i manjim brojem sporednih efekata.

Neočekivano je nađeno da jedna podgrupa nekih saharoznih estara masnih kiselina može povećati aktivnosti inhibitora lipaze, smanjiti zavisnost formulacije od hrane i smanjiti formiranje slobodnog ul ja.

SLIKE:

Slika 1 ukazuje da formulacije na bazi saharoznih estara pokazuju približno 1,7 puta veću efikasnost 240 mg saharoznog estra P1670: 67,4 (±5,3%, n = 5), 30 mg saharoznog estra P1670: 66,6 (±13%, n = 54) u poređenju sa ksenikalom (xenical): 39,7 (+8,1%, n = 5) u dvostrukom testu jedenja (obroka) kod humanih (ljudskih) dobrovoljaca.

Slika 2 ukazuje da je efikasnost ksenikala u manje prijemčivom jelu (obroku) bila samo 48,4% u poređenju sa prijemčivim jelom (obrokom), dok je formulacija saharoznog estra 30 mg saharoznog estra P1670 dostigla 73,9% [u dvostrukom testu jedenja (obroka) kod humanih (ljudskih) dobrovoljaca].

Slika 3 pokazuje testirane emulzije Surfhope SE Pharma D-1811 posle centrifugiranja pri 3100 g za fc = 1 minut (a) odnosno t = 300 minuta (b). Emulzija koja sadrži 2,0% (tež./tež.) saharoznog estra ostaje stabilna čak i posle vremena centrifugiranja od t = 300 minuta (slika (b), desna kapilara). Sa leva na desno: referentna proba (mešavina sojino ulje/pufer); c = 0,01%, c = 0,1%,c= 0,5%,c= 1,0%, c = 1,5%,c =2,0% (tež./tež.).

Slika 4 pokazuje testirane emulzije Surfhope SE Pharma D-1811 posle centrifugiranja pri 3100 g za t = 1 minut (a) odnosno t = 300 minuta (b). Emulzije se stabilizuju sa 1,0% (tež./tež.) saharoznog estra pri različitim vrednostima pH. Dok emulzije pri pH < 7 jasno pokazuju odvajanje faza posle centrifugiranja za t = 300 minuta, emulzije pri pH > 7 primetno su otkrile manje slobodnog ulja.

Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku smešu koja sadrži inhibitor lipaze, prvenstveno orlistat, koji ima tačku topljenja > 37°C, saharozni estar masne kiseline, pri čemu je ovaj saharozni estar masne kiseline mono-, di-, tri- ili tetra-estar, i opciono jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.

Saharozni estri masne kiseline su nejonske površinski aktivne materije koje se sastoje od saharoze kao hidrofilnog dela molekula i jednog ili više masnokiselinskih delova molekula kao lipofilne/ih grupe/a. Oni se proizvode iz prečišćenog šećera i biljnih ulja. Kako saharoza ima ukupno 8 hidroksilnih grupa, mogu se proizvesti jedinjenja u opsegu od saharoza-mono- do saharoza-okta-estara masnih kiselina. Sledeća formula pokazuje jedan primer hemijske strukture saharoza-monostearata:

Termin »saharozni estar masne kiseline« obuhvata jedan jedini saharozni estar masne kiseline kao i smešu dva ili više saharoznih estara masnih kiselina kao što je dole definisano. U pogodnom oličenju ovog pronalaska stepen supstitucije saharoznog estra varira između 114; npr., mono-, di-, tri-, tetra-estar masnih kiselina sa saharozom. Ovaj termin uključuje čiste saharozne estre kao i smeše saharoznih estara, pri čemu ovi saharozni estri mogu biti esterifikovani sa različitim masnim kiselinama i mogu imati nekoliko stupnjeva supstitucije, npr., mogu biti mono-, di-, tri- ili tetra-supstituisar. i.

Saharozni estri masnih kiselina i njihove smeše i njihovo dobivanje su poznati u ovoj oblasti nauke i tehnike i komercijalno raspoloživi [Mitsubishi-Kagaku Foods Corp., Montello Inc., Multi-Kem Corp., itd.;videtitakođe N. Garti, V. element, M. Leser, A. Aserin, M. Fanun, Sucrose ester microemulsions.J. Mol. Liq.80(2,3)

(1999) 253-296; Carbohydrate-alkyl ester derivatives as biosurfactants. D.K. Allen, B.Y. Tao,J. Surfactants Deterg.2(3) (1999) 383-390].

Termin »inhibitor lipaze« se odnosi na jedinjenja koja mogu da inhibiraju dejstvo lipaza, na primer, stomačnih (želudačnih) i pankreasnih lipaza. Na primer, orlistat i lipstatin kao što je opisano u SAD patentu br. 4.598.089 su snažni inhibitori lipaza. Lipstatin je prirodni proizvod mikrobnog porekla, a orlistat je rezultat hidrogenovanja lipstatina. Drugi inhibitori lipaza uključuju jednu klasu jedinjenja koja se generalno referiše kao panklicini. Panklicini su analozi orlistata [Mutoh etal. r J. Antibiot.47(12) (1994) 1369-1375]. Termin »inhibitor lipaze« se takođe odnosi na sintetičke inhibitore lipaze, na primer, one koji su opisani u međunarodnoj patentnoj prijavi W099/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.) Ovi polimeri se karakterišu time da su supstituisani sa jednom ili više grupa koje inhibiraju lipaze. Termin »inhibitor lipaze« takođe obuhvata farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja. Pored toga, termin »inhibitor lipaze« se takođe odnosi na 2-oksi-4H-3, l-benzoksazin-4-one koji su opisani u međunarodnoj patentnoj prijavi WO00/40569 (Alizvme Therapeutics Ltd.), npr., 2-deciloksi-6-metil-4H-3, 1-benzoksazin-4-on, 6-metil-2-tetradeciloksi-4H-3,1-benzoksazin-4-on i 2-heksadeciloksi-6-metil-4 H~ 3,1-benzoksazin-4-on i druge oksetanone koji su opisani, na primer, u međunarodnim patentnim prijavama WO01/32616, WO01/32669 i WO01/32670. Najpogodnije se termin »inhibitor lipaze« odnosi na orlistat.

U nemačkom patentu DE1965133 (Merck) se opisuju neki poli(stiren)-izvedeni polimeri koji pokazuju direktnu inhibiciju lipaze pored vezivnih osobina za žučnu kiselinu i trigliceride.

Orlistat je poznato jedinjenje (formule I) koje se može primeniti za suzbijanje ili sprečavanje gojaznosti i hiperlipidemij e.

Videti, SAD patent br.4.598.089, izdat 1. jula 1986. godine, koji takođe obelodanjuje postupke za dobivanje orlistata i SAD patent br. 6.004.996 koji obelodanjuje odgovarajuće farmaceutske smeše. Dalje pogodne farmaceutske smeše su opisane, na primer, u međunarodnim patentnim prijavama WO00/09122, WO00/C9123, WO01/19340 i WO01/19378. Dodatni postupci za dobivanje orlistata su obeiodanjeni u publikacijama evropskih patentnih prijava br. 185.359, 189.577, 443.449 i 524.495.

U jednom pogodnom oličenju ovog pronalaska molekuli saharoznog estra su mono-, di- ili cr:-estar. Pogodnije, molekuli saharoznog estra su mono- ili di-estar i najpogodnije molekuli saharoznog esera su mono-estar.

U di-, tri- ili tetra-estru masnokiselinski deiovi molekula mogu biti identični ili različiti (npr., saharoza-paimito-stearat), prvenstvene identični.

Pogodan odnos (tež./tež.) između inhibitora lipaze i saharoznog estra masne kiseline je sledeći: Smeša može sadržati 0,05 mg do 20 mg saharoznog estra masne kiseline na 1 mg inhibitora lipaze, pogodno 0,1 mg do 10 mg saharoznog estra masne kiseline na 1 mg inhibitora lipaze, pogodnije 0,1 do 2 mg saharoznog estra masne kiseline na 1 mg inhibitora lipaze i najpogodnije 0,15 do 1 mg saharoznog estra masne kiseline na 1 mg inhibitora lipaze.

Inhibitor lipaze je pogodno lipofilno jedinjenje. Najpogodnije je inhibitor lipaze orlistat.

U jednom daljem pogodnom oličenju ovog pronalaska, masnokiselinski deo molekula saharoznog estra masne kiseline je Csdo C24zasićena ili delimično nezasićena masna kiselina. Pogodno, masnokiselinski deo molekula saharoznog estra masne kiseline je C12do Ciezasićena masna kiselina, npr., saharoza-laurat, saharoza-miristat, saharoza-palmitat, saharoza-stearat, saharoza-arahidonat i saharoza-behanat, prvenstveno saharoza-laurat, saharoza-miristat, saharoza-palmitat, saharoza-stearat, pogodnije saharoza-palmitat ili saharoza-stearat.

U jednom daljem pogodnom oličenju ovog pronalaska, masna kiselina iz saharoznog estra se može odabrati od Csdo C24, pogodno C12do Ci8, mono- ili polinezasićenih masnih kiselina, npr., može se odabrati iz grupe koja se sastoji od palmitoleinske kiseline, oleinske kiseline, elaidinske kiseline, erucinske kiseline, linoleinske kiseline, gama-linolenske kiseline, alfa-linolenske kiseline i arahidonske kiseline, najpogodnije oleinske kiseline, tj. saharozni estri masne kiseline mogu biti saharoza-oleat.

Masnokiselinski delovi molekula u di-, tri- ili tetra-saharoznom estru masne kiseline mogu biti smeša dve ili više masnih kiselina, npr., saharoza-palmitostearat.

Za inhibitore lipaze kao što je gore opisano, npr., orlistat, pogodne smeše sadrže 10 do 240 mg, pogodnije 30 do 120 mg, npr., 30, 40, 60, 80, 100 ili 120 mg. Naročito pogodne smeše sadrže 60 do 120 mg orlistata i 20 mg do 100 mg saharoznog estra masne kiseline.

Na primer, kao što je gore definisana, smeša može sadržati 120 mg orlistata i 60 mg saharoznog estra masne kiseline ili 120 mg orlistata i 30 mg saharoznog estra masne kiseline. Druga smeša može sadržati 80 do 120 mg orlistata i 10 do 40 mg saharoznog estra masne kiseline ili 20 do 60 mg orlistata i 5 do 15 mg saharoznog estra masne kiseline.

Svaka jedinica doziranja gore datih farmaceutskih smeša može dobiti dnevne doze farmaceutski aktivnog jedinjenja ili može sadržati jednu frakciju dnevne doze,kao što je jedna trećina ovih doza. Alternativno tome, svaka jedinica doziranja može sadržati celokupnu dozu jednog od ovih jedinjenja i jednu frakciju doze drugog jedinjenja. U takvom slučaju pacijent bi dnevno uzimao jednu od kombinacija jedinica doziranja, i jednu ili više jedinica koje sadrže samo drugo jedinjenje. Orlistat se prvenstveno oralno daje u količini od 30 do 800 mg na dan u podeljenim dozama dva do tri puta dnevno (videti gore). Druge pogodne dnevne doze mogu biti u opsegu između 120 do 360 mg, pogodnije su dnevne doze između 180 do 270 mg i najpogodnije su 180 mg. Dnevne doze su prvenstveno podeljene i daju se dva ili, naročito pogodno, tri puta na dan. Uopšte je pogodno da se inhibitor lipaze mora davati u okviru oko jedan ili dva sata od uzimanja obroka (jela) koje sadrži mast. Uopšte uzevši, za davanje inhibitora lipaze kao što je gore definisano pogodno je da se lečenje daje humanom biću koje ima jaku porodičnu istoriju gojaznosti ili je dobilo indeks telesne mase od 25 ili veći.

Smeše ovog pronalaska se mogu davati ljudskim bićima u uobičajenim oralnim smešama, kao što su tablete, prevučene tablete, kapsule sa tvrdim i mekim želatinom, emulzije, suspenzije, kesice sa prahom, tablete sa žlebom ili biskviti. Primeri nosača koji se mogu upotrebiti za tablete, prevučene tablete, dražeje, kapsule sa tvrdim želatinom i kesice sa prahom su farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti kao što su laktoza, drugi šećeri i šećerni alkoholi kao što su sorbitol, manitol, maltodekstrin, ili druga punila; površinski aktivne materije kao što su natrijum-lauril-sulfat, Brij 96, Tween 80; sredstva za dezintegraciju (raspadanje) kao što su natrijum-skrobni glikolat, kukurizni škrob ili njegovi derivati; polimeri kao povidon, kros (umreženi) povidon; sredstva za podmazivanje kao talk; stearinska kiselina ili njene soli i slično. Osim toga, farmaceutski preparati mogu sadržati sredstva za čuvanje (konzerviranje), rastvarače, sredstva za stabilizovanje, sredstva za kvašenje, vezivna sredstva, sredstva za emulgovanje, sredstva za zaslađivanje, sredstva za bojenje, sredstva za ukus i miris, soli sa variranje osmotskog pritiska, pufere, sredstva za prevlačenje i antioksidanse. Oni takođe mogu sadržati još i druge terapeutski dragocene supstance. Ove formulacije uobičajeno mogu biti prisutne u obliku jediničnog doziranja i mogu se proizvesti pomoću bilo kojeg postupka poznatog u farmaceutskoj tehnici.

Naročito gornje smeše mogu sadržati jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata odabranih iz grupe koja se sastoji od manitola, laktoze, HPMC, lecitina, talka, sorbitola, polivinilpirolidona, polietilenglikola, polisorbata, polioksetilenstearata i dimetikona, prvenstveno sadrže laktozu.

Oralni oblici doziranja su pogodne smeše za primenu u ovom pronalasku i oni su poznati farmaceutski oblici za takvo davanje, na primer, tablete, kapsule ili kesice sa prahom. U farmaceutskoj praksi (tehnici) su poznati farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti (razblaživači i nosači). Tablete se mogu formirati od smeše aktivnih jedinjenja sa punilima, na primer, kalcijum-fosfatom; sredstvima za dezintegraciju (razgrađivanje), na primer, kukuruznim škrobom; sredstvima za podmazivanje, na primer, magnezijum-stearatom; vezivnim sredstvima, na primer, mikrokristalnom celulozom ili polivinil-pirolidonom i drugim opcionihm sastojcima za koje je poznato u ovoj oblasti nauke i tehnike da omogućuju tabletiranje ove smeše pomoću poznatih postupaka. Slično tome, pomoću poznatih postupaka mogu se proizvesti kapsule, na primer, kapsule sa tvrdim ili mekim želatinom, koje sadrže aktivno jedinjenje sa dodatim ekscipijentima ili bez dodatih ekscipijenata. Sadržaji ove kapsule se mogu formulisati pomoću poznatih postupaka tako da se omogući zadržano oslobađanje aktivnog jedinjenja. Na primer, tablete i kapsule (svaka posebno) uobičajeno mogu sadržati količine farmaceutski aktivnog jedinjenja i saharoznog estra kao što je gore opisano.

Termin »farmaceutski prihvatljiv« kao što se ovde upotrebljava označava da su odgovarajuća jedinjenja prihvatljiva sa gledišta toksičnosti.

Oblik oralnog doziranja može biti tableta koja se može žvakati koja sadrži 10-240 mg orlistata, 0,5-1000 mg saharoznog estra masne kiseline i dalje ekscipijente kao što su maltodekstrin, laktoza ili celuloza, na primer, 120 mg orlistata, 30 mg saharoza-palmitata, npr., saharoza-palmitata P1670, 960 mg maltodekstrina, 360 mg cellaktoze i 15 mg talka.

U smešama ovog pronalaska aktivna jedinjenja mogu, ako se to želi, biti asocirana sa drugim kompatibilnim farmakološki aktivnim sastojcima. Sa jedinjenjima ovog pronalaska opciono se mogu davati vitaminski dodaci.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za proizvodnju smeše kao što je gore opisana koji obuhvata mešanje farmaceutski aktivnog jedinjenja sa saharoznim estrom masne kiseline i sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih razblaživača i/ili nosača.

Ovaj pronalazak takođe daje primenu gornje kombinacije jedinjenja u proizvodnji leka za lečenje i sprečavanje gojaznosti. Pored toga, on daje gornje smeše za primenu u lečenju i sprečavanju gojaznosti.

Pored toga, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za lečenje gojaznosti u ljudskom biću koje treba takvo lečenje koji obuhvata davanje ovom ljudskom biću farmaceutski aktivnog jedinjenja kao što je gore definisano i saharoznog estra masne kiseline, i opciono dopunskih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na primenu smeše kao što je gore definisana za primenu u lečenju i sprečavanju gojaznosti.

Drugo oličenje ovog pronalaska se odnosi na postupak za proizvodnju smeše kao što je gore definisana, koji obuhvata mešanje farmaceutski aktivnog jedinjenja kao što je definisano u zahtevu 1 sa saharoznim estrom masne kiseline, i opciono sa više farmaceutski prihvatljivih razblaživača i/ili nosača.

Dalje se ovaj pronalazak odnosi na opremu (komplet) za lečenje gojaznosti, pri čemu pomenuta oprema sadrži u oblicima jediničnog doziranja prvu komponentu koja je inhibitor lipaze i drugu komponentu koja je saharozni estar masne kiseline.

Drugo oličenje se odnosi na primenu smeše kao što je gore definisana u proizvodnji lekova koji se mogu primeniti za lečenje i sprečavanje gojaznosti i na postupak za lečenje gojaznosti u ljudskom biću koje treba takvo lečenje koji obuhvata davanje ovom ljudskom biću terapeutski efikasne količine inhibitora lipaze i saharoznog estra kao što su gore definisani. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na inhibitor lipaze i saharozni estar kao što su gore definisani za lečenje i sprečavanje gojaznosti.

Ovaj pronalazak će se bolje razumeti upućivanjem na sledeće primere koji ilustruju ali ni u kojem slučaju ne ograničavaju ovde opisani pronalazak.

PRIMERI

Opšte primedbe: sva jedinjenja koja su upotrebljena u ovim primerima su komercijalno raspoloživa.

Suspenzije orlistata (4 mg) koje su stabilizovane saharoznim estrima (2 mg) su prenesene u 5 ml 10%-ne emulzije ulja u vodi (vrednost pH 4,5; uljne komponente: maslinovo ulje odnosno krema). Ova disperzija je podvrgnuta završnom mešanju u toku željenog perioda vremena. Uljna faza je odvojena centrifugiranjem na hladno i sadržaj orlistata u uljnoj fazi je određen pomoću HPLC (tečne hromatografije sa visokim performansama). Radi poređenja je odgovarajući eksperiment takođe izvršen sa suspenzijom ksenikala (Xenical®) . L-1695, P-1670, S-1670, 0-1570 su komercijalni saharozni estri (saharoza-laurat, saharoza-palmitat, saharoza-stearat odnosno saharoza-oleat) iz firme Mitsubishi-Kagaku Foods, Japan.

Dobiveni rezultati pokazuju da saharozni estri imaju veću efikasnost prenosa orlistata u ulje u poređenju sa ksenikalom (Xenical®) . Pored opšte veće efikasnosti prenosa i nasuprot ksenikalu (Xenical®), orlistat se prenosi u ulja različitog tipa (krema: emulgovane i kazeinom pokrivene uljne kapljice; maslinovo ulje: nezaštićeno ulje) pri uporedljivijim brzinama. Velika zavisnost orlistata od hrane se reflektuje u činjenici, da je prenos posle 10 minuta u maslinovo ulje 7 puta efikasniji od prenosa u kremu. Saharozni estri pokazuju manju zavisnost od hrane. Zbog toga se mogu očekivati smanjenje doze i smanjeni sporedni efekti.

Orlistat, saharoza-palmitat i maltodekstrin su homogeno izmešani i postepeno je uz stalno mešanje dodato 350 g vode.

Homogena disperzija je pomoću šprica za injekcije raširena na situ (veličine okaca 0,5 mm) u nizovima. Sito je stavljeno u vakuum sušnicu (Heraeus VT 5050 EK) koja je temperirana na 25°C. Pritisak komore je snižen na 30 tora (133 Pa) (Levbold Heraeus Trivac D8B; Comat AG DPI 700). Posle 5 minuta je kompletiran razvoj strukture pene. Pena je sušena u vakuumu u toku nekoliko sati. Preduzete su mere da se kontroliše da temperatura pene ne pređe 35°C. Dobivena pena je dezintegrisana (razgrađena) i prosejana u cilju postizanja homogenog tekućeg praha. Dodati su cellaktoza i talk i homogeno raspodeljeni suvim mešanjem. Dobivena smeša je tabletirana u tablete koje sadrže orlistat 120 mg, saharoza-palmitat 30 mg, maltodekstrin 960 mg, cellaktozu 360 mg i talk 15 mg.

Primer 3: Formulacija tableta koje se mogu žvakati

Ove tablete su proizvedene pomoću istog postupka kao što je opisano u primeru 2.

Primer 4: Formulacija tableta koje se mogu žvakati

Ove tablete su proizvedene pomoću istog postupka kao što je opisano u primeru 2.

Primer 5: Formulacija tableta koje se mogu žvakati

Ove tablete su proizvedene pomoću istog postupka kao što je opisano u primeru 2.

Primer 6: Formulacija tableta koje se mogu žvakati

Ove tablete su proizvedene pomoću istog postupka kao što je opisano u primeru 2.

Primer 7: Formulacija tableta koje se mogu žvakati

Ove tablete su proizvedene pomoću istog postupka kao što je opisano u primeru 2.

Sastojci se zajedno pomešaju nasuvo u mešaču velike brzine (Diosna P50). Postepeno se dodaje 240 g vode i mešanje se nastavlja u toku oko 5 minuta. Ekstruder se puni ovim materijalom (ekstruder NICA lab E-140; veličina okaca sita 0,8 mm, debljina 1,0 mm, sito je okruženo uređajem za hlađenje). Materijal se ekstrudira u špagete odgovarajuće dužine. Temperatura ekstrudata ne srne da pređe 35°C. Ekstrudat se prenosi u sferonizer (sferonizer NICA lab S320) i sferonizira u toku 0,5 do 3 minuta pri 700 obrta/minut. Vlažne loptice se osuše u sušnici sa fluidiziranim slojem (Aeromatic MP-1) pri temperaturi ispod 35°C. Osušene loptice se proseju sa umecima sita veličine okaca od 0,5 i 1,25 mm i frakcije sa lopticama manje i veće veličine se odbace. Loptice se pune u kesicu za prah pri dozama od 106 mg (što odgovara 60 mg orlistata).

Primer 9: Formulacija kapsula

Gore dobivene loptice su punjene u kapsule sa želatinom veličine I pri doziranju od 106 mg (što odgovara 60 mg orlistata).

Primer 10: Formulacija tableta

Lopticama opisanim u primeru 8 dodaje se magnezijum-stearat pri koncentraciji od 1% (tež./tež.) i homogeno raspodeljuje uz primenu odgovarajućeg mešanja. Smeša se komprimuje u tablete od 107 mg (što odgovara 60 mg orlistata).

Primer 11: Efikasnostin vi tro

Tabela: Smanjena efikasnost formulacija (koja zavisi od hrane) orlistata na bazi saharoznog estra uin- vitroprobi inhibicije lipaze sa prijemčivom (ophodijivom) i otpornom masti. Ispitivane su loptice ksenikala i tablete iz primera 2 i primera 3. U dispergovanu tabletu je dodata voda da se dobije koncentracija orlistata od 6,64 mg/ml. Uzorak je mešan u toku 15 minuta i napravljena je serija geometrijskog razblaženja. Alikvot iz svakog stupnja razblaženja je pomešan sa supstratom i procenjena (određena) je inhibicija lipaze. Finalna emulzija je sadržala 2,5% (tež./zapr.) masti i 10 mg/ml USP pankreatina.

In vitrotest lipaze simulira (imitira) gastro-intestinalno varenje masti i procenjuje (određuje) inhibiciju lipolize koja zavisi od formulacije. U ovom testu lipazni supstrat [krema i zrnast hamburger/pomfrit, koji predstavljaju otpornu odnosno prijemčivu (ophodljivu) mast] se predinkubira sa THL-formulacijom pod simuliranim želudačnim uslovima (tj., pri pH 4,5 u prisustvu 20%-ne humane želudačne tečnosti). U toku predinkubacije ova formulacija se može puniti kapljicama masti sa THL. Zatim se startuje lipoliza dodavanjem veštačke intestinalne tečnosti, koja sadrži soli žučnih kiselina, fosfolipide i hidrolitičke enzime (pankreatin). Posle jedan sat se dodaje organski rastvarač da se zaustavi reakcija i kvantificiraju se slobodne masne kiseline. Kriva doza-odgovor zavisi od formulacije kao i od tipa upotrebijenog supstrata.

Vrednost IC5oje koncentracija koja inhibira raskidanje triglicerida za 50%. Za ksenikal je primećena velika zavisnost od hrane, vrednost IC5oje povećana za faktor 20.In- vitrozavisnost formulacija na bazi saharoznog estra od hrane je bila oko 6 puta manja u poređenju sa ksenikalom.

Primer 12: Efikasnostin vivo

Formulacije tableta sa 120 mg orlistata koje su opisane u primeru 2 (30 mg saharoza-palmitata) i primeru 3 (240 mg saharoza-palmitata) i ksenikal su testirani na humanim dobrovoljcima pomoću dvostrukog testa sa obrokom, koji se sastojao od prijemčive (ophodljive) masti [lanč

(doručak): hamburger, francuski pomfrit i manje prijemčive (ophodljive) masti (ručak/večera: sirni obrok). Neapsorbovana mast je određena pomoću metode Bligh-a & Dyer-a (E.G. Bligh, W.J. Dyer,Can. J. Biochem. Physiol.37 (1959) 911].

Dobiveni rezultati ukazuju (slika 1) da formulacije na bazi saharoznog estra pokazuju približno 1,7 puta veću efikasnost formulacije sa 240 mg saharoznog estra P1670: 67,4 (±5,3%, n = 5), formulacije sa 30 mg saharoznog estra P1670: 66,6 (±13%, n = 54) u poređenju sa ksenikalom (xenical®) : 39,7 (±8,1%, n = 5) .

Primer 13: Zavisnost od hranein vivo

Specifična analiza stolice na masne kiseline omogućava selektivno određivanje primanja (apsorbovanja) masti iz obroka lanča (doručka) odnosno ručka/večere. Dobiveni rezultati ukazuju (si. 2) da je efikasnost ksenikala u manje prijemčivom obroku bila samo 48,4% u poređenju sa prijemčivim obrokom, dok je formulacija saharoznog estra 30 MG saharoznog estra P1670 dostigla 73,9%. Iz ovih podataka se može zaključiti da se zavisnost orlistata od hrane znatno može minimizirati pomoću formulacija na bazi saharoznog estra.

Primer 14: Sporedni efekat u proučavanjimain vitro

Između različitih drugih strategija da se kontroliše (suzbije) analno curenje, od velikog značaja je generisanje stabilne hranljive masne emulzije u debelom crevu. Zbog toga su uz primenu centrifugalne metode ispitivane osobine emulgovanja (emulzifikovanja) saharoznih estara koji pokrivaju širok opseg hidrofilno-lipofilne ravnoteže (HLB). Ovain vitrometoda je omogućila da se ispitaju stabilnosti emulzije u zavisnosti od koncentracije i pH i na taj način odaberu (selektuju) saharozni estri najvećeg potencijala da se kontrolišu sporedni efekti. Rezultati proučavanja stabilnosti emulzije u zavisnosti od koncentracije su navedeni na tabelama 1-3.

Pokazalo se da su saharozni estri kao što je Surfhope SE Pharma D-1811 (tabela 2) sa srednjom vrednošću HLB 11 neznatno superiorniji u sposobnosti da stabilizuju emulziju u odnosu na Surfhope SE Pharma D-1815 (tabela 1) odnosno Surfhope SE Pharma D-1805 (tabela 3). Pri koncentracijama od 2,0% (tež./tež.) Surfhope SE Pharma D-1811 je obelodanio stabilne emulzije bez nekih vidljivih znakova koalescencije pri vremenima centrifugiranja do t = 300 min (slika 1). Oba preparata, Surfhope SE Pharma D-1815 i Surfhope SE Pharma D-1805 su pokazali samo neznatno manje stabilnosti emulzije. Pored toga, merenja sa slično napravljenim emulzijama koje su skladištene pri sobnoj temperaturi u toku nedelju dana bez primene bilo kakve centrifugalne sile su otkrila (obelodanila) da uslovi generisani u centrifugalnom eksperimentu korelišu sa normalnim periodom stajanja od oko 2-3 dana, koji se dobro poredi sa srednjim gastro-intestinalnim tranzitnim vremenom u ljudskim bićima.

Slika 3 pokazuje testirane emulzije Surfhope SE Pharma D-1811 posle centrifugiranja pri 3100 g za t = 1 minut (a) odnosno t = 300 minuta (b). Emulzija koja sadrži 2,0% (tež./tež.) saharoznog estra ostaje stabilna čak i posle vremena centrifugiranja od t = 300 minuta (slika (b), desna kapilara). Sa leva na desno: referentna proba (mešavina sojino ulje/pufer);c= 0,01%, c = 0,1%,c= 0,5%, c = 1,0%,c= 1,5%, c = 2,0% (tež./tež.).

Slični testovi stabilnosti emulzije su izvršeni uz primenu kombinacija saharoznih estara i hidrokoloida (npr., ksantanske gume, gelanske gume, karagenanske gume), sfingomijelina, aerosilnih derivata, kalcijum-karboksimetilceluloze, hitozana, bentonita, proteinskih koncentrata iz surutke, pektina i poli(vinil-alkohola). Interesantno je da su ova proučavanja pokazala da su kombinacije 1:1 (tež./tež.) Surfhope SE Pharma D-1815 i aerosila 200, karagenanske gume i koncentrata proteina iz surutke dale emulzije sa očigledno boljom stabilnošću nego sama jedinjenja, što je posledica još uvek nepoznatog sinergetskog mehanizma.

U cilju ispitivanja stabilnosti emulzije pri različitim vrednostima pH, napravljene su emulzije za testiranje sa koncentracijom površinski aktivne materije od c = 1,0% (tež./tež.) koje pokrivaju opseg vrednosti pH od 4 do 9 (tabela 4-7). Pri vrednostima pH > 7 svi ispitivani saharozni estri masnih kiselina su pokazali dobre osobine emulzifikovanja. Posle perioda centrifugiranja od 300 minuta odvojila se samo mala slobodna gornja uljna faza od optički neprozirne emulzione faze. Saharozni estri sa vrednošću HLB ispod 11 dali su samo slabu emulzifikaciju pri vrednostima pH < 7 (tabela 5-7). Neočekivano je preparat Surfhope SE Pharma D-1815 sa vrednošću HLB 15 dao visoko stabilne emulzije. Ovo očigledno ukazuje da saharozni estri sa prilično velikom vrednošću HLB (tipično oko 15) daju superiorne emulzifikacione stabilnosti koje su praktično nezavisne od pH.

Slika 4 pokazuje testirane emulzije Surfhope SE Pharma D-1811 posle centrifugiranja pri 3100 g za t = 1 minut (a) odnosno t = 300 minuta (b). Emulzije se stabilizuju sa 1,0% (tež./tež.) saharoznog estra pri različitim vrednostima pH. Dok emulzije pri pH<<>7 jasno pokazuju odvajanje faza posle centrifugiranja za t = 300 minuta, emulzije pri pH > 7 primetno su otkrile manje slobodnog ulja. Sa leva na desno: referentna proba (mešavina sojino ulje/pufer) pri pH = 7; pH = 4; pH = 5; pH = 6; pH = 7; pH = 8; pH = 9.

Nasuprot tome, saharozni estar masne kiseline S-370F je obelodanio vrlo loše osobine emulzifikovanja. Zbog visoke hidrofobnosti ovog jedinjenja rastvorijivost u kontinualnoj vodenoj fazi je bila vrlo mala. Međutim, ovo jedinjenje je vrlo lako rastvorno u sojinom ulju što rezultuje u znatnom porastu uljne viskoznosti.

Primer 15: Sporedni efekat u proučavanjimain vivo

Razvijen jein vivomodel sa miševima da se ispita sposobnost saharoznih estara da smanje formiranje slobodnog ulja posle tretiranja sa orlistatom. Orlistat je pomešan sa buterom i dodat u hranu. Koncentracija orlistata datog miševima je bila 150 umol orlistata/kg telesne težine. Ovaj eksperiment se bazira na zapažanju da miševi pod visokom masnom ishranom koji su tretirani orlistatom ili drugim inhibitorima lipaze raspodeljuju izlučeno slobodno ulje preko njihovih koža dok se timare (čiste) (SAD patent, patentni broj 5.431.949). Niz različitih saharoznih estara kao što su gore pomenuti je ispitivan na sposobnost da smanje ili eliminišu produkciju slobodnog ulja. Rezultati ovih proučavanja su sumirani na slici 5.

U ovom predstavljanju, izlučivanje slobodnog ulja od strane kontrolne grupe koja je primila orlistat ali ne i agens za suzbijanje gastro-intestinalnog sporednog efekta uzeto je kao osnovni nivo i arbitrarno stavljeno kao nula. Bilo kakva poboljšanja u produkciji slobodnog ulja su data kao negativna (minus) procentna vrednost u odnosu na osnovu. Ovi eksperimenti su obelodanili da saharozni estri kao što su Surfhope SE Pharma D-1811 ili Surfhope SE Pharma D-1805 sa srednjom vrednošćiu HLB pokazuju najveće relativno smanjenje u izlučenju slobodnog ulja. Nasuprot tome, saharozni estri na bilo kojem kraju skale HLB koji su ili vrlo hidrofilni (Surfhope D-1815) ili vrlo lipofilni (Surfhope D-1803) pokazuju manju aktivnost.

Sastojci se zajedno pomešaju nasuvo u mešaču velike brzine (Aeromatic Fielder GP 1). Postepeno se dodaje 240 g vode i mešanje se nastavlja u toku oko 5 minuta. Ekstruder se puni ovim materijalom (ekstruder NICA; veličina okaca sita 0,8 mm, debljina 1,0 mm). Materijal se ekstrudira u špagete odgovarajuće dužine. Temperatura ekstrudata ne srne da pređe 35°C. Ekstrudat se prenosi u sferonizer (sferonizer NICA} i sferonizira u toku 0,5 do 5 minuta. Vlažne loptice se osuše u sušnici sa fluidiziranim slojem (Aeromatic MP-1) pri temperaturi ispod 35°C. Osušene loptice se proseju sa umecima sita veličine okaca od 0,5 i 1,25 mm i frakcije sa lopticama manje i veće veličine se odbace. Dodaje se stearinska kiselina i homogeno raspodeljuje uz primenu suvog mešanja. Dobivena smeša se komprimuje u tablete koje se mogu žvakati koje sadrže orlistat 120 mg, saharoza-palmitat 30 mg, avicel 105 mg, natrijum-skrobni glikolat 30 mg, povidon 15 mg i stearinsku kiselinu 3 mg.

Sloj 1: Sastojci a) - e) se zajedno pomešaju nasuvo u mešaču velike brzine (Aeromatic Fielder GP 1). Postepeno se dodaje 240 g vode i mešanje se nastavlja u toku oko 5 minuta. Ekstruder se puni ovim materijalom (ekstruder NICA; veličina okaca sita 0,8 mm, debljina 1,0 mm) . Materijal se ekstrudira u špagete odgovarajuće dužine. Temperatura ekstrudata ne srne da pređe 35°C. Ekstrudat se prenosi u sferonizer (sferonizer NICA) i sferonizira u toku 0,5 do 5 minuta. Vlažne loptice se osuše u sušnici sa fluidiziranim slojem (Aeromatic MP-1) pri temperaturi ispod 35°C. Osušene loptice se proseju sa umecima sita veličine okaca od 0,5 i 1,25 mm i frakcije sa lopticama manje i veće veličine se odbace. Doda se stearinska kiselina i homogeno raspodeli suvim mešanjem.

Sloj 2: Ekscipijenti g) - m) se zajedno pomešaju u mešaču velike brzine (Aeromatic Fielder GP 1) u toku 5 minuta a zatim se za granulovanje dodaje 400 g vode. Vlažan granulat se proseje i osuši u sušnici sa fluidiziranim slojem (Aeromatic MP-1). Osušen granulat se proseje i homogeno pomeša sa magnezijum-stearatom.

Dobivene smeše sloja 1 i 2 se komprimuju u dvoslojnu

tabletu (oprema za komprimovanje Kilian) koja sadrži orlistat 120 mg, saharoza-palmitat 30 mg, Avicel 105 mg, natrijum-skrobni glikolat 30 mg, povidon 15 mg i stearinsku kiselinu 3 mg u prvom sloju i koja sadrži laktozu 730 mg, Avicel 100 mg, kukuruzni škrob 50 mg, natrijum-skrobni glikolat 50 mg, povidon 30 mg, gliceril-benehat 30 mg i magnezijum-stearat 10 mg u drugom sloju.

Sastojci (sa izuzetkom magnezijum-stearata i talka) su mešani u mešaču velike brzine (Aeromatic Fielder GP 1) u toku 5 minuta. Za granulovanje je dodato 32 g vode. Vlažan granulat je prosejan (Siebschleuder Bergmeier 5,0 mm) i osušen u sušnici sa fluidiziranim slojem (Aeromatic Strea) pri temperaturi ispod 37<J>C. Suv granulat je prosejan (Fitzpatrick 1,62 mm), pomešan sa magnezijum-stearatom i talkom i komprimovan u tabletu koja se može žvakati (mašina za tabletiranje Korsch PH 250).

Sastojci (sa izuzetkom magnezijum-stearata, talka i kalcijum-karbonata) su mešani u mešaču velike brzine (Aeromatic Fielder GP 1) u toku 5 minuta. Za granulovanje je dodato 30 g vode. Vlažan granulat je prosejan (Siebschleuder Bergmeier 5,0 mm) i osušen u sušnici sa fluidiziranim slojem (Aeromatic Strea) pri temperaturi ispod 37°C. Suv granulat je prosejan (Fitzpatrick 1,62 mm), homogeno pomešan sa magnezijum-stearatom, talkom i kalcij um-karbonatom i komprimovan u tabletu koja se može žvakati (mašina za tabletiranje Korsch PH 250).

Claims (33)

1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži inhibitor lipaze koji ima tačku topljenja > 37°C, saharozni estar masne kiseline, pri čemu je ovaj saharozni estar masne kiseline mono-estar, i opciono jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.

2. Kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što su masnokiselinski delovi molekula u estru identični.

3. Kompozicija prema bilo kojem od zahteva 1 do 2, naznačena time, što se upotrebljava 0,05 mg do 20 mg saharoznog estra masne kiseline na 1 mg inhibitora lipaze.

4. Kompozicija prema zahtevu 3, naznačena time, što sadrži 0,1 mg do 10 mg saharoznog estra masne kiseline na 1 mg inhibitora lipaze.

5. Kompozicija prema zahtevu 4, naznačena time, što sadrži 0,1 mg do 2 mg saharoznog estra masne kiseline na 1 mg inhibitora lipaze.

6. Kompozicija prema zahtevu 5, naznačena time, što sadrži 0,15 mg do 1 mg saharoznog estra masne kiseline na 1 mg inhibitora lipaze.

7. Kompozicija prema zahtevima 1 do 6, naznačena time, što je inhibitor lipaze lipofilno jedinjenje.

8. Kompozicija prema zahtevu 7, naznačena time, što je inhibitor lipaze orlistat.

9. Kompozicija prema bilo kojem od zahteva 1 do 8, naznačena time, što je masnokiselinski deo molekula saharoznog estra masne kiseline C3-C24zasićena ili delimično nezasićena masna kiselina.

10. Kompozicija prema zahtevu 9, naznačena time, što je masnokiselinski deo molekula saharoznog estra masne kiseline C12-C18zasićena masna kiselina.

11. Kompozicija prema zahtevu 10, naznačena time, što je estar masne kiseline odabran iz grupe koja se sastoji od saharoza-laurata, saharoza-miristata, saharoza-palmitata, saharoza-stearata, saharoza-arahidonata i saharoza-behanata.

12. Kompozicija prema zahtevu 11, naznačena time, što je estar masne kiseline odabran iz grupe koja se sastoji od saharoza-laurata, saharoza-miristata, saharoza-palmitata, saharoza-stearata.

13. Kompozicija prema zahtevu 12, naznačena time, što je estar masne kiseline saharoza-palmitat.

14. Kompozicija prema zahtevu 12, naznačena time, što je estar masne kiseline saharoza-stearat.

15. Kompozicija prema zahtevu 9, naznačena time, što je masnokiselinski deo molekula saharoznog estra masne kiseline C12-C18mono- ili polinezasićena masna kiselina.

16. Kompozicija prema zahtevu 15, naznačena time, što je masna kiselina odabrana iz grupe koja. se sastoji od palmitoleinske kiseline, oleinske kiseline, elaidinske kiseline, erukanske kiseline, linolne kiseline, gama-linolenske kiseline, alfa-linolenske kiseline i arahidonske kiseline.

17. Kompozicija prema zahtevu 16, naznačena time, što je saharozni estar masne kiseline saharoza-oleat.

18. Kompozicija prema bilo kojem od zahteva 1-17, naznačena time, što sadrži 10 do 240 mg orlistata.

19. Kompozicija prema zahtevu 18., naznačena time, što sadrži 30 do 120 mg orlistata.

20. Kompozicija prema zahtevu 19, naznačena time, što sadrži 30, 40, 60, 80, 100 ili 120 mg orlistata.

21. Kompozicija prema bilo kojem od zahteva 1-19, naznačena time, što sadrži 60 do 120 mg orlistata i 20 mg do 100 mg saharoznog estra masne kiseline.

22. Kompozicija prema bilo kojem od zahteva 1-21, naznačena time, što sadrži 120 mg orlistata i 30 mg saharoznog estra.

23. Kompozicija prema bilo kojem od zahteva 1-19, naznačena time, što sadrži 80 do 120 mg orlistata i 10 do 40 mg saharoznog estra masne kiseline.

24. Kompozicija prema bilo kojem od zahteva 1-19, naznačena time, što sadrži 20 do 60 mg orlistata i 5 do 15 mg saharoznog estra masne kiseline.

25. Kompozicija prema bilo kojem od zahteva 1-24, naznačena time, što sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata odabranih iz grupe koja se sastoji od manitola, laktoze, HPMC, talka, sorbitola, polivinilpirolidona, lecitina, polietilenglikola, polisorbata, polioksietilenstearata i dimetikona.

26. Kompozicija prema zahtevu 25, naznačena time, što sadrži laktozu kao farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.

27. Kompozicija prema bilo kojem, od zahteva 1-18, naznačena time, što sadrži 10-240 mg orlistata i 0,5-1000 mg saharoznog estra masne kiseline.

28. Kompozicija prema zahtevu 21, naznačena time, što sadrži jedan ili više ekscipijenata odabranih iz grupe koja se sastoji od maltodekstrina, laktoze i celuloze.

29. Kompozicija prema bilo kojem od zahteva 1-28 za primenu u lečenju i sprečavanju gojaznosti.

30. Postupak za proizvodnju kompozicije prema bilo kojem od zahteva 1-28, naznačen time, što obuhvata mešanje inhibitora lipaze sa saharoznim estrom masne kiseline i opciono sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.

31. Oprema za lečenje gojaznosti, naznačena time, što pomenuta oprema sadrži prvu komponentu koja je inhibitor lipaze i drugu komponentu koja je saharozni mono-estar masne kiseline u obliku jediničnog doziranja.

32. Primena kompozicije prema bilo kojem od zahteva 1-28 u proizvodnji lekova koji se mogu primeniti za lečenje i sprečavanje gojaznosti.

33. Inhibitor lipaze i saharozni estar masne kiseline kao što su definisani u zahtevima 1 do 28 za lečenje i prevenciju goj aznosti.