PL215870B1 - Indazoloamidy, sposoby ich otrzymywania, kompozycje farmaceutyczne zawierajace te indazoloamidy oraz produkty posrednie powstajace przy wytwarzaniu tych indazoloamidów - Google Patents
Indazoloamidy, sposoby ich otrzymywania, kompozycje farmaceutyczne zawierajace te indazoloamidy oraz produkty posrednie powstajace przy wytwarzaniu tych indazoloamidówInfo
- Publication number
- PL215870B1 PL215870B1 PL377236A PL37723604A PL215870B1 PL 215870 B1 PL215870 B1 PL 215870B1 PL 377236 A PL377236 A PL 377236A PL 37723604 A PL37723604 A PL 37723604A PL 215870 B1 PL215870 B1 PL 215870B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- indazole
- piperidyl
- amino
- carboxamide
- Prior art date
Links
- DITBWPUMEUDVLU-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole-3-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)N)=NNC2=C1 DITBWPUMEUDVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- -1 nitro, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BHXVYTQDWMQVBI-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=NNC2=C1 BHXVYTQDWMQVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 22
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 16
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 8
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 7
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 6
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 5
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 5
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 5
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OIDPZJIQEKYCSH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(aminomethyl)piperidin-1-yl]-n-phenylacetamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(CN)CCN1CC(=O)NC1=CC=CC=C1 OIDPZJIQEKYCSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- OTYCRQJZOXMPSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-n-(piperidin-4-ylmethyl)methanimine Chemical compound C1CNCCC1CN=CC1=CC=CC=C1 OTYCRQJZOXMPSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWMBORXKBCINOU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(aminomethyl)piperidin-1-yl]-n-phenylacetamide Chemical compound C1CC(CN)CCN1CC(=O)NC1=CC=CC=C1 HWMBORXKBCINOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRTAIBBOZNHRMI-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-indazole-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C2NN=C(C(O)=O)C2=C1 QRTAIBBOZNHRMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BETVQKMCGARALT-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(2-anilino-2-oxoethyl)piperidin-4-yl]methyl]-1-benzylindazole-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1NC(=O)CN(CC1)CCC1CNC(=O)C(C1=CC=CC=C11)=NN1CC1=CC=CC=C1 BETVQKMCGARALT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVYVGHSZKGWWEC-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(2-anilino-2-oxoethyl)piperidin-4-yl]methyl]-5-methyl-1-propan-2-ylindazole-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(C)=CC=C2N(C(C)C)N=C1C(=O)NCC(CC1)CCN1CC(=O)NC1=CC=CC=C1 OVYVGHSZKGWWEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNCRWPUPWLNQDZ-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(2-anilino-2-oxoethyl)piperidin-4-yl]methyl]-5-methyl-1h-indazole-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(C)=CC=C2NN=C1C(=O)NCC(CC1)CCN1CC(=O)NC1=CC=CC=C1 YNCRWPUPWLNQDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKJUBZQAEXBFSR-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(4-nitroanilino)-2-oxoethyl]piperidin-4-yl]methyl]-1-propan-2-ylindazole-3-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)N=C1C(=O)NCC(CC1)CCN1CC(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QKJUBZQAEXBFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGSFMCZQYJYCDK-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-oxo-2-(4-phenylmethoxyanilino)ethyl]piperidin-4-yl]methyl]-1-propan-2-ylindazole-3-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)N=C1C(=O)NCC(CC1)CCN1CC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 GGSFMCZQYJYCDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000036441 nociceptive stimulation Effects 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- CDRCOZFGMPTGBL-UHFFFAOYSA-N 1-benzylindazole-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=CC=C1 CDRCOZFGMPTGBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSNUTBWFFLB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2,6-dimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CCl FPQQSNUTBWFFLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZURFBCEYQYATI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(4-nitrophenyl)acetamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(NC(=O)CCl)C=C1 AZURFBCEYQYATI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUTQONMCEZLRPX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(4-phenylmethoxyphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)CCl)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 TUTQONMCEZLRPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBAVKPASPOSURQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-(dimethylamino)phenyl]acetamide Chemical compound CN(C)C1=CC=C(NC(=O)CCl)C=C1 QBAVKPASPOSURQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VONWPEXRCLHKRJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-phenylacetamide Chemical compound ClCC(=O)NC1=CC=CC=C1 VONWPEXRCLHKRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 4-Piperidine carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNCC1 DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDDDVXIUIXWAGJ-DDSAHXNVSA-N 4-[(1r)-1-aminoethyl]-n-pyridin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC([C@H](N)C)CCC1C(=O)NC1=CC=NC=C1 IDDDVXIUIXWAGJ-DDSAHXNVSA-N 0.000 description 1
- BORNVRIWFRAPBM-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-propan-2-ylindazole-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C2N(C(C)C)N=C(C(O)=O)C2=C1 BORNVRIWFRAPBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001618 algogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 150000002473 indoazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- UTLWFSWKCJZDPJ-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(2-anilino-2-oxoethyl)piperidin-4-yl]methyl]-1-propan-2-ylindazole-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2N(C(C)C)N=C1C(=O)NCC(CC1)CCN1CC(=O)NC1=CC=CC=C1 UTLWFSWKCJZDPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSMGZEUTNQHFTE-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(2-anilino-2-oxoethyl)piperidin-4-yl]methyl]-5-methyl-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2NN=C1C(=O)NCC(CC1)CCN1CC(=O)NC1=CC=CC=C1 GSMGZEUTNQHFTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKOIZSHQSBVFHV-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(2,6-dimethylanilino)-2-oxoethyl]piperidin-4-yl]methyl]-1-propan-2-ylindazole-3-carboxamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C12=CC=CC=C2N(C(C)C)N=C1C(=O)NCC(CC1)CCN1CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C MKOIZSHQSBVFHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUTGNXQFFCKNKT-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(4-aminoanilino)-2-oxoethyl]piperidin-4-yl]methyl]-1-propan-2-ylindazole-3-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C12=CC=CC=C2N(C(C)C)N=C1C(=O)NCC(CC1)CCN1CC(=O)NC1=CC=C(N)C=C1 PUTGNXQFFCKNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 1
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- DBMHTLOVZSDLFD-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ylmethanamine Chemical compound NCN1CCCCC1 DBMHTLOVZSDLFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTEKQAPRXFBRNN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCNCC1 LTEKQAPRXFBRNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- LJXSCPMLLVLTNH-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5-methyl-1-propan-2-ylindazole-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C)C=C2C(C(=O)OC(C)C)=NN(C(C)C)C2=C1 LJXSCPMLLVLTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 102220007334 rs111033643 Human genes 0.000 description 1
- 102220006493 rs80338873 Human genes 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- MKTAGSRKQIGEBH-SSDOTTSWSA-N tebanicline Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1OC[C@@H]1NCC1 MKTAGSRKQIGEBH-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych indazoloamidów wykazujących działanie przeciwbólowe, sposobu otrzymywania tych nowych związków, kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki, oraz produktów pośrednich powstających przy wytwarzaniu tych związków.
Ból przewlekły jest bardzo rozpowszechniony. Średnio cierpi nań około 20% dorosłej populacji. Ten rodzaj bólu jest zwykle związany z przewlekłymi zmianami chorobowymi i/albo procesami zwyrodnieniowymi. Typowe przykłady patologii charakteryzujących się bólem przewlekłym to reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, fibromialgia, neuropatie, itd. [Ashburn MA, Staats PS, Management of chronic pain. Lancet 1999; 353: 1865-69].
Leki przeciwbólowe stosowane obecnie można zasadniczo zaliczyć do dwóch klas: niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), które łączą w sobie działanie przeciwbólowe z działaniem przeciwzapalnym oraz opiodowe leki przeciwbólowe. Te klasy leków stanowią podstawę „drabiny analgetycznej składającej się z trzech stopni, zaproponowanej przez Światową Organizację Zdrowia dla celów farmakologicznego leczenia bólu [Textbook of pain. Fourth edition. P.D. Wall and R. Melzack Eds. Churchill Livingstone, 1999].
Ból przewlekły jest często wycieńczający i powoduje utratę zdolności do pracy i niską jakość życia. Z tychże powodów niesie za sobą negatywne konsekwencje zarówno w sensie ekonomicznym, jak i społecznym. Dodatkowo, wciąż istnieje znacząca liczba pacjentów u których stan bólowy nie może zostać poddany odpowiedniemu leczeniu [Scholz J. Woolf CJ. Can we conquer pain? Nat Neurosci. 2002 Nov; 5 Suppl: 1062-7].
Szeroko zakrojone wysiłki badawcze poświęcone zidentyfikowaniu odpowiedniego związku przeciwbólowego nie doprowadziły jeszcze do wartościowych rezultatów.
Teraz, nieoczekiwanie okazało się, że właściwości te wykazuje nowa rodzina indazoloamidów.
Przedmiotem wynalazku jest indazoloamid o ogólnym wzorze (I)
w którym
X oznacza grupę NHC(O) albo C(O)NH,
R1 oznacza atom wodoru albo fluorowca, albo grupę aminokarbonylową, acetyloaminową, liniową albo rozgałęzioną grupę C1-3-alkilową albo C1-3-alkoksylową,
R2 oznacza atom wodoru albo liniową albo rozgałęzioną grupę C1-6-alkilową albo fenylo(C1-3)-alkilową, w którym wymienione wyżej grupy są opcjonalnie podstawione jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atomy fluorowców, C1-3-alkil oraz C1-3-alkoksyl,
R3 oraz R4, które mogą być identyczne bądź różne, oznaczają atom wodoru albo fluorowca albo grupę aminową, nitrową, hydroksylową, liniowy albo rozgałęziony C1-3-alkil, C1-3-alkoksyl, grupę dialkilo(C1-3)aminową, acetyloaminową albo O-alkilo(C1-3)fenylową,
R5, R6, R7 i R8, które mogą być identyczne bądź różne, oznaczają H albo metyl;
oraz jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami organicznymi i mineralnymi.
W jednym z korzystnych przypadków realizacji wynalazku R1 oznacza H, grupę metylową albo metoksylową. W innym korzystnym przypadku realizacji wynalazku R2 oznacza H, grupę metylową albo izopropylową. W jeszcze innym korzystnym przypadku realizacji wynalazku R3 oznacza H, grupę metylową, hydroksylową, aminową albo dietyloaminową. W kolejnym korzystnym przypadku realizacji wynalazku R4 oznacza H, grupę metylową albo hydroksylową. W następnym korzystnym przypadku realizacji wynalazku R5, R6, R7 i R8 oznaczają Η. W dalszym korzystnym przypadku indazoloamid wynalazku ma postać soli addycyjnej farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu wybranego spośród
PL 215 870 B1 kwasu chlorowodorowego, para-toluenosulfonowego i szczawiowego. W szczególnie korzystnym wariancie indazoloamid według wynalazku jest spośród:
chlorowodorku N-3-((1-(2-okso-2-(fenyloamino)etylo)-4-piperydylo)metylo)-1-(1-metyloetylo)-1H-indazolo-3-karboksyamidu, toluenosulfonianu N-3-((1-(2-okso-2-(fenyloamino)etylo)-4-piperydylo)metylo)-1H-indazolo-3-karboksyamidu, chlorowodorku N-3-((1-(2-okso-2-(fenyloamino)etylo)-4-piperydylo)metylo)-1-benzylo-1H-indazolo-3-karboksyamidu,
N-3-((1-(2-okso-2-((4-((fenylometylo)oksy)fenylo)amino)etylo)-4-piperydylo)metylo)-1-(1-metyloetylo)-1H-indazolo-3-karboksyamidu, chlorowodorku N-3-((1-(2-((4-hydroksyfenylo)amino)-2-oksoetylo)-4-piperydylo)metylo)-1-(1-metyloetylo)-1H-indazolo-3-karboksyamidu,
N-3-((1-(2-okso-2-((4-nitrofenylo)amino)etylo)-4-piperydylo)metylo)-1-(1-metyloetylo)-1H-indazolo-3-karboksyamidu, chlorowodorku 5-metylo-N-3-((1-(2-okso-2-(fenyloamino)etylo)-4-piperydylo)metylo)-1H-indazolo-3-karboksyamidu, chlorowodorku 5-metylo-N-3-((1-(2-okso-2-(fenyloamino)etylo)-4-piperydylo)metylo)-1-(1-metyloetylo)-1H-indazolo-3-karboksyamidu, dichlorowodorku N-3-((1-(2-okso-2-((4-(dimetyloamino)fenylo)amino)etylo)-4-piperydylo)metylo)-1-(1-metyloetylo)-1H-indazolo-3-karboksyamidu szczawianu N-3-((1-(2-okso-2-((2,6-dimetylofenylo)amino)etylo)-4-piperydyio)metylo)-1-(1-metyloetylo)-1H-indazolo-3-karboksyamidu, oraz dichlorowodorku N-3-((1-(2-okso-2-((4-aminofenylo)amino)etylo)-4-piperydylo)metylo)-1-(1-metyloetylo)-1H-indazolo-3-karboksyamidu.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania indazoloamidu o ogólnym wzorze (I) określonym powyżej, oraz jego soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami organicznymi i mineralnymi, obejmujący następujące etapy;
a) kondensację aminy o ogólnym wzorze (II)
w którym
X, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 mają znaczenia takie, jak podano powyżej, z pochodną kwasu indazolokarboksylowego o ogólnym wzorze (IIIa)
w którym
R1 i R2 mają znaczenia takie jak podano powyżej a
PL 215 870 B1
Y oznacza atom chloru albo bromu albo grupę OR albo OC(O)R, w której R oznacza alkil o łańcuchu liniowym albo rozgałęzionym zawierający od 1 do 6 atomów węgla, albo o ogólnym wzorze (IIlb)
(lllb) w którym R1 ma znaczenia takie jak podano powyżej, do uzyskania indazoloamidu o ogólnym wzorze (I), przy czym kondensację prowadzi się w obecności rozcieńczalnika w temperaturze w zakresie od 0 do 140°C przez okres od 0,5 do 20 godzin; oraz
b) opcjonalnie utworzenie soli addycyjnej z kwasem indazoloamidu o ogólnym wzorze (I) z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem organicznym lub mineralnym.
W jednym z korzystnych wariantów realizacji sposobu według wynalazku etap (a) przeprowadza się poprzez reakcję związku o ogólnym wzorze (II) ze związkiem o ogólnym wzorze (IIIa), w którym Y oznacza chlor albo ze związkiem o ogólnym wzorze (IIIb) w obecności właściwego rozcieńczalnika w temperaturze w przedziale pomiędzy 0 a 140°C przez czas równy między 0,5 a 20 godzin. W szczególnie korzystnym przypadku temperatura reakcji mieści się w przedziale od 15 do 40°C. W innym szczególnie korzystnym przypadku czas reakcji mieści się w przedziale od 1 do 14 godzin. W kolejnym korzystnym wariancie realizacji sposobu według wynalazku rozpuszczalnik jest aprotyczny. W szczególnie korzystnym przypadku rozpuszczalnik stanowi aprotyczny rozpuszczalnik niepolarny. W dalszym korzystnym wariancie realizacji sposobu według wynalazku jeśli Y oznacza chlor albo brom, wówczas wymieniony wyżej etap (a) przeprowadza się w obecności organicznego albo mineralnego akceptora protonu.
Ponadto, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca skuteczną ilość związku o ogólnym wzorze (I) określonego powyżej albo jego soli addycyjnej z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem oraz przynajmniej jeden dopuszczalny farmaceutycznie składnik obojętny.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest produkt pośredni o ogólnym wzorze (II)
w którym
X oznacza grupę NHC(O) albo C(O)NH,
R3 oraz R4, które mogą być identyczne bądź różne, oznaczają atom wodoru albo fluorowca albo grupę aminową, nitrową, hydroksylową, liniowy albo rozgałęziony C1-3-alkil, C1-3-alkoksyl, grupę dialkilo(C1-3)aminową, acetyloaminową albo O-alkilo(C1-3)fenylową,
R5, R6, R7 i R8, które mogą być identyczne bądź różne, oznaczają H albo metyl.
W jednym z korzystnych wariantów realizacji produktu pośredniego według wynalazku R3 oznacza H, grupę metylową, hydroksylową, benzyloksylową, nitrową, aminową albo dimetyloaminową.
PL 215 870 B1
W innym korzystnym przypadku R4 oznacza H albo metyl. W jeszcze innym korzystnym przypadku R5, R6, R7 i R8 oznaczają H.
Aktywność przeciwbólową związków o ogólnym wzorze (I) wykazano stosując dwa modele eksperymentalne u szczurów: mechaniczną hiperalgezję indukowaną przez CFA i mechaniczną hieperalgezję w neuropatii cukrzycowej indukowanej streptozotocyną.
Według obecnego stanu wiedzy, wymienione wyżej modele eksperymentalne mogą służyć przewidywaniu aktywności leku u ludzi.
Hiperalgezja indukowana przez CFA oznacza zespół chorobowy, w którym następuje aktywacja szlaków odpowiadających za kontrolę odpowiedzi zapalnej i z czym wiąże się pojawienie stanów, które interferują z odczuwaniem bólu. W szczególności wstrzyknięcie CFA umożliwia indukowanie peryferyjnie uwolnienia „zupy zapalnej (mediatorów odpowiedzi zapalnej i czynników algogenicznych) odpowiedzialnej za uszkodzenie miejscowe a centralnie, w rdzeniu kręgowym, zmian biochemicznych, które podtrzymują wzmocnienie odczuwania bólu. Jak dobrze wiadomo, model ten stosuje się jako wiarygodne narzędzie w badaniu leków do stosowania w leczeniu bólu zapalnego u człowieka a w szczególności w opanowywaniu stanów takich, jak hiperalgezja i allodynia.
Typowymi przykładami stanów patologicznych u ludzi charakteryzujących się tego rodzaju bólem związanym ze zwyrodnieniowymi procesami zapalnymi są reumatoidalne zapalenie stawów i zapalenie kości i stawów.
Z drugiej strony, neuropatia cukrzycowa indukowana streptozotocyną u szczurów przedstawia zespół insulinozależny, charakteryzujący się współistniejącym zmniejszeniem szybkości przewodzenia nerwów ruchowych i czuciowych i pojawieniem się szeregu nieprawidłowości w odczuwaniu bólu. Jak wiadomo, ten model eksperymentalny stanowi użyteczne narzędzie w badaniu leków do stosowania w leczeniu bólu neuropatycznego u człowieka. W szczególności model ten stanowi ważny przykład dużej grupy rodzajów bólu neuropatycznego charakteryzującego się objawami takimi jak hiperalgezja i allodynia, będącymi konsekwencjami zmian pierwotnych albo dysfunkcji układu nerwowego. Typowymi przykładami patologii u ludzi charakteryzującymi się tego typu dysfunkcjami i obecnością bólu neuropatycznego są cukrzyce, rak, niedobór odporności, uraz, niedokrwienie, stwardnienie rozsiane, rwa kulszowa, neuralgia nerwu trójdzielnego i zespoły poopryszczkowe.
Produkt pośredni o ogólnym wzorze (II) może zostać otrzymany sposobami konwencjonalnymi, np. przez alkilowanie izonipekotamidu odpowiednim halogenkiem, a następnie redukcję amidu do aminy pierwszorzędowej (WO 98/07728) albo przez zabezpieczenie aminometylopiperydyny aldehydem benzoesowym (Synthetic Communications 22(16), 2357-2360, 1992), alkilowanie odpowiednim halogenkiem i odbezpieczenie.
Indazole o ogólnych wzorach (IIIa) i (IIIb) mogą zostać również otrzymane sposobami konwencjonalnymi. Na przykład związki o ogólnym wzorze (IIIa), w którym Y oznacza chlor, można otrzymać z odpowiedniego kwasu stosując chlorek tionylu (J. Med. Chem, 1976, Vol. 19 (6), str. 778-783), natomiast związki o ogólnym wzorze (IIIa), w którym Y oznacza OR albo OC(O)R można otrzymać za pomocą znanych reakcji estryfikacji albo znanych reakcji otrzymywania mieszanych bezwodników (R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, str. 965-966). Z kolei związki o ogólnym wzorze (IIIb) można otrzymać zgodnie z J.O.C. 1958, Vol. 23 str. 621.
Przykładami odpowiednich niepolarnych rozpuszczalników aprotycznych nadających się do zastosowania w sposobie według wynalazku są węglowodory aromatyczne, np. toluen. Przykładami odpowiednich polarnych rozpuszczalników aprotycznych są dimetyloformamid i dichlorometan.
Przykładami odpowiednich organicznych akceptorów protonu do opcjonalnego zastosowania w sposobie według wynalazku są pirydyna, trietyloamina, itp. Przykładami odpowiednich mineralnych akceptorów protonu są węglany i wodorowęglany metali alkalicznych.
Korzystnie, w etapie (b) sposobu według wynalazku przed dodaniem farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu organicznego albo mineralnego do indazoloamidu o ogólnym wzorze (I), otrzymanego w etapie (a) przeprowadza się etap wyodrębnienia tego indazoloamidu.
Typowymi przykładami dopuszczalnych farmaceutycznie kwasów są: kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas metanosulfonowy, kwas para-toluenosulfonowy, kwas bursztynowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas mlekowy, kwas chlorowodorowy, kwas fosforowy, kwas siarkowy.
Typowym przykładem stanu patologicznego, który może być z pożytkiem leczony kompozycją farmaceutyczną według niniejszego wynalazku jest ból przewlekły. Zwykle ból przewlekły ma związek z przewlekłymi zmianami chorobowymi albo z procesami zwyrodnieniowymi, np. reumatoidalnym za6
PL 215 870 B1 paleniem stawów, zapaleniem kości i stawów, fibromialgią, bólem onkologicznym, bólem neuropatycznym, itp.
Korzystnie, kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku przygotowuje się w postaci odpowiednich form dawkowania.
Przykładami odpowiednich form dawkowania są tabletki, kapsułki, tabletki powlekane, granulki, roztwory i syropy do podawania doustnego; kremy, maści i plastry medyczne do podawania miejscowego; czopki do podawania doodbytniczego i roztwory jałowe do podawania przez wstrzyknięcie, jako aerozol albo do podawania do oka.
Korzystnie tym formom dawkowania nadaje się taką formułę aby zapewnić kontrolowane w czasie uwalnianie związku o ogólnym wzorze (I) albo jego soli z dopuszczalnym farmaceutycznie kwasem. W szczególności, zależnie od rodzaju terapii, wymagany czas uwalniania może być bardzo krótki, normalny albo opóźniony.
Formy dawkowania mogą zawierać również inne tradycyjne składniki, takie jak środki konserwujące, stabilizatory, substancje powierzchniowo czynne, bufory, sole regulujące ciśnienie osmotyczne, emulgatory, substancje słodzące, barwniki, substancje zapachowe itp.
Dodatkowo, w sytuacji gdy jest to wymagane w konkretnych przypadkach terapii, kompozycja farmaceutyczna według niniejszego wynalazku może zawierać inne składniki farmakologicznie czynne, których jednoczesne podawanie jest użyteczne.
Ilość związku o ogólnym wzorze (I) albo jego soli z dopuszczalnym farmaceutycznie kwasem w kompozycji farmaceutycznej według niniejszego wynalazku może zmieniać się w szerokich granicach w zależności od znanych czynników, np. rodzaju leczonej choroby, stopnia nasilenia choroby, wagi ciała pacjenta, formy dawkowania, wybranej drogi podawania, liczby dziennych dawek oraz skuteczności wybranego związku o ogólnym wzorze (I). Tym niemniej, optymalna ilość może być łatwo i w rutynowy sposób określona przez osobę biegłą w stanie techniki.
Zwykle ilość związku o ogólnym wzorze (I) albo jego soli z dopuszczalnym farmaceutycznie kwasem w kompozycji farmaceutycznej według niniejszego wynalazku powinna być taka aby zapewnić poziom dawki pomiędzy 0,001 a 100 mg/kg/dzień. Jeszcze korzystniej ilość ta powinna wynosić pomiędzy 0,1 a 10 mg/kg/dzień.
Postacie dawkowania kompozycji farmaceutycznej według niniejszego wynalazku mogą zostać przygotowane zgodnie z technikami dobrze znanymi farmaceutom, włączając w to mieszanie, granulowanie, tabletkowanie, rozpuszczanie, wyjaławianie, itp.
Przykłady które następują dalej służą do ilustracji wynalazku, nie ograniczając go jednakże.
W przykładach poniżej podstawniki pierścienia aromatycznego (R3 i R4) są oznaczone pogrubioną czcionką.
P r z y k ł a d 1
Dichlorowodorek 2-(4-(aminometylo)-1-piperydylo)-N-fenyloacetamidu (AF3R279) (Związek II: R3=R4=R5=R6=R7=R8=H, X=C(O)NH)
a) N-heksahydro-4-pirydylometylo-N-fenylometylidenoamina
Do roztworu 4-aminometylopiperydyny (13,7 g; 0,12 mola) w toluenie (50 ml) wkroplono aldehyd benzoesowy (12,7 g; 0,12 mola).
Otrzymany w ten sposób roztwór mieszano w temperaturze pokojowej. Po 3 godzinach rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość została rozpuszczona dwukrotnie w toluenie (2 x 50 ml).
W ten sposób otrzymano N-heksahydro-4-pirydylometylo-N-fenylometylidenoaminę (25 g), którą to wykorzystano bez dalszego oczyszczania.
b) 2-(4-(Aminometylo)-1-piperydylo)-N-fenyloacetamid
Produkt otrzymany w sposób opisany w etapie a) powyżej (26,3 g; 0,13 mola) rozpuszczono w etanolu absolutnym (100 ml) i dodano do zawiesiny zawierającej N-2-chloroacetyloanilinę (22,4 g; 0,13 mola), otrzymaną zgodnie z opisem w Beilstein (I) Syst. No 1607, str. 243 oraz bezwodny węglan potasu (33 g; 0,24 mola) w etanolu absolutnym (250 ml).
Otrzymaną w ten sposób zawiesinę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do schłodzenia do temperatury pokojowej i odsączono. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość otrzymaną tym sposobem zawieszono w 3N HCI (90 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny.
PL 215 870 B1
Roztwór przeniesiono do rozdzielacza i kwaśną warstwę wodną przemyto 4-krotnie octanem etylu (4 x 50 ml). Fazę wodną zalkalizowano do pH 13 za pomocą 6N NaOH i ekstrahowano dichlorometanem (80 ml). Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 a rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 2-(4-(aminometylo)-1-piperydylo)-N-fenyloacetamid (10 g).
c) Dichlorowodorek 2-(4-(aminometylo)-1-piperydylo)-N-fenyloacetamidu
Produkt otrzymany w sposób opisany w etapie b) powyżej (4 g) przeprowadzono w odpowiedni dichlorowodorek poprzez rozpuszczenie w etanolu (60 ml), dodanie etanolowego roztworu chlorowodoru (5 ml) i przekrystalizowanie z 95%-owego etanolu.
Otrzymano w ten sposób dichlorowodorek 2-(4-(aminometylo)-1-piperydylo)-N-fenyloacetamidu (3,5 g).
t.t.: 288°C (z rozkładem)
Analiza elementarna
Dla C14H21N3O.2HCl.H2O
| C | H | N | |
| Otrzymano % | 49,73 | 7,55 | 12,21 |
| Obliczono % | 49,71 | 7,45 | 12,42 |
1H-NMR (δ, DMSO-d6): 1,44-1,70 (m, 2H); 1,71-2,20 (m, 3H); 2,77 (s, 2H); 3,04-3,26 (m, 4H); 4,18 (s, 2H); 7,12 (t, J-7 Hz, 1H); 7,35 (t, J=7 Hz, 2H); 7,66 (d, J=7 Hz, 2H); 8,33 (szeroki s, 3H); 10,18 (s, 1H); 11,07 (s, 1H).
P r z y k ł a d 2
Chlorowodorek N3-((1-(2-okso-2-(fenyloamino)etylo)-4-piperydylo)metylo)-1-(1-metyloetylo)-1 H-indazolo-3-karboksyamidu (AF3R172) (Związek I: R1=R3=R4-R5=R6=R7=R8=H, R2=i-C3H7, X=C(O)NH)
Chlorek 1-(1-metyloetylo)-1H-indazolo-3-karboksylu (17,5 g; 0,079 mola) otrzymany w sposób opisany w EP-A-0 975 623 dodano porcjami do zawiesiny produktu otrzymanego w sposób opisany w Przykładzie 1b) (19,5 g; 0,079 mola) w toluenie (300 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Następnie usunięto rozpuszczalnik przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość została rozpuszczona w 1N NaOH (100 ml) i dichlorometanie (100 ml) i przeniesiona do rozdzielacza.
Fazę organiczną oddzielono i wysuszono nad Na2SO4. Następnie usunięto rozpuszczalnik przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość otrzymaną w ten sposób (20 g) oczyszczono za pomocą chromatografii typu flash, wymywając mieszaniną 7/3 heksan/octan etylu.
Otrzymany produkt przeprowadzono w odpowiedni chlorowodorek poprzez rozpuszczenie w octanie etylu, dodanie etanolowego roztworu chlorowodoru i przekrystalizowanie z mieszaniny 9/1 octan etylu/etanol absolutny.
Otrzymano w ten sposób pożądany produkt (12,8 g). t.t.: 201-202°C (z rozkładem)
Analiza elementarna Dla C25H31N5O2.HCI
| C | H | N | |
| Otrzymano % | 63,83 | 6,74 | 14,75 |
| Obliczono % | 63,89 | 6,86 | 14,90 |
1H-NMR (δ, DMSO-d6): 1,55 (d, J=7 Hz, 6H); 1,50-2,10 (m, 5H); 3,00-3,70 (m, 6H); 4,16 (s, 2H); 5,08 (septet, J=7 Hz, 1H); 7,11 (t, J=7 Hz, 1H); 7,20-7,50 (m, 4H); 7,66 (d, J=8 Hz, 2H); 7,79 (d, J=B Hz, 1H); 8,18 (d, J=8 Hz, 1H); 8,37 (t, J=6 Hz, 1H); 10,03 (szeroki s, 1H); 11,04 (s, 1H).
P r z y k ł a d 3
Toluenosulfonian N3-((1-(2-okso-2-(fenyloamino)etylo)-4-piperydylo)metylo)-1H-indazolo-3-karboksyamidu (AF3R276) (Związek I: R1=R2=R3=R4=R5=R6=R7=R8-H, X=C(O)NH)
Roztwór produktu otrzymanego w sposób opisany w Przykładzie 1b) (5,7 g; 0,026 mola) w dichlorometanie (30 ml) dodano, za pomocą wkraplacza, do zawiesiny 7H,14H-indazolo[2',3':4,5]pirazy8
PL 215 870 B1 no[1,2-b]indazolo-7,14-dionu (3,7 g; 0,013 mola), otrzymanego według opisu w J.O.C. 1958, Vol. 23, str. 621, w toluenie (30 ml).
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, po czym przeniesiona została do rozdzielacza. Dodano dichlorometan (30 ml) i fazę organiczną 1H przemyto 1N NaOH. Fazę organiczną oddzielono i wysuszono nad Na2SO4. Następnie usunięto rozpuszczalnik przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem a otrzymany w ten sposób produkt przeprowadzono w odpowiedni toluenosulfonian poprzez rozpuszczenie w octanie etylu, dodanie stechiometrycznej ilości kwasu p-toluenosulfonowego i przekrystalizowanie z 95%-owego etanolu.
Otrzymano w ten sposób pożądany produkt (4,3 g). t.t.; 215,5-217,5°C Analiza elementarna
Dla C22H25N5O2*C7H8O3S - ½ H2O
| C | H | N | |
| Otrzymano % | 60,71 | 5,92 | 12,24 |
| Obliczono % | 60,82 | 5,98 | 12,23 |
1H-NMR (δ, DMSO-d6): 1,48-1,73 (m, 2H); 1,77-2,10 (m, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,93-3,65 (m, 6H); 4,10 (s, 2H); 7,07-7,67 (m, 12H); 8,18 (d, J=8 Hz, 1H); 8,53 (t, J=6 Hz, 1H); 9,63 (szeroki s, 1H); 10,52 (s, 1H); 13,57 (s, 1H).
P r z y k ł a d 4
Chlorowodorek N3-((1-(2-okso-2-(fenyloamino)etylo)-4-piperydylo)metylo)-1-benzylo-1H-indazolo-3-karboksyamidu (AF3R277) (Związek I: R1=R3=R4=R5=R6=R7=R8-H, R2=C6H5CH2, X=C(O)NH)
a) Chlorek 1 -benzylo-1 H-indazolo-3-karboksylu
Do zawiesiny kwasu 1-benzylo-1H-indazolo-3-karboksylowego (6,5 g; 0,026 mola) otrzymanego w sposób opisany w J. Med. Chem., 1976, Vol. 19(6), str. 778-783 w toluenie (65 ml) dodano chlorek tionylu (5,6 ml; 0,077 mola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość rozpuszczono dwukrotnie w toluenie (2 x 50 ml) w wyniku czego uzyskano pożądany produkt (7 g), który wykorzystano bez dalszego oczyszczania.
b) Chlorowodorek N3-((1-(2-okso-2-(fenyloamino)etylo)-4-piperydylo)metylo)-1-benzylo-1 H-indazolo-3-karboksyamidu
Działając w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 2, produkt otrzymany w sposób opisany w Przykładzie 4a) (8,2 g; 0,030 mola) poddano reakcji z produktem opisanym w Przykładzie 1b) (7,5 g; 0,030 mola) a produkt tej reakcji przeprowadzono w odpowiedni chlorowodorek.
Otrzymano w ten sposób pożądany produkt (4,5 g).
t.t.: 196-198°C
Analiza elementarna
Dla C29H31N5O2-HCl-1/2 H2O
| C | H | N | |
| Otrzymano % | 66,19 | 6,28 | 13,24 |
| Obliczono % | 66,09 | 6,31 | 13,29 |
1H-NMR (δ, CDCI3): 1,64-2,40 (m, 5H); 3,10-3,77 (m, 6H); 4,13 (s, 2H); 5,58 (s, 1H); 7,00-7,40 (m, 13H); 7,74 (d, J=B Hz, 1H); 8,34 (d, J=B Hz, 1H); 10,88 (s, 1H); 11,26 (szeroki s, 1H).
P r z y k ł a d 5
N3-((1-(2-okso-2-((4-((fenylometylo)oksy)fenylo)amino)etylo)-4-piperydylo)metylo)-1-(1-metyloetylo)-1 H-indazolo-3-karboksyamid (AF3R331) (Związek I: R1=R4=R5=R6=R7=R8=H, R2=i-C3H7, R3=4-OCH2C6H5, X=C(O)NH) a) Chlorowodorek N1-(4-((fenylometylo)oksy)fenylo)-2-(4-(aminometylo)-1-piperydylo)etanoamidu
Produkt otrzymany według opisu z Przykładu 1a) (68 g; 0,34 mola) poddano reakcji z N1-(4-((fenylometylo)oksy)fenylo)-2-chloroetanoamidem (93,7 g; 0,34 mola), otrzymanym w sposób opisany w Indian J. Appl. Chem. 1967, Vol. 30(3-4), str. 91-95, działając w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1b).
PL 215 870 B1
Otrzymaną w ten sposób oleistą pozostałość (120 g) oczyszczono za pomocą chromatografii typu flash, wymywając za pomocą mieszaniny 10/4/1 chloroform/metanol/wodny roztwór amoniaku.
Otrzymano w ten sposób zasadę N-1-(4-((fenylometylo)oksy)fenylo)-2-(4-(aminometylo)-1-piperydylo)etanoamidu (70 g), którą przeprowadzono w odpowiedni dichlorowodorek przez rozpuszczenie w etanolu, dodanie etanolowego roztworu chlorowodoru i przekrystalizowanie z etanolu absolutnego, w wyniku czego uzyskano 65 g pożądanego produktu.
Analiza elementarna Dla C2iH27N3O2-2HCI
| C | H | N | |
| Otrzymano % | 58,88 | 6,75 | 9,55 |
| Obliczono % | 59,16 | 6,86 | 9,85 |
1H-NMR (δ, DMSO-d6): 1,45-1,70 (m, 2H); 1,70-2,20 (m, 3H); 2,72 (s, 2H); 3,02-3,68 (m, 4H); 4,12 (s, 2H); 5,08 (s, 2H); 7,00 (d, J=9 Hz, 2H); 7,26-7,48 (m, 5H); 8,56 (d, J=9 Hz, 2H); 8,27 (s, 3H); 10,14 (s, 1H); 10,92 (s, 1H).
b) N3-((1-(2-okso-2-((4-((fenylometylo)oksy)fenylo)amino)etylo)-4-piperydylo)metylo)-1-(1-metyloetylo)-1H-indazolo-3-karboksyamid
Chlorek 1-(1-metyloetylo)-1H-indazolo-3-karboksylu (31,1 g; 0,14 mola), otrzymany w sposób opisany w EP-A-0 975 623, dodano porcjami do zawiesiny N1-(4-((fenylometylo)oksy)fenylo)-2-(4-(aminometylo)-1-piperydylo)etanoamidu, otrzymanego w sposób opisany w Przykładzie 5a) (49,5 g; 0,14 mola), w toluenie (500 ml).
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin a następnie przesączono. Otrzymane w ten sposób ciało stałe rozpuszczono w 2N NaOH i dichlorometanie. Mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza. Fazę organiczną oddzielono i wysuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem a otrzymaną pozostałość (75 g) przekrystalizowano dwukrotnie z izopropanolu otrzymując 56 g pożądanego produktu,
t.t.: 113-115°C
Analiza elementarna Dla C32H37N5O3
| C | H | N | |
| Otrzymano % | 71,03 | 7,19 | 12,95 |
| Obliczono % | 71,22 | 6,91 | 12,98 |
1H-NMR (δ, DMSO-d6): 1,24-1,44 (m, 2H); 1,54 (d, J=7 Hz, 6H); 1,48-1,78 (m, 3H); 2,10 (t, J=11 Hz, 2H); 2,87 (d, J=11 Hz, 2H); 3,05 (s, 2H); 3,24 (t, J=6 Hz, 2H); 5,07 (septet, J=7 Hz, 1H); 5,07 (s, 2H); 6.96 (d, J=9 Hz, 2H); 7,20-7,48 (m, 7H); 7,54 (d, J=9 Hz, 2H); 7,78 (d, J=9 Hz, 1H); 8,19 (d, J=8 Hz, 1H); 8,23 (t, J=6 Hz, 1H); 9,52 (s, 1H).
P r z y k ł a d 6
Chlorowodorek N-3-((1-(2-((4-hydroksyfenylo)amino)-2-oksoetylo)-4-piperydylo)metylo-1-(1-metyloetylo)-1H-indazolo-3-karboksyamidu (AF3R278) (Związek I: R1=R4=R5=R6=R7=R8=H, R2=i-CsH7, R3=4-OH, X=C(O)NH)
Roztwór produktu otrzymanego według opisu w Przykładzie 5 (36,5 g; 0,068 mola) z 95%-owego etanolu (1000 ml) uwodorniono na 10% Pd-C (3,65 g) pod ciśnieniem 40 psi (275,79 kPa) przez 5 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymany w ten sposób produkt przeprowadzono w odpowiedni chlorowodorek przez rozpuszczenie w etanolu absolutnym, dodanie etanolowego roztworu chlorowodoru i przekrystalizowanie z etanolu absolutnego, w wyniku czego uzyskano 20 g pożądanego produktu.
t.t.: 277°C (z rozkładem)
Analiza elementarna
Dla C25H31N5O3-HCI
| C | H | N | |
| Otrzymano % | 61,76 | 6,76 | 14,44 |
| Obliczono % | 61,78 | 6,64 | 14,41 |
PL 215 870 B1 1H-NMR (δ, DMSO-d6): 1,55 (d, J=7 Hz, 6H); 1,46-1,75 (m, 2H); 1,75-2,10 (m, 3H); 2,95-3,64 (m, 6H); 4,07 (s, 2H); 5,08 (septet, J=7 Hz, 1H); 6,75 (d, J=9 Hz, 2H); 7,20-7,31 (m, 1H); 7,35-7,49 (m, 3H); 7,79 (d, J=9 Hz, 1H); 8,17 (dt, J=8;1 Hz, 1H); 8,36 (t, J=6 Hz, 1H); 9,37 (s, 1H); 9,89 (szeroki s, 1H); 10,62 (s, 1H).
P r z y k ł a d 7
N3-((1-(2-okso-2-((4-nitrofenylo)amino)etylo)-4-piperydylo)metylo)-1-(1-metyloetylo)-1H-indazolo-3-karboksyamid (AF3R335) (Związek I: R1=R4=R5=R6=R7=R8=H, R2=i-CsH7, RB=4-NO2, X=C(O)NH) a) 2-(4-(aminometylo)-1-piperydylo)-N-(4-nitrofenylo)acetamid
Produkt otrzymany według opisu w Przykładzie 1a) (28 g; 0,14 mola) poddano reakcji z N1-(4-nitrofenylo)-2-chloroetanoamidem (30 g; 0,14 mola), działając w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1b).
Otrzymano w ten sposób oleistą pozostałość (20 g), którą oczyszczono za pomocą chromatografii typu flash, wymywając mieszaniną 10/4/1 chloroform/metanol/wodny roztwór amoniaku, w wyniku czego uzyskano 15 g pożądanego produktu.
Analiza elementarna Dla C14H20N4O3
| C | H | N | |
| Otrzymano % | 57,23 | 7,00 | 18,98 |
| Obliczono % | 57,52 | 6,90 | 19,16 |
1H-NMR (δ, DMSO-d6+D2O): 1,20-1,40 (m, 2H); 1,48-1,78 (m, 3H); 2,17 (t, J=12 Hz, 2H); 2,72 (d, J=7 Hz, 2H); 2,89 (d, J=12 Hz, 2H); 3,21 (s, 2H); 7,90 (d, J=9 Hz, 2H); 8,23 (d, J=9 Hz, 2H).
b) N3-((1-(2-okso-2-((4-nitrofenylo)amino)etylo)-4-piperydylo)metylo)-1-(1-metyloetylo)-1H-indazolo-3-karboksyamid
Chlorek 1-(1-metyloetylo)-1H-indazolo-3-karboksylu (3,1 g; 0,013 mola), otrzymany w sposób opisany w EP-A-0 975 623, dodano porcjami do zawiesiny produktu otrzymanego zgodnie z Przykładem 7a) (4,07 g; 0,014 mola) w toluenie (300 ml).
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Następnie usunięto rozpuszczalnik przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość została rozpuszczona w 1N NaOH i dichlorometanie. Mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza. Fazę organiczną oddzielono i wysuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną w ten sposób pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii typu flash, wymywając octanem etylu, w wyniku czego uzyskano 2,8 g pożądanego produktu.
Analiza elementarna Dla C25H30N6O4
| C | H | N | |
| Otrzymano % | 62,62 | 6,38 | 17,33 |
| Obliczono % | 62,75 | 6,32 | 17,56 |
1H-NMR (δ, CDCI3); 1,36-1,55 (m, 2H); 1,61 (d, J=7 Hz, 6H); 1,66-1,98 (m, 3H); 2,32 (td, J=12;2 Hz, 2H); 2,95 (d, J=12 Hz, 2H); 3,13 (s, 2H); 3,46 (t, J=7 Hz, 2H); 4,89 (septet, J=7 Hz, 1H); 7,19 (t, J=6 Hz, 1H); 7,23-7,30 (m, 1H); 7,35-7,50 (m, 2H); 7,75 (d, J=9 Hz, 2H); 8,21 (d, J=9 Hz, 2H); 8,38 (dt, J=8;1 Hz, 1H); 9,60 (s, 1H).
P r z y k ł a d 8
Chlorowodorek 5-metylo-N3-((1-(2-okso-2-(fenyloamino)etylo)-4-piperydylo)metylo)-1H-indazolo-3-karboksyamidu (AF3R295) (Związek I: R1=CH3, R2=R3=R4=R5=R6=R7=R8=H, X=C(O)NH)
a) 2,9-dimetylo-7H,14H-indazolo[2',3':4,51 pirazyno[1,2-b]indazolo-7,14-dion
Do zawiesiny kwasu 5-metylo-1H-indazolo-3-karboksylowego (12,2 g; 0,056 mola) otrzymanego w sposób opisany w J. Heterocyclic Chem., 1964, Vol. 1(5), 239-241 w toluenie (130 ml) dodano chlorek tionylu (11 ml; 0,151 mola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość rozpuszczono dwukrotnie w toluenie w wyniku czego uzyskano 12 g pożądanego produktu.
PL 215 870 B1 1H-NMR (δ, CDCIa); 2,54 (d, J=1 Hz, 6H); 7,35 (dd, J=9;2 Hz, 2H); 7,85 (d, J=9 Hz, 2H); 8,01 (m, 1H).
b) chlorowodorek 5-metylo-N3-((1-(2-okso-2-(fenyloamino)etylo)-4-piperydylo)metylo)-1H-indazolo-3-karboksyamidu
Produkt otrzymany według Przykładu 1b) (4,5 g; 0,018 mola) oraz produkt otrzymany według Przykładu 8a) (2,8 g; 0,009 mola) poddano reakcji w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 3.
Uzyskano ten sposób 3,8 g 5-metylo-N3-((1-(2-okso-2-(fenyloamino)etylo)-4-piperydylo)metylo)-1H-indazolo-3-karboksyamidu, który przeprowadzono w odpowiedni chlorowodorek przez rozpuszczenie w octanie etylu, dodanie etanolowego roztworu chlorowodoru i przekrystalizowanie z mieszaniny 95/5 octan etylu/etanol, w wyniku czego uzyskano 2,7 g pożądanego produktu.
t.t.: 252°C (z rozkładem)
Analiza elementarna
Dla C23H27N5O2-HCI
| C | H | N | |
| Otrzymano % | 62,62 | 6,38 | 17,33 |
| Obliczono % | 62,75 | 6,32 | 17,56 |
1H-NMR (δ, DMSO-d6): 1,50-1,72 (m, 2H); 1,80-2,00 (m, 3H); 2,43 (s, 3H); 2,96-3,64 (m, 6H); 4,13 (s, 2H); 7,12 (t, J=7 Hz, 1H); 7,24 (dd J=9; 1,5 Hz, 1H); 7,36 (t, J=7 Hz, 2H); 7,50 (d, J=9 Hz, 1H); 7,62 (d, J=7 Hz, 2H); 7,95 (s, 1H); 8,46 (t, J-6 Hz, 1H); 9,86 (szeroki s, 1H); 10,52 (s, 1H); 13,51 (s, 1H).
P r z y k ł a d 9
Chlorowodorek 5-metylo-N3-((1-(2-okso-2-(fenyloamino)etylo)-4-piperydylo)metylo)-1-(1-metyloetylo)-1H-indazolo-3-karboksyamidu (AF3R299) (Związek I: R1=CH3, R2=i-CsH7, R3=R4=R5-R6=R7=R8=H, X=C(O)NH)
a) 1 -(1-metyloetylo)-5-metylo-1 H-indazolo-3-karboksylan izopropylu
60% zawiesinę wodorku sodu w oleju mineralnym (17,1 g; 0,43 mola) dodano do zawiesiny kwasu 5-metylo-1H-indazolo-3-karboksylowego (30 g; 0,17 mola), otrzymanego według opisu w J. Heterocyclic Chem. 1964, Vol. 1 (5) 239-241, w dimetyloformamidzie (450 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do 70°C. Po 30 minutach dodano bromek izopropylu (48 ml, 0,51 mola).
Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 6 godzin w temperaturze 70°C. Po schłodzeniu dodano wodę. Mieszaninę reakcyjną przeniesiono do rozdzielacza i ekstrahowano eterem dietylowym. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu a w końcu usunięto rozpuszczalnik przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymano w ten sposób 20 g oleju, który oczyszczono za pomocą chromatografii typu flash, wymywając mieszaniną 7/3 heksan/octan etylu, w wyniku czego uzyskano 12 g pożądanego produktu.
1H-NMR (δ, CDCI3): 1,47 (d, J=6 Hz, 6H); 1,64 (d, J=7 Hz, 6H); 2,50 (d, J=1 Hz, 3H); 4,92 (septet, J=7 Hz, 1H); 5,39 (septet, J-6 Hz, 1H); 7,23 (dd, J=9;1 Hz, 1H); 7,40 (d, J=9 Hz, 1H); 7,95 (kwintet, J=1 Hz, 1H),
b) kwas 1-(1-metyloetylo)-5-metylo-1 H-indazolo-3-karboksylowy
Zawiesinę produktu otrzymanego zgodnie z Przykładem 9a) (8 g, 0,03 mola) w 1 M NaOH (42 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Następnie wlano ją do wody, zakwaszono 2M HCI i ekstrahowano dichlorometanem. Po odpędzeniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 7 g pożądanego produktu.
1H-NMR (δ, CDCI3): 1,61 (d, J=7 Hz, 6H); 2,44 (s, 3H); 4,88 (septet, J=7 Hz, 1H); 7,19 (d, J=9 Hz, 1H); 7.34 (d, J=9 Hz, 1H); 7,97 (s, 1H); 9,32 (szeroki s, 1H).
c) chlorek 1-(1-metyloetylo)-5-metylo-1 H-indazolo-3-karboksylu
Produkt otrzymany zgodnie z Przykładem 9a) (12,2 g; 0,056 mola) poddano chlorowaniu w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 4a).
Otrzymano w ten sposób 13,3 g pożądanego produktu, który został wykorzystany bez dalszego oczyszczania.
d) chlorowodorek 5-metylo-N3-((1-(2-okso-2-(fenyloamino)etylo)-4-piperydylo)metylo)-1-(1-metyloetylo)-1H-indazolo-3-karboksyamidu
Produkt otrzymany zgodnie z Przykładem 1b) (3 g; 0,012 mola) dodano do zawiesiny produktu otrzymanego zgodnie z Przykładem 9c) (2,9 g; 0,012 mola) w toluenie (60 ml).
PL 215 870 B1
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin a następnie usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość została rozpuszczona w 2N NaOH i dichlorometanie. Mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza. Fazę organiczną oddzielono i wysuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną w ten sposób pozostałość (4 g) oczyszczono za pomocą chromatografii flash, wymywając mieszaniną 97/3 chloroform/metanol. Otrzymany produkt przeprowadzono w odpowiedni chlorowodorek przez rozpuszczenie w octanie etylu, dodanie etanolowego roztworu chlorowodoru i przekrystalizowanie z etanolu absolutnego, w wyniku czego uzyskano 2,3 g pożądanego produktu,
t.t.: 241°C (z rozkładem)
Analiza elementarna
Dla C25H33N5O2-HCI
| C | H | N | |
| Otrzymano % | 64,69 | 7,09 | 14,44 |
| Obliczono % | 64,52 | 7,08 | 14,47 |
1H-NMR (δ, DMSO-d6): 1,59 (d, J=7 Hz, 6H); 1,78-2,25 (m, 5H); 2,47 (s, 3H); 3,06-3,27 (m, 2H); 3,41 (t, J=6 Hz, 2H); 3,56-3,77 (m, 2H); 4,01 (s, 2H); 4,83 (septet, J=7 Hz, 1H); 7,06-7,39 (m, 6H); 7,76 (d, J=8 Hz, 2H); 8,12(s, 1H); 10,91 (s, 1H); 11,79 (szeroki s, 1H).
P r z y k ł a d 10
Dichlorowodorek N3-((1-(2-okso-2-((4-(dimetyloamino)fenylo)amino)etylo)-4-piperydylo)metylo)-1-(1-metyloetylo)-1 H-indazolo-3-karboksyamidu (AF3R301) (Związek I: R1=R4=R5=R6=R7=R8=H, R2=i-C2H7, R3=4-N(CH2)2, X=C(O)NH)
a) 2-(4-(aminometylo)-1-piperydylo)-N-(4-(dimetyloamino)fenylo)acetamid
Produkt otrzymany zgodnie z Przykładem 1a) (25 g; 0,12 mola) poddano reakcji z N1-(4-(dimetyloamino)fenylo)-2-chloroetanoamidem (25,5 g; 0,12 mola) w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1b).
Otrzymano 36 g oleistej pozostałości, którą oczyszczono za pomocą chromatografii typu flash, wymywając mieszaniną 10/4/1 chloroform/metanol/wodny roztwór amoniaku w wyniku czego uzyskano 25 g pożądanego produktu.
Analiza elementarna
Dla C16H26N4O
| C | H | N | |
| Otrzymano % | 66,53 | 9,30 | 18,97 |
| Obliczono % | 66,17 | 9,02 | 19,29 |
1H-NMR (δ, DMSO-d6+D2O); 1,18-1,50 (m, 2H); 1,55-1,78 (m, 3H); 2,15-2,35 (m, 2H); 2,803,10 (m, 10H); 3,34 (s, 2H); 6,67 (d, J=9 Hz, 2H); 7,39 (d, J=9 Hz, 2H).
b) dichlorowodorek N3-((1-(2-okso-2-((4-(dimetyloamino)fenylo)amino)etylo)-4-piperydylo)metylo)-1-(1-metyloetylo)-1 H-indazolo-3-karboksyamidu
Działając w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 2, produkt otrzymany zgodnie z Przykładem 10a) (6,4 g; 0,022 mola) poddano reakcji z chlorkiem 1-(1-metyloetylo)-1H-indazolo-3-karboksylu (4,9 g; 0,022 mola) a produkt reakcji przeprowadzono w odpowiedni chlorowodorek.
Otrzymano w ten sposób 4,2 g pożądanego produktu, t.t.: 203°C (z rozkładem)
Analiza elementarna Dla C25H36N6O2-2HCI-H2O
| C | H | N | |
| Otrzymano % | 57,18 | 7,17 | 14,68 |
| Obliczono % | 57,14 | 7,10 | 14,81 |
1H-NMR (δ, CDCI3): 1,61 (d, J=7 Hz, 6H); 1,78-2,30 (m, 5H); 3,16 (s, 6H); 3,00-3,90 (m, 6H); 4,31 (s, 2H); 4,90 (septet, J=7 Hz, 1H); 7,25 (t, J=8 Hz, 1H); 7,35-7,46 (m, 2H); 7,49 (d, J=9 Hz, 1H); 7,70 (d, J=9 Hz, 2H); 7,86 (d, J=9 Hz, 2H); 8,30 (d, J=8 Hz, 1H); 10,65 (szeroki s, 2H); 11,55 (s, 1H).
PL 215 870 B1
P r z y k ł a d 11
Szczawian N3-((1 -(2-okso-2-((2,6-dimetylofenylo)amino)etylo)-4-piperydylo)metylo)-1-(1 -metyloetylo)-1H-indazolo-3-karboksyamidu (AF3R305) (Związek I: R1=R5=R6=R7=R8=H, R2=i-C3H7, R3=2-CH3, R4=6-CH3, X=C(O)NH)
a) dichlorowodorek 2-(4-(aminometylo)-1-piperydylo)-N-(2,6-dimetylofenylo)acetamidu
Produkt otrzymany zgodnie z Przykładem 1a) (32 g; 0,16 mola) poddano reakcji z N1-(2,6-dimetylofenylo)-2-chloroetanoamidem (31,6 g; 0,16 mola) w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1b).
Otrzymano 54 g pozostałości, którą przekrystalizowano z octanu etylu w wyniku czego uzyskano 45 g pożądanego produktu, który został przeprowadzony w odpowiedni chlorowodorek przez rozpuszczenie w octanie etylu, dodanie etanolowego roztworu chlorowodoru i przekrystalizowanie z 95%-owego etanolu w wyniku czego otrzymano 40 g pożądanego produktu.
Analiza elementarna
Dla C16H25NsO-2HCI
| C | H | N | |
| Otrzymano % | 55,12 | 7,77 | 20,22 |
| Obliczono % | 55,17 | 7,81 | 10,36 |
1H-NMR (δ, DMSO-d6): 1,43-1,71 (m, 2H); 1,73-2,06 (m, 3H); 2,18 (s, 6H); 2,71 (s, 2H); 3,053,66 (m, 4H); 4,25 (s, 2H); 7,10 (s, 3H); 8,35 (szeroki s, 3H); 10,19 (szeroki s, 1H); 10,33 (s, 1H).
b) szczawian N3-((1-(2-okso-2-((2,6-dimetylofenylo)amino)etylo)-4-piperydylo)metylo)-1-(1-metyloetylo)-1H-indazolo-3-karboksyamidu
Chlorek 1-(1-metyloetylo)-1H-indazolo-3-karboksylu (11,3 g; 0,051 mola), otrzymany w sposób opisany w EP-A-0 975 623, dodano porcjami do zawiesiny produktu otrzymanego zgodnie z opisem z Przykładu 11a), jako zasada (14,1 g; 0,051 mola), w toluenie (200 ml).
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Po usunięciu rozpuszczalnika, przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość została rozpuszczona w 1N NaOH i dichlorometanie. Mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza. Fazę organiczną oddzielono i wysuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną w ten sposób pozostałość (20 g) oczyszczono za pomocą chromatografii typu flash, wymywając octanem etylu. Otrzymany produkt przeprowadzono w odpowiedni szczawian przez rozpuszczenie w octanie etylu, dodanie stechiometrycznej ilości kwasu szczawiowego i przekrystalizowanie z 95%-owego etanolu, w wyniku czego uzyskano 7,8 g pożądanego produktu,
t.t.: 214°C (z rozkładem)
Analiza elementarna
Dla C27H35N5O2*C2H2O4
| C | H | N | |
| Otrzymano % | 63,09 | 6,80 | 12,73 |
| Obliczono % | 63,14 | 6,76 | 12,70 |
1H-NMR (δ, DMSO-d6): 1,54 (d, J=7 Hz, 6H); 1,42-1,64 (m, 2H); 1,72-1,92 (m, 3H); 2,15 (s, 6H); 2,78 (t, J=12 Hz, 2H); 3,17-3,40 (m, 4H); 3,81 (s, 2H); 5,08 (septet, J=7 Hz, 1H); 6,20 (szeroki s, 2H); 7,09 (s, 3H); 7,20-7,30 (m, 1H); 7,38-7,48 (m, 1H); 7,79 (d, J=9 Hz, 1H); 8,17 (d, J=8 Hz, 1H); 8,31 (t, J-6 Hz, 1H); 9,68 (s, 1H).
P r z y k ł a d 12
Dichlorowodorek N3-((1 -(2-okso-2-((4-aminofenylo)amino)etylo)-4-piperydylo)metylo)-1 -(1 -metyloetylo)-1H-indazolo-3-karboksyamidu (AF3R292) (Związek I: R1=R4=R5=R6=R7=R8=H, R2-i-C3H2, R3=4-NH2, X=C(O)NH)
Roztwór produktu otrzymanego według opisu w Przykładzie 7b) (1,4 g; 0,003 mola) w etanolu absolutnym (50 ml) uwodorniono na 10% Pd-C (90 mg) pod ciśnieniem 40 psi (275,79 kPa) przez 3 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany w ten sposób produkt przeprowadzono w odpowiedni dichlorowodorek przez rozpuszczenie w octanie etylu, dodanie etanolowego roztworu chlorowodoru i przekrystalizowanie z mieszaniny 95/5 octan etylu/etanol, w wyniku czego uzyskano 0,7 g pożądanego produktu,
t.t.: 252°C (z rozkładem)
PL 215 870 B1
Analiza elementarna Dla C25H32N6O2.2HCI.H2O
| C | H | N | |
| Otrzymano % | 55,70 | 5,52 | 15,44 |
| Obliczono % | 55,66 | 6,73 | 15,58 |
1H-NMR (δ, DMSO-d6): 1,55 (d, J=7 Hz, 6H); 1,40-2,09 (m, 5H); 2,96-3,71 (m, 6H); 4,16 (s, 2H); 5,00 (septet, J-7Hz, 1H); 7,20-7,38 (m, 3H); 7,30-7,48 (m, 1H); 7,70 (d, J=9 Hz, 2H); 7,79 (d, J=9 Hz, 2H); 8,17 (d, 11=8 Hz, 1H); 8.37 (t, J=6 Hz, 1H); 10,03 (szeroki s, 4H); 11,17 (s, 1H).
TESTY
1. Mechaniczna hieperalgezja indukowana CFA u szczurów
Wykorzystano szczury CD o wadze na początku badania 150-200 g.
Za pomocą analgezymetru wybrano szczury z progiem odpowiedzi na mechaniczną stymulację nocyceptywną w przedziale od 150 do 180 g. Wywierając stopniowo coraz większe ciśnienie na okolicę grzbietową lewej tylnej łapy szczura instrument umożliwia zarejestrowanie odpowiedzi wywołanej bolesnym bodźcem, wyrażonej w gramach, odpowiadającej momentowi w którym zwierzę wycofuje łapę [Randall LO and Selitto JJ. A method for the measurement of anaglesic activity on inflamed tissue. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1957; 111: 409-419].
Hiperalgezję indukowano za pomocą jednostronnego wstrzyknięcia 150 μΙ kompletnego adiuwantu Freunda („Complete Freund's Adjuvant - CFA) pod powierzchnię lewej tylnej łapy zwierzęcia [Andrew D, Greenspan JD. Mechanical and heat sensitization of cutaneous nociceptors after peripheral inflammation in the rat. J. Neurophysiol. 1999; 82(5); 2649-2656; Hargreaves K, Dubner R, Brown R, Flores C, Joris J. A new and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia. Pain 1988; 32: 77-88].
Badane związki były testowane (dawka: 10-5 mol/kg) przez przeprowadzenie badania 23 godziny po wstrzyknięciu CFA.
Godzinę po terapii, próg bólu zmierzony u zwierząt z próbki kontrolnej porównano z progiem bólu zmierzonym u zwierząt którym podano badany produkt. Zwierzętom z próbki kontrolnej podano ten sam nośnik (woda) wykorzystany do podawania badanych produktów. Wyniki przedstawiono w Tabeli 1.
T a b e l a 1 - Działanie na CFA
| Terapia | Liczba szczurów | Próg bólu (g) 1 h po terapii |
| Nośnik | 12 | 120 ± 6,1 |
| AF3R172 | 12 | 175 ± 10,2 |
| AF3R278 | 12 | 164 ± 10,2 |
| AF3R301 | 12 | 151 ± 10,7 |
| AF3R276 | 12 | 185 ± 15,9 |
| AF3R277 | 12 | 170 ± 10,7 |
| AF3R295 | 12 | 202 ± 17,0 |
| AF3R299 | 12 | 167 ± 8,5 |
| AF3R305 | 12 | 174 ± 8,4 |
| AF3R292 | 12 | 154 ± 11,5 |
| AF3R3311 | 12 | 156 ± 8,7 |
| AF3R335 | 12 | 168 ± 6,8 |
Próg bólu u normalnych zwierząt o równoważnej wadze/wieku = 155 ± 2,1 g.
2. Mechaniczna hiperalgezia u szczurów z cukrzyca indukowana streptozotocyna
Wykorzystano szczury CD o wadze na początku badania 240-300 g.
Stan cukrzycowy był indukowany za pomocą pojedynczego dootrzewnowego (i.p.) wstrzyknięcia 80 mg/kg streptozotocyny rozpuszczonej w jałowym roztworze fizjologicznym. [Courteix C, Eschalier A, Lavarenne J. Streptozotocin-induced diabetic rats: behavioural evidence for a model of
PL 215 870 B1 chronic pain. Pain, 1993; 53: 81-88; Bannon AW, Decker MW, Kim DJ, Campbell JE, Arneric SP. ABT594, a novel cholinergic channel modulator, is efficacious in nerve ligation and diabetic neuropathy models of neuropathic pain. Brain Res. 1998; 801:158-63].
Po upływie przynajmniej trzech tygodni po wstrzyknięciu streptozocyny wybrano szczury z poziomem glikemii > 300 mg/dl i z progiem odpowiedzi na mechaniczną stymulację nocyceptywną > 120 g. Poziomy glikemii mierzono za pomocą reflektometru, stosując paski reakcyjne impregnowane oksydazą glukozową. Próg bólu mierzono za pomocą analgezymetru. Wywierając stopniowo coraz większe ciśnienie na rejon grzbietowy lewej tylnej łapy szczura instrument umożliwia zarejestrowanie odpowiedzi wywołanej bolesnym bodźcem, wyrażonej w gramach, odpowiadającej momentowi w którym zwierzę wycofuje łapę.
Dwie godziny po terapii, próg bólu zmierzony u zwierząt z próbki kontrolnej porównano z pro-5 giem bólu zmierzonym u zwierząt, którym podano produkt badany (dawka: 10-5 mol/kg).
Zwierzętom z próbki kontrolnej podano ten sam nośnik (woda) wykorzystany do podawania badanych produktów. Wyniki przedstawiono w Tabeli 2.
T a b e l a 2 - Działanie na neuropatię cukrzycową
| Terapia | Liczba szczurów | Próg bólu (g) 2 h po terapii |
| Nośnik | 8 | 114 ± 2,7 |
| AF3R172 | 8 | 186 ± 13,0 |
| AF3R278 | 8 | 240 ± 16,5 |
| AF3R301 | 8 | 201 ± 13,8 |
| AF3R276 | 8 | 210 ± 10,9 |
| AF3R277 | 8 | 188 ± 11,0 |
| AF3R295 | 8 | 212 ± 14,6 |
| AF3R299 | 8 | 200 ± 10,7 |
| AF3R305 | 8 | 189 ± 9,2 |
| AF3R292 | 8 | 202 ± 8,7 |
| AF3R331 | 8 | 192 ± 11,5 |
| AF3R335 | 8 | 180 ± 13,0 |
Próg bólu u normalnych zwierząt o równoważnej wadze/wieku = 240 ± 8,7 g.
Claims (20)
1. Indazoloamid o ogólnym wzorze (I) w którym
X oznacza grupę NHC(O) albo C(O)NH,
R1 oznacza atom wodoru albo fluorowca, albo grupę amino karbonylową, acetyloaminową, liniową albo rozgałęzioną grupę C1-3-alkilową albo C1-3-alkoksylową,
PL 215 870 B1
R2 oznacza atom wodoru albo liniową albo rozgałęzioną grupę C1-6-alkilową albo fenylo(C1-3)alkilową, w którym wymienione wyżej grupy są opcjonalnie podstawione jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atomy fluorowców, C1-3-alkil oraz C1-3-alkoksyl,
R3 oraz R4, które mogą być identyczne bądź różne, oznaczają atom wodoru albo fluorowca albo grupę aminową, nitrową, hydroksylową, liniowy albo rozgałęziony C1-3-alkil, C1-3-alkoksyl, grupę dialkilo(C1-3)aminową, acetyloaminową albo O-alkilo(C1-3)fenylową,
R5, R6, R7 i R8, które mogą być identyczne bądź różne, oznaczają H albo metyl, oraz jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami organicznymi i mineralnymi.
2. Indazoloamid według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza H, grupę metylową albo metoksylową.
3. Indazoloamid według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że R2 oznacza H, grupę metylową albo izopropylową.
4. Indazoloamid według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 3, znamienny tym, że R3 oznacza H, grupę metylową, hydroksylową, aminową albo dietyloaminową.
5. Indazoloamid według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 4, znamienny tym, że R4 oznacza H, grupę metylową albo hydroksylową.
6. Indazoloamid według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 5, znamienny tym, że R5, R6, R7 i R8 oznaczają H.
7. Indazoloamid według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 6, znamienny tym, że ma postać soli addycyjnej farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu wybranego spośród kwasu chlorowodorowego, para-toluenosulfonowego i szczawiowego.
8. Indazoloamid według zastrz. 1, znamienny tym, że jest wybrany spośród chlorowodorku N-3-((1-(2-okso-2-(fenyloamino)etylo)-4-piperydylo)metylo)-1-(1-metyloetylo)-1H-indazolo-3-karboksyamidu, toluenosulfonianu N-3-((1-(2-okso-2-(fenyloamino)etylo)-4-piperydylo)metylo)-1H-indazolo-3-karboksyamidu, chlorowodorku N-3-((1-(2-okso-2-(fenyloamino)etylo)-4-piperydylo)metylo)-1-benzylo-1H-indazolo-3-karboksyamidu,
N-3-((1-(2-okso-2-((4-((fenylometylo)oksy)fenylo)amino)etylo)-4-piperydylo)metylo)-1-(1-metyloetylo)-1H-indazolo-3-karboksyamidu, chlorowodorku N-3-((1-(2-((4-hydroksyfenylo)amino)-2-oksoetylo)-4-piperydylo)metylo)-1-(1-metyloetylo)-1H-indazolo-3-karboksyamidu,
N-3-((1-(2-okso-2-((4-nitrofenylo)amino)etylo)-4-piperydylo)metylo)-1-(1-metyloetylo)-1H-indazolo-3-karboksyamidu, chlorowodorku 5-metylo-N-3-((1-(2-okso-2-(fenyloamino)etylo)-4-piperydylo)metylo)-1H-indazolo-3-karboksyamidu, chlorowodorku 5-metylo-N-3-((1-(2-okso-2-(fenyloamino)etylo)-4-piperydylo)metylo)-1-(1-metyloetylo)-1H-indazolo-3-karboksyamidu, dichlorowodorku N-3-((1-(2-okso-2-((4-(dimetyloamino)fenylo)amino)etylo)-4-piperydylo)metylo)-1-(1-metyloetylo)-1H-indazolo-3-karboksyamidu szczawianu N-3-((1-(2-okso-2-((2,6-dimetylofenylo)amino)etylo)-4-piperydylo)metylo)-1-(1-metyloetylo)-1H-indazolo-3-karboksyamidu, oraz dichlorowodorku N-3-((1-(2-okso-2-((4-aminofenylo)amino)etylo)-4-piperydylo)metylo)-1-(1-metyloetylo)-1H-indazolo-3-karboksyamidu.
9. Sposób otrzymywania indazoloamidu o ogólnym wzorze (I) określonym w zastrz. 1, oraz jego soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami organicznymi i mineralnymi, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:
a) kondensację aminy o ogólnym wzorze (II)
PL 215 870 B1 w którym
X, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 mają znaczenia takie, jak podano powyżej, z pochodną kwasu indazolokarboksylowego o ogólnym wzorze (IIIa) w którym
R1 i R2 mają znaczenia takie jak podano powyżej a
Y oznacza atom chloru albo bromu albo grupę OR albo OC(O)R, w której R oznacza alkil o łańcuchu liniowym albo rozgałęzionym zawierający od 1 do 6 atomów węgla, albo o ogólnym wzorze (IIIb) (lllb) w którym R1 ma znaczenia takie jak podano powyżej, do uzyskania indazoloamidu o ogólnym wzorze (I), przy czym kondensację prowadzi się w obecności rozcieńczalnika w temperaturze w zakresie od 0 do 140°C przez okres od 0,5 do 20 godzin; oraz
b) opcjonalnie utworzenie soli addycyjnej z kwasem indazoloamidu o ogólnym wzorze (I) z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem organicznym lub mineralnym.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że etap (a) przeprowadza się poprzez reakcję związku o ogólnym wzorze (II) ze związkiem o ogólnym wzorze (lIla), w którym Y oznacza chlor albo ze związkiem o ogólnym wzorze (IIIb) w obecności właściwego rozcieńczalnika w temperaturze w przedziale pomiędzy o a 140°C przez czas równy między 0,5 a 20 godzin.
11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że temperatura reakcji mieści się w przedziale od 15 do 40°C.
12. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że czas reakcji mieści się w przedziale od 1 do 14 godzin.
PL 215 870 B1
13. Sposób według któregokolwiek z zastrz. od 9 do 12, znamienny tym, że rozpuszczalnik jest aprotyczny.
14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że rozpuszczalnik stanowi aprotyczny rozpuszczalnik niepolarny.
15. Sposób według któregokolwiek z zastrz. od 9 do 14, znamienny tym, że jeśli Y oznacza chlor albo brom, wówczas wymieniony wyżej etap (a) przeprowadza się w obecności organicznego albo mineralnego akceptora protonu.
16. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca skuteczną ilość związku o ogólnym wzorze (I) określonego w zastrz. 1 albo jego soli addycyjnej z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem oraz przynajmniej jeden dopuszczalny farmaceutycznie składnik obojętny.
17. Produkt pośredni o ogólnym wzorze (II) w którym
X oznacza grupę NHC(O) albo C(O)NH,
R3 oraz R4, które mogą być identyczne bądź różne, oznaczają atom wodoru albo fluorowca albo grupę aminową, nitrową, hydroksylową, liniowy albo rozgałęziony C1-3-alkil, C1-3-alkoksyl, grupę dialkilo(C1-3)aminową, acetyloaminową albo O-alkilo(C1-3)fenylową,
R5, R6, R7 i R8, które mogą być identyczne bądź różne, oznaczają H albo metyl.
18. Produkt pośredni według zastrz. 17, znamienny tym, że R3 oznacza H, grupę metylową, hydroksylową, benzyloksylową, nitrową, aminową albo dimetyloaminową.
19. Produkt pośredni według zastrz. 17, znamienny tym, że R4 oznacza H albo metyl.
20. Produkt pośredni według zastrz. 17, znamienny tym, że R5, R6, R7 i R8 oznaczają H.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT000287A ITMI20030287A1 (it) | 2003-02-18 | 2003-02-18 | Indazolammidi dotate di attivita' analgesica metodo, per |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL377236A1 PL377236A1 (pl) | 2006-01-23 |
| PL215870B1 true PL215870B1 (pl) | 2014-02-28 |
Family
ID=32894157
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL377236A PL215870B1 (pl) | 2003-02-18 | 2004-01-26 | Indazoloamidy, sposoby ich otrzymywania, kompozycje farmaceutyczne zawierajace te indazoloamidy oraz produkty posrednie powstajace przy wytwarzaniu tych indazoloamidów |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7632849B2 (pl) |
| EP (1) | EP1594859B1 (pl) |
| JP (1) | JP4724651B2 (pl) |
| KR (1) | KR101108222B1 (pl) |
| CN (2) | CN100347168C (pl) |
| AR (1) | AR043186A1 (pl) |
| AT (1) | ATE471934T1 (pl) |
| AU (1) | AU2004213104B2 (pl) |
| CA (1) | CA2511984C (pl) |
| DE (1) | DE602004027792D1 (pl) |
| DK (1) | DK1594859T3 (pl) |
| EA (1) | EA009077B1 (pl) |
| ES (1) | ES2345983T3 (pl) |
| GE (1) | GEP20074075B (pl) |
| IL (1) | IL169285A (pl) |
| IT (1) | ITMI20030287A1 (pl) |
| MX (1) | MXPA05008730A (pl) |
| PL (1) | PL215870B1 (pl) |
| PT (1) | PT1594859E (pl) |
| SI (1) | SI1594859T1 (pl) |
| UA (1) | UA79537C2 (pl) |
| WO (1) | WO2004074275A1 (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20031468A1 (it) * | 2003-07-18 | 2005-01-19 | Acraf | Farmaco ativo nel dolore neuropatico |
| CA2569654C (en) * | 2004-06-15 | 2010-12-21 | Pfizer Inc. | Benzimidazolone carboxylic acid derivatives |
| US8815892B2 (en) | 2008-03-25 | 2014-08-26 | Affectis Pharmaceuticals Ag | P2X7R antagonists and their use |
| BRPI0910034B1 (pt) * | 2008-03-25 | 2022-02-08 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Antagonistas do p2x7r e composições farmacêuticas que os compreendem |
| AU2010237302A1 (en) * | 2009-04-14 | 2011-12-01 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Novel P2X7R antagonists and their use |
| BR112014018657B1 (pt) | 2012-02-21 | 2022-08-02 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A | Compostos de 1h-indazol-3-carboxamida |
| AU2013224302B2 (en) | 2012-02-21 | 2017-03-30 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. | 1H-indazole-3-carboxamide compounds as glycogen synthase kinase 3 beta inhibitors |
| US8889730B2 (en) | 2012-04-10 | 2014-11-18 | Pfizer Inc. | Indole and indazole compounds that activate AMPK |
| EP2970177A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Pfizer Inc. | Indole compounds that activate ampk |
| ES2913975T3 (es) | 2018-05-07 | 2022-06-07 | Acraf | Compuestos de 1H-indazol-3-carboxamida como inhibidores de la glucógeno sintasa cinasa-3 beta |
| CN109336890B (zh) * | 2018-11-17 | 2020-03-20 | 重庆文理学院 | 一种吲唑类衍生物的合成方法及抗肿瘤应用 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3705175A (en) * | 1969-04-01 | 1972-12-05 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Indazole-3-carboxylic amides |
| US5654320A (en) * | 1995-03-16 | 1997-08-05 | Eli Lilly And Company | Indazolecarboxamides |
| IL117438A (en) | 1995-03-16 | 2001-12-23 | Lilly Co Eli | Indazolecarboxamides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE69627323T2 (de) * | 1995-05-31 | 2004-01-15 | Nisshin Seifun Group Inc | Indazolderivate mit einer cyclischen aminogruppe |
| AU7507196A (en) * | 1995-11-08 | 1997-05-29 | Toray Industries, Inc. | Direct drawing type waterless planographic original form plate |
| JP3911297B2 (ja) | 1996-08-16 | 2007-05-09 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | Ｎ―［（１―ｎブチル―４―ピペリジル）メチル］―３，４―ジヒドロ―２Ｈ―［１，３］オキサジノ［３，２―ａ］インドール―１０―カルボキシアミドおよび塩ならびに製造における中間体 |
| IT1291569B1 (it) | 1997-04-15 | 1999-01-11 | Angelini Ricerche Spa | Indazolammidi come agenti serotoninergici |
| US6339087B1 (en) * | 1997-08-18 | 2002-01-15 | Syntex (U.S.A.) Llc | Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists |
| US6069152A (en) * | 1997-10-07 | 2000-05-30 | Eli Lilly And Company | 5-HT4 agonists and antagonists |
| US6407103B2 (en) * | 1998-04-21 | 2002-06-18 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Indeno [1,2-c] pyrazol-4-ones and their uses |
| JP4665239B2 (ja) * | 1998-04-21 | 2011-04-06 | アゲンニクス アーゲー | 抗癌剤および抗増殖性薬剤としての５−アミノインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン |
-
2003
- 2003-02-18 IT IT000287A patent/ITMI20030287A1/it unknown
-
2004
- 2004-01-26 AT AT04705070T patent/ATE471934T1/de active
- 2004-01-26 PT PT04705070T patent/PT1594859E/pt unknown
- 2004-01-26 CN CNB2004800025681A patent/CN100347168C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-26 MX MXPA05008730A patent/MXPA05008730A/es active IP Right Grant
- 2004-01-26 UA UAA200508163A patent/UA79537C2/uk unknown
- 2004-01-26 PL PL377236A patent/PL215870B1/pl unknown
- 2004-01-26 JP JP2006501608A patent/JP4724651B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-26 WO PCT/EP2004/000647 patent/WO2004074275A1/en not_active Ceased
- 2004-01-26 SI SI200431488T patent/SI1594859T1/sl unknown
- 2004-01-26 DE DE602004027792T patent/DE602004027792D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-26 EP EP04705070A patent/EP1594859B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-26 EA EA200501164A patent/EA009077B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-01-26 DK DK04705070.3T patent/DK1594859T3/da active
- 2004-01-26 GE GEAP20048983A patent/GEP20074075B/en unknown
- 2004-01-26 KR KR1020057014055A patent/KR101108222B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-26 AU AU2004213104A patent/AU2004213104B2/en not_active Ceased
- 2004-01-26 ES ES04705070T patent/ES2345983T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-26 CA CA2511984A patent/CA2511984C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-26 US US10/541,209 patent/US7632849B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-26 CN CN2007101801011A patent/CN101139341B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-16 AR ARP040100467A patent/AR043186A1/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-06-20 IL IL169285A patent/IL169285A/en not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-10-28 US US12/607,463 patent/US8519139B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8519139B2 (en) | Indazolamides with analgesic activity | |
| JP2969359B2 (ja) | 環状アミン化合物 | |
| KR20040103973A (ko) | Ｎ-[페닐(피페리딘-2-일)메틸]벤즈아미드의 유도체, 그의제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도 | |
| DE69621469T2 (de) | Phenylpiperidin-derivate | |
| US8415476B2 (en) | Indazole having analgesic activity | |
| AU644296B2 (en) | 2-(1-piperidyl)ethanol derivatives, their preparation and their therapeutic application | |
| SU895288A3 (ru) | Способ получени 5-замещенных 10,11,-дигидро-5н-дибензо( @ , @ ) циклогептен-5,10-иминов | |
| HK1079199B (en) | Indazolamides with analgesic activity | |
| HK1087705B (en) | Indazoles having analgesic activity |