PL216197B1 - Analog 12-aryloprostaglandyny, jego zastosowanie w medycynie i zawierająca go okulistycznie dopuszczalna kompozycja ciekła - Google Patents

Analog 12-aryloprostaglandyny, jego zastosowanie w medycynie i zawierająca go okulistycznie dopuszczalna kompozycja ciekła

Info

Publication number
PL216197B1
PL216197B1 PL383422A PL38342205A PL216197B1 PL 216197 B1 PL216197 B1 PL 216197B1 PL 383422 A PL383422 A PL 383422A PL 38342205 A PL38342205 A PL 38342205A PL 216197 B1 PL216197 B1 PL 216197B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hydroxy
phenyl
cyclopentyl
chloro
compound
Prior art date
Application number
PL383422A
Other languages
English (en)
Other versions
PL383422A1 (pl
Inventor
Yariv Donde
Jeremiah H. Nguyen
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of PL383422A1 publication Critical patent/PL383422A1/pl
Publication of PL216197B1 publication Critical patent/PL216197B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest analog 12-aryloprostaglandyny, jego zastosowanie w medycynie i zawierająca go okulistycznie dopuszczalna kompozycja ciekła. Związek według wynalazku jest szczególnie użyteczny do leczenia chorób lub stanów związanych z prostaglandynami lub z aktywnością receptorów prostaglandyny, takich jak jaskra.
Środki obniżające ciśnienie wewnątrzgałkowe są użyteczne do leczenia wielu stanów związanych z nadciśnieniem wewnątrzgałkowym, takich jak epizody nadciśnieniowe w wyniku zabiegów chirurgicznych i po laserowej trabekulektomii, jaskra oraz jako środki pomocnicze przed zabiegami chirurgicznymi.
Jaskra jest chorobą oka charakteryzującą się podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym. W oparciu o jej etiologię, jaskrę można sklasyfikować jako jaskrę pierwotną lub wtórną. Przykładowo, jaskra pierwotna u dorosłych (jaskra wrodzona) może być jaskrą z otwartym kątem przesączania lub ostrą albo przewlekłą jaskrą zamykającego się kąta. Jaskra wtórna powstaje jako skutek istniejących wcześniej chorób oka, takich jak zapalenie błony naczyniowej oka, rak gałki ocznej lub zaawansowana katarakta.
Faktyczne przyczyny jaskry pierwotnej nie są jeszcze znane. Podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe jest spowodowane niedrożnością kanału odpływu cieczy ocznej. W przewlekłej jaskrze z otwartym kątem przesączania komora przednia i jej budowa anatomiczna wydaje się być normalna, ale drenaż cieczy ocznej jest zahamowany. W ostrej lub przewlekłej jaskrze zamkniętego kąta komora przednia jest płytka, kąt przesączania jest zawężony, a tęczówka może zatykać siatkę włókien kolagenowych przy wejściu do kanału Schlemma. Rozszerzenie źrenicy może przesunąć korzeń źrenicy do przodu w stosunku do kąta, może spowodować blokadę źrenic, a tym samym przyspieszyć ostry atak. Oczy z komorą przednią o wąskim kącie są narażone na ataki ostrej jaskry z zamkniętym kątem o różnym stopniu zaawansowania.
Jaskra wtórna jest spowodowana zakłóceniami w przepływie cieczy wodnistej z tylnej komory do komory przedniej, a następnie do kanału Schlemma. Choroba zapalna odcinka przedniego może zapobiec wyciekowi cieczy przez spowodowanie całkowitego zrostu w tylnej części komory tęczówki i może zaczopować kanał przesączania wysiękami. Innymi powszechnymi przyczynami są nowotwory gałki ocznej, okluzja żyły środkowej siatkówki, uraz oka, zabiegi operacyjne oraz krwotok wewnątrzgałkowy.
Biorąc pod uwagę wszystkie typy, jaskra występuje u około 2% wszystkich osób w wieku powyżej 40 lat i przez lata może przebiegać bezobjawowo, prowadząc do gwałtownej utraty wzroku. W przypadkach, w których nie jest wskazana chirurgia, lekami do leczenia jaskry tradycyjnego wyboru są miejscowi antagoniści receptora β-adrenergicznego.
Donoszono, że niektóre ejkozanoidy i ich pochodne mają działanie obnażające ciśnienie wewnątrzgałkowe, a zatem zalecano je do stosowania w leczeniu jaskry. Ejkozanoidy i ich pochodne obejmują wiele biologicznie istotnych związków, takich jak prostaglandyny i ich pochodne. Prostaglandyny można opisać jako pochodne kwasu prostanoidowego, które mają następujący wzór strukturalny:
Znane są różne rodzaje prostaglandyn, w zależności od struktury i podstawników w pierścieniu alicyklicznym szkieletu kwasu prostanoidowego. Dalszą klasyfikację oparto na liczbie nienasyconych wiązań w łańcuchu bocznym wskazaną za pomocą liczbowych indeksów dolnych po ogólnym rodzaju prostaglandyny [np. prostaglandyna E1 (PGE1), prostaglandyna E2 (PGE2)], jak również na konfiguracji
PL 216 197 B1 podstawników pierścienia alicyklicznego wskazaną za pomocą oznaczeń α lub β [np. prostaglandyna
F2 .. ^2β)].
Przedstawiony poniżej analog prostaglandyny E ujawniono w następujących dokumentach: patent USA nr 5,462,968; patent USA nr 5,698,598 oraz patent USA nr 6,090,847.
Uważa się, że selektywni agoniści prostaglandyny EP2 mają wiele zastosowań medycznych. Przykładowo, w patencie USA nr 6,437,146 opisano zastosowanie selektywnych agonistów prostaglandyny EP2 „do leczenia lub zapobiegania zapaleniom i bólom stawów i mięśni (np. reumatoidalnemu zapaleniu stawów, reumatoidalnemu zapaleniu kręgosłupa, zapaleniu kostno-stawowemu, dnawemu zapaleniu stawów, młodzieńczemu zapaleniu stawów, itd.), stanom zapalnym skóry (np. oparzeniom słonecznym, poparzeniom, egzemie, zapaleniu skóry, itd.), stanom zapalnym oka (np. zapaleniu spojówek), chorobie płuc z towarzyszącym zapaleniem (np. astmie, zapaleniu oskrzeli, płuc hodowcy ptaków, płucu farmera), chorobie pokarmowego z towarzyszącym zapaleniem (np. wrzodowi chorobie Crohna, zanikowemu nieżytowi żołądka, wielopostaciowemu zapaleniu żołądka, wrzodziejącemu zapaleniu okrężnicy, celiakii, odcinkowemu zapaleniu krętnicy, zespołowi drażliwego jelita, itd.), zapaleniu dziąseł, zapaleniu, bólowi i obrzmieniu po zabiegu lub urazie, gorączce, bólowi i innym stanom towarzyszącym zapaleniu, chorobie alergicznej, układowemu liszajowi rumieniowatemu, twardzinie skóry, zapaleniu wielomięśniowemu, zapaleniu ścięgna, zapaleniu kaletki, guzkowemu, zapaleniu około tętniczemu, gorączce reumatycznej, zespołowi Sjegrena, zespołowi Behceta, zapaleniu tarczycy, cukrzycy typu I, powikłaniom cukrzycowym (mikroangiopatii cukrzycowej, retinopatii cukrzycowej, nefropatii cukrzycowej), zespołowi nerczycowemu, anemii aplastycznej, miastenii gravis, zapaleniu błony naczyniowej oka, kontaktowemu zapaleniu skóry, łuszczycy, chorobie Kawasaki, sarkoidozie, chorobie Hodgkina, chorobie Alzheimera, dysfukcji nerek (zapaleniu nerek, zespołowi nerczycowemu, itd.), dysfunkcji wątroby (zapaleniu wątroby, żółtaczce, itd.), zaburzeniom przewodu pokarmowego (biegunce, chorobie zapalnej jelita grubego, itd.), wstrząsowi, chorobie kości charakteryzującej się nieprawidłowym metabolizmem kości, takim jak osteoporoza (zwłaszcza osteoporoza pomenopauza lna), hiperkalcemii, nadczynności przytarczyc, chorobom kości Pageta, osteolizie, hiperkalcemii związanej z nowotworem złośliwym bez przerzutów lub z przerzutami na kości, reumatoidalnemu zapaleniu stawów, zapaleniu ozębnej, zapaleniu kostno-stawowemu, bólowi kości, osteopenii, kacheksji rakowej, kamicy, skazie moczanowej (zwłaszcza kamicy moczowej), rakowi litemu, rozplemowemu mezangialnemu zapalenie kłębuszków nerkowych, obrzękowi (np. obrzękowi serca, obrzękowi mózgu, itd.), nadciśnieniu, takiemu jak nadciśnienie złośliwe lub podobne, napięciu przedmiesiączkowemu, kamieniowi moczowemu, oligurii, takiej jak skąpomocz spowodowany ostrą lub przewlekłą niewydolnością, nadmiarem fosforanów w moczu, itp.
W patencie USA nr 6,710,072 opisano stosowanie agonistów EP2 do leczenia lub zapobiegania „osteoporozie, zaparciom, zaburzeniom nerek, dysfunkcjom płciowym, łysieniu, cukrzycy, nowotworom oraz zaburzeniom układu odpornościowego... oraz różnym chorobom patofizjologicznym obejmującym ostry zawał mięśnia sercowego, zakrzepicę naczyń, nadciśnienie, nadciśnienie płucne, niedokrwienną chorobę serca, zastoinową niewydolność serca oraz dusznicę bolesną.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze
PL 216 197 B1
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym linia przerywana oznacza obecność lub nieobecność wiązania kowalencyjnego,
Y oznacza CO2(R3), CON(R3)2, CON(OR3)R3, CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH; 3 przy czym R3 niezależnie oznacza H, C1-C6 alkil, fenyl lub bifenyl;
A oznacza -(CH2)6-, c/s-CH2CH=CH-(CH2)3- lub -CH2C C-(CH2)3-, w których 1 albo 2 atomy węgla mogą być podstawione S lub O; albo A oznacza -(CH2)m-Ar-(CH2)o-, przy czym Ar oznacza niepodstawiony fenyl, tienyl, furyl lub pirydynyl, suma m i o wynosi od 1 do 4, a jeden spośród CH2 może być podstawiony S lub O;
X oznacza CHCl; oraz
R oznacza resztę hydrokarbylową lub hydroksyhydrokarbylową zawierającą od 1 do 12 atomów węgla.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto zastosowanie związku według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia jaskry lub do obniżania ciśnienia wewnątrzgałkowego.
Wynalazek dotyczy również okulistycznie dopuszczalnej kompozycji ciekłej obejmującej jako czynnik aktywny związek według wynalazku.
Ujawniony niniejszym związek jest selektywnym agonistą prostaglandyny EP2, w którym łańcuch ω obejmuje podstawiony fenyl, przy czym co najmniej jeden podstawnik stanowi hydrokarbyl lub nieliniowy hydroksyhydrokarbyl.
KRÓTKI OPIS RYSUNKÓW
Na Fig. 1-17 przedstawiono jeden ze sposobów wytwarzania związków według wynalazku.
SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU
W związkach ujawnionych w niniejszym opisie, w tym w związkach według wynalazku, niektóre z atomów węgla stanowią centra chiralne. Nie ogranicząjąc zakresu wynalazku albo nie wiążąc się żadną teorią, uważa się, że szczególnie użytecznych jest wiele związków i ich farmaceutycznie aktywnych soli lub proleków o przedstawionej poniżej stereochemii.
W powyższym wzorze podstawniki X, A, Y i R mają znaczenie określone powyżej dla związków według wynalazku, a D niezależnie oznacza resztę zawierającą od 1 do 6 atomów innych niż wodór i n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 4.
Dla specjalisty w dziedzinie oczywiste jest znaczenie stereochemii związanej z kreskowanymi klinowymi/ciągłymi klinowymi cechami strukturalnymi. Przykładowo, w podręczniku chemii organicznej dla początkujących (Francis A. Carey, Organic Chemistry, Nowy Jork: McGraw-Hill Book Company
1987, str. 63) stwierdza się, że „klin przedstawia wiązanie wychodzące z płaszczyzny papieru w kierunku patrzącego, zaś kreskowany klin, zaznaczony jako „linia przerywana „oznacza wiązanie oddalone od patrzącego.
Jednakże, korzystnie jedno lub więcej wiązań ma wskazaną stereochemię, zaś stereochem ia innych wiązań z centrum chiralnym może się zmieniać. Tak więc, bez ograniczania w żaden sposób zakresu wynalazku, w kontekście niniejszego wynalazku szczególnie korzystne są związki o następującej konfiguracji:
PL 216 197 B1
i tym podobne, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalna sól oznacza każdą sól, która w porównaniu ze związkiem macierzystym zachowuje aktywność tego związku i nie ma dodatkowego szkodliwego lub niepożądanego wpływu na pacjenta, któremu jest podawana, zgodnie z celem, w którym się ją podaje. Farmaceutycznie dopuszczalna sól oznacza również sól, która może wytworzyć się in vivo po podaniu kwasu, innej soli lub proleku, który ulega konwersji w kwas lub sól.
Farmaceutyczne dopuszczalne sole z kwasowymi grupami funkcyjnymi mogą pochodzić od organicznych lub nieorganicznych zasad. Sól może również zawierać mono- lub wielowartościowy jon. Szczególnie interesujące są jony nieorganiczne, jon litowy, sodowy, potasowy, wapniowy i magnezowy. Sole organiczne mogą być utworzone z aminami, zwłaszcza sole amonowe, takie jak sole z mono-, di- i trialkiloaminami lub z etanoloaminami. Sole można również utworzyć z kofeiną, trometaminą i podobnymi cząsteczkami. Kwas chlorowodorowy lub niektóre inne farmaceutycznie dopuszczalne kwasy mogą tworzyć sole ze związkiem, który zawiera grupę zasadową, taką jak grupa aminowa lub pierścień pirydynowy.
„Prolek oznacza związek, który po podaniu ulega konwersji w terapeutycznie aktywny związek i określenie to należy tu rozumieć tak szeroko, jak jest to ogólnie przyjęte w stanie techniki. Konwersja taka może nastąpić w wyniku hydrolizy grupy estrowej lub innej grupy labilnej biologicznie. Na ogół, ale niekoniecznie, prolek jest nieaktywny lub mniej aktywny niż terapeutycznie aktywny związek, w który zostaje przeprowadzony.
Y dla związków tu ujawnionych oznacza grupę funkcyjną kwasu karboksylowego, kwasu sulfonowego lub kwasu fosfonowego; albo jego amidu lub estru, zawierającą od 0 do 12 atomów węgla;
albo Y oznacza hydroksymetyl lub tetrazolilową grupę funkcyjną. Y może oznaczać grupę kwasu karboksylowego, kwasu sulfonowego lub kwasu fosfonowego, tj. jedną z przedstawionych poniżej struktur.
PL 216 197 B1
Mogą być również obecne sole tych kwasów z dowolnym farmaceutycznie dopuszczalnym związkiem.
Ponadto, bierze się również pod uwagę amid lub ester jednego spośród przedstawionych powyżej kwasów organicznych zawierających od 0 do 12 atomów węgla. W przypadku estru, atom wodoru obecny kwasie jest zastąpiony resztą hydrokarbylową, jak w estrze kwasu karboksylowego weług 3 wynalazku, np. CO2R3. W amidzie, grupa aminowa zastępuje obecną w kwasie grupę OH. Amina stanowi resztę zawierającą centralny azot, który zawiera dokładnie trzy wiązania z C lub H. Przykłady amidów według wynlazku obejmują CON(R3)2, CON(OR3)R3, CON(CH2CH2OH)2 oraz 3
CONH(CH2CH2OH). Reszty takie jak CONHSO2R3 są również amidami kwasu karboksylowego, po3 mimo, że można je również uważać za amidy kwasu sulfonowego R3-SO3H.
W końcu, Y w związkach według wynlazku może również oznaczać hydroksymetylową grupę funkcyjną, a w przypadku innych ujawnionych tu związków grupę tetrazolilową, co oznacza związki przedstawione jednym z poniższych wzorów
3
Gdy R3 oznacza wodór, wówczas tetrazolilowa grupa funkcyjna ma dwie postaci tautomeryczne, które szybko mogą ulegać interkonwersji w środowisku wodnym lub biologicznym i w ten sposób stają się równoważne. Tautomery te przedstawiono poniżej.
PL 216 197 B1 3
Ponadto, gdy R3 oznacza C1-C6 alkil, fenyl lub bifenyl, możliwe są również inne postaci izomeryczne tetrazolilowej grupy funkcyjnej, takie jak przedstawione poniżej. Wszystkie te postaci wchodzą w zakres określenia „tetrazolil.
Dla związków według wynalazku Y jest wybrany z grupy obejmującej CO2(R3), CON(R3)2, CON(OR3)R3, CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH, przy czym R3 niezależnie oznacza H, C1-C6alkil, fenyl lub bifenyl.
W odniesieniu do znaczenia A ujawnionego w przedstawionych tu wzorach chemicznych, w tym wzorach związków według wynalazku, w najszerszym znaczeniu A oznacza -(CH2)6-, cis-CH2CH=CH-(CH2)3- lub -CH2C C-(CH2)3-, w których 1 albo 2 atomy węgla mogą być zastąpione S lub O; albo A oznacza -(CH2)m-Ar-(CH2)o-, gdzie Ar oznacza podstawiony lub niepodstawiony fenyl lub monocykliczny heteroaryl, suma m i o wynosi od 1 do 4, a jeden spośród CH2 może być podstawiony przez S lub O.
Innymi słowy, A może oznaczać -(CH2)6-, c/s-CH2CH=CH-(CH2)3- albo -CH2C C-(CH2)3-.
Alternatywnie, A może oznaczać grupę, która jest podobna do jednej spośród poniższych trzech reszt i w której dowolny atom węgla jest podstawiony przez S lub O. Przykładowo, A może oznaczać resztą podstawioną przez S, taką jak jedna z następujących reszt lub podobną.
PL 216 197 B1
Alternatywnie, A może oznaczać resztę podstawioną przez O, taką jak jedna z następujących reszt lub podobną.
Alternatywnie, reszta A może być podstawiona w łańcuchu zarówno O, jak i S, tak jak jedna z następujących reszt lub podobna.
Alternatywnie, w niektórych wykonaniach A oznacza -(CH2)m-Ar-(CH2)o-, gdzie Ar oznacza podstawiony lub niepodstawiony fenyl albo monocykliczny heteroaryl, suma m i o wynosi od 1 do 4, a jeden spośród CH2 może być podstawiony przez S lub O. Innymi słowy, A obejmuje od 1 do 4 reszt CH2 oraz Ar, np. -CH2-Ar-, -(CH2)2-Ar-, -CH2-ArCH2-, CH2Ar(CH2)2-, -(CH2)2-Ar(CH2)2-, itp.; albo
A obejmuje O, od 0 do 3 reszt CH2 i Ar, jak np. -O-Ar-, Ar-CH2-O-, -O-Ar-(CH2)2-, -O-CH2-Ar-, -O-CH2-Ar-(CH2)2, itp; albo A obejmuje S, od 0 do 3 reszt CH2 oraz Ar, jak np. -S-Ar-, Ar-CH2-S-, -S-Ar-(CH2)2-, -S-CH2-Ar-, -S-CH2-Ar-(CH2)2, itp.
Ar oznacza niepodstawiony fenyl albo niepodstawiony monocykliczny heteroaryl. Według wynalazku, Ar oznacza niepodstawiony fenyl, tienyl, furyl lub pirydynyl. W jednym wykonaniu Ar oznacza fenyl (Ph), a A może oznaczać -(CH2)2-Ph.
W jednym z wykonań A oznacza -(CH2)m-Ar-(CH2)o-, gdzie Ar oznacza fenyl, suma m i o wynosi od 1 do 3, a jeden spośród CH2 może być podstawiony przez S lub O.
W innym wykonaniu A oznacza -CH2-Ar-OCH2-. W kolejnym wykonaniu A oznacza -CH2-Ar-OCH2-, a Ar oznacza fenyl.
W innym wykonaniu A oznacza -(CH2)6-, c/s-CH2CH=CH-(CH2) 3 albo -CH2C C-(CH2)3-, w których 1 lub 2 atomy węgla mogą być podstawione przez S lub O; albo A oznacza -(CH2)2-Ph-, gdzie jeden spośród CH2 może być podstawiony przez S lub O.
W kolejnym wykonaniu A oznacza -(CH2)6-, c/s-CH2CH=CH-(CH2)3- albo -CH2C C-(CH2)3-, w których 1 albo 2 atomy węgla mogą być podstawione przez S lub O; albo A oznacza -(CH2)2-Ph-.
D we wzorach związków tu ujawnionych oznacza resztę zawierającą od 1 do 6 atomów innych niż atomy wodoru, innymi słowy, od 1 do 6 atomów, które nie są atomami wodoru, oraz dowolną liczbę atomów wodoru, która jest wymagana do utworzenia pełnego podstawnika. Przykładowo, podstawnik metylowy zawiera 1 atom węgla i 3 atomy wodoru. Inne przykłady podstawników obejmują inne reszty hydrokarbylowe zawierające od 1 do 6 atomów węgla, obejmujące alkil, taki jak etyl, propyl, izopropyl, butyl i ich izomery, pentyl i jego izomery, heksyl i jego izomery; cykliczne i nienasycone hydrokarbyle zawierające 1 do 6 atomów węgla; CO2H i jego sole; alkoksyl o długości do C5, taki jak metoksyl, etoksyl, propoksyl, izopropoksyl, izomer butoksylu lub izomer pentoksylu; estry kwasu karboksylowePL 216 197 B1 go; CN; NO2; CF3; F; Cl; Br; I; estry sulfonylowe; SO3H i jego sole; itp. D może znajdować się w dowolnym możliwym położeniu w pierścieniu fenylowym.
W niektórych związkach n oznacza 0. W innych związkach n oznacza 1, w kolejnych n oznacza 2, a w jeszcze innych związkach n oznacza 3.
Określenie „reszta hydrokarbylowa odnosi się do reszty składającej się jedynie z atomów węgla i wodoru. Przykładami różnych typów reszt karbylowych są następujące reszty.
Jednym z typów reszty hydrokarbylowej jest alkil obejmujący:
a) liniowy alkil, taki jak metyl, etyl, propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, itp.;
b) rozgałęziony alkil, taki jak izopropyl, izomery rozgałęzionego butylu (tj. sec-butyl, tert-butyl, itd.), izomery rozgałęzionego pentylu (tj. izopentyl, itd.), izomery rozgałęzionego heksylu oraz fragmenty wyższego rozgałęzionego alkilu;
c) cykloalkil, taki jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, itd.; oraz
d) fragmenty alkilu zawierające składniki cykliczne i niecykliczne, liniowe lub rozgałęzione, które mogą być przyłączone do pozostałej cząsteczki w dowolnym dostępnym położeniu, obejmującym położenie końcowe, wewnętrzne lub przez atomy węgla w pierścieniu.
Analogicznie do alkilu, reszty mogą obejmować liniowy lub rozgałęziony cykloalkil oraz kombinowany hydrokarbyl.
Innym typem hydrokarbylu jest alkenyl, który jest podobny do alkilu, z tym wyjątkiem, że zawiera podwójne wiązanie.
Kolejnym typem hydrokarbylu jest alk(poli)enyl, który jest podobny do alkenylu, z tą różnicą, że zawiera więcej niż jedno podwójne wiązanie.
Innym typem hydrokarbylu jest alkinyl lub alk(poli)inyl, który jest podobny do alkenylu lub alk(poli)inylu, z tą różnicą, że zawiera jedno lub więcej potrójnych wiązań.
Innym typem ńydrokarbylu jest aryl, który obejmuje fenyl, naftyl i inne aromatyczne hydrokarbyle.
Ponadto, za hydrokarbyl uważa się również kombinacje dowolnych spośród wymienionych reszt, w dowolny sposób wyobrażalny przez specjalistę w tej dziedzinie.
Reszta hydrokarbylowa obejmująca strukturę cykliczną obejmuje cykloalkil, cykloalkenyl, cykloalkinyl, cykloalkil(poli)enyl, cykloalkil(poli)ynyl, aryl, itp.; i może składać się tylko z pierścienia lub może stanowić kombinację pierścienia i jednego lub wiece] spośród liniowych, rozgałęzionych lub cyklicznych fragmentów hydrokarbylowych; albo może stanowić skondensowaną strukturę policykliczną.
Reszta hydroksyhydrokarbylowa składa się z kombinacji reszty hydrokarbylowej i grupy hydroksylowej. Innymi słowy, atom wodoru reszty hydrokarbylowej jest podstawiony grupą hydroksylową. Reszta hydroksyhydrokarbylowa jest przyłączona do pozostałej części cząsteczki przez atom węgla.
Tak więc, ponieważ R oznacza resztę hydrokarbylową lub hydroksyhydrokarbylową zawierającą od 1 do 12 atomów, szczególnie rozważa się takie wykonania wynalazku, w których R oznacza dowolną z wymieniowych powyżej reszt hydrokarbylowych lub hydroksykarbylowych, którą zgodnie z niniejszym opisem można uważać za hydrokarbyl lub hydroksyhydrokarbyl. R może także być inną resztą, która może być uważana za hydrokarbylową lub hydroksyhydrokarbylową zgodnie z niniejszym opisem.
W pewnych związkach R oznacza hydroksyhydrokarbyl zawierający grupę hydroksylową przyłączoną do atomu węgla, który jest również przyłączony do pozostałej części cząsteczki. Inaczej mówiąc, grupa hydroksylowa i pozostała część cząsteczki znajdują się w pozycjach geminalnych w stosunku do reszty hydrokarbylowej. Taki typ reszty hydroksyhydrokarbylowej określa się tu jako resztę 1-hydroksyhydrokarbylową. Nieliniowy hydroksyhydrokarbyl oznacza hydroksyhydrokarbyl, w którym część hydrokarbylowa nie jest liniowa, tj. obejmuje rozgałęzienie i/lub pierścień.
W innych związkach R oznacza hydroksyhydrokarbyl obejmujący grupę hydroksylową przyłączoną do atomu węgla, który jest przyłączony bezpośrednio do pozostałej części cząsteczki. Taki szczególny hydroksyhydrokarbyl określa się tu jako 2-hydroksyhydrokarbyl. Przykładowo,
-C(CH3)2CH2OH jest 2-hydroksyhydrokarbylem. Nie ograniczając zakresu wynalazku, poniżej przedstawiono wzór ogólny, w którym R oznacza 2-hydrokarbyl.
PL 216 197 B1
Podobnie jak dla wszystkich innych przedstawionych tu wzorów, ujawnione tu zostały również farmaceutycznie dopuszczalne sole związków przedstawionych tymi wzorami.
4 5
W jednym z wykonań, które odnosi się do powyższego wzoru, R3, R4 i R5 niezależnie oznaczają 45
H lub C1-6 alkil. Ponieważ linia przerywana wskazuje obecność lub nieobecność wiązania, R4 i R5 mo45 gą stanowić dwie oddzielne reszty. Na przykład, ale bez zamiaru ograniczenia, R4 i R5 mogą oznaczać 45 metyl i wówczas linia przerywana wskazuje na brak wiązania. Alternatywnie, R4 i R5 mogą tworzyć pierścień. Inaczej mówiąc, wówczas możliwy jest związek, jak przedstawiony poniżej, w którym x oznacza liczbę od 1 do 6.
W zakres wynalazku wchodzą również farmaceutycznie dopuszczalne sole związków przedstawionych tymi wzorami.
W pewnych zwiazkach R obejmuje od 6 do 9 atomów węgla oraz strukturę cykliczną. W innych związkach R obejmuje od 1 do 5 atomów węgla. W niektórych związkach R oznacza hydroksyalkil zawierający od 1 do 5 atomów węgla. W innych związkach R oznacza resztę 1-hydroksyhydrokarbylową obejmującą od 6 do 9 atomów węgla oraz strukturę cykliczną. W innych związkach R oznacza resztę 1-hydroksyhydrokarbylową obejmującą od 6 do 9 atomów węgla oraz strukturę cykliczną zawierającą od 4-7 atomów węgla. Innymi słowy, część stanowiąca strukturę cykliczną w podstawniku R oznacza cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl lub cykloheptyl. Część stanowiąca strukturę cykliczną w R może również oznaczać cykloalkenyl lub cykloalkinyl, taki jak cyklopenten lub cykloheksen. W innych związkach R oznacza resztę hydrokarbylową zawierającą od 1 do 5 atomów węgla. Mówiąc inaczej, R oznacza metyl, etyl, propyl, izopropyl, izomer butylu, taki jak t-butyl lub izomer pentylu. W niektórych związkach R oznacza t-butyl.
Niniejszym szczególnie bierze się pod uwagę pewne grupy R. Grupy te przedstawiono poniżej, a PR oznacza pozostałą część cząsteczki.
PL 216 197 B1
PL 216 197 B1
Ponieważ pomiędzy R i pierścieniem fenylowym występuje linia przerywana, możliwe są struktury cykliczne zawierające dwa atomy węgla w pierścieniu fenylowym. A zatem możliwe są związki o wzorze przedstawionym poniżej.
Niniejszym ujawniono również farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków. Inne użyteczne związki obejmują
PL 216 197 B1
lub farmaceutycznie dopuszczalną sól. Inne użyteczne związki obejmują
lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Dla specjalisty w dziedzinie oczywiste będzie, że każda wartość, która odnosi się do liczby atomów, reszt, itd. w małej cząsteczce, będzie stanowiła liczbę całkowitą, tj. 0, 1, 2, 3, itd.
Inne przydatne związki będące związkami według wynlazku obejmują
lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Inne przykłady użytecznych związków obejmują
Iub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól. Inne związki obejmują
PL 216 197 B1
lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól. Inne wykonania obejmują związki o wzorze
lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól, w którym linia przerywana wskazuje obecność lub brak wiązania.
Inne związki obejmują związki o wzorze
w którym X oznacza C=O lub CHCl, przy czym dla związku według wynalazku X oznacza CHCl; a R oznacza alkil zawierający od 3 do 6 atomów węgla.
Inne związki obejmują związki o wzorze
lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól, w którym R6 oznacza cykloalkil zawierający od 3 do 10 atomów węgla; a X oznacza C=O lub
CHCl.
Inne związki obejmują
lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól.
PL 216 197 B1
Inne wykonania obejmują związki o wzorze
lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól, w którym q oznacza liczbę całkowitą o wartości od 0 do 3.
Iub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól. Inne związki obejmują
lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól. Inne przydatne związki obejmują
lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól. Inne użyteczne wykonania obejmują związki
PL 216 197 B1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól. Innym przydatnym związkiem jest
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Innym przydatnym związkiem jest
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Kolejnym użytecznym związkiem jest
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Pewne związki obejmują
Iub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Inne związki obejmują
PL 216 197 B1
lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól. Następnym przydatnym związkiem jest
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Innym użytecznym związkiem jest
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Następnym przydatnym związkiem jest
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Inne związki obejmują związki o wzorze
PL 216 197 B1
lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól. Kolejnym przydatnym związkiem jest
Iub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Innym przydatnym związkiem jest
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Następnym użytecznym związkiem jest
Iub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Innym przydatnym związkiem jest
PL 216 197 B1
Iub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Kolejnym przydatnym związkiem jest
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Innym przydatnym związkiem jest
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Innym użytecznym związkiem jest
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Innym użytecznym związkiem jest
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Kolejnym przydatnym związkiem jest
PL 216 197 B1
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Innym użytecznym związkiem jest
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Innym przydatnym związkiem jest
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Innym użytecznym związkiem jest
Iub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Innym przydatnym związkiem jest
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
PL 216 197 B1
Kolejnym użytecznym związkiem jest
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Kolejnym przydatnym związkiem jest
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Innym użytecznym związkiem jest
Iub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Innym przydatnym związkiem jest
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Kolejnym przydatnym związkiem jest
PL 216 197 B1
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Opisane zostały niniejszym również proleki wyżej określonych związków.
Związki te można stosować we wszystkich kompozycjach, sposobach lub lekach opisanych w odniesieniu do dowolnego z ujawnionych tu związków.
Związki tu ujwanione obejmują:
ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-5-okso-cyklopentylo}-hept-5-enowego (5-4);
kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-5-okso-cyklopentylo}-hept-5-enowy (5-5);
ester metylowy kwasu 7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-5-okso-cyklopentylo}-heptanowego (5-7);
kwas 7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-5-okso-cyklopentylo}-heptanowy (5-8);
ester metylowy kwasu (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-{4-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-5-okso-cyklopentylo)-hept-5-enowego;
kwas (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-{4-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-5-okso-cyklopentylo)-hept-5-enowy;
ester metylowy kwasu 7-((1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-{4-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-5-okso-cyklopentylo)-heptanowego;
kwas 7-((1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-{4-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-5-okso-cyklopentylo)-heptanowy;
ester metylowy kwasu (Z)-7-[(1R,2S,3R)-2-(4-tert-butylo-fenylo)-3-hydroksy-5-okso-cyklopentylo]-hept-5-enowego;
kwas (Z)-7-[(1R,2S,3R)-2-(4-tert-butylo-fenylo)-3-hydroksy-5-okso-cyklopentylo]-hept-5-enowy; ester metylowy kwasu 7-[(1R,2S,3R)-2-(4-tert-butylo-fenylo)-3-hydroksy-5-okso-cyklopentylo]-heptanowego;
kwas 7-[(1R,2S,3R)-2-(4-tert-butylo-fenylo)-3-hydroksy-5-okso-cyklopentylo]-heptanowy; ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etylo)-fenylo]-5-okso-cyklopentylo}-hept-5-enowego;
kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etylo)-fenylo]-5-okso-cyklopentylo}-hept-5-enowy;
ester metylowy kwasu 7-{(1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etylo)-fenylo]-5-okso-cyklopentylo}-heptanowego;
kwas 7-{(1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etylo)-fenylo]-5-okso-cyklopentylo}-heptanowy;
ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-cyklobutylo)-fenylo]-5-okso-cyklopentylo}-hept-5-enowego (e1-2);
ester metylowy kwasu 7-{(1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-cyklobutylo)-fenylo]-5-okso-cyklopentylo}-heptanowego;
kwas 7-{(1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-cyklobutylo)-fenylo]-5-okso-cyklopentylo}-heptanowy;
ester metylowy kwasu (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-{3-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-5-okso-cyklopentylo)-hept-5-enowego;
kwas (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-{3-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-5-okso-cyklopentylo)-hept-5-enowy (e2-1);
PL 216 197 B1 ester metylowy kwasu 7-((1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-{3-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-5-okso-cyklopentylo)-heptanowego;
kwas 7-((1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-{3-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-5-okso-cyklopentylo)-heptanowy;
(2-hydroksy-etylo)-amid kwasu (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-{3-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-5-okso-cyklopentylo)-hept-5-enowego (e2-2, R = 2-hydroksyetyl);
etyloamid kwasu (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-{3-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-5-okso-cyklopentylo)-hept-5-enowego (e2-2, R = etyl);
etyloamid kwasu (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-{3-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-5-okso-cyklopentylo)-hept-5-enowego (e2-2, R= H);
ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-hept-5-enowego (6-3);
kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-hept-5-enowy (6-4);
ester izopropylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-hept-5-enowego (6-5);
ester metylowy kwasu 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-heptanowego (6-6);
ester metylowy kwasu 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-(4-cykloheksylometylo-fenylo)-3-hydroksy-cyklopentylo]-heptanowego (6-8);
kwas 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-heptanowy (6-7);
kwas 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-(4-cykloheksyIometyIo-fenylo)-3-hydroksy-cyklopentylo]-heptanowy (6-9);
ester metylowy kwasu (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-{3-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylo)-hept-5-enowego;
kwas (Z)-7-((1R,2S,3R,SR)-5-cbloro-3-hydroksy-2-{3-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylo)-hept-5-enowy;
ester metylowy kwasu 7-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-{3-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylo)-heptanowego;
kwas 7-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-{3-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylo)-heptanowy;
ester metylowy kwasu (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-{4-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylo)-hept-5-enowego;
kwas (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-{4-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylo)-hept-5-enowy;
ester metylowy kwasu 7-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-{4-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylo)-heptanowego;
kwas 7-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-{4-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylo)-heptanowy;
ester metylowy kwasu (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-tert-butylo-fenylo)-5-chloro-3-hydroksy-cyklopentylo]-hept-5-enowego;
kwas (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-tert-butylo-fenylo)-5-chloro-3-hydroksy-cyklopentylo]-hept-5-enowy;
ester metylowy kwasu 7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-tert-butylo-fenylo)-5-chloro-3-hydroksy-cyklopentylo]-heptanowy;
kwas 7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-tert-butylo-fenylo)-5-chloro-3-hydroksy-cyklopentylo]-heptanowy; ester izopropylowy kwasu (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-tert-butylo-fenylo)-5-chloro-3-hydroksy-cyklopentylo]-hept-5-enowego;
ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-cyklobutylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego;
kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-cyklobutylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego;
ester metylowy kwasu 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-cyklobutylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowego;
PL 216 197 B1 kwas 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-cyklobutylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowy;
ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego;
kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowy;
ester metylowy kwasu 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowego;
kwas 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowy;
ester izopropylowy kwasu 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowego;
ester metylowy kwasu (Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-(4-hydroksymetylo-fenylo)-5-okso-cyklopentylo]-hept-5-enowego (7-5);
kwas (Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-(4-hydroksymetylo-fenylo)-5-okso-cyklopentylo]-hept-5-enowy (7-6);
ester metylowy kwasu 7-[(1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-(4-hydroksymetylo-fenylo)-5-okso-cyklopentylo]-heptanowego (7-7);
ester metylowy kwasu 7-((1R,2S,3R)-3-hydroksy-5-okso-2-p-tolilo-cyklopentylo)-heptanowego (7-9);
kwas 7-[(1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-(4-hydroksymetylo-fenylo)-5-okso-cyklopentylo]-heptanowy (7-8);
ester metylowy kwasu (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-(4-hydroksymetylo-fenylo)-cyklopentylo]-hept-5-enowego (8-4);
kwas (Z)-1-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-(4-hydroksymetylo-fenylo)-cyklopentylo]-hept-5-enowy (8-5);
ester metylowy kwasu 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-(4-hydroksymetylo-fenylo)-cyklopentylo]-heptanowego (8-6);
kwas 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-(4-hydroksymetylo-fenylo)-cyklopentylo]-heptanowy (8-7);
ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-2-metylo-propylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego (9-5);
ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-2,2-dimetylopropylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego (9-6);
kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-2-metylo-propylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowy (9-7);
kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-2,2-dimetylo-propylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowy (9-8);
ester metylowy kwasu 7-{(1R,2S,3R,SR)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-2-metylo-propylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowego (9-9);
ester metylowy kwasu 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-2,2-dimetylopropylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowego (9-10);
kwas 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-2-metylo-propylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowy (9-11);
kwas 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-2,2-dimetylo-propylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowy (9-12);
ester metylowy kwasu (4-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-but-2-ynyloksy)-octowego (10-6);
kwas (4-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-but-2-ynyloksy)-octowy (10-7);
ester metylowy kwasu ((Z)-4-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-but-2-enyloksy)-octowego (11-1);
kwas ((Z)-4-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-but-2-enyloksy)-octowy (11-2);
ester metylowy kwasu (4-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-butoksy)-octowego (11-3);
PL 216 197 B1 kwas (4-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-butoksy)-octowy (11 4);
ester metylowy kwasu [3-((1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-{3-[(S)-hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-5-okso-cyklopentylometylo)-fenoksy]-octowego (13-3);
kwas [3-((1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-{3-[(S)-hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-5-okso-cyklopentylo-metylo)-fenoksy]-octowy (13-4);
ester metylowy kwasu [3-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-{3-[(S)-hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylometylo)-fenoksy]-octowego (14-3);
kwas [3-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-{3-[(S)-hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylometylo)-fenoksy]-octowy (14-4);
ester metylowy kwasu (Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-5-okso-cyklopentylo]-hept-5-enowego (15-6);
kwas (Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-5-okso-cyklopentylo]-hept-5-enowy (15-7);
ester metylowy kwasu (Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-hydroksy-5-okso-2-(1-okso-indan-5-ylo)-cyklopentylo]-hept-5-enowego (15-8);
kwas (Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-hydroksy-5-okso-2-(1-okso-indan-5-ylo)-cyklopentylo]-hept-5-enowy (15-9);
ester metylowy kwasu 7-[(1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-5-okso-cyklopentylo]-heptanowego (15-10);
ester metylowy kwasu 7-((1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-indan-5-ylo-5-okso-cyklopentylo)-heptanowego (15-12);
kwas 7-[(1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-5-okso-cyklopentylo]-heptanowy (15-11);
kwas 7-((1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-indan-5-ylo-5-okso-cyklopentylo)-heptanowy (15-13);
ester metylowy kwasu (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-cyklopentylo]-hept-5-enowego (16-4);
kwas (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-cyklopentylo]-hept-5-enowy (16-5);
ester izopropylowy kwasu (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-cyklopentylo]-hept-5-enowego (16-6);
ester metylowy kwasu 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-cyklopentylo]-heptanowego (16-7);
ester metylowy kwasu 7-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-indan-5-ylo-cyklopentylo)-heptanowego (16-9);
kwas 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-cyklopentylo]-heptanowy (16-8);
kwas 7-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-indan-5-ylo-cyklopentylo)-heptanowy;
ester metylowy kwasu 7-[(1R,2S,3R)-5-fluoro-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-cyklopen tylo]-heptanowego (17-3);
kwas 7-[(1R,2S,3R)-5-fluoro-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-cyklopentylo]-heptanowy (17-4); ester metylowy kwasu (Z)-7-[(1R,2S,3R)-5-fluoro-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-cyklopentylo]-hept-5-enowego (17-5);
kwas (Z)-7-[(1R,2S,3R)-5-fluoro-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-cyklopentylo]-hept-5-enowy (17-6);
kwas 3-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-heksylo)-fenylo]-cyklopentylo}-propylo)-benzoesowy (18-13);
ester etylowy kwasu 3-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-heksylo)-fenylo]-cyklopentylo}-propylo)-benzoesowego;
kwas 5-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-heksylo)-fenylo]-cyklopentylo}-propylo)-tiofeno-2-karboksylowy (102);
ester metylowy kwasu 5-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-heksylo)-fenylo]-cyklopentylo}-propylo)-tiofeno-2-karboksylowego;
ester izopropylowy kwasu 5-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-heksylo)-fenylo]-cyklopentylo}-propylo)-tiofeno-2-karboksylowego;
PL 216 197 B1 kwas 3-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-heksylo)-fenylo]-cyklopentylometylo}-fenylo)-propionowy (20-5);
ester metylowy kwasu 3-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-heksylo)-fenylo]-cyklopentylo-metylo}-fenylo)-propionowego;
kwas 3-[3-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-{3-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylometylo)-fenylo]-propionowy (104);
ester metylowy kwasu 3-[3-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-{3-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylometylo)-fenylo]-propionowego;
kwas 2-(3-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-heksylo)-fenylo]-cyklopentylo}-propylo)-tiazolo-5-karboksylowy (21-7);
ester etylowy kwasu 2-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-heksylo)-fenylo]-cyklopentylo}-propylo)-tiazolo-5-karboksylowego;
kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R,SR)-5-fluoro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-heksylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowy (22-3);
ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-fluoro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-heksylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego;
kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R,5S)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-heksylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowy (23-5);
ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5S)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-heksylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego;
ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-heksylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego (110);
kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-heksylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowy (24-4);
ester izopropylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3- hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-heksylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego;
kwas 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-heksylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowy (114);
ester metylowy kwasu 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-heksylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowego;
kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(3-cykloheksylo-1-hydroksy-propylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-hept-5-enowy (115);
ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(3-cykloheksylo-1-hydroksy-propylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-hep-5-enowego;
kwas 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(3-cykloheksylo-1-hydroksy-propylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-heptanowy (116);
ester metylowy kwasu 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(3-cykloheksylo-1-hydroksy-propylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-heptanowego;
kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(2-cykloheksylo-1-hydroksy-etylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-hept-5-enowy (117);
ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(2-cykloheksylo-1-hydroksy-etylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-hept-5-enowego;
kwas 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(2-cykloheksylo-1-hydroksy-etylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-heptanowy (118);
ester metylowy kwasu 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(2-cykloheksylo-1-hydroksy-etylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-heptanowego;
ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-5,5-dimetylo-heksylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego;
kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-5,5-dimetylo-heksylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowy (119);
ester metylowy kwasu 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-5,5-dimetylo-heksylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowy;
kwas 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-5,5-dimetylo-heksylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowy (120);
ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-2-fenylo-etylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego;
PL 216 197 B1 ester izopropylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-2-fenylo-etylo)-fenylo]- yklopentylo}-hept-5-enowego;
kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-2-fenylo-etylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowy (121);
ester metylowy kwasu 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-2-fenylo-etylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowego;
kwas 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-2-fenylo-etylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowy (122);
ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-3-fenylo-propylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego;
kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-3-fenylo-propylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowy (123);
ester metylowy kwasu 7-{(1R,2S,3R,SR)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-3-fenylo-propylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowego;
kwas 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-3-fenylo-propylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowy (124);
ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-heptylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego;
kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-heptylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowy (125);
ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-butylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego;
kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-butylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowy (126);
ester izopropylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-butylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego;
ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-pentylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego;
kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-pentylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowy (127);
ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(hydroksy-fenylo-metylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego;
kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(hydroksy-fenylo-metylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowy (128);
ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[3-(1-hydroksy-heksylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego;
kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[3-(1-hydroksy-heksylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowy (129);
ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[3-(1-hydroksy-pentylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego;
kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[3-(1-hydroksy-pentylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowy (130);
ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-heptylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego;
kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-heptylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowy (131);
ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-heksylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego;
kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-heksylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowy (132);
kwas (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-(4-heksylo-fenylo)-3-hydroksy-cyklopentylo]-hept-5-enowy (26-2);
ester metylowy kwasu (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-(4-heksylo-fenylo)-3-hydroksy-cyklopentylo]-hept-5-enowego;
ester izopropylowy kwasu (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-(4-heksylo-fenylo)-3-hydroksycyklopentylo]-hept-5-enowego; oraz
PL 216 197 B1 kwas (Z)-7-{(1R,2S,3S,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-heksylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowy (211217).
Korzystnie związkiem według wynalazku jest jeden z następujących związków:
ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-hept-5-enowego; kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-hept-5-enowy;
ester izopropylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-hept-5-enowego;
ester metylowy kwasu 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-heptanowego;
ester metylowy kwasu 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-(4-cykloheksylometylo-fenylo)-3-hydroksy-cyklopentylo]-heptanowego;
kwas 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-heptanowy;
kwas 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-(4-cykloheksylometylo-fenylo)-3-hydroksy-cyklopentylo]- heptanowy;
ester metylowy kwasu (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-{3-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylo)-hept-5-enowego;
kwas (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-(3-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylo)-hept-5-enowy;
ester metylowy kwasu 7-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-{3-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylo)-heptanowego;
kwas 7-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-{3-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylo)-heptanowy;
ester metylowy kwasu (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-{4-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylo)-hept-5-enowego;
kwas (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-{4-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylo)-hept-5-enowy;
ester metylowy kwasu 7-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-{4-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylo)-heptanowego;
kwas 7-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-{4-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylo)-heptanowy;
ester metylowy kwasu (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-tert-butylo-fenylo)-5-chloro-3-hydroksy-cyklopentylo]-hept-5-enowego;
kwas (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-tert-butylo-fenylo)-5-chloro-3-hydroksy-cyklopentylo]-hept-5-enowy;
ester metylowy kwasu 7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-tert-butylo-fenylo)-5-chloro-3-hydroksy-cyklopentylo]-heptanowego;
kwas 7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-tert-butylo-fenylo)-5-chloro-3-hydroksy-cyklopentylo]-heptanowy; ester izopropylowy kwasu (Z)-1-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-tert-butylo-fenylo)-5-chloro-3-hydroksy-cyklopentylo]-hept-5-enowego;
ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-cyklobutylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego;
kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-cyklobutylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowy;
ester metylowy kwasu 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-cyklobutylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowego;
kwas 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-cyklobutylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowy;
ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego;
kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowy;
ester metylowy kwasu 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowego;
PL 216 197 B1 kwas 1-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowy;
ester izopropylowy kwasu 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowego;
ester metylowy kwasu (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-(4-hydroksymetylo-fenylo)-cyklopentylo]-hept-5-enowego;
kwas (Z)-1-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-(4-hydroksymetylo-fenylo)-cyklopentylo]-hept-5-enowy;
ester metylowy kwasu 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-(4-hydroksymetylo-fenylo)-cyklopentylo]-heptanowego;
kwas 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-(4-hydroksymetylo-fenylo)-cyklopentylo]-heptanowy; ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-2-metylo-propylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego;
ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-2,2-dimetylo-propylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego;
kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-2-metylo-propylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowy;
kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-2,2-dimetylo-propylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5 enowy;
ester metylowy kwasu 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-2-metylo-propylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowego;
ester metylowy kwasu 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-2,2-dimetylo-propylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowego;
kwas 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-2-metylo-propylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowy;
kwas 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-2,2-dimetylo-propylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowy;
ester metylowy kwasu (4-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-but-2-ynyIoksy)-octowego;
kwas (4-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-but-2-ynyIoksy)-octowy;
ester metylowy kwasu ((Z)-4-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-but-2-enyloksy)-octowego;
kwas ((Z)-4-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-but-2-enyloksy)-octowy;
ester metylowy kwasu (4-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-butoksy)-octowego;
kwas (4-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-butoksy)-octowy;
ester metylowy kwasu [3-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-{3-[(S)-hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylometylo)-fenoksy]-octowego;
kwas [3-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-{3-[(S)-hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylometylo)-fenoksy]-octowy;
ester metylowy kwasu (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-cyklopentylo]-hept-5-enowego;
kwas (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-cyklopentylo]-hept-5-enowy;
ester izopropylowy kwasu (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-cyklopentylo]-hept-5-enowego;
ester metylowy kwasu 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-cyklopentylo]-heptanowego;
ester metylowy kwasu 7-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-indan-5-ylo-cyklopentylo)-heptanowego;
kwas 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-cyklopentylo]-heptanowy; kwas 7-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-indan-5-ylo-cyklopentylo)-heptanowy;
PL 216 197 B1 ester metylowy kwasu 7-[(1R,2S,3R)-5-fluoro-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-cyklopentylo]-heptanowego;
kwas 7-[(1R,2S,3R)-5-fluoro-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-cyklopentylo]-heptanowy;
ester metylowy kwasu (Z)-7-[(1R,2S,3R)-5-fluoro-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-cyklopentylo]-hept-5-enowego;
albo kwas (Z)-7-[(1R,2S,3R)-5-fluoro-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-cyklopentylo]-hept-5-enowy.
Selektywnym agonistą prostaglandyny EP2 jest związek, który jest bardziej aktywny wobec receptora prostaglandyny EP2 niż wobec innego receptora prostaglandyny.
Związek według wynalazku wynalazku stanowi związek będący selektywnym agonistą prostaglandyny EP2, w którym łańcuch ω obejmuje podstawiony fenyl, przy czym co najmniej jeden z podstawników obejmuje hydrokarbyl lub nieliniowy hydroksyhydrokarbyl, zaś związek ten jest skuteczny w redukowaniu IOP u małpy co najmniej o 20%.
Stosowane tu określenie „redukcja IOP u małpy oznacza zmniejszenie IOP przy użyciu opisanego tu sposobu.
W jednym z wykonań, związek według wynalazku ma wartość IC50 mniejszą niż 1 μΜ. W innym wykonaniu związek jest więcej niż 100 razy bardziej aktywny wobec receptora EP2 niż wobec dowolnego innego receptora. W kolejnym wykonaniu, aktywność związku wobec receptora EP2 jest ponad 1000 razy większa niż wobec innego receptora.
Określenie „łańcuch ω ma znaczenie powszechnie przyjęte w dziedzinie. W prostaglandynie E2 łańcuch ω jest w położeniu 3 w pierścieniu cyklopentanonowym, w którym w położeniu 1 znajduje się karbonyl, a w położeniu 2 jest łańcuch α. Jednakże, znaczenie określenia łańcuch α należy przystosować zgodnie z odmianami syntetycznymi, które stosowane są dla prostaglandyn E2. Specjalista w dziedzinie bez trudu rozróżni łańcuch ω w syntetycznych analogach i pochodnych prostaglandyny E2. Przykładowo, łańcuch ω mógłby znajdować się w położeniu 3 w 1-chlorocyklopentanie zawierającym łańcuch α w położeniu 2.
Podstawiony fenyl, w którym co najmniej jeden podstawnik obejmuje hydrokarbyl lub nieliniowy hydroksyhydrokarbyl.
Ujawnione tu związki są użyteczne do zapobiegania lub leczenia jaskry lub nadciśnienia wewnątrzgałkowego u ssaków, lub do wytwarzania leku do leczenia jaskry lub nadciśnienia wewnątrzgałkowego. Są one również przydatne do leczenia chorób, które są ujawnione w stanie techniki jako podatne na leczenie agonistą prostaglandyny EP2, takich jak wymienione uprzednio.
Dla specjalisty w dziedzinie oczywiste będzie, że do podawania lub w celu wytworzenia leków ujawnione tu związki można mieszać z farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi, które jako takie są znane w dziedzinie. Lek do podawania ogólnoustrojowego, można sporządzić w postaci proszku, pigułki, tabletki, itp., albo jako roztwór, emulsję, zawiesinę, aerozol, syrop lub eliksir odpowiedni do podawania doustnego lub pozajelitowego albo przez inhalację.
Dla stałych postaci dawkowania lub leków nietoksyczne stałe nośniki obejmują, ale bez ograniczeń, farmaceutyczne rodzaje mannitolu, laktozę, skrobię, stearynian magnezu, sól sodową sacharyny, glikole polialkilenowe, talk, celulozę, glukozę, sacharozę i węglan magnezu. Stałe postaci dawkowania mogą być niepowleczone lub pokryte powłoczką znanymi technikami, co ma na celu opóźnienie rozkładu i absorpcji w przewodzie pokarmowym, a tym samym uzyskanie przedłużonego działania przez dłuższy czas. Przykładowo, można stosować substancję opóźniającą uwalnianie, taką jak monostearynian glicerylu lub distearynian glicerylu. Do wytwarzania osmotycznych tabletek leczniczych o kontrolowanym uwalnianiu można również stosować techniki powlekania powłoczką, jak opisane w patentach USA nr nr 4,256,108; 4,166,452 i 4,265,874. Ciekłe, nadające się do podawania farmaceutycznego, postaci dawkowania mogą, na przykład, stanowić roztwór lub zawiesinę jednego lub więcej z użytecznych związków według wynalazku i ewentualnie farmaceutycznych dodatków w nośniku, takim jak woda, sól fizjologiczna, wodny roztwór dekstrozy, glicerol, etanol, itp., z wytworzeniem w ten sposób roztworu lub zawiesiny. W razie potrzeby, kompozycja farmaceutyczna do podawania może również zawierać mniejsze ilości nietoksycznych substancji pomocniczych, takich jak środki zwilżające lub emulgujące, czynniki regulujące pH, itp. Typowymi przykładami takich czynników pomocniczych są octan sodu, rnonolaurynian sorbitanu, trietanoloamina, octan sodu, oleśnian trietanoloaminy, itd. Odpowiednie sposoby wytwarzania takich postaci dawkowania są znane lub będą oczywiste dla specjalisty w dziedzinie; patrz, na przykład, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., wydanie 16, 1980. W każdym przypadku, kompozycja preparatu do
PL 216 197 B1 podawania zawiera jeden lub więcej użytecznych związków według wynalazku w ilości skutecznej do uzyskania żądanego skutku terapeutycznego.
Podawanie pozajelitowe na ogół ma miejsce przez wstrzykiwanie, podskórne, domięśniowe lub dożylne. Preparaty do wstrzykiwania mogą być w konwencjonalnej postaci, takiej jak ciekłe roztwory lub zawiesiny, stałe postaci odpowiednie do rozpuszczania lub zawieszania w cieczy tuż przed wstrzyknięciem, lub w postaci emulsji. Odpowiednimi substancjami pomocniczymi są, na przykład, woda, sól fizjologiczna, dekstroza, glicerol, etanol, itp. Ponadto, w razie potrzeby, kompozycje farmaceutyczne do podawania przez wstrzykiwanie mogą również zawierać mniejsze ilości nietoksycznych substancji pomoniczych, takich jak substancje zwilżające lub emulgujące, czynniki regulujące pH, itp.
Podawana ilość związku lub związków według wynalazku zależy, oczywiście, od żądnego skutku lub skutków terapeutycznych, od konkretnego leczonego ssaka, zaawansowania i charakteru choroby u ssaka, sposobu podawania, siły działania i farmakodynamiki konkretnego stosowanego związku lub związków oraz osądu lekarza prowadzącego. Terapeutycznie skuteczna dawka związku łub związków według wynalazku korzystnie mieści się w zakresie od około 0,5 lub około 1 do około 100 mg/kg/dzień.
Dopuszczalną okulistycznie ciecz sporządza się w taki sposób, aby mogła być podawana miejscowo do oka. Należy zapewnić możliwie największy komfort, aczkolwiek czasami kryteria dotyczące preparatu (np. stabilność leku) mogą być bardziej istotne niż optymalny komfort. W przypadku, gdy nie można zapewnić maksymalnego komfortu, ciecz należy sporządzić tak, aby była tolerowana przez pacjenta i aby mogła być stosowana miejscowo do oczu. Ponadto, dopuszczalna okulistycznie ciecz powinna być pakowana w dawkach do pojedynczego stosowania lub powinna zawierać środek konserwujący zapobiegający zanieczyszczeniom przy wielokrotnym stosowaniu.
Roztwory i leki do stosowania do oczu często wytwarza się stosując jako główny nośnik roztwór soli fizjologicznej.
W roztworach do oczu korzystnie należy zachować odpowiednie pH stosując odpowiedni system buforujący. Preparaty takie mogą również zawierać konwencjonalne, farmaceutycznie dopuszczalne konserwanty, stabilizatory i środki powierzchniowo czynne.
Konserwanty, które mogą być stosowane w kompozycjach farmaceutycznych według wynalazku, obejmują, ale nie wyłącznie, chlorek benzalkoniowy, chlorobutanol, timerozal, octan fenylortęci azotan fenylortęci. Użytecznym środkiem powierzchniowo czynnym jest, na przykład, Tween 80. Podobnie, w preparatach okulistycznych według wynalazku można stosować różne przydatne nośniki. Nośniki te obejmują, ale bez ograniczeń, poli(alkohol winylowy), powidon, hydroksypropylometylocelulozę, poloksamery, karboksymetylocelulozę, hydroksyetylocelulozę i oczyszczoną wodę.
W razie potrzeby lub dla wygody można również dodawać regulatory toniczności. Obejmują one, ale bez ograniczeń, sole, zwłaszcza chlorek sodu, chlorek potasu, mannitol i glicerynę albo dowolny inny regulator toniczności, odpowiedni i dopuszczalny do stosowania do oczu.
Można stosować różne bufory i środki do regulowania pH, pod warunkiem, że wytworzony preparat będzie dopuszczalny okulistycznie. A zatem, bufory obejmują bufory octanowe, bufory cytrynianowe, bufory fosforanowe i bufory boranowe.
W razie potrzeby, do regulowania pH tych preparatów można stosować kwasy lub zasady.
Podobnie, okulistycznie dopuszczalny przeciwutleniacz do stosowania w obecnym wynalazku, obejmuje, ale nie wyłącznie, pirosiarczan sodu, tiosiarczan sodu, acetylocysteinę, butylowany hydroksyanizol i butylowany hydroksytoIuen.
Innymi składnikami pomonicznymi, które można sosować w preparatach okulistycznych, są czynniki chelatujące. Użytecznym czynnikiem chelatującym jest edetynian disodu, aczkolwiek można stosować również inne czynniki chelatujące zamiast lub w połączeniu z edetynianem.
Składniki na ogół stosuje się w następujących ilościach:
Składnik składnik aktywny środek konserwujący nośnik regulator toniczności bufor regulator pH przeciwutleniacz środek powierzchniowo
Ilość (% wag./obj.) około 0,001-5
0-0,10
0-40
1-10
0,01-10
q.s. pH 4,5-7,5 w zależności od potrzeb
PL 216 197 B1 czynny w zależności od potrzeb woda oczyszczona w zależności od potrzeb w ilości uzupełniającej do 100%
Do podawania miejscowego stosuje się kremy, maści, żele, roztwory lub zawiesiny, itd., zawierające ujawniony tu związek. Preparaty do stosowania miejscowego na ogół zawierają farmaceutyczny nośnik, korozpuszczalnik, emulgator, środek wzmacniający penetrację, system konserwujący oraz środek zmiękczający.
Faktyczna dawka związków aktywnych według wynalazku zależy od konkretnego związku i od leczonego stanu, a dobór właściwej dawki będzie oczywisty dla specjalisty w tej dziedzinie techniki.
W następujących przykładach opisano syntezę związków według wynalazków oraz związków referencyjnych.
P r z y k ł a d 1
Ester metylowy kwasu 1-propylo-cyklobutanokarboksylowego (1-2). Do oziębionego do -78°C roztworu LDA (8 ml, 16 mmoli, 2 M w układzie heptan/THF/etylobenzen) w THF (16 ml) dodano ester 1-1 (2,043 g, 15,9 mmol) i całość przepłukano 1 ml THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze -78°C, po czym pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej. Następnie, do roztworu jodku n-propylu (4,087 g, 24 mmole) w 8 ml DMSO dodano przez rurkę roztwór enolanu. Temperaturę wewnętrzną utrzymywano w zakresie 16-20°C przez oziębianie w łaźni lodowej. Po 1 godzinie rozpuszczalnik usunięto i pozostałość rozcieńczono H2O (150 ml). Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano heksanami (2 x 120 ml) i połączony roztwór organiczny przemyto 2% HCl (100 ml) i solanką (100 ml). Następnie roztwór organiczny wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano. Surowy produkt połączono z surowym produktem z innej reakcji (w której stosowano 14,858 g, 116 mmoli 1-1), połączony produkt oczyszczono metodą prostej destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 1-2 (9,744 g, 49%).
(1-propylo-cyklobutylo)-metanol (1-3). Do oziębionego do temperatury 0°C roztworu związku 1-2 (1,935 g, 11,4 mmola) w eterze (22 ml) dodano LiBH4 (524 mg, 24 mmole) i metanolu (1 ml). Po 1 godzinie w temperaturze 0°C i 1,5 godzinie w temperaturze pokojowej, powoli dodano 41 ml 2 M NaOH i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Nastepnie mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (3 x 40 ml) i połączony roztwór w dichlorometanie przemyto nasyconym roztworem NH4Cl i solanką (po 150 ml). Następnie roztwór organiczny wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano.
Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (dichlorometan) otrzymano związek 1-3 (1,229 g, 87%).
1-propylo-cyklobutanokarboaldehyd (1-4). Oziębioną lodem mieszaninę N-tlenku 4-metylomorfoliny (NMO) (1,683 g, 14,4 mmola), związku 1-3 (1,229 g, 9,59 mmola) i sit molekularnych 4A (5,5 g) w dichlorometanie (20 ml) potraktowano nadrutenianem tetrapropyloamoniowym (TPAP) (179 mg, 0,51 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 5 minut, po czym pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej. Po 1 godzinie mieszaninę przesączono przez wkładkę z żelem krzemionkowym (dichlorometan) i dichlorometan odparowano. Surowy produkt połączono z surowym produktem z innej reakcji (w której stosowano 4,986 g, 38,9 mmola związku 1-3) i połączony produkt oczyszczono metodą destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (15% eter/pentan) i otrzymano związek 1-4 (2,649 g, 43%).
2-(4-bromo-fenylo)-2-metylo-propan-1-ol (2-2). Do oziębionego do temperatury 0°C roztworu związku 2-1 (2,07 g, 8,05 mmola) w eterze (75 ml) dodano LiBH4 (387 mg, 17,8 mmola) i metanol (0,75 ml). Po 30 minutach w temperaturze 0°C i 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, reakcję przerwano przez powolne dodanie 40 ml 2 M NaOH. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano jeszcze dichlorometanem (3 x 40 ml). Połączony roztwór organiczny przemyto solanką, a następnie wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (20% octan eetylu/heksany) otrzymano związek 2-2 (1,780 g, 97%).
[2-(4-bromo-fenylo)-2-metylo-propoksy]-tert-butylo-dimetylo-silane (2-3). Do oziębionego do temperatury 0°C roztworu związku 2-2 (1,893 g, 8,26 mmola) i 2,6-iutydyny (2,9 ml, 24,9 mmola) w dichlorometanie (24 ml) dodano TBSOTf (2,9 ml, 12.6 mmola). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej i po 1 godzinie dodano 50 ml nasyconego roztworu NaHCO3. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 60 ml) i połączony roztwór w octanie etylu przemyto solanką. Następnie roztwór wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano. Po
PL 216 197 B1 oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (heksany) otrzymano związek 2-3 (2,767 g, 98%).
1-(4-bromo-fenylo)-cyklobutanol (3-1). Do oziębionego do temperatury -78°C roztworu 1,4-dibromobenzenu (489 mg, 2,07 mmola) w THF (4,2 ml) dodano n-butylolitu (1,2 ml 1,92 mmol, 1,6 M/heksany). Po 30 minutach przez rurkę dodano roztwór cyklobutanonu (141 mg, 2,01 mmola) w 1 ml THF i całość przemyto 0,5 ml THF. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej i po 2 godzinach dodano nasyconego roztworu NH4Cl. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 30 ml) i połączony roztwór w octanie etylu przemyto solanką. Nastepnie roztwór wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (5% > 10% octan etylu/heksany) otrzymano związek 3-1 (235 mg, 54%).
[1-(4-bromo-fenylo)-cyklobutoksy]-tert-butylo-dimetylo-silan (3-2). Do oziębionego do temperatury 0°C roztworu związku 3-1 (235 mg, 1,04 mmola) i trietyloaminy (450 μ|, 3,23 mmola) w dichlorometanie (3 ml) dodano TBSOTf (360 μ^ 1,57 mmola). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej i po 1 godzinie dodano nasyconego roztworu NaHCO3. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 30 ml) i połączony roztwór w octanie etylu przemyto solanką. Następnie roztwór wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (heksany) otrzymano związek 3-2 (329 mg, 93%).
Reprezentatywny sposób reakcji dibromobenzenu z aldehydami: (4-bromo-fenylo)-cykloheksylo-metanol (4-2, R = cykloheksyl, podstawienie w położeniu para). Do oziębionego do temperatury -78°C roztworu 1,4-dibromobenzenu (5,442 g, 23,1 mmola) w THF (48 ml) dodano n-BuLi (14,4 ml, 23 mmole). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym przez rurkę dodano roztwór cykloheksanokarboksyaldehydu (2,9 ml, 24,1 mmola) w THF (10 ml). Wytworzony mętny roztwór pozostawiono, aby ogrzał się do temperatury pokojowej i mieszano jeszcze przez 2 godziny. Następnie dodano nasyconego roztworu NH4Cl (200 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Połączony roztwór w octanie etylu przemyto solanką (150 ml), po czym wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (10% octan etylu/heksany > 15% > 20%) otrzymano tytułowy alkohol (5,095 g, 18,9 mmola, 82%).
Reprezentatywny sposób blokowania dolnego łańcucha alkoholi TBS:[(4-bromo-fenylo)-cykloheksylo-metoksy]-tert-butylo-dimetylo-silan (4-3, R = cykloheksyl, podstawienie w położeniu para). Oziębiony lodem roztwór związku 4-2 (5,095 g, 18,9 mmola) potraktowano 2,6-lutydyną (2,9 ml, 24,9 mmola) i TBSOTf (5,2 ml, 22,6 mmola). Po 2 godzinach dodano 100 ml nasyconego roztworu NaHCO3 i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano 50 ml dichlorometanu. Roztwór w dichlorometanie przemyto 1 M HCl (100 ml) i 100 ml solanki, po czym wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymano tytułowy eter TBS (6,772 g, 17,7 mmola, 94%).
[(4-bromo-fenylo)-(1-propylo-cyklobutylo)-metoksy]-tert-butylo-dimetylo-silan (4-3, R = 1-propylocyklobutyl, podstawienie w położeniu para). Związek ten wytworzono stosując reprezentatywną sekwencję reakcji (Fig. 4) i wychodząc z 1,4-dibromobenzenu i aldehydu 1-4.
[(3-bromo-fenylo)-(1-propylo-cyklobutylo)-metoksy]-tert-butylo-dimetylo-silan (4-3, R = 1-propylocyklobutyl, podstawienie w położeniu meta). Związek ten wytworzono stosując reprezentatywną sekwencję reakcji (Fig. 4) i wychodząc z 1,3-dibromobenzenu i aldehydu 1-4.
Reprezentatywny sposób sprzęgania 2 składników: Ester metylowy kwasu (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-2-{4-[(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-cykloheksylo-metylo]-fenylo}-5-okso-cyklopentylo)-hept-5-enowego (5-3). Do oziębionego w temperaturze -78°C roztworu tiofenu (195 mg, 2,32 mmola) w eterze (2 ml) dodano n-BuLi (1,1 ml, 1,76 mmola, 1,6 M/heksany). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, po czym ponownie oziębiono do temperatury -78°C. Otrzymany roztwór litiotiofenu przeniesiono przez rurkę do mieszaniny CuCN (226 mg) w eterze (2 ml). Otrzymaną zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut i w temperaturze -78°C for 30 minut.
W drugiej kolbie do oziębionego do temperatury -78°C roztworu związku 5-1 (747 mg, 1,95 mmola) w eterze (2 ml) dodano t-BuLi (2,3 ml, 3,91 mmola). Zawiesinę mieszano przez 1 godzinę, po czym przez rurkę przeniesiono do mieszaniny 2-tienylocyjanomiedzianu litowego, z jednoczesnym przemywaniem 1 ml eteru. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze 0°C, po czym ponownie oziębiono do temperatury -78°C. Następnie przez rurkę dodano rozwór enonu 5-2 (578 mg, 1,64 mmola, otrzymanego z firmy Nissan Chemical Industries, LTD, Chemicals Division 3-7-1
PL 216 197 B1
Kanda-Nishiki-cho, Chiyoda-ku, Tokyo 101-0054, Japonia) w eterze (2 ml), z jednoczesnym przemywaniem 1 ml eteru. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -78°C, przez godzinę w temperaturze 0°C i przez 15 minut w temperaturze pokojowej.
Następnie reakcję przerwano dodatkiem 10% roztworu stężonego NH4OH w nasyconym NH4Cl. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x) i połączony roztwór w octanie etylu przemyto solanką. Roztwór organiczny wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (4% octan etylu/heksany > 5%) otrzymano tytułowy keton (760 mg, 71%).
Reprezentatywny sposób odblokowania TBS przy użyciu układu HF-pirydyna: Ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-5-okso-cyklopentylo}-hept-5-enowego (5-4). Do oziębionego lodem roztworu CH3CN (9 ml) związku 5-3 (196 mg, 0,30 mmola) dodano układu HF-pirydyna (1,8 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, po czym reakcję przerwano dodatkiem nasyconego roztworu NaHCO3. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano dichlorometanem i połączony roztwór w dichlorometanie wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (50% octan etylu/heksanes) otrzymano tytułowy diol 5-4 (117 mg, 91%).
Reprezentatywny sposób hydrolizy estrów metylowych esterazą z wątroby królika: Kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-5-okso-cyklopentylo}-hept-5-enowy (5-5). Mieszaninę związku 5-4 (46 mg, 0,11 mmola) i esterazy z wątroby królika (8 mg) w CH3CN (0,45 ml)/pH 7,2 bufor fosforanowy (9 ml) mieszano przez noc. Mieszaninę odparowano razem z CH3CN, pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (5% metanol/dichlorometan) i otrzymano tytułowy kwas 5-5 (36 mg, 80%). 300 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7,3-7,1 (4 H, m) 5,3-5,2 (2 H, m) 5,5-4,5 (3 H, szeroki s) 4,4-4,3 (2 H, m) 3,0-2,7 (2 H, m) 2,6-0,8 (21 H, nakładające się m).
Reprezentatywny sposób uwodorniania górnego łańcucha: Ester metylowy kwasu 7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-5-okso-cyklopentylo}-heptanowego (5-7). Mieszanine estru 5-4 (67 mg, 0,16 mmola) i 5% Pd/C (49 mg) w metanolu (12 ml) mieszano pod ciśnieniem 1 atmosfery H2 przez 4 godziny. Mieszaninę przesączono przez celite i rozpuszczalnik odparowano. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (50% octan etylu/heksany) otrzymano tytułowy ester (15 mg, 22%).
Kwas 7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-5-okso-cyklopentylo}-heptanowy (5-8). Prowadzono reprezentatywny sposób z esterazą z wątroby królika.
Ester metylowy kwasu (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-{4-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-5-okso-cyklopentylo)-hept-5-enowego. Stosowano sekwencję reakcji analogiczną do stosowanej do wytworzenia związku 5-4 (Fig. 4, 5), wychodząc z [(4-bromo-fenylo)-(1-propylo-cyklobutylo)-metoksy]-tert-butylo-dimetylo-silanu (4-3).
Kwas (Z)-1-((1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-{4-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-5-okso-cyklopentylo)-hept-5-enowy. Prowadzono reprezentatywny sposób z esterazą z wątroby królika, wychodząc z odpowiedniego estru metylowego.
Ester metylowy kwasu 7-((1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-{4-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-5-okso-cyklopentylo)-heptanowego. Stosowano sekwencję reakcji analogiczną do stosowanej do wytworzenia związku 5-7 (Fig. 5).
Kwas 7-((1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-{4-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-5-okso-cyklopentylo)-heptanowy. Prowadzono reprezentatywny sposób z esterazą z wątroby królika, wychodząc z odpowiedniego estru metylowego.
Ester metylowy kwasu (Z)-7-[(1R,2S,3R)-2-(4-tert-butylo-fenylo)-3-hydroksy-5-okso-cyklopentylo]-hept-5-enowego. Stosowano sekwencję reakcji analogiczną do stosowanej do wytworzenia związku 5-4 (Fig. 5), wychodząc z 1-bromo-4-tert-butylobenzenu zamiast związku 5-1.
Kwas (Z)-7-[(1R,2S,3R)-2-(4-tert-butylo-fenylo)-3-hydroksy-5-okso-cyklopentylo]-hept-5-enowy. Prowadzono reprezentatywny sposób z esterazą z wątroby królika, wychodząc z odpowiedniego estru metylowego.
Ester metylowy kwasu 7-[(1R,2S,3R)-2-(4-tert-butylo-fenylo)-3-hydroksy-5-okso-cyklopentylo]-heptanowego. Prowadzono reprezentatywny sposób uwodorniania.
Kwas 7-[(1R,2S,3R)-2-(4-tert-butylo-fenylo)-3-hydroksy-5-okso-cyklopentylo]-heptanowy.
Prowadzono reprezentatywny sposób z esterazą z wątroby królika, wychodząc z odpowiedniego estru metylowego.
PL 216 197 B1
Ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etylo)-fenylo]-5-okso-cyklopentylo}-hept-5-enowego. Stosowano analogiczną sekwencję reakcji, jak do wytwarzania związku 5-4 (Fig. 2, 5), wychodząc ze związku 2-3 zamiast związku 5-1.
Kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etylo)-fenylo]-5-okso-cyklopentylo}-hept-5-enowy. Prowadzono reprezentatywny sposób z esterazą z wątroby królika, wychodząc z odpowiedniego estru metylowego.
Ester metylowy kwasu 7-{(1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etylo)-fenylo]-5-okso-cyklopentylo}-heptanowego. Prowadzono reprezentatywny sposób uwodorniania, octan etylu jako rozpuszczalnik i mieszanie przez noc.
Kwas 7-{(1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etylo)-fenylo]-5-okso-cyklopentylo}-heptanowy. Prowadzono reprezentatywny sposób z esterazą z wątroby królika, wychodząc z odpowiedniego estru metylowego.
Ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-cyklobutylo)-fenylo]-5-okso-cyklopentylo}-hept-5-enowego (e1-2). Stosowano sekwencję reakcji analogiczną, jak do wytwarzania związku 5-4 [wychodząc ze związku 3-2 zamiast związku 5-1 (Fig. 3, 5)], z tą różnicą, że prowadzono etap blokowania TBS, zgodnie z następującym sposobem (patrz równanie 1): Mieszaninę związku e1-1 (46 mg, 0, 075 mmola) w układzie AcOH/H2O/THF, 3:1:1 (0,6 ml) mieszano w temperaturze pokojowej. Po 2 dniach dodano nasyconego roztworu NaHCO3 i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (3 x 25 ml). Połączony roztwór w dichlorometanie wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (50% octan etylu/heksany) otrzymano tytułowy diol e1-2 (6 mg, 21%).
Kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-cyklobutylo)-fenylo]-5-okso-cyklopentylo}-hept-5-enowy. Prowadzono reprezentatywny sposób z esterazą z wątroby królika, wychodząc ze związku e1-2.
Ester metylowy kwasu 7-{(1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-cyklobutylo)-fenylo]-5-okso-cyklopentylo}-heptanowego. Prowadzono reprezentatywny sposób uwodorniania, octan etylu jako rozpuszczalnik i mieszanie przez noc.
Kwas 7-{(1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-cyklobutylo)-fenylo]-5-okso-cyklopentylo}-heptanowy. Prowadzono reprezentatywny sposób z esterazą z wątroby królika, wychodząc z odpowiedniego estru metylowego.
Ester metylowy kwasu (Z)-1-((1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-{3-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-5-okso-cyklopentylo)-hept-5-enowego. Stosowano analogiczną sekwencję reakcji, jak do wytwarzania związku 5-4 (Fig. 4,5), wychodząc z [(3-bromo-fenylo)-(1-propylo-cyklobutylo)-metoksy]-tert-butylo-dimetylo-silanu (4-3).
Kwas (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-{3-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-5-okso-cyklopentylo)-hept-5-enowy (e2-1). Prowadzono reprezentatywny sposób z esterazą z wątroby królika, wychodząc z odpowiedniego estru metylowego.
Ester metylowy kwasu 7-((1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-{3-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-5-okso-cyklopentylo)-heptanowego. Prowadzono reprezentatywny sposob uwodorniania.
Kwas 7-((1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-{3-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-5-okso-cyklopentylo)-heptanowy. Prowadzono reprezentatywny sposób z esterazą z wątroby królika, wychodząc z odpowiedniego estru metylowego.
Reprezentatywny sposób wytwarzania drugorzędowego amidu: (2-hydroksy-etylo)-amid kwasu (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-{3-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-5-okso-cyklopentylo)-hept-5-enowego (e2-2, R = 2-hydroksyetyl, równanie 2). Do kwasu e2-1 (8 mg, 0,02 mmola) dodano DMF (0,5 ml) i N-hydroksysukcynimid (12 mg, 0,10 mmola). Mieszaninę mieszano przez 5 minut i dodano chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDCI) (39 mg, 0,20 mmola). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej i dodano 2-aminoetanolu (6 μ|, 0,10 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, po czym rozcieńczono octanem etylu i otrzymaną mieszaninę przemyto H2O (3 x 15 ml) i solanką. Następnie roztwór organiczny wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (5% > 7% metanol/dichlorometan) i otrzymano tytułowy amid (5,4 mg, 63%).
PL 216 197 B1
Etyloamid kwasu (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-{3-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-5-okso-cyklopentylo)-hept-5-enowego (e2-2, R = etyl). Stosowano sposób analogiczny do opisanego powyżej.
Etyloamid kwasu (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-{3-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-5-okso-cyklopentylo)-hept-5-enowego (e2-2, R = H). Do związku e2-1 (8 mg, 0,02 mmola) dodano dichlorometan (0,2 ml) i trietyloaminę (15 μ!, 0,11 mmola). Mieszaninę reakcyjna mieszano przez 10 minut, oziębiono w łaźni lodowej i dodano chloromrówczanu etylu (7 μ^ 0,073 mmola). Po 1 godzinie w temperaturze 0°C, dodano stężonego wodnego roztworu NH4OH (10 μ^ 0,26 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, po czym dodano 0,5 M HCl (5 ml). Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 25 ml) i połączony roztwór w octanie etylu przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką. Następnie roztwór wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (5% metanol/dichlorometan) i otrzymano tytułowy amid (2,2 mg, 28%).
Reprezentatywny sposób redukcji ketonu C9: Ester metylowy kwasu (Z)-7-((1R,2S,3R,5S)-3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-2-{4-[(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-cykloheksylo-metylo]-fenylo}-5-hydroksy-cyklopentylo)-hept-5-enowego (6-1). Do oziębionego do temperatury -78°C roztworu ketonu 5-3 (159 mg, 0,24 mmola) w 12 ml THF dodano L-selektrydu (300 μ^ 0,3 mmola, 1 M/THF). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze -78°C, po czym dodano 3% H2O2 (7 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie przelano do nasyconego roztworu NH4Cl. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml), połączony roztwór w octanie etylu przemyto solanką, po czym wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (8% octan etylu/heksany) otrzymano tytułowy alkohol (149 mg, 93%).
Reprezentatywny sposób konwersji C9-alkoholu do C9-chlorku: Ester metylowy kwasu (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-2-{4-[(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-cykloheksylo-metylo]-fenylo}-5-chloro-cyklopentylo)-hept-5-enowego (6-2). Do roztworu związku 6-1 (117 mg, 0,18 mmola) i trietyloaminy (250 μ^ 1,79 mmola) w 1,2-dichloroetanie (0,5 ml) dodano MsCl (125 μ^ 1,62 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny, po czym reakcję przerwano dodatkiem nasyconego roztworu NaHCO3. Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (3 x 40 ml) i połączony roztwór w dichlorometanie wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano, uzyskując surowy mesylan (196 mg).
Mieszaninę surowego mesylanu i (n-Bu)4NCl (214 mg, 0,077 mmola) w toluenie (1,8 ml) mieszano w temperaturze 40°C przez noc. Następnie mieszaninę przesączono przez żel krzemionkowy, przemywając octanem etylu i octan etylu odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym i otrzymano tytułowy chlorek 6-2 (24 mg, 20%) oraz związek zawierający mono-TBS (36 mg, 36%).
Ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-hept-5-enowego (6-3). Do oziębionego do temperatury 0°C roztworu chlorku 6-2 (24 mg, 20%) i pochodnej mono-TBS (36 mg, 36%) w CH3CN dodano układ HF-pirydyna (0,60 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, a następnie reakcję przerwano dodatkiem nasyconego roztworu NaHCO3. Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (3 x 30 ml) i połączony roztwór w dichlorometanie wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (20% octan etylu/heksany) otrzymano tytułowy diol 6-3 (37 mg, 93%).
Reprezentatywny sposób hydrolizy estru metylowego C1 przy użyciu LiOH: Kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-hept-5-enowy (6-4). Do roztworu estru 6-3 (32 mg, 0,07 mmola) w THF (4 ml) dodano wodnego roztworu LiOH (0,75 ml, 0,75 mmola, 1 M). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, po czym dodano 1 M HCl. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem i połączony roztwór w dichlorometanie wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (3% metanol/dichlorometan), a następnie metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (5% metanol/dichlorometan) otrzymano tytułowy kwas (26 mg, 83%). 300 MHz 1H NMR (CDCis, ppm) δ 7,3-7,2 (4 H, m) 5,41-5,35 (2 H, m) 4,42-4,36 (1 H, m) 4,34 (1 H, d, J = 7,3 Hz) 4,2-4,1 (1 H, m) 2,7-0,8 (23 H, nakładające się m).
PL 216 197 B1
Ester izopropylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-hept-5-enowego (6-5). Stosowano sposób analogiczny jak do wytwarzania związku 16-6.
Ester metylowy kwasu 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-heptanowego (6-6) i ester metylowy kwasu 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-(4-cykloheksylometylo-fenylo)-3-hydroksy-cyklopentylo]-heptanowego (6-8). Stosowano reprezentatywny sposób uwodorniania, wychodząc ze związku 6-3 (52 mg, 0,12 mmola) i 5% Pd/C (32 mg) w 6 ml metanolu. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (50% octan etylu/heksany) otrzymano związek 6-6 (18 mg, 35%) i odtleniony produkt 6-8 (27 mg, 52%).
Kwas 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-heptanowy (6-7). Prowadzono reprezentatywny sposób z LiOH.
Kwas 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-(4-cykloheksylometylo-fenylo)-3-hydroksy-cyklopentylo]-heptanowy (6-9). Stosowano reprezentatywny sposób z LiOH.
Ester metylowy kwasu (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-{3-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylo)-hept-5-enowego. Stosowano analogiczna sekwencję reakcji, jak do wytwarzania związku 6-3 (Fig. 6).
Kwas (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-{3-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylo)-hept-5-enowy. Stosowano reprezentatywny sposób z LiOH, wychodząc z odpowiedniego estru metylowego.
Ester metylowy kwasu 7-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-{3-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylo)-heptanowego. Stosowano analogiczną sekwencję reakcji, jak do wytwarzania związku 6-6 (Fig. 6).
Kwas 7-((1R,2S3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-{3-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylo)-heptanowy. Stosowano reprezentatywny sposób z LiOH, wychodząc z odpowiedniego estru metylowego.
Ester metylowy kwasu (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-{4-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylo)-hept-5-enowego. Stosowano analogiczną sekwencję reakcji, jak do wytwarzania związku 6-3 (Fig. 6).
Kwas (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-{4-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylo)-hept-5-enowy. Stosowano reprezentatywny sposób z LiOH, wychodząc z odpowiedniego estru metylowego.
Ester metylowy kwasu 7-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-{4-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylo)-heptanowego. Stosowano analogiczną sekwencję reakcji, jak do wytwarzania związku 6-6 (Fig. 6).
Kwas 7-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-{4-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylo)-heptanowy. Stosowano reprezentatywny sposób z LiOH, wychodząc z odpowiedniego estru metylowego.
Ester metylowy kwasu (Z)-1-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-tert-butylo-fenylo)-5-chloro-3-hydroksy-cyklopentylo]-hept-5-enowego. Stosowano analogiczną sekwencję reakcji, jak do wytwarzania związku 6-3 (Fig. 6).
Kwas (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-tert-butylo-fenylo)-5-chloro-3-hydroksy-cyklopentylo]-hept-5-enowy. Stosowano reprezentatywny sposób z LiOH, wychodząc z odpowiedniego estru metylowego.
Ester metylowy kwasu 7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-tert-butylo-fenylo)-5-chloro-3-hydroksy-cyklopentylo]-heptanowego. Stosowano reprezentatywny sposób uwodorniania i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc.
Kwas 7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-tert-butylo-fenylo)-5-chloro-3-hydroksy-cyklopentylo]-heptanowy. Stosowano reprezentatywny sposób z LiOH, wychodząc z odpowiedniego estru metylowego.
Ester izopropylowy kwasu (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-tert-butylo-fenylo)-5-chloro-3-hydroksy-cyklopentylo]-hept-5-enowego. Stosowano sposób analogiczny, jak do wytwarzania związku 16-6.
Ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-cyklobutylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego. Stosowano analogiczną sekwencję reakcji, jak do wytwarzania związku 6-3, z tą różnicą, że prowadzono etap odblokowania TBS, zgodnie ze sposobem analogicznym do stosowanego przy wytwarzaniu związku e1-2.
PL 216 197 B1
Kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-cyklobutylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowy. Stosowano reprezentatywny sposób z LiOH, wychodząc z odpowiedniego estru metylowego.
Ester metylowy kwasu 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-cyklobutylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowego. Stosowano reprezentatywny sposób uwodorniania, stosując octan etylu jako rozpuszczalnik i mieszając przez noc.
Kwas 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-cyklobutylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowy. Stosowano reprezentatywny sposób z LiOH, wychodząc z odpowiedniego estcu metylowego.
Ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego. Stosowano analogiczną sekwencję reakcji, jak do wytwarzania związku 6-3 (Fig. 2, 5, 6), wychodząc ze związku 2-3 zamiast związku 5-1.
Kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowy. Stosowano reprezentatywny sposób z LiOH, wychodząc z odpowiedniego estru metylowego.
Ester metylowy kwasu 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanoic acid metyl ester. Stosowano reprezentatywny sposób uwodorniania, stosując octan etylu jako rozpuszczalnik i mieszając przez noc.
Kwas 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowy. Stosowano reprezentatywny sposób z LiOH, wychodząc z odpowiedniego estru metylowego.
Ester izopropylowy kwasu 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowego. Stosowano sposób analogiczny, jak do wytwarzania związku 16-6, wychodząc z odpowiedniego kwasu.
Eter 4-bromobenzylowo-(4-metoksybenzylowy) (7-2). Do mieszaniny NaH (663 mg, 16,6 mmola, 60% w oleju) w DMF (13 ml) dodano roztwór alkoholu 4-bromobenzylowego (2,011 g, 10,7 mmola) w THF (42 ml). Mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny i dodano chlorku 4-metoksybenzylu (MPMCl, 2 ml, 14,8 mmola). Po 24 godzinach dodano 100 ml nasyconego roztworu NH4Cl. Otrzymaną mieszanię ekstrahowano octanem etylu (3 x 60 ml) i. połączony roztwór w octanie etylu przemyto wodą i solanką. Następnie roztwór wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (5% octan etylu/heksany) i otrzymano związek 7-2 (2,43 g, 98%).
Ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-2-[4-(4-metoksy-benzyloksymetylo)-fenylo]-5-okso-cyklopentylo}-hept-5-enowego (7-3). Stosowano reprezentatywny sposób sprzęgania 2 składników, jak opisany dla związku 5-3 i otrzymano związek 7-3 (1,548 g, 73%).
Reprezentatywny sposób odblokowania eterów MPM przy użyciu DDQ: Ester metylowy kwasu (Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-2-(4-hydroksymetylo-fenylo)-5-okso-cyklopentylo]-hept-5-enowego (7-4): Do mieszaniny związku 7-3 (47 mg, 0,08 mmola) w dichlorometanie (1,6 ml) /H2O (80 μΊ) dodano DDQ (24 mg, 0,10 mmola). Po 1,5 godzinie dodano 10 ml nasyconego roztworu NaHCO3. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 30 ml) i połączony roztwór w octanie etylu przemyto solanką. Następnie roztwór wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (25% octan etylu/heksany) otrzymano związek 7-4 (25 mg, 67%).
Ester metylowy kwasu (Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-(4-hydroksymetylo-fenylo)-5-oksocyklopentylo]-hept-5-enowego (7-5). Stosowano reprezentatywny sposób odblokowania z układem HF-pirydyna i otrzymano związek 7-5 (165 mg, 65%).
Kwas (Z)-1-[(1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-(4-hydroksymetylo-fenylo)-5-okso-cyklopentylo]-hept-5-enowy (7-6). Stosowano reprezentatywny sposób z użyciem esterazy z wątroby królika.
Ester metylowy kwasu 7-[(1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-(4-hydroksymetylo-fenylo)-5-okso-cyklopentylo]-heptanowego (7-7). Mieszaninę zwiazk 7-5 (17 mg, 0,05 mmola) i katalizatora Wilkinsona (12 mg, 0,01 mmola) w 1 ml THF mieszano przez 5 godzin pod ciśnieniem 1 atm. H2 (balon). Następnie mieszaninę przesączono przez Celite i substancje lotne odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (65% octan etylu/heksany) i otrzymano związek 7-7 (11 mg, 62%).
PL 216 197 B1
Ester metylowy kwasu 7-((1R,2S,3R)-3-hydroksy-5-okso-2-p-tolilo-cyklopentylo)-heptanowego (7-9). Stosowano reprezentatywny sposób z H2 i Pd/C, ale zmiast metanolu jako rozpuszczalnik stosowano octan etylu i mieszaninę mieszano przez noc. Otrzymano związek 7-9 (43 mg,
79%).
Kwas 7-[(1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-(4-hydroksymetylo-fenylo)-5-okso-cyklopentylo]-heptanowy (7-8). Prowadzono reprezentatywny sposób z użyciem esterazy z wątroby królika.
Kwas 7-((1R,2S,3R)-3-hydroksy-5-okso-2-p-tolilo-cyklopentylo)-heptanowy (7-10). Prowadzono reprezentatywny sposób z użyciem esterazy z wątroby królika.
Ester metylowy kwasu (Z)-1-{(1R,2S,3R,5S)-3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-5-hydroksy-2-[4-(4-metoksy-benzyloksymetylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego (8-1). Stosowano reprezentatywny sposób z użyciem L-selektrydu.
Ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-5-chloro-2-[4-(4-metoksy-benzyloksymetylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego (8-2) i ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(4-metoksy-benzyloksymetylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego (8-3). Stosowano reprezentatywny sposób i otrzymano związek 8-2 (365 mg, 39%) i związek 8-3 (290 mg, 38%).
Ester metylowy kwasu (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-(4-hydroksymetylo-fenylo)-cyklopentylo]-hept-5-enowego (8-4). Prowadzono reprezentatywny sposób z użyciem DDQ i otrzymano związek 8-4 (184 mg, 84%).
Kwas (Z)-1-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-(4-hydroksymetylo-fenylo)-cyklopentylo]-hept-5-enowy (8-5). Prowadzono reprezentatywną hydrolizę z użyciem LiOH.
Ester metylowy kwasu 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-(4-hydroksymetylo-fenylo)-cyklopentylo]-heptanowego (8-6). Stosowano reprezentatywny sposób z H2 i Pd/C i z octanem etylu jako rozpuszczalnikiem.
Kwas 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-(4-hydroksymetylo-fenylo)-cyklopentylo]-heptanowy (8-7). Stosowano reprezentatywną hydrolizę przy użyciu LiOH.
Ester metylowy kwasu (Z)-1-[(1R,2S,3R,5R)-3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-5-chloro-2-(4-hydroksymetylo-fenylo)-cyklopentylo]-hept-5-enowego (9-1). Stosowano reprezentatywny sposób z użyciem DDQ.
Ester metylowy kwasu (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-5-chloro-2-(4-formylo-fenylo)-cyklopentylo]-hept-5-enowego (9-2). Oziębioną lodem mieszaninę związku
9-1 (43 mg, 0,089 mmola), sit molekularnych 4A (56 mg) i NMO (16 mg, 0,14 mmola) w dichlorometanie (0,5 ml) potraktowano TPAP (3 mg, 0,009 mmola). Mieszaninę mieszano przez 5 minut w temperaturze 0°C, a następnie przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę przesączono przez wkładkę z żelem krzemionkowym, przemywając octanem etylu. Rozpuszczalniki odparowano, pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (10% octan etylu/heksany) i otrzymano związek 9-2 (34 mg, 79%).
Ester metylowy kwasu (Z)-1-{(1R,2S,3R,5R)-3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-5-chloro-2-[4-(1-hydroksy-2-metylo-propylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego (9-3). Do oziębionego lodem roztworu związku 9-2 (161 mg 0,34 mmola) w THF (1,4 ml) dodano chlorku i-propylomagnezu (335 μ!, 0,67 mmola, 2 M/THF). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze 0°C, po czym reakcję przerwano dodatkiem 20 ml nasyconego roztworu NH4Cl. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 30 ml) i połączony roztwór w octanie etylu przemyto solanką. Następnie roztwór wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (5% > 7% > 9% octan etylu/heksany) i otrzymano związek 9-3 (76 mg, 43%).
Ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-5-chloro-2-[4-(1-hydroksy-2,2-dimetylo-propylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego (9-4). Stosowano opisany powyżej sposób, ale zamiast chlorku /-propylomagnezu stosowano t-BuMgCl i otrzymano związek 9-4 (60 mg, 62%).
Ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-2-metylo-propylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego (9-5). Stosowano reprezentatywny sposób odblowania z użyciem układu HF-pirydyna i otrzymano związek 9-5 (45 mg, 81%).
Ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-2,2-dimetylo-propylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego (9-6). Stosowano reprezentatywny sposób odblowania z użyciem układu HF-pirydyna i otrzymano związek 9-6 (84 mg, 96%).
PL 216 197 B1
Kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-2-metylo-propylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowy (9-7). Stosowano reprezentatywny sposób hydrolizy z użyciem
LiOH.
Kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-2,2-dimetylo-propylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowy (9-8). Stosowano reprezentatywny sposób hydrolizy z użyciem LiOH.
Ester metylowy kwasu 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-2-metylo-propylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowego (9-9). Stosowano reprezentatywny sposób uwodorniania i octan etylu jako rozpuszczalnik.
Ester metylowy kwasu 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-2,2-dimetylo-propylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowego (9-10). Stosowano reprezentatywny sposób uwodorniania z octanem etylu jako rozpuszczalnikiem.
Kwas 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-2-metylo-propylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowy (9-11). Stosowano reprezentatywny sposób z LiOH.
Kwas 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-2,2-dimetylo-propylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowy (9-12). Stosowano reprezentatywny sposób z LiOH.
Reprezentatywny sposób sprzęgania trzech składników: Ester metylowy kwasu [4-((1R,2S,3R)-3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-2-{4-[(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-cykloheksylo-metylo]-fenylo}-5-okso-cyklopentylo)-but-2-ynyloksy]-octowego (10-3). Do oziębionego do temperatury -78°C roztworu związku 5-1 (990 mg, 2,58 mmola) w THF (4,0 ml) dodano roztwór t-BuLi (3,3 ml, 5,6 mmola, 1,7 M/pentan). Po 30 minutach dodano Me2Zn (1,5 ml, 3,0 mmola, 2 M/toluen) i kolbę umieszczono w łaźni lodowej na 15 minut. Mieszaninę reakcyjną ponownie oziębiono do temperatury -78°C i przez strzykawkę w ciągu 1,75 godziny dodano roztwór enone 10-1 (387 mg, 1,83 mmola, otrzymanego z firmy Evotec OAI, 151 Milton Park, Abington, Okson, OX 14 4SD, UK) w THF (2,0 ml), przepłukując 0,5 ml THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut, po czym dodano HMPA (2,8 ml, 16,1 mmola), a następnie jodku 10-2 (2,487 g, 9,3 mmola, wytworzonego sposobem według zgłoszenia patentowego USA nr seryjny 861, 957, złożonego 3 czerwca 2004). Mieszanine reakcyjną mieszano w temperaturze -40°C przez 19 godzin, po czym reakcje przerwano dodatkiem nasyconego roztworu NH4Cl (40 ml). Aby rozpuścić substancje stałe dodano małą ilość H2O i mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (3 x 30 ml). Połączony roztwór w dichlorometanie wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymano tytułowy keton (563 mg, 0,86 mmola, 47%).
Ester metylowy kwasu [4-((1R,2S,3R,5S)-3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-2-{4-[(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-cykloheksylo-metylo]-fenylo}-5-hydroksy-cyklopentylo)-but-2-ynyloksy]-octowego (10-4). Do oziębionego do temperatury -78°C roztworu związku 10-3 (415 mg, 0,63 mmola) w THF (20 ml) dodano L-selektrydu (0,76 ml, 0,76 mmola, 1 M/THF). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, po czym dodano 3% H2O2 (14 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut, po czym dodano nasyconego roztworu NH4Cl (60 ml). Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 40 ml) i połączony roztwór w octanie etylu przemyto solanką. Następnie roztwór wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (25% octan etylu/heksany) otrzymano tytułowy alkohol (255 mg, 0,39 mmola, 61%).
Ester metylowy kwasu [4-((1R,2S,3R,5R)-3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-2-{4-[(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-cykloheksylo-metylo]-fenylo}-5-chloro-cyklopentylo)-but-2-ynyloksy]-octowego (10-5). Do roztworu alkoholu (255 mg, 0,39 mmola) i trietyloaminy (0,27 ml, 1,9 mmola) w dichlorometanie (2 ml) dodano MsCl (0,13 ml, 1,7 mmola). Po 2,5 godzinach dodano 20 ml nasyconego roztworu NaHCO3 i otrzymano mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (3 x 15 ml). Następnie połączony roztwór w dichlorometanie wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano.
Mieszaninę surowego mesylanu i (n-Bu)4NCl (1,032 g, 3,7 mmola) w toluenie (3,5 ml) mieszano w temperaturze 40°C przez 22 godzinie. Mieszaninę pozostawiono, aby oziębiła się do temperatury pokojowej, po czym przesączono przez żel krzemionkowy, eluując octanem etylu. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość stosowano w następnym etapie.
Ester metylowy kwasu (4-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-but-2-ynyloksy)-octowego (10-6). Do oziębionego do temperatury 0°C roztworu surowego chlorku z powyższego etapu (0,39 mmol) w CH3CN (10 ml) dodano układ
HF-pirydyna (1,7 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 21 godziny, po czym
PL 216 197 B1 dodano nasyconego roztworu NaHCO3 (255 ml). Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (3 x 100 ml) i połączony roztwór w dichlorometanie wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (40% octan etylu/heksany > 45% > 50%) otrzymano tytułowy diol (152 mg, 0,34 mmola, 87% w odniesieu do związku 10-4).
Kwas (4-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-but-2-ynyloksy)-octowy (10-7). Mieszaninę estru (11 mg, 0,024 mmola) i esterazy z wątroby królika (5 mg) w CH3CN (0,2 ml)/pH 7,2 bufor fosforanowy (2 ml) mieszano przez 24 godziny. Następnie mieszanme odparowano razem z CH3CN (2 x 50 ml) i pozostałość przeniesiono do układu 10% metanol/dichlorometan i przesączono przez wełnę szklaną. Po oczyszczeniu metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (20% metanol/dichlorometan) otrzymano tytułowy kwas (6 mg, 0,014 mmola, 57%).
Ester metylowy kwasu ((Z)-4-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-but-2-enyloksy)-octowego (11-1). Do NiCl2 (47 mg,
0,36 mmola) i NaBH4 (5 mg, 0,13 mmola) dodano etanol (95%, 2 ml). Otrzymaną czarną mieszaninę mieszano przez 5 minut, po czym dodano etylenodiaminę (35 μ!, 0,52 mmola). Po 15 minutach dodano roztwór alkinu 10-6 (29 mg, 0,065 mmola) w 0,5 ml 95% roztworu etanolu, przemywając jednocześnie 0,5 ml etanolu. Kolbę przedmuchano H2 i mieszaninę mieszano pod ciśnieniem 1 atm. H2 przez 24 godziny. Następnie mieszaninę przesączono przez Celite, odparowano, pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (45 > 50% octan etylu/heksany) i otrzymano 17 mg (0,038 mmol, 58%) związku 11-1.
Kwas ((Z)-4-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-but-2-enyloksy)-octowy (11-2). Prowadzono reprezentatywny sposób z esterazą z wątroby królika, wychodząc z odpowiedniego estru metylowego.
Ester metylowy kwasu (4-{(IR,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-butoksy)-octowego (11-3). Mieszaninę związku 10-6 (11 mg, 0,024 mmola) i 5% Pd/C (6 mg, 0,003 mmola) w octanie etylu (1 ml) mieszano pod ciśnieniem 1 atm. H2 (balon) przez 18 godzin. Mieszaninę przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej TLC na żelu krzemionkowym (45% octan etylu/heksany) i otrzymano związek 11-3 (8 mg, 0,018 mmola, 75%).
Kwas (4-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo)-butoksy)-octowy (11-4). Prowadzono reprezentatywny sposób z esterazą z wątroby królika, wychodząc z odpowiedniego estru metylowego.
Ester metylowy kwasu (3-hydroksymetylo-fenoksy)-octowego (12-2). Mieszaninę związku 12-1 (5,031 g, 40,5 mmola) i K2CO3 (5,750 g, 41,6 mmola) w 10 ml metanolu potraktowano bromooctanem metylu (3,9 ml, 42,4 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 50°C w łaźni olejowej przez 23 godziny, po czym pozostawiono, aby oziębiła się do temperatury pokojowej. Następnie dodano HCl (100 ml, 1 M) i mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (3 x 75 ml). Połączony roztwór w dichlorometanie wysuszono (Na2SOj), przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą szydkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (10% > 15% > 20% > 25% octan etylu/heksany) i otrzymano związek 12-2 (5,795 g, 29,5 mmola, 73%).
Ester metylowy kwasu (3-jodometyIo-fenoksy)-octowego (12-3). Do Ph3P (4,942 g, 18,8 mmola), imidazolu (1,311 g, 19,3 mmola) i I2 (4,735 g, 18,7 mmola) dodano dichlorometanu (85 ml). Mieszaninę mieszano przez 5 minut, po czym przez rurkę dodano roztwór związku 12-2 (2,937 g, 15,0 mmola) w 15 ml dichlorometanu. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny, dodano żelu krzemionkowego i mieszanine odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (10% > 20% > 30% octan etylu/heksany) i otrzymano związek 12-3 (4,246 g, 13,9 mmola, 93%).
Ester metylowy kwasu [3-((1R,2S,3R)-3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-2-{3-[(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-5-okso-cyklopentylometylo)-fenoksy]-octowego (13-2). Prowadzono reprezentatywny sposób sprzęgania trzech skłdników, jak opisano dla związku 10-3 i otrzymano związek 13-2 (278 mg, 43%).
Ester metylowy kwasu [3-((1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-{3-[(S)-hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-5-okso-cyklopentylometylo)-fenoksy]-octowego (13-3). Prowadzono reprezentatywny sposób odblokowania z układem HF-pirydyna.
PL 216 197 B1
Kwas [3-((1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-{3-[(S)-hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-5-okso-cyklopentylometyło)-fenoksy]-octowy (13-4). Prowadzono reprezentatywny sposób z esterazą z wątroby królika, wychodząc ze związku 13-3.
Ester metylowy kwasu [3-((1R,2S,3R,5S)-3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-2-{3-[(S)-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-5-hydroksy-cyklopentylometylo)-fenoksy]-octowego (14-1). Stosowano reprezentatywny sposób z użyciem
L-selektrydu.
Ester metylowy kwasu [3-((1R,2S,3R,5R)-3-(tert-butyIo-dimetylo-silanyloksy)-2-{3-[(S)-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-5-chloro-cyklopentylometylo)-fenoksy]-octowego (14-2). Prowadzono reprezentatywny sposób konwersji alkoholu C9 do chlorku C9, jak opisano dla związku 6-2.
Ester metylowy kwasu [3-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro~3-hydroksy-2-{3-[(S)-hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylometylo)-fenoksy]-octowego (14-3). Prowadzono reprezentatywny sposób odblokowania z układem HF-pirydyna.
Kwas [3-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-{3-[(S)-hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylometylo)-fenoksy]-octowy (14-4). Prowadzono reprezentatywny sposób z esterazą z wątroby królika.
5-bromo-indan-1-ol (15-2). Do oziębionego lodem roztworu 15-1 (1,632 g, 7,73 mmola) w metanolu (15 ml) dodano NaBH4 (350 mg, 9,25 mmola). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej i po 45 minutach dodano 50 ml 1 M HCl. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 60 ml) i połączony roztwór w octanie etylu przemyto solanką. Następnie roztwór wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (25% octan etylu/heksany) i otrzymano związek 15-2 (1,607 g, 98%).
5-bromo-1-(4-metoksy-benzyloksy)-indan (15-3). Stosowano podobny sposob, jak opisano dla związku 7-2.
Ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-2-[1-(4-metoksy-benzyloksy)-indan-5-ylo]-5-okso-cyklopentylo}-hept-5-enowego (15-4). Oziębiony do temperatury pokojowej -78°C roztwór tiofenu (240 3,0 mmola) w eterze (2,5 ml) potraktowano n-BuLi (2,1 ml, 3,36 mmola, 1,6 M/heksany). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, po czym ponownie oziębiono do temperatury -78°C. Następnie otrzymaną mieszaninę przeniesiono przez rurkę do oziebionej do temperatury -78°C mieszaniny CuCN (306 mg, 3,4 mmola) w 2,5 ml eteru. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym ponownie oziębiono do temperatury -78°C.
W innej kolbie, oziębiony do temperatury -78°C roztwór bromku arylu 15-3 (833 mg, 2,5 mmola) w 5 ml eteru potraktowano t-BuLi (3,2 ml, 5,4 mmola, 1,7 M/pentan). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -78°C, a następnie dodano do mieszaniny 2-tienylo-CuCNLi z powyższego etapu, przepłukując 1 ml eteru. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w temperaturze 0°C, po czym ponownie oziębiono do temperatury -78°C i przez rurkę dodano roztworu enonu 5-2 (893 mg, 2,5 mmola, otrzymany z firmy Nissan Chemical Industries, LTD, Chemicals Division 3-7-1 Kanda-Nishiki-cho, Chiyodaku, Tokyo 101-0054, Japonia) w 3 ml eteru. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez w temperaturze -78°C, po czym pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokoj owej.
Po 1 godzinie reakcję przerwano dodatkiem 65 ml 10% roztwór NH4OH (stężony)/nasycony roztwór NH4Cl. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml) i połączony roztwór w octanie etylu wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (15% octan etylu/heksany) otrzymano związek tytułowy (792 mg, 1,3 mmola, 52%).
Ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-[1-(4-metoksy-benzyloksy)-indan-5-ylo]-5-okso-cyklopentylo}-hept-5-enowego (15-5). Mieszaninę związku 15-4 (20 mg, 0,032 mmola) w układzie kwas octowy (0,3 ml)/woda (0,1 ml)/THF (0,1 ml) mieszano w temperaturze pokojowej. Po dwóch dniach dodano nasyconego roztworu NaHCO2 i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (3 x 20 ml). Połączony roztwor w dichlorometanie wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (20% octan etylu/heksany > 30% > 40%) i otrzymano związek tytułowy (11 mg, 67%).
PL 216 197 B1
Ester metylowy kwasu (Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-5-okso-cyklopentylo]-hept-5-enowego (15-6). Do mieszaniny związku 15-5 (11 mg, 0,021 mmola) w układzie dichlorometan (3,5 ml)/woda (17 5 μΐ) dodano DDQ (41 mg, 0,18 mmola). Po 55 minutach dodatno nasyconego roztworu NaHCO3 i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (3 x 50 ml). Połączony roztwór w dichlorometanie przemyto solanką, po czym wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (50% > 60% octan etylu/heksany) otrzymano związek 15-6 (34 mg, 60%).
Kwas (Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-5-okso-cyklopentylo]-hept-5-enowy (15-7). Prowadzono reprezentatywny sposób z esterazą z wątroby królika.
Ester metylowy kwasu (Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-hydroksy-5-okso-2-(1-okso-indan-5-ylo)-cyklopentylo]-hept-5-enowego (15-8). Do mieszaniny związku 15-5 (11 mg, 0,021 mmola) w układzie dichlorometan (0,5 ml)/woda (25 μθ dodano DDQ (10 mg, 0,041 mmola). Po 1 godzinie dodano dichloroetanu (0,5 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Dodano nasyconego roztworu NaHCO3 i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (3 x 20 ml). Połączony roztwór w dichlorometanie przemyto solanką, po czym wysuszono (Na3SO4), przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (60% octan etylu/heksany) i otrzymano związek 15-8 (5 mg, 59%).
Kwas (Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-hydroksy-5-okso-2-(1-okso-indan-5-ylo)-cyklopentylo]-hept-5-enowy (15-9). Prowadzono reprezentatywny sposób z esterazą 7 wątroby królika.
Ester metylowy kwasu 7-[(1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-5-okso-cyklopentylo]-heptanowego (15-10) i ester metylowy kwasu 7-((1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-indan-5-ylo-5-okso-cyklopentylo)-heptanowego (15-12). Stosowano reprezentatywny sposób uwodorniania z octanem etylu jako rozpuszczalnikiem i otrzymano związek 15-10 (13 mg, 0,034 mmola, 63%) i związek 15-12 (3,9 mg, 0,011 mmola, 20%).
Kwas 7-[(1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-5-okso-cyklopentylo]-heptanowy (15-11). Prowadzono reprezentatywny sposób z esterazą z wątroby królika.
Kwas 7-((1R,2S,3R)-3-hydroksy-2-indan-5-ylo-5-okso-cyklopentylo)-heptanowy (15-13). Prowadzono reprezentatywny sposób z esterazą z wątroby królika.
Ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5S)-3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-5-hydroksy-2-[1-(4-metoksy-benzyloksy)-indan-5-ylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego (16-1). Stosowano standardowy sposób z użyciem L-selektrydu.
Ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-5-chloro-2-[1-(4-metoksy-benzyloksy)-indan-5-ylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego (16-2). Stosowano reprezentatywny sposób.
Ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[1-(4-metoksy-benzyloksy)-indan-5-ylo]-cyklopentylo)-hept-5-enowego (16-3). Stosowano sposób analogiczny, jak opisany dla związku 15-5.
Ester metylowy kwasu (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-cyklopentylo]-hept-5-enowego (16-4). Prowadzono sposób analogiczny do stosowanego do wytworzenia związku 15-6.
Kwas (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-cyklopentylo]-hept-5-enowy (16-5). Prowadzono reprezentatywny sposób z esterazą z wątroby królika.
Reprezentatywny sposób wytwarzania estrów izopropylowych: Ester izopropylowy kwasu (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-cyklopentylo]-hept-5-enowego (16-6). Do roztworu związku 16-5 (12 mg, 0,032 mmola) w acetonie (0,5 ml) dodano jodku izopropylu (32 0,32 mmola). Po 3 dniach dodano HCl (10 ml, 1 M) i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (3 x 15 ml). Połączony roztwór w dichlorometan wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (50% octan etylu/heksany > 53%) i otrzymano związek 16-6 (9 mg, 0,021 mmola, 67%).
Ester metylowy kwasu 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-cyklopentylo]-heptanowego (16-7) i ester metylowy kwasu 7-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-indan-5-ylo-cyklopentylo)-heptanowego (16-9). Mieszaninę związku 16-4 (22 mg, 0,056 mmola) i 5% Pd/C (13 mg, 0,006 mmola) w octanie etylu (2,5 ml) mieszano pod ciśnieniem 1 atm. H2 (balon). Po 19 godzinach mieszanine przesączono przez Celite i odparowano. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (40% > 45% octan etylu/heksany) otrzymano 12 mg (0,030 mmola, 53%) związku 16-7 i 10 mg (0,025 mmola, 45%) związku 16-9.
PL 216 197 B1
Kwas 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-cyklopentylo]-heptanowy (16-8). Prowadzono reprezentatywny sposób z esterazą z wątroby królika.
Kwas 7-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-indan-5-ylo-cyklopentylo)-heptanowy (16-10).
Prowadzono reprezentatywny sposób z esterazą z wątroby królika.
Ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-5-fluoro-2-[1-(4-metoksy-benzyloksy)-indan-5-ylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego (17-1) i ester metylowy kwasu (Z)-7-{(4R,5R)-4-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-5-[1-(4-metoksy-benzyloksy)-indan-5-ylo]-cyklopent-1-enylo}-hept-5-enowego (17-2). Do oziębionego do temperatury -78°C roztworu trifluorku (dietyloamino)siarki (DAST, 50 gl, 0,38 mmola) w 1 ml THF dodano roztwór związku 16-1 (212 mg, 0,35 mmola) w 1 ml THF, przemywając 0,5 ml THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny i substancje lotne odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (5% > 8% octan etylu/heksany) i otrzymano związek 17-1 (54 mg, 25%) i związek 17-2 (54 mg, 26%).
Ester metylowy kwasu 7-[(1R,2S,3R)-5-fluoro-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-cyklopentylo]-heptanowego (17-3). Związek ten wytworzono sposobem analogicznym do opisanego dla pochodnej 9-chloro (16-7, Fig. 16).
Kwas 7-[(1R,2S,3R)-5-fluoro-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-cyklopentylo]-heptanowy (17-4). Stosowano reprezentatywnym sposób z użyciem LiOH.
Ester metylowy kwasu (Z)-7-[(1R,2S,3R)-5-fluoro-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-cyklopentylo]-hept-5-enowego (17-5). Związek ten wytworzono sposobem analogicznym do opisanego dla pochodnej 9-chloro (16-4, Fig. 16).
Kwas (Z)-7-[(1R,2S,3R)-5-fluoro-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-cyklopentylo]-hept-5-enowy (17-6). Stosowano reprezentatywny sposób z użyciem LiOH.
Część eksperymentalna (R)-4-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-2-jodo-cyklopent-2-enon (18-2). Stosowano sposób podobny do opisanego przez A.G. Myers i P. S. Dragovich w J. Am. Chem. Soc. 1993,115,7021. Oziębiony do temperatury 0°C roztwór enonu 10-1 (3,163 g, 14,9a mmol, Evotec OAI, 151 Milton Park, Abington, Okson, OX 14 4SD, UK) i pirydyny (5 ml) w dichlorometanie (5 ml) potraktowano roztworem I2 (6,511 g, 25,7 mmola) w układzie pirydyna (12 ml)/dichlorometan (12 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej i po 2 godzinach dodano 1 M HCl (60 ml). Otrzymaną mieszaninę przelano do 100 ml 1 M HCl, po czym ekstrahowano dichlorometanem (3 x 60 ml). Połączony roztwór w dichlorometanie przemyto nasycony roztworem NaHSO3 i solanką, po czym wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (5% octan etylu/heksany) otrzymano związek tytułowy (4,600 g, 91%).
1-(4-bromo-fenylo)-heksan-1-ol (18-4). Do oziebionego do temperatury 0°C roztworu 4-bromobenzaldehydu (9,953 g, 54 mmole) w THF (100 ml) dodano n-pentylo-MgBr (29 ml, 58 mmol, 2 M/eter). Po 1 godzinie reakcję przerwano dodatkiem 200 ml nasyconego roztworu chlorku amonu. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml) i połączony roztwór w octanie etylu wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym i otrzymano związek 18-4 (10,501 g, 76%).
[1-(4-bromo-fenylo)-heksyloksy]-tert-butylo-dimetylo-silan (18-5). Do oziębionego lodem roztworu związku 18-4 (3,017 g, 11,7 mmola) i 2,6-lutydyny (1,6 ml, 13,7 mmola) w dichlorometanie (30 ml) dodano TBSOTf (2,9 ml, 12,6 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym dodano 100 ml nasocynego roztworu wodorowęglanu sodu. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (30 ml) i warstwę dichlorometanową przemyto
M HCl (2 x 50 ml) i solanką (50 ml) . Następnie roztwór w dichlorometanie wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (heksany) i otrzymano związek 18-5 (3,843 g, 88%).
Ester etylowy kwasu 3-allilo-benzoesowego (18-7). Oziębiony do temperatury -45°C roztwór 3-jodobenzoesanu etylu (2,434 g, 8,8 mmola) w 40 ml THF potraktowano i-PrMgCl (4,8 ml, 9,6 mmola,
M/eter). Po 1 godzinie dodano bromku allilu (1,6 ml, 18,9 mmola), a następnie CuCN (79 mg, 0,88 mmola).
Mieszanine reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, po czym reakcje przerwano dodatkiem 50 ml nasyconego roztworu NH4Cl. Dodano wody (30 ml) i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączony roztwór w octanie etylu wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano.
PL 216 197 B1
Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (5% octan etylu/heksany > 10%) otrzymano związek tytułowy (1,145 g, 68%).
Ester etylowy kwasu 3-{3-[(R)-3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-5-okso-cyklopent-1-enylo]-propylo}-benzoesowego (1-8). Do roztworu dimeru 9-BBN (393 mg, 1,6 mmola) w 6 ml THF dodano roztwór związku 18-7 (303 mg, 1,6 mmola) w 0,5 ml THF. Po 4 godzinach dodano 0,1 ml H2O. Roztwór mieszano przez 20 minut, po czym przez rurkę przeniesiono do mieszaniny PdCl2 (dppf) (78 mg, 0,11 mmola) i związku 18-2 (387 mg, 2,0 mmola) w DMF (3,2 ml). Dodano K3PO4 (0,7 ml, 2,1 mmola, 3 M) i zabarwiony na ciemny kolor roztwór mieszano przez 1,25 godziny. Następnie roztwór przelano do 50 ml solanki i otzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (2 x 30 ml). Połączony roztwór w octanie etylu wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymano 292 mg (46%) enonu 1-8.
Kwas 1-8 3-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-heksylo)-fenylo]-cyklopentylo}-propylo)-benzoesowy (18-13). Sekwencję reakcji prowadzących do wytworzenia związku 18-13 prowadzono jak przedstawiono na Schemacie 18 i na Fig. 5,6.
Ester metylowy kwasu 5-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-heksylo)-fenylo]-cyklopentylo}-propylo)-tiofeno-2-karboksylowego. Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do opisanego dla związku 18-12, wychodząc z estru metylowego kwasu 5-bromo-tiofeno-2-karboksylowego, który wytworzono z kwasu 5-bromo-tiofeno-2-karboksylowego, jak następuje: Do roztworu kwasu 5-bromo-tiofeno-2-karboksylowego (4,0 g, 19,3 mmola) w metanolu (30 ml) dodano chlorku acetylu (6,87 ml, 96,6 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, po czym ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby oziębiła się do temperatury pokojowej, po czym odparowano. Pozostałość potraktowano 120 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (3 x 100 ml. Połączony roztwór w dichlorometanie wysuszono (Na2SO4), przesączono, odparowano i otrzymano 3,57 g (84%) estru metylowego kwasu 5-bromo- tiof eno-2-karboksylowego.
Kwas 5-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-heksylo)-fenylo]-cyklopentylo}-propylo)-tiofeno-2-karboksylowy (102). Związek tytułowy wytworzono przez hydrolizę estru metylowego, stosując opisany sposob z estrazą z wątroby królika.
Ester izopropylowy kwasu 5-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-heksylo)-fenylo]-cyklopentylo}-propylo)-tiofeno-2-karboksylowego. Związek tytułowy wytworzono z odpowiedniego kwasu, stosując standardowy opisany powyżej sposób.
Ester metylowy kwasu (E)-3-(3-hydroksymetylo-fenylo)-akrylowego (19-3). Stosowano sposób opisany przez S.H. Reich, i in. w J. Med.Chem. 2000, 43, 1670. Do roztworu alkoholu 3-jodobenzylowego 19-1 (0,27 ml, 2,13 mmola) i akrylanu metylu 19-2 (0,220 ml, 2,44 mmola) w CH3CN (4,5 ml) dodano Pd (OAc)2 (8,2 mg, 0,037 mmola i trietyloaminę (0,360 ml, 2,58 mmola). Reaktor zamknięto nakrętką z teflonu i ogrzewano w temperaturze 100°C przez 5 godzin. Po upływie tego czasu mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby oziębiła się do temperatury pokojowej i do reaktora wprowadzono jeszcze 0,22 ml akrylanu metylu, 11,7 mg Pd(OAc)2 i 0,360 ml trietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 100°C przez noc i następnie dodano 10 ml nasyconego roztworu chlorku amonu. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (3 x 40 ml) i połączony roztwór w dichlorometanie wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (30% octan etylu/heksany) otrzymano 395 mg (97%) związku 19-3.
Ester metylowy kwasu 3-(3-hydroksymetylo-fenylo)-propionowego (19-4). Do roztworu związku 19-3 (25 mg, 0,13 mmola) w 0,400 ml etanolu dodano (Ph3P)3RhCl (11,5 mg, 0,012 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w balonie pod ciśnieniem 1 atm. H2 przez 20 godzin, po czym przesączono przez Celite. Po odparowaniu do suchości i oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (30% octan etylu/heksany) otrzymano związek 192-4 (21 mg, 82%).
Ester metylowy kwasu 3-(3-jodometylo-fenylo)-propionowego (19-5). Mieszaninę Ph3P (36 mg, 0,14 mmola), I2 (41 mg, 0,16 mmola) i imidazolu (10,5 mg, 0,15 mmola) w 0,40 ml 1,2-dichloroetanu mieszano przez 15 minut, a nastepnie przez rurkę dodano roztwór związku 2-4 (20,5 mg, 0,11 mmola) w 0,1 ml 1,2-dichloroetanu. Otrzymaną mieszanine mieszano przez 1 godzinę i następnie przesączono przez zasadowy tlenek glinu, przemywając octanem etylu. Przesącz odparowano, pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym i otrzymano związek 19-5 (26 mg, 81%).
Ester metylowy kwasu 3-[3-((1R,2S,3R)-3-(tert-butylo-dimetyIo-silanyloksy)-2-{4-[1-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-heksylo]-fenylo}-5-okso-cyklopentylometylo)-fenylo]-propionowe46
PL 216 197 B1 go (20-1). Oziębiony do temperatury -78°C roztwór bromku arylu 18-5 (759 mg, 2,0 mmola) w THF (3 ml) potraktowano tert-butylolitem (2,6 ml, 4,4 mmola, 1,7 M/pentan). Po 30 minutach dodano Me2Zn (1,1 ml, 2,2 mmola, 2 M/toluen) i otrzymany roztwór mieszano przez 15 minut w temperaturze 0°C, a następnie ponownie oziębiono do temperatury -78°C. W ciągu 1 godziny przez strzykawkę dodano roztwór enonu 10-1 (319 mg, 1,5 mmola, Evotec OAI, 151 Milton Park, Abington, Okson, OX 14 4SD, UK) w 1,7 ml THF. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 2 godziny, po czym dodano HMPA (2,2 ml, 12,6 mmola), a następnie roztwór związku 19-5 (2,641 g, 8,7 mmola) w THF (1,6 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze -40°C, po czym reakcję przerwano dodatkiem 40 ml nasyconego roztworu chlorku amonu. Aby rozpuścić substancje stałe dodano małą ilość wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 30 ml). Połączony roztwór w octanie etylu wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (10% octan etylu/heksany) otrzymano tytułowy keton zanieczyszczony około 35% jodku benzylu 19-5 (438 mg).
Ester metylowy kwasu 3-[3-((1R,2S,3R,5S)-3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-2-{4-[1-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-heksylo]-fenylo}-5-hydroksy-cyklopentylometylo)-fenylo]-propionowego (20-2). Stosowano opisany uprzednio, standardowy sposób z użyciem L-selektrydu i otrzymano 224 mg (22% w stosunku do enonu 1-1) czystego związku 20-2.
Kwas 3-2 3-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-heksylo)-fenylo]-cyklopentylometylo}-fenylo)-propionowy (20-5). Stosowano sekwencję reakcji przedstawiono na schemacie 3 i standardowe sposoby przedstawione na Fig. 6.
Ester metylowy kwasu 3-[3-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-{3-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylometylo)-fenylo]-propionowego i kwas 3-[3-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-{3-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylometylo)-fenylo]-propionowy (104). Związki tytułowe wytworzone sposobem podobnym do opisanego dla związków 20-4/20-5, wychodząc z bromku arylu 20-6 (wytworzonego jak przedstawiono na Fig. 1,4).
(2R,3S,4R)-2-allilo-4-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-3-{4-[1-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-heksylo]-fenylo}-cyklopentanon (21-1). Związek 21-1 sposobem analogicznym do opisanego dla związku 16-1.
4-1 (1S,2R,3S,4R)-2-allilo-4-(feri-butylo-dimetylo-silanyloksy)-3-{4-[1-(ferf-butylo-dimetylo-silanyloksy)-heksylo]-fenylo}-cyklopentanol (21-2) 1-[(1S,2R,3R,5R)-2-allilo-5-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-3-chloro-cyklopentylo]-4-[1-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-heksylo]-benzen (21-3). Prowadzono sekwencję reakcji jak przedstawiona na Fig. 6.
Ester etylowy kwasu 2-[3-((1R,2S,3R,5R)-3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-2-{4-[1-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-heksylo]-fenylo}-5-chloro-cyklopentylo)-propylo]-tiazolo-5-karboksylowego (21-5). Roztwór związku 21-3 (39 mg, 0,069 mmola) w 0,2 ml THF przeniesiono przez rurkę do mieszaniny dimeru 9-BBN (17 mg, 0,07 mmola) w 0,2 ml THF, przemywając 0,2 ml THF. Mieszaninę reakcyjną umieszczono w łaźni olejowej w temperaturze 50°C na 2,5 godziny, po czym pozostawiono, aby oziębiła się do temperatury pokojowej i dodano H2O (10 μ^. Po 30 minutach roztwór przeniesiono przez rurkę do roztworu 2-bromotiazolo-5-karboksylanu etylu 21-4 (15 mg, 0,063 mmola) i PdCl2(dppf) (5 mg, 0,007 mmola) w DMF (0,2 ml). Dodano K3PO4 (31 μ^ 0,09 mmola, 3 M) i roztwór umieszczono w temperaturze 50°C w łaźni olejowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, po czym rozdzielono pomiędzy 15 ml octanu etylu/15 ml wody (dodano małą ilość solanki). Warstwę wodną ekstrahowano jeszcze 15 ml octanu etylu i połączony roztwór w octanie etylu wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano. Po oczyszczeniu metodą preparatywnej TLC na żelu krzemionkowym (10% octan etylu/heksany) otrzymano związek tytułowy (4 mg, 0,0057 mmola, 8%).
Ester etylowy kwasu 4-5 2-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksyheksylo)-fenylo]-cyklopentylo}-propylo)-tiazolo-5-karboksylowego (21-6) kwas 2-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-heksylo)-fenylo]-cyklopentylo}-propylo)-tiazolo-5-karboksylowy (21-7). Prowadzono sekwencję reakcji, jak opisano w zgłoszeniu patentowym nr 17693, Fig. 6.
Ester metylowy kwasu (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-3-(tert-butylo-dimetyio-silanyloksy)-2-{4-[1-(tert-butyIo-dimetyIo-silanyloksy)-heksylo]-fenylo}-5-fluoro-cyklopentylo)-hept-5-enowego (22-1).
Do oziębionego do temperatury -78°C roztworu trifIuorku deoksofIuoro-[bis(2-metoksyetylo)aminossiarki, (34 μβ 0,18 mmola) w 0,75 ml dichlorometanu przez rurkę przeniesiono roztwór związku 22-0 (109 mg, 0,17 mmola) w 0,5 ml dichlorometanu, przemywając 0,25 ml dichlorometanu. Mieszaninę
PL 216 197 B1 reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze -78°C, po czym reakcję przerwano dodatkiem 10 ml nasyconego roztworu NaHCO3. Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (3 x 15 ml) i połączony roztwór w dichlorometanie wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (1% octan etylu/heksany > 2%) otrzymano 53 mg zanieczyszczonego związku 22-1.
Ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-fluoro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-heksylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego (22-2). Stosowano sposób z użyciem układu HF-pirydyna, opisany w zgłoszeni patentowym 17693, i po szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (40% octan etylu/heksany) otrzymano 30 mg zanieczyszczonego związku 22-2. Po dalszym oczyszczeniu metodą preparatywnej TLC (35% octan etylu/heksany) otrzymano 1 mg czystego związku 22-2.
Kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-fluoro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-heksylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowy (22-3). Stosowano opisany uprzednio sposób z użyciem LiOH.
Ester metylowy kwasu (Z)-7-((1R,2S,3R,5S)-3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-2-{4-[1-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-heksylo]-fenylo}-5-hydroksy-cyklopentylo)-hept-5-enowego (18-0) i ester metylowy kwasu (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-2-{4-[1-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-heksylo]-fenylo}-5-hydroksy-cyklopentylo)-hept-5-enowego (23-2). Do roztworu estru metylowego kwasu (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-2-{4-[1-(tert-butylo-dimetylo-silanyIoksy)-heksylo]-fenylo}-5-okso-cyklopentylo)-hept-5-enowego (23-1) (55 mg, 0,087 mmola, wytworzonego sposobem opisanym na Fig. 5) w metanolu (0,5 ml) dodano NaBH4 (9 mg, 0,24 mmola). Po 20 minutach dodano 1 M HCl (10 ml) i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (3 x 10 ml). Połączony roztwór w dichlorometanem wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (10% octan etylu/heksany > 15%) otrzymano 27 mg (49%) związku 23-2 i 16 mg (29%) związku 22-0 oraz 8 mg frakcji mieszanej.
Ester metylowy kwasu (Z)-7-((2R,2S,3R,5S)-3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-2-{4-[1-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-heksylo]-fenylo}-5-chloro-cyklopentylo)-hept-5-enowego (23-3). Do roztworu związku 23-2 (50 mg, 0,08 mmola) w dichlorometanie (0,3 ml) dodano chlorek metanesulfonylu (15 μ!, 0,19 mmola) i trietyloaminę (30 μ!, 0,21 mmola). Po 1,5 godzinie dodano nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (15 ml) i otrzymaną mieszanine ekstrahowano dichlorometanem (3 x 15 ml). Połączony roztwór w dichlorometanie odparowano i otrzymano surowy mesylan.
Surowy mesylan pochłonięto w 0,7 ml toluenu i dodano (n-Bu)4NCl (246 mg, 0,90 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez 1 godzinę, po czym przesączono przez żel krzemionkowy (20% octan etylu/heksany) i otrzymano związek 22-3 (40 mg, 77%).
Ester metylowy kwasu 7-3 (Z)-7-{(1R,2S,3R,5S)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-heksylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego (23-4) kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R,5S)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-heksylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowy (23-5). Prowadzono sekwencję reakcji, jak przedstawiona na Fig. 23, zgodnie z opisanymi powyżej sposobami.
Kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-heksylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowy (24-4). Związek tytułowy wytworzono jak przedstawiono na Fig. 24, w sposób podobny do predstawionego na Fig. 9.
Ester izopropylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-heksylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego (24-5). Związek tytułowy wytworzono stosując standardowy sposób opisany uprzednio.
Wytwarzanie pojedynczych diastereomerów związku 20-4.
Pojedyncze diastereomery rozdzielono metodą preparatywnej HPLC na etapie związku 24-2: około 5 mg próbki/szarżę; Kolumna Chiralcel OD semiprep (1 x 25 cm), szybkość przepływu 2,4 ml/minutę, 10% alkohol izopropylowy/heksany; czasy retencji = 17,6 min. i 23,8 min. Pojedyncze izomery odbierano oddzielnie, jak przedstawiono na schemacie 8 i jak opisano uprzednio.
Związki 115-130. Związki te wytworzono w sposób analogiczny do opisanego dla związku 24-4 (Fig. 24).
Kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-heptylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowy (131) i kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-heksylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowy (132). Związki. tytułowe wytworzono jak przedstawiono na Fig. 25, stosując sposoby analogiczne do przedstawionych na Fig.
7-9.
PL 216 197 B1
Ester metylowy kwasu (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-(4-heksylo-fenylo)-3-hydroksy-cyklopentylo]-hept-5-enowego (26-1). Do roztworu związku 24-3 (23 mg, 0,046 mmola) w dichloroetanie (0,10 ml) dodano Et3SiH (30 μ^ 0,19 mmola), a następnie TFA (90 1,17 mmola). Po 15 minutach reakcję przerwano dodatkiem 4 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (3 x 30 ml) i połączony roztwór w dichlorometanie wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (10% octan etylu/heksany > 15% > 20%) otrzymano 21 mg (110%) związku 26-1.
Kwas (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-(4-heksylo-fenylo)-3-hydroksy-cyklopentylo]-hept-5-enowy (26-2). Związek tytułowy wytworzono stosując standardowy sposób z użyciem LiOH, opisany uprzednio.
Ester metylowy kwasu (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-[4-(1-acetoksy-heksylo)-fenylo]-3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-5-chloro-cyklopentylo]-hept-5-enowego (27-1). Do oziębionego do temperatury 0°C roztworu związku 24-1 (114 mg, 0,24 mmola) w THF (0,9 ml) dodano n-pentylo-MgBr (130 μ^ 0,26 mmola). Po 2,5 godzinach dodano 1 ml octanu etylu i mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej. Po 30 minutach w temperaturze pokojowej dodano 10 ml nasyconego roztworu chlorku amonu i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 30 ml). Połączony roztwór w octanie etylu wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (10% octan etylu/heksany) otrzymano 113 mg (80%) związku 27-1.
Ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-2-[4-(1-acetoksy-heksylo)-fenylo]-5-chloro-3-hydroksy-cyklopentylo}-hept-5-enowego (27-2). Stosowano standardowy sposób odblokowania z użyciem układu HF-pirydyna, jak opisano uprzednio.
Ester (1S,2S,3R,4R)-2-[4-(1-acetoksy-heksylo)-fenylo]-4-chloro-3-((Z)-6-metoksykarbonylo-heks-2-enylo)-cyklopentylowy kwasu 4-nitro-benzoesowego (27-3). Do mieszaniny Ph3P (15,6 mg, 0,059 mmola), kwasu 4-nitrobenzoesowego (8,3 mg, 0,050 mmola) i związku 27-2 (17 mg, 0,036 mmola) w THF (0,600 ml) dodano azodikarboksylanu diizopropylu (11 0,057 mmola) Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, po czym substancje lotne odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (30% octan etylu/heksany) i otrzymano 10 mg (45%) związku 27-3.
Kwas (Z)-7-{(1R,2S,3S,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-heksylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowy (27-4). Prowadzono standardowy sposób hydrolizy przy użyciu LiOH, jak opisano uprzednio.
P r z y k ł a d 2
Dane dotyczące wiązania
Ki
Testy na wiązanie kompetycyjne prowadzono w ośrodku zawierającym zrównoważony roztwór 5 soli Hank'a, 20 mM Hepes, pH 7,3, błony (~60 μg białka) lub 2x10 komórek z linii komórkowej HEK 293, stabilnie wyrażające ludzkie receptory EP2, [3H]PGE2 (10 nM) oraz różne stężenia badanych związków, o łącznej objętości 300 μΚ Mieszaniny reakcyjne inkubowano w temperaturze 23°C przez 60 minut i przesączono przez filtry Whatman GF/B pod próżnią. Filtry przemyto trzy razy 5 ml oziębionego lodem buforu zawierającego 50 mM Tris/HCl (pH 7,3). Wiązanie niespecyficzne oceniano w obecności nadmiaru nieznakowanej PGE2 (10 μΜ). Dane dlas wiązania dopasowano do modelu wiązania dla pojedynczej klasy miejsc wiążących, stosując analizę regresji nieliniowej. Otrzymane w ten sposób wartości IC50 przeprowadzono w wartości Ki, stosując równanie: Ki=(IC50/(1+[L]/KD), 3 gdzie [L] oznacza stężeie PGE2 (10 nM), a KD oznacza stałą dysocjacji dla [3H]PGE2 przy ludzkich receptorach EP2 (40 nM).
Wiązanie radioliganda
Komórki stabilnie wyrażające receptory EP^, EP?, EP4 i FP
Komórki ΗΕΚ-293 stabilnie wyrażające ludzki lub koci receptor FP albo receptory EP1, EP2, lub EP4, przemyto buforem TME, zdrapano z dna kolby i homogenizowano przez 30 sekund, stosując urządzenie Brinkman PT 10/35 polytron. Do kolb wirówki dodawano buforu TME aż do uzyskania końcowej objętości 40 ml (TME ma następujący skład: 100 mM zasady TRIS, 20 mM MgCl2, 2M EDTA; aby uzyskać pH o wartości 7,4 dodano 10N HCl).
Homogenat komórek odwirowano przy 19000 obrotów/minutę przez 20 minut w temperaturze
4°C, stosując wirówkę Beckman Ti-60. Otrzymany osad ponownie zawieszono w buforze TME i uzyskano końcowej stężenie 1 mg/ml białka, co określono w teście Biorad. Testy na kompetycyjne wiązaPL 216 197 B1 3 nie radioli ganda z [ H-]17-fenylo-PGF2o (5 nM) prowadzono w objętości 100 μl przez 60 minut. Reakcje wiązania rozpoczęto dodatkiem frakcji błony osocza. Reakcję zakończono dodatkiem 4 ml oziębionego lodem buforu TRIS-HCl, a następnie przez szybkie przesączenie przez filtry z włókna szklanego GF/B, stosując urządzenie do zbioru komórek Brandel. Filtry przemyto 3 razy oziębiony lodem buforem i wysuszono w piecu przez 1 godzinę.
3
Jako radioligand dla receptorów EP stosowano [3H-] PGE2 (o aktywności specyficznej 180 Ci 3 mmol). Do badań wiązania dla receptora EP stosowano [ H] 17-fenylo-PGF2o. Dla receptorów EP1, EP2, EP4 i FP badania wiązania prowadzono dwukrotnie w co najmniej trzech oddzielnych testach. W teście stosowano objętość 200 μΚ Inkubacje prowadzono przez 60 minut w temperaturze 25°C i zakończano je dodatkiem 4 ml oziębionego lodem 50 mM TRIS-HCl, a nastepnie przez szybkie przesączenie przez filtry Whatman GF/B i trzy dodatkowe przemycia 4 ml buforu w urządzeniu do zbioru 3 komórek (Brandel). Badania kompetycyjne prowadzono przy końcowej steżeniu 5 nM [3H]-PGE2 lub
-5 nM [ H] 17-fenylo-PGF2o, a wiązanie niespecyficzne oznaczano stosując 10- M uieznakowanej PGE2 lub 17-fenylo-PGF2o, zgodnie z podtypem badanego receptora.
Metody badań FLIPFTM (a) Hodowla komórek
Komórki HEK-293(EBNA), stabilnie wyrażające jeden typ lub podtyp rekombinantowych ludzkich receptorów prostaglandyny (wyrażane receptory prostaglandyny: hDP/Gqs5; hEP1; hEP2/Gqs5; hEP3A/Gqi5; hEP4/Gqs5; hFP; hIP; hTP), hodowano na 100 mm płytkach do hodowli w pożywce DMEM z wysoką zawartością glukozy zawierającej 10% płodowej surowicy cielęcej, 2 mM 1-glutaminy, 250 μg/ml genetycyny (G418) i 200 μg/ml higromycyny B jako markery selekcyjne oraz 100 jednostek/ml penicyliny G, 100 μg/ml streptomycyny i 0,25 μg/ml amfoterycyny B.
(b) Badania sygnału wapniowego na FLIPR™
Komórki posiano z gęstością 5x104 komórek na studzienkę na 96-studzienkowych płytkach Biocoat® z czarną ścianą pokrytą Poli-D-lizyną i przezroczystym dnem (Becton-Dickinson) i pozostawiono do przytwierdzenia przez noc w inkubatorze w temperaturze 37°C. Następnie komórki dwukrotnie przemyto buforem HBSS-HEPES (zrównoważony roztwór soli Hank'a bez wodorowęglanu i czerwieni fenolowej, 20 mM HEPES, pH 7,4), stosując płuczkę do płytek Denley Cellwash (Labsystems). Po 45 minutach obciążania barwnikiem w ciemności, przy użyciu wrażliwego na wapń barwnika Fluo-4 AM w końcowym stężeniu 2 μΜ, płytki przemyto cztery razy buforem HBSS-HEPES, w celu usunięcia nadmiaru barwnika i pozostawienia w każdej studzience objętości 100 μΚ Płytki ponownie doprowadzono do równowagi do temperatury 37°C przez kilka minut.
Komórki wycięto laserem Argon przy 488 nm i emisję mierzono przez filtr emisyjny o długości pasma 510-570 nm (FLIPR™, Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Do każdej studzienki dodano roztwór leku w końcowej objętości 50 μl i otrzymano żądane stężenie końcowe. Dla każdej studzienki rejestrowano pik wzrostu natężenia fluorescencji. Na każdej płytce cztery studzienki służyły jako kontrola negatywna (bufor HBSS-HEPES) i kontrola pozytywna (standardowi agoniści: BW245C (hDP); PGE2 (hEP,; hEP2/Gqs5; hEP2A/Gqi5; hEP4/Gqs5); PGF2o, (hFP); karbacyklina (hIP); U-46619 (hTP), w zależności od receptora). Następnie w każdej studzience zawierającej lek wyrażano zmiany piku fluorescencji w stosunku do kontroli.
Związki badano w formacie wysokiej przepustowości (HTS) lub w formacie stężenie-odpowiedź (CoRe). W formacie HTS badano czterdzieści cztery związki na płytkę, w powtórzeniu i przy stężeniu
10-5 M. W celu uzyskania krzywych stężenie-odpowiedź badano cztery związki na płytkę, w powtórze-5 -11 niu i przy stężeniu w zakresie 10-5 - 10-11 M. Powtarzana wartości uśredniano. W obydwu formatach, HTS i CoRE, każdy związek badano na co najmniej trzech oddzielnych płytkach, stosując komórki z różnych pasaży i otrzymano n > 3.
W poniższej Tablicy 1 przedstawiono wyniki badań wiązania i aktywności, które wykazują, że ujawnione tu związki są selektywnymi agonistami prostaglandyny EP2 i tym samym są przydatne do leczenia jaskry, nadciśnienia wewnątrzgałkowego oraz innych ujawnionych tu chorób i stanów.
PL 216 197 B1
CM
Cl O
33 «: T-H <
z Λ 2
CM κ:
H O
33 r-~i <
s Λ .
CM £•4 <q <
33 2 z z
M1 Ki
CM o O
W fH rH <
33 Λ A s
<i
Ifj m Κί Ki co
Ot w O r~i o Ca kO
o 33 Λ Λ
in
O 03
KI CM Ki Ki *=T
W o O σ)
X 31 tH CT-Ś C\]
a A A m
$ H
§ u CM 3 2 < 2
i CM tu tói <C <
& 33 2 Z •az· |Ch|
*3*
β CM
g KI
33
O
tn
u H m CM
KI M KI 33
OJ
< CM
H K3
& 33
Tah3 i f?.a
Cg
Ό
N
PL 216 197 B1
Tablica
HDP <ΐ ί
Pt
W
« <
s
Pt
H < f£ <
M 3
Pt o
M < t—1
ffi 'Z A
*u
<n
Pt w <
O w 3 3
uf)
u OJ K
w Pt σ\
w tn <C O
X w CM t—I
tn 2 A
s T^ł Pt ω <q <
q a s λ
1 £ <
E m 2 2
xp
g Pt
2 w
X·* as
o
ifl
U H σι Pt
w H W s
CM
< Dł
H w
S so
T X o
o o /
A° Z X O \ \ ) > ) X
WZÓR \ ς A 5J>O Λ \ ς / 1 X1 o 5.¼ Γ 5> i AO J> A
o=y ''o O— ’o X Oxm 'Ό X
Pt CM CM
JEJ Λ Λ
fet <D φ
PL 216 197 B1
Tablica
CU α x f-t, o j__J A
(U H x < s
(U Eh 33 Z o i—ί Λ o ϊ—1 Λ
>* CU a 33 <} z < s sz
•>*s. o rt! en CU a 33 3 o Λ LD lO
m U W X CM CU a 33 o i—i Λ CM CM m
i i Cu a X 3 fi
CU Pu X S < 53 < 3
<3· CU W X
TE IC50 m Oi a US
H CM CU a X
IZ o X
% Ό a x ς / ί sJ>O i o „ r s ) e,/4j H S o V-° / \ / χ5 o X o. k?
£ ? £) <' Π <7 Ί1!
''o I 'o X a·—/ ''a X
« CM
i Λ ci)
PL 216 197 B1
FUNKCJONALNY EC50 (nm) Pt W < s
H SC 2 cC 2 Pt; 2
Pt H sb rt 2 >10K
«? Pt w SB ri) <£ S 2
a Pt w m CO m
04 Pt W m σ\ r~ «^r 2
!-t Pt W 3! ft z <C <
Pt Pt 33 s 'z
I **** o ŁA O W W H i H Pt W *>r* Λ
m Pt W SB
CM Pt W SB
WZÓR 12 o / n O X ·.„—O o ς < vo I 'o t: X cn O X ν^-Ο o> c«»-Z i o X 5 i O 3f k o ί'-ν'ϋ <.....: ’Ό □Σ
NUMER
PL 216 197 B1
Tablica
o LO U w 1 Pi g g Pd 3 g
cu H b g fi 3 c 3
Pt B g 3
M· P< W B 2 < 3 g
i g 3 g
Ol Pi W B o t——! A 3 O 1—·) A co <\ Γ- ΓΟ
H 0« H te g >< S <d Z
Οι Em *XS g pĘ 3 1(3
WIĄZANIE IC50 (nm) łjt Pt B
tn Pt H a
Ol i
B O ES3 Ss i / ζ ) 'J o=Z j Ό X XT u i O ’v-<O <1 3··—( 1 ''o X X 1 α r° 5; \ ) i# O=/
1
PL 216 197 B1
Tablica
'W* o in u i*l li CM g rf; < z
CM H HC < z z <c z
βί H a s g <
'a· CM W a < z < z < Jss
<*i CM W a < z r< Z
OJ & W iU LT) m <Ώ 0 CM CM Z
Η 1 CM i W i < a z z Z 2S
& < z z a
o m U H pa H 3- •s <31 CM Mit a
ro Cm W a
CM CM w a
tó Ό tS3 £ X f 0 £’ i 0 'Ό X X Q \eSsO _- < s) *” '0 TZ 2f O / O y»o ±~ \ U) s ^4τ° g
PL 216 197 B1
Taislica
o CU O as z z z
CU H 35 < z g
CU E-ł 35 z, o rH A < z
«J CU w 3EJ z < Z <
<9J tn CU 39 » <ζ s < 2
m u 39 Ol CU C9 3S VD ’Τ lT> o i—t Λ σι o r- i—!
s g U i rH CU M 35 < <c Z w o Λ
CU Eu 35 z s Z
'w* o ifl O W W H I H <# CU 39 K
<n CU 39 35
OJ CM 1x3 jjj
os o t>3 5 X o \==>ο i \ < \>O ,:;' ff s-ii^ o X zsf O o s i - Ozz/ T 'o X i o \ffSiO / > - ‘) z A f f J 1 o X
1
PL 216 197 B1
Tablica
CU Ω 33 < 2 2 < 2«
CM z
Μ o
*τ< < <ζ I-1
2 ζ A
ζ m
ϋ ο r-
Η ę—4 < ój
•Β Α ζ
ζ
Ot ο
Η ί—I < <
33 Α
Η <η Ki ζ O
Ί r Οι ο ο 0Ί
κι ϊ™3 r“t ΓΏ
Ο 33 Α Λ ΓΌ
m
ο 04 ζ
Μ (Μ
ΚΙ ο CN
ίΜ 33 <Ώ ,—i
σι Λ
ϊ-4 z
Pu o
8 Μ fC < i—i
i 3! ζ !r~^j Λ
CM &4 < fC <
33 Ζ Z Z
Μ*
(Μ
d ΚΙ
S-* 33
ο
ΙΛ
U Η (*) Oj
W Η ΗΕ
Ν, 04
Oj
τ’ χ
ο α
Ó ό O
r ν=ο / Γ
33 ιΓ W Λ o \ 4 -
Ό ca \ X χ° s V \ \ X j -Z7”
!3 fi * Ϋ S9 z Aj ϊ
°“Ο °=<J,
'ο 'a o
X
1
PL 216 197 B1
Tablica
PL 216 197 B1
Tablica
o m o w § Pt Q B ś NA NA
Pt Hf B ft 2 2 < 23
Ot B <c 2 < 2 < 2
M· i o Γ-Ι A %
* CO B < 2 fXI 23 < 2
OJ Pt w B C 23 o rH A O A
! o »-l Pt W B 2 < 2
Pt Pt B Pt 2 c 2 < 2
m o H Pi H i Hf !s *3* fX{ $3 K
co Pt w B
CM Pt W B
3 1° c o o / y4 O—< ' \x-*\ X ,.o =ο^θ '•o X X o S §νθ vo X
1 i 10 Ł0 i 10
PL 216 197 B1
Tablica
HDP rf rf s
FM
H
SS rf rf rf
3 3 3
FM
H Pi όΐ Ρί
SS 3 3
«a·
FM
W rf fi. «;
SS 3 3 3
rf
m
i* Se* CU rf rf
O g 3 23 3
Ul
u Ol
w FM 2 3
W O o O
X BS Ϊ™! LO r—ł
A A
i rM (M W rf rf pi
H s 3 ¢2-
Fm
p fe rf pi pi
as 3 3 3
tP
FM
W
OS
o
in
u H (*> FM
W i
H
N Ol
rf Fm
H W
5 SS
sf
af o / o
i ypo v=°
$ r ( γΆ
I (''j < UJ < kAJ
N
5 < Γ Ί
Ά X £
s
B p- CO •A
| LD LQ <0
PL 216 197 B1
Tablica
PL 216 197 B1
Tablica
o m u w § i HDP o i—! A z 3
CU H X 3 3 3
CU H X rfj 3 z
W CU w X 3 Z < 3
HEP3A z z «1 Ze
CM CU W X Lf) -sqji on on rH CO CM z
T! CU W X z Z
CU b X 3 < 3 ffc 3
WIĄZANIE IC50 (nm) CU M X
σι CU ca X
CM CU w X
WZÓR o $ . P a' 7/ '8 3 O A'° s P] A ΑΪ '•'o I lf Λ / o v-° S , π jl ,Α'-/ < A/ 'o X
NUMER cn 1 <Ώ r- 1 CD Lf) 1 <0
PL 216 197 B1
Tablica
FUNKCJONALNY EC50 (nm) Λ a 3 & O tH A 3
Ot H X 2 2
Pi Pi » 2 2 2
ΊΪ Pi X X 2 < ΪΖ5
S Pi M a 2
OJ 04 W X rt 2 < 3
W P< W X 2 < 3
a Cw X <C 2 2 <
WIĄZANIE IC50 (nm) ’Φ a gS
<n a a X
ot a w a
a Ό Ss □f o f o Iw o-^-Z | o X O π A > o X \ \ o Va A-’ o X o f O 1 oA 5 > ; O x. i AyO <A C5—A 'o X
a co co rH i co i—f co 1 A
PL 216 197 B1
CU a z 5^4
Pi
K
a < < <
55 z
Pi
E-t Pd c c
a z z z
·»
Pi
W (=C
a z z Z
<
ja CO,
«ΙΜί» Pm a < C <;
ο a z Z z
m
u CM
w Pi
ω ’<D egi
a kO 00
CM n
i i—1 Pi w < iZ
φ jj- z z z
g Pi
a <d < <
ta a !S z z
M*
Pi
w
a z
o
in
u H CO pi
W H HE c z
CM o
< Pi o
H a <N
& a LQ
X
o
X
Q \ > T o X CJ
> y° Ó
o X Z <.
O Vz o S' <
ÓR /7 w ś V K-- f r Γ +'
N !S Zr Ij fi ) Z
O*—< \_ ZZ JQ r
'o X
X
g •<r CM r—1
g i—i
i rH I—!
PL 216 197 B1
Tablica
Ot Q X < «Ζ z pd z
Ot
H
SU Pd Pd
z z z
Ot
E-t < Pd <
X Iz z z
Ęjł
Ot
w Pd sd pd
X ΙΞ z z
X·*» rti
<n
W CU ca Pd Pd
o X z z
w
o OJ ro
w X r- 0
w r- <n
>t X Pd 0 i-O
C\1 r-f
§ b u τ-ł X w Pd Pd PC
X 2: IZ z
X
L5 X < <d <
X is z z
M*
ci X
Π W
'w* X
o
to
u H ro CM
W H w X
§ N, Cł
< X
H r»ł
JS «
if tj O a Vio X 0
p$ Ό 'v^'C A > O=af
so = .0 J O
N s ) \,- ''O ““λ.- >O ’ 0 X // ' <' -~Ćf 0 .X '-J J
X cn «3« r-
s ,—1 rH 0
i l—i t—i I—
PL 216 197 B1
Tablica
CM Z z <C 2
Ol H oi kC Z (¢) Z iCiJ
CM US Z fC z o T“ł A
Oi fil Bi O rH A
ϊ *w* o *< m CM KI B 2 o <—1 Λ
m o KI OJ CM KI BI < rr?· Z--I O r-i Λ
! i ł-1 CM KI BI z <c 2
CM Ki Bi rt Z z z
CM fil B3
o tn υ H w H <n CM KI Bi
1 es OJ Oi
i
β»ΐ Ό N 5ε i c 1 0 O—/ ) O \ y /' r - ΓΊ a ή o A S / ) /A n y < A?
U-VA § \--J 'o o=<J ''O X
03 Γ C-! τ—1
i O rH 1Ό LC
PL 216 197 B1
Tablica
PL 216 197 B1
Tablica
Η
FUNKCJONALNY EC50 (nm) Ot Pt 2
Pi H B Pt 2
Pi H B 2 g
P« B 23 c 2 2
HEP3A Pt 2 2
CM Pt W B 23 Pt 2 t-0 o ·*ζρ
T-l Pt H B 23
Pt Pt B Pt 2 2
WIĄZANIE IC50 (nm) t* Pt W B
CO Pt w ra
CM Pt a B ν*“Ί co CM <N
WZÓR O z o s , j -fc=o O=±±Z i 'Ό X x” o 1 o ς \ γ-Λ^5 yy X i o \,<£O i s ί ''a X
NUMER CO i LO ,—i ΧΓ 1 \£5 tn i
PL 216 197 B1
Tablica
o tn u W X i § 1 fu o X <5 3 ΰ) f3Z 3
CU H X 3 <C 3 < 3
CU Et X m ΟΊ e-j uO CM lO r- i—f k0 o lO
tu w X < Z θ' tn CM <M <; 3
co tu w X 3 3 <3 3
CM Pi Ul m C\! LO z 3
w w cci z < 4-ł < Z
CU a X rif 3 z 3
o in U H U3 H $ HI s usp Pi s O o ΐ—i m γΉ
(O CU a X
CM CU a X <7i {“Q i-H tM —1
£ 3 X O i pPs ''o X χ1 <_> i o \^^.Q \ Γ\ χ o—Z 7 'P X zif1 O Ó γο 7 O-—y, j S:
1 CO ί V0 <—i r- 1 σ> i ID 1—1
PL 216 197 B1
Tablica
a c a ^1 fM A* c Ą,
a H a jdl c 3 3
a H a o o CM 3 3
«({JI Pi a a
2 < 2
*! ω
o a a a < < 2
w o a CM a a a CO r—i co F< 2 O Λ
i W fti a a CM CM 2 < 3
a a a C 2 c A:
'w' HEP 4
IC50 a a
a H S
3' H & CM a a a ϊ—1 iC CM W
X
o s O / o A° 3 y»®
WZÓR 1 Z ; A r A Ij ? ) 5-O ί / ? a >Q
3*“CCo A Q--~/ j
X X
a o tA CM
i co τ—I tH Φ
PL 216 197 B1
Tablica t-t
FUNKCJONALNY EC50 (nm) Pi Q B rf rf S
01 H B rf >10K rf
04 Em B rf rf 3
HEP 4 rf Ss rf 3 rf
rf m 04 U B rf 3 rf 2 rf 3
oi 04 W B rf ; i >10K >10K
rH 04 H B rf 3 rf rf 3
04 Pm B rf rf 3
WIĄZANIE IC50 (nm) Ff B
σι 04 H B
Ol 04 KI B
WZÓR xr’ o o o=/ 1 A X o ς S S>Q °^\_J ''o X i’ o ó ; „A o X
1
PL 216 197 B1
Tablica
o m u w i g 8 O i Cm Q 33 z rtj
CM H 33 rfi 2 fP Z < z
CM EH 33 z o Λ o A A o C-1 Λ
CM W 33 < z Z
*< m CM fil U! sd < z < 2
CM CM fil 33 m UD z o Λ 00 A-
c-1 0 2 z
CM fr« 33 z < z z
WIĄZANIE IC50 (nm) *ł> CM fil 33
<n CM fil 33
Oi Oi £0
cd o N X o V \ 5 n ) AAA' o X* o ó A° 'o X o 0 / y g n i ?
1
PL 216 197 B1
X Q X fd z pd z
X
H
X pC cd
Z z
X
H < <
X s z
σ
Φ z co
X o 04
w ę~i k£>
X Λ 04
fi «a!
α X
CM ω PC <
o X z z
uf)
u CM
w X z z
Ed o o
SM s pC r4 rH
A A
r-ł X X pC pd
α X X Z z
X
♦κ
o X pC <
X X Z s
r-1
ca X
ri X
X
O
LT1
u H en CM
W §
H
3 CM
< CM
H X
Jl X
dtf o s
o X v Q γ°
ÓR s ς X A X O \ X O
Etf
3= J i β ί^,Χ J fF ox AY Ύθ uaf
5 1 '1 rsz1 zf
Ozz/ T 'O o±=y I ο=ΖΎ \^A 'o
X
1
PL 216 197 B1
Tablica
FUNKCJONALNY EC50 (nm) HDF c z
CM H a c z
CM a z st Z
S1 CM M a E4 0 r-4 Λ
HEP 3 A z ć-i
CM CM a a <0 CM lO Z O A co r- 1—1
a a a Pt z <
a ta a <t z
WIĄZANIE IC50 (nm) a a a
co a w a
CM a a EG tn m r- co ,— Lf) <O r- 00 •χΤ uO 00 rH
a Ό N ί x 0 yo 2 2 1J) x “U 0 X y 0 t 0 r = s z 2 xZ/Z, ί K <j,x '£ X O \ C Z bx 0—/ ί 'Ό X
1
PL 216 197 B1
Tablica
ϊ o m o w M 2 o ® J o Pt i (t 23
Pt H B PC
Pt B <C 2
•Φ Pt W B o Γ-ί Λ & o i—! Λ 2
HEP3A
CM Pt B B 2 O A OD O Γ- <
i—i Pt B B PC 2
Pt B B 2
o m o H M M § H is <P Pt B B
CO Pt B B
CM Pt B B o 10 σ\ co
Ό ca O Z O V J ''o X o Ύ-ο YYJ i zT o ó J s } x Yl o X
Pt 10 t
PL 216 197 B1
Tablica
CU s rf 3 rf 3
CM H b rf 2 rf
CM EM W rf Z σι
«41 CM B B rf rf 3 rf 3
w1 o rf m CM W B rf 2
tn u W 3 oi CM W B rf 0 1—f A 00 Al £—1 a
S3 g O r-ł CU g A 00 rH
i CM Pm B rf 2
i 04 B B
o m α H &3 H m 04 B B
1 H 06 Oi 04 B B
o f X 0 ł 0 O 0 γ;σ
£ N ił X 0 0 / ) ±P 0 ΓΎ
0=/ j J'o X aa X 0=/ AA' 'o
B V0 <A 0 c~ł
1 r-~ r- A
PL 216 197 B1
Tablica
PL 216 197 B1
Tablica
•μ* o a a a w l i a a a 3
a H a £2
a a
«* a a a c 2 o i—1 A Aj
rf! m a a a 3
Ol a a a A; NS O ,—j A
Ή a a a <
a a a
o m o H M H H <· a a a
n a a a
Ol a a a o LQ i—ί i—1
a Ό a is X o v-c i O**—A ''a X x” Q Ó A \ A AA A X O La> □—A ''o X
a m 1 co <0 i co r- 1 co
PL 216 197 B1
PL 216 197 B1
Tablica
PL 216 197 B1
PL 216 197 B1
Badanie cAMP.
Przygotowano 384-studzienkową płytkę dla leków, zawierającą 6 badanych związków, PGE2 i cAMP w 16 seryjnych rozcieńczeniach, powtórzonych trzykrotnie, z zastosowaniem stacji Biomek. Komórki HEK-EBNA wyrażające docelowy podtyp receptora PG (EP2 lub EP4) zawieszono w buforze stymulującym (HBSS, 0,1% BSA, 0,5 mM IBMX i 5 mM HEPES, pH 7,4) z gęstością 104 komórek/5 μΚ Reakcję zapoczątkowano przez zmieszanie w studzience 5 μL rozcieńczenia leku i 5 μl komórek HEK-EBNA, prowadzoną przez 30 minut w temperaturze pokojowej, a następnie przez dodanie 5 μl perełek akceptora anty-cAMP w buforze kontrolnym zawierającym Tween-20 (25 mM NaCl, 0,03% Tween-20, 5 mM HEPES, pH7,4). Po 30 minutach w ciemności w temperaturze pokojowej mieszaniny inkubowano z 15 μl biotynylowanego-cAMP/perełek donora streptawidiny w buforze do Lizy/Detekcji (0,1% BSA, 0,3% Tween-20 i 5 mM HEPES, pH7,4) przez 45 minut w temperaturze pokojowej. Zmiany fluorescencji odczytywano stosując czytnik mikropłytek Fusion-alpha HT.
W Tablicy 2 przedstawiono dane dla dodatkowego związku, który badano w teście cAMP assay, jak również dla związków opisanych powyżej.
PL 216 197 B1
PL 216 197 B1
>7 >1 >1
r. £ i £ , R
« >- .3 >’ Φ >1
J -P ΰ i ii
<0 <e u id
>1
Ϊ łF o A a-1 C Λί r-ł 1.0 O o I—ł CM CG CC <O , R φ s* C P μ λ*
fij r
> >1 >1
, R . c i b A
i ? ® ? a ? * » 05 i*
,_J £ -μ C Αί •h c = i .H 5 c x . .>1 - ł~> C3
rc (C tri Rt
>1 >1
S4 O 1 3 3 Ł r- rr σι § ' s P
~ Λί u Λ4
fi3 Π5
> >«
i 5 -S □ UJ tn rr m <\i 1 R i * , -J P μ
«3
<T. A co w -_ \i> M K5 e\> -r τ cg c\i n tO <3Ί Cl
>-. >1 >,
t G ł 6 1
i ł R y * R P 3 Ł c -*-1 ύ> * A >1 '3 * p
<ϋ «ύ R Π3
:-, >1 >,
1 c 1 ξ = R i y
-5 d u •S £ .3 Ł o R Ή P
L c P J4
(0 95 gj (<S
Ł£
CO '»
— iO
Λ rr
lO r- r-4 m
H να ώ σ\ m
θ’ S. n ;
Z
O Ofcss/ / \ ._ /---5
A \ ! \ 5 ,-' \ / sf
«7j / s 5 r, f
) s, \ )—/ p3 “\A ' ( /X σ'\ J, ' Ό X J •s—iO f \ ) -O Λ A V 7 AJ
''9 X 9
r> to i O
,_| CJ CC, r-ł
<N CJ <N
PL 216 197 B1
PL 216 197 B1
PL 216 197 B1
>1 >1 >1
’ί > ‘ s ni i.
A 4 ΰ -fi G At
nj tl
io >,
t fi , fi
Φ 3 fi A4 A u Ł fi
fO rc Ί3
A >.
1 p l fi s fi
3 > c ij Φ * d k-’ Jbd l s y G i
sC rii <c
ο τ-f Λ m CM Γ o s—4 W o Λ >·£> O CO uO
>» >1
cn i ? I i 5 iŁ
'C fi >; fi .«
cd tU
Μ! Α ΓΓ fcS
Oh O T, r-t m
m r-t lti tn
Λ Α (Λ Λ
>1 >s
1 fi . c . Γ!
Ł ?! Ł
J +J J 4J rt -P
fi - fi ,.‘d
<« <0 cd
:o >» >,
i c 1 c , fi
i i, y ϋ £ 0 +j Ł d i-o
fi X fi Jć fi
rtt tt cd
Γ- fcti
C0 O o o '
CO
'£> c*) Λ Λ
CO in
iO <T Γ»
ο co r-
*—4 co
5 „
y<3 0 Λ
5 /-Λ r-o
0° ο - '< ν-^ XI F''( ^ΧΧΓ Ό X Ά i A /V X / <i k / y § \.J / t 1 Ϊ A A- \ J
A σ—ę cf £ 9 2 «-Aj yA 'Ϊ o-AJ y- A £ ._/
cn CM
r-t CM CM CM
r~l
PL 216 197 B1
>- > A
i - β i £ i £ . rt
1 5 2 >· « Ł “i * « Ł
ΐ s ρ J fi t £
(0 05 IQ
>5 A >1
1 F i R i 9
•S * s £ i A AJ ii Ł fi S ό Ϊ rt Γ? « J
eti <0 Ό
>. A A
1 S
A 1 ? £ 4J C Αί 1 2 J ’ fi S • i 5 a £ u aj
(0 0 ni 05
A A
Ł4 t4 I c ł ij
O O OJ J Q A
T—i rH d u Tl 4?
Λ ~ Ai u AS
ro 43
A
04 τ-l 4P 04 m l 3 <y
0' 00 σ\
00 r-ł co LT> C Aś eO
Ul CO 00 04 «« —
<T 0\t ro oj ιΛ 0-
m .-f o- JO i—! '—·'
A
1 5 J > c jj en 04 T) X I R i Ł *□ ·*-> G Ad i g A > β
<0 <0 43
J-|
, £ 1 £ 1 £
-3 £ 3 > J >fi i i Ł J J fi -..« !, c C Ai
(0 (0 Ό 43
:.< m M ·
O o U? o
F~ł t-4 04 r-ł
Λ Ą 04
CO (~..j i\J 40 rl 04 CO r-· Γ4 r- ir> to r-ł
5
y,o
r Jf
γ,ν A ± J O
i \/- A J ς v.....O i y‘^J < X 1J , /A^ \ X / ' o ,-' yy J r?
J f Y A F ,-YY^
Aj, αΆ δ
2 'Sf s
uD to
ro 04 04
«-4 r—1 r-ł
PL 216 197 B1
i ‘ C fO φ >5 3 nj >, i £ 2 Ł £ i: ¢0
>· i £ c t 3 t- <o r-f co co XI' co ca tn o r-4
3 ήί κί >· ’ g .2 Ł £ <0 >1 I c u Ł -η i1 α !C i-» f Γ0
i O ί A A G (0 >! 1 β .2 * d p c 44 lU , c ω ξ. fC >» , C <i> i* i Λ 3 c Λί T5
>1 i § * •d 4^ Ł λ; «0 1 i .2 * C 44 Γ' ¢-0 CO <0
o —-J Od -A tT CA 5 &> 2 2 00 o '.O rH
i & <y r _s d jj σ Λ4 >1 1 g - 2 £ ,.!4 fC 1 £ ’> Ϊ, •H A £ .¼ ra i ę S Ł 3 s _w <fl
>. 1 d 2 > r- JZ «3 > 3 § p 24 >1 Ci Zj >1 £ c3 >1 i § H Ł d .U Π 24 <Ώ
^»1 i G <D ξ p £ X; ίϋί O A ίώ O .· Λ
Xi co uo 'TT to LA CO co 00 m uO >N
5 y»° * S χ /S \ V-/ ? f i \ łZ ' ’Ό X X O \.^O \ χ / o ζ__ξ 2 ,-/K ? - yJ ϋ~\ J “ Ό X X ° Λ f ! i. ' YY ’'^ 'Ό I sr ''O I
i'' f-i r“J CO cg σ\ 2 o co t—1
PL 216 197 B1
PL 216 197 B1
Badanie in vivo
Ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP)
Badania ciśnienia wewnątrzgałkowego u psów obejmowały pneumatonometrię, którą prowadzono u przytomnych psów Beagle, obojga płci (10-15 kg). Zwierzęta pozostawały przytomne w trakcie całego badania i były delikatnie przytrzymywane rękoma. Leki podawano miejscowo do jednego oka w postaci kropli o objętości 25 μ|, zaś do drugiego oka jako kontrolę podawano 25 μΐ nośnika (0,1% polysorbate 80:10 mM TRIS).
Do znieczulenia rogówki podczas tonometrii stosowano proparakainę (0,1%). Ciśnienie wewnątrzgałkowe oznaczono tuż przed podaniem |eku i w 2, 4 i 6 godzicie po podaniu codziennie przez 5 dni badania. Lek podawano natychmiast po pierwszym odczycie IOP.
Przekrwienie powierzchni gałki ocznej
Przekrwienie powierzchni gałki ocznej oceniano wizualnie i klasyfikowano zgodnie z typowo stosowana skalą kliniczną.
Ska|a przekrwienia Przypisana wartość <1 ślad 0,5 łagodne 1 umiarkowane 2 poważne 3
Przekrwienie powierzchni gałki ocznej oceniano w tym samym czasie, w którym dokonywano pomiarów ciśnienia wewnątrzgałkowego. Należy podkreślić, że u nieleczonych psów często obserwowano różowe/czerwone zabarwienie. A zatem, wyniki podane dla śladowego lub nawet łagodnego przekrwienia niekoniecznie mieszczą się w tym zakresie.
Podobne badania prowadzono w celu oznaczenia przekrwienia powierzchni gałki ocznej u małp i królików.
W poniższych Tablicach 3 i 4 przedstawiono wyniki badań in vivo.
PL 216 197 B1
Tablica 3
NUMER WZÓR PIES MAŁPA KRÓLIK
Stężenie. (g/100 ml) Maks. ΔΙΟΡ (mm Hg) Maks przekr- wienie Maks, ΔΙΟΡ (tran Hg) Maks. przekrwienie
| OH o-i-z'·7'! ~ X ' HaĆ CH, 0,10% -4 0,9 0
21 CH, Ϊ P--/ 3 Αλ u >......\ H0 H \.^t /-«a X H3c cm, 0, 01% 8 0, 1
6-4 Cl HO ?—x ii x γ_7 OH 0, 10% -4 1 0
6-5 ci ch3 Λ /Xi pXA—Z'~^X ho’ •7 p XX ™ 'Ά \ O 0,01% -4 0,6 5
16-5 Cl f O-H A......x ^χ-χ XX 0 “ rv, W ÓH 0,30% -7 1 7
PL 216 197 B1
NUMER WZÓR PIES MAŁPA KRÓLIK
Stężenie. (g/ioo ml) Maks. ΔΙΟΡ (mm Hg) Maks. JJJtZeklT· wxenxe Maks. AIOP (mm Hg) Maks. przekrwienie
16—6 Cl Λ'-b I o__.<· O''v,^zX CHi M° K X 0,10% -12 0,25
Cl I z-A0H Q;_z-A \h ’ '3^ 0, 30¾ -8 0, 9
? X AH· AwA * ΓΛ \-=Z M,C-7 ’h,c oh 0,10% -5 0,7 6 0,1
Tablica 4
NUMER WZÓR PIES MAŁPA KRÓLIK
Sfcęse^ nie (g/100 ml) Maks. ΔΙΟΡ (mm Hg) Maks. £5 ΪΓ Z © k 1Γ wieni© Maks, ΔΙΟΡ (mm Hg) Maks. przekrwienie
2 4 - 3 a α λ X 0 ™ A \·=/ ΟΗ 1 1 CH. 0, 1% -50 1,5
24-4s Α Χ-ι=Ζ ,ΟΗ X CH, 0, 03% -21 1 21 Q !
PL 216 197 B1
\ WZÓR PIES MAŁPA KRÓLIK
NUMER Sfce&^” nie (g/100 ni) Maks. ΔΙΟΡ (mm Hg) Maks. przekr- wierne Maks. ΔΙΟΡ (miri Hg) Maks. wienie
24-53 y h 0,03% -33 1 16 0,2
24-5b O, 0,1% -13 0,5 24
24-5c CI n i Cs' \—X λ 0,1% -47 1,5 2 6 1, 5
26-2 Λ 0, 1% -43 0, 6 32 0,25
207 ° Ci ° 0,1 20 0, 5 21
208 Ci Α,.,» ύ ° r\ Z '0 0, 1% -40 0,8 39 0
PL 216 197 B1
NUMER WZÓR PIES MAŁPA KRÓLIK
Stęże- nie (g/100 ml) Maks. ΔΙΟΡ (mm Hg) IMeks · przekrwienie Maks. (mm Hg) Maks. przekrwienie
209 Λ 0 o 0,1% - 3 6 0,5 35
210 Cl Jk s P 0 0,1 -50 1,8 1
(a) mieszanina diastereomerów (w) s (HPLC) diastereomer (c) slower eluting (HPLC) diastereomer
W powyższym opisie szczegółowo omówiono konkretne sposoby i kompozycje, kóre można stosować w praktyce obecnego wynalazku i które stanowią najlepszy sposób jego realizacji. Jednakże, dla specjalisty w dziedzinie oczywiste będzie, że w analogiczny sposób można wytworzyć inne związki o żądanych właściwościach farmakologicznych i że opisane tu związki można uzyskać stosując inne związki wyjściowe i inne reakcje chemiczne. Podobnie, zasadniczo z tym samym skutkiem, można również wytworzyć i stosować inne kompozycje farmaceutyczne.

Claims (1)

1. Związek o wzorze lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym linia przerywana oznacza obecność lub nieobecność wiązania kowalencyjnego,
Y oznacza CO2(R3), CON(R3)2, CON(OR3)R3, CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH; 3 przy czym R3 niezależnie oznacza H, C1-C6 alkil, fenyl lub biphenyl;
A oznacza -(CH2)6-, c/s-CH2CH=CH-(CH2)3- lub -CH2C C-(CH2)3-, w których 1 albo 2 atomy węgla mogą być podstawione S lub O;
albo A oznacza -(CH2)m-Ar-(CH2)o-, przy czym Ar oznacza niepodstawiony fenyl, tionyl, furyl lub pirydynyl, suma m i o wynosi od 1 do 4, a jeden spośród CH2 może być podstawiony S lub O;
X oznacza CHCl; oraz
PL 216 197 B1
R oznacza resztę hydrokarbylową lub hydroksyhydrokarbylową zawierającą od 1 do 12 atomów węgla.
Związek według zastrz. 1, w którym R obejmuje od 6 do 9 atomów węgla i strukturę cykliczną. Związek według zastrz. 2, w którym R oznacza resztę 1-hydroksyhydrokarbylową. Związek według zastrz. 1, w którym R obejmuje od 1 do 5 atomów węgla.
Związek według zastrz. 4, w którym R oznacza t-butyl.
Związek według zastrz.
w którym Y, A i R mają znaczenia jak określono w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
7. Związek według zastrz. 3 o wzorze w którym Y, A i X mają znaczenia jak określono w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
8. Związek według zastrz. 3 o wzorze w którym Y, A i X mają znaczenia jak określono w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
9. Związek według zastrz. 1 o wzorze w którym Y, X i R mają znaczenia jak określono w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
PL 216 197 B1
10. Związek według zastrz. 1 o wzorze w którym Y i X mają znaczenia jak określono w zastrz. 1; a R oznacza alkil zawierający od 3 do 6 atomów węgla.
11. Związek według zastrz. 1 o wzorze w którym Y i X mają znaczenia jak określono w zastrz. 1, 1
R1 oznacza cykloalkil zawierający od 3 do 10 atomów węgla, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
12. Związek według zastrz. 1 o wzorze w którym Y i X mają znaczenia jak określono w zastrz. 1, |ub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
13. Związek według zastrz. 1 o wzorze w którym Y i X mają znaczenia jak określono w zastrz. 1, m oznacza liczbę całkowitą o wartości od 0 do 3 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
PL 216 197 B1
14. Związek według zastrz. 13 o wzorze w którym Y i X mają znaczenia jak określono w zastrz. 1, |ub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
15. Związek według zastrz. 5 o wzorze w którym Y i X mają znaczenia jak określono w zastrz. 5, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
16. Związek według zastrz. 1 o wzorze w którym R6 oznacza rozgałęziony alkil zawierający od 3 do 10 atomów węgla, Y i X mają znaczenie jak określono w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
17. Związek według zastrz. 1, którym jest jeden z następujących związków:
ester mety|owy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-ch|oro-2-[4-(cyk|oheksy|o-hydroksy-mety|o)-feny|o]-3-hydroksy-cyk|openty|o}-hept-5-enowego;
kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R,SR)-5-ch|oro-2-[4-(cyk|oheksy|o-hydroksy-mety|o)-feny|o]-3-hydroksy-cyk|openty|o}-hept-5-enowy;
ester izopropy|owy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-ch|oro-2-[4-(cyk|oheksy|o-hydroksy-mety|o)-feny|o]-3-hydroksy-cyk|openty|o}-hept-5-enowego;
ester mety|owy kwasu 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-ch|oro-2-[4-(cyk|oheksy|o-hydroksy-mety|o)-feny|o]-3-hydroksy-cyk|openty|o}-heptanowego;
ester mety|owy kwasu 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-ch|oro-2-(4-cyk|oheksy|omety|o-feny|o)-3-hydroksy-cyk|openty|o]-heptanowego;
kwas 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-ch|oro-2-[4-(cyk|oheksy|o-hydroksy-mety|o)-feny|o]-3-hydroksy-cyk|openty|o}-heptanowy;
kwas 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-ch|oro-2-(4-cyk|oheksy|omety|o-feny|o)-3-hydroksy-cyk|openty|o]-heptanowy;
ester mety|owy kwasu (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-ch|oro-3-hydroksy-2-{3-[hydroksy-{1-propy|o-cyk|obuty|o)-mety|o]-feny|o}-cyk|openty|o)-hept-5-enowego;
PL 216 197 B1 kwas (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-{3-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylo)-hept-5-enowy;
ester metylowy kwasu 7-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-{3-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylo)-heptanowego;
kwas 7-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-{3-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylo)-heptanowy;
ester metylowy kwasu (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-{4-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylo)-hept-5-enowego;
kwas (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-(4-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylo)-hept-5-enowy;
ester metylowy kwasu 7-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-{4-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylo)-heptanowego;
kwas 7-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-{4-[hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylo)-heptanowy;
ester metylowy kwasu (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-tert-butylo-fenylo)-5-chloro-3-hydroksy-cyklopentylo]-hept-5-enowego;
kwas (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-tert-butylo-fenylo)-5-chloro-3-hydroksy-cyklopentylo]-hept-5-enowy;
ester metylowy kwasu 7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-tert-butylo-fenylo)-5-chloro-3-hydroksy-cyklopentylo]-heptanowego;
kwas 7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-tert-butylo-fenylo)-5-chloro-3-hydroksy-cyklopentylo]-heptanowy; ester izopropylowy kwasu (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-tert-butylo-fenylo)-5-chloro-3-hydroksy-cyklopentyIo]-hept-5-enowego;
ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-cyklobutylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego;
kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-cyklobutylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowy;
ester metylowy kwasu 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-cyklobutylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowego;
kwas 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-cyklobutylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowy;
ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego;
kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowy;
ester metylowy kwasu 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowego;
kwas 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowy;
ester izopropylowy kwasu 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowego;
ester metylowy kwasu (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-(4-hydroksymetylo-fenylo)-cyklopentylo]-hept-5-enowego;
kwas (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-(4-hydroksymetylo-fenylo)-cyklopentylo]-hept-5-enowy;
ester metylowy kwasu 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-(4-hydroksymetylo-fenylo)-cyklopentylo]-heptanowego;
kwas 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-(4-hydroksymetylo-fenylo)-cyklopentylo]-heptanowy;
ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-2-metylo-propylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego;
ester metylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-2,2-dimetylo-propylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowego;
kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-2-metylo-propylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowy;
100
PL 216 197 B1 kwas (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-2,2-dimetylo-propylo)-fenylo]-cyklopentylo}-hept-5-enowy;
ester metylowy kwasu 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-2-metylo-propylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowego;
ester metylowy kwasu 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-2,2-dimetylo-propylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowego;
kwas 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-2-metylo-propylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowy;
kwas 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-[4-(1-hydroksy-2,2-dimetylo-propylo)-fenylo]-cyklopentylo}-heptanowy;
ester metylowy kwasu (4-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-but-2-ynyloksy)-octowego;
kwas (4-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-but-2-ynyloksy)-octowy;
ester metylowy kwasu ((Z)-4-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-but-2-enyloksy)-octowego;
kwas ((Z)-4-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-but-2-enyloksy)-octowy;
ester metylowy kwasu (4-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-butoksy)-octowego;
kwas (4-{(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-2-[4-(cykloheksylo-hydroksy-metylo)-fenylo]-3-hydroksy-cyklopentylo}-butoksy)-octowy;
ester metylowy kwasu [3-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-{3-[(S)-hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylometylo)-fenoksy]-octowego;
kwas [3-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-{3-[(S)-hydroksy-(1-propylo-cyklobutylo)-metylo]-fenylo}-cyklopentylometylo)-fenoksy]-octowy;
ester metylowy kwasu (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-cyklopentylo]-hept-5-enowego;
kwas (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-cyklopentylo]-hept-5-enowy;
ester izopropylowy kwasu (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-cyklopentylo]-hept-5-enowego;
ester metylowy kwasu 7-[(1R,2S,3P,SR)-5-chloro-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-cyklopentylo]-heptanowego;
ester metylowy kwasu 7-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-indan-5-ylo-cyklopentylo)-heptanowego;
kwas 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-cyklopentylo]-heptanowy;
kwas 7-((1R,2S,3R,5R)-5-chloro-3-hydroksy-2-indan-5-ylo-cyklopentylo)-heptanowy;
ester metylowy kwasu 7-[(1R,2S,3R)-5-fluoro-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-cyklopentylo]-heptanowego;
kwas 7-[(1R,2S,3R)-5-fluoro-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-cyklopentylo]-heptanowy; ester metylowy kwasu (Z)-7-[(1R,2S,3R)-5-fluoro-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-cyklopentylo]-hept-5-enowego; albo kwas (Z)-7-[(1R,2S,3R)-5-fluoro-3-hydroksy-2-(1-hydroksy-indan-5-ylo)-cyklopentylo]-hept-5-enowy.
18. Związek według zastrz. 1 o wzorze
PL 216 197 B1
101 w którym Y i X mają znaczenia jak określono w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
19. Związek według zastrz. 1 o wzorze w którym X ma znaczenie jak określono w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
20. Związek według zastrz. 1 o wzorze lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. 21. Związek według zastrz. 1 o wzorze lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. 22. Związek według zastrz. 14 o wzorze lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
102
PL 216 197 B1
23. Związek według zastrz. 1 o wzorze w którym Y, A i X mają znaczenia jak określono w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
24. Związek według zastrz. 23, w którym A oznacza -(CH2)6-, cis-CH2CH=CH-(CH2)3- |ub -CH2AC-(CH2h-.
25. Związek według zastrz. 23 o wzorze w którym Y i X mają znaczenia jak określono w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
26. Związek według zastrz. 23 o wzorze lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
27. Związek według zastrz. 1, w którym R oznacza 1-hydroksy-alkil zawierający od 1 do 5 atomów węgla.
28. Związek według zastrz. 27 o wzorze lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
PL 216 197 B1
103
29. Związek według zastrz. 1, w którym R oznacza 2-hydroksy-hydrokarbyl.
30. Związek według zastrz. 1 o wzorze w którym Y, A i X mają znaczenia jak określono w zastrz. 1,
3 4 5
R3, R4 i R5 niezależnie oznaczają H lub C1-6 alkil lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
31. Związek według zastrz. 30, w którym R4 i R5 oznaczają metyl.
32. Związek według zastrz. 31 o wzorze w którym X ma znaczenie jak określono w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
33. Związek według zastrz. 1, w którym A oznacza -(CH2)m-Ar-(CH2)o-, gdzie Ar oznacza fenyl, suma m i o wynosi od 1 do 4, a jeden z CH2 może być podstawiony przez S lub O.
34. Związek według zastrz. 33, w którym A oznacza -CH2-Ar-O-CH2-.
35. Związek według zastrz. 34 o wzorze lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
36. Związek według zastrz. 23 o wzorze lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
104
PL 216 197 B1
37. Związek według zastrz. 1 o wzorze w którym X ma znaczenie jak określono w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
38. Związek według zastrz. 1 o wzorze lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
39. Związek według zastrz. 1 o wzorze lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
40. Związek według zastrz. 1 o wzorze w którym Y i A mają znaczenia jak określono w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
PL 216 197 B1
105
41. Związek według zastrz. 1 o wzorze w którym Y i A mają znaczenia jak określono w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
42. Związek według zastrz. 1 o wzorze w którym Y i A mają znaczenia jak określono w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
43. Związek według zastrz. 1 o wzorze w którym Y i A mają znaczenia jak określono w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
44. Związek według zastrz. 1 o wzorze w którym Y i A mają znaczenia jak określono w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
106
PL 216 197 B1
45. Związek według zastrz. 1 o wzorze w którym Y i A mają znaczenia jak określono w zastrz. 1, |ub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
46. Związek według zastrz. 1 o wzorze w którym Y i A mają znaczenia jak określono w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
47. Związek według zastrz. 1 o wzorze w którym Y i A mają znaczenia jak określono w zastrz. 1, Iub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
48. Związek według zastrz. 1 o wzorze w którym Y i A mają znaczenia jak określono w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
PL 216 197 B1
107
49. Związek według zastrz. 1 o wzorze w którym Y i A mają znaczenia jak określono w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
50. Związek według zastrz. 1 o wzorze w którym Y i A mają znaczenia jak określono w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
51. Związek według zastrz. 1 o wzorze w którym Y i A maja znaczenia jak określono w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
52. Związek według zastrz. 1 o wzorze w którym Y i A mają znaczenia jak określono w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
108
PL 216 197 B1
53. Związek według zastrz. 1 o wzorze w którym Y i A mają znaczenia jak określono w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
54. Związek według zastrz. 1 o wzorze w którym Y i A mają znaczenia jak określono w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
55. Związek według zastrz. 1 o wzorze w którym Y i A mają znaczenia jak określono w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
56. Związek według zastrz. 1 o wzorze w którym Y i A mają znaczenia jak określono w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
PL 216 197 B1
109
57. Związek według zastrz. 1 o wzorze
Cl w którym Y i A mają znaczenia jak określono w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
58. Zastosowanie związku określonego w dowolnym z zastrzeżeń 1-57 do wytwarzania leku do leczenia jaskry lub do obniżania ciśnienia wewnątrzgałkowego, przy czym związek jest związkiem o wzorze
Λ-Y
R lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą, przy czym linia przerywana oznacza obecność lub nieobecność wiązania kowalencyjnego,
Y oznacza CO2(R3), CON(R3)2, CON(OR3)R3, CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH; 3 przy czym R3 niezależnie oznacza H, C1-C6 alkil, fenyl lub bifenyl;
A oznacza -(CH2)6-, c/s-CH2CH=CH-(CH2)3- lub -CH2C C-(CH2)3-, w których 1 albo 2 atomy węgla mogą być podstawione S lub O; albo A oznacza -(CH2)m-Ar-(CH2)o-, przy czym Ar oznacza niepodstawiony fenyl, tienyl, furyl lub pirydynyl, suma m i o wynosi od 1 do 4, a jeden spośród CH2 może być podstawiony S lub O;
X oznacza CHCl; oraz
R oznacza resztę hydrokarbylową lub hydroksyhydrokarbylową zawierającą od 1 do 12 atomów węgla.
59. Okulistycznie dopuszczalna kompozycja ciekła, znamienna tym, że jako czynnik aktywny obejmuje związek określony w dowolnym z zastrzeżeń 1-57.
110
PL 216 197 B1
Rysunki
Fig-1
1-4 (a) LDA; jodek propylu; (b) LiBH4; (c) TPAP; NMO, sita molekularne 4 A
PL 216 197 B1
111
112
PL 216 197 B1
PL 216 197 B1
113
114
PL 216 197 B1
Fig. 7 (a) NaH; MPMC1; (b) ί-BuLi; (c) 2-tienylomiedzian litu; (d) DDQ; (e) HF-pirydyna( 0°C; (f) esteraza z wątroby królika; (g) H2, Pd/C, EtOAc; (h) katalizator Wilkinsona, H2, THF
PL 216 197 B1
115
116
PL 216 197 B1
PL 216 197 B1
117
118
PL 216 197 B1
PL 216 197 B1
119
120
PL 216 197 B1
PL 216 197 B1
121
122
PL 216 197 B1
PL 216 197 B1
123
124
PL 216 197 B1
Fig. 18
TBSÓ TBSÓ
10-1 19-2
13-11
R = Et, 18-12 v )k
R = H, 18-13^ (a) I2, pirydyna, CH2C12; (b) n-pentyioMgBr; (c) TBSOTf, 2,6-iutydyna, CH2Cl2;
(d) Ż-PrMgCl; katalizator CuCN, bromek allilu; (e) 9-BBN; (f) PdCI2(dppf), K3PO4, DMF; (g) r-BuLi; 2-tienyloCuCNLi; (h) L-selektryd; (i) MsCl, TBA; TBAC, 40°C;
(j) MF pirydyna, 0°C; (k) 1 M LiOH, THF
PL 216 197 B1
125
126
PL 216 197 B1
Fig. 20
R = Me, 20-4
J Θ
R = H, 20-5 -X (a) ί-BuLi; Me2Zn; (b) L-selektryd; (c) MsCl, TEA; TBAC, 40°C; (d) HF-pirydyna;
(e) wodny roztwór LiOH
PL 216 197 B1
127
128
PL 216 197 B1
PL 216 197 B1
129
Fig. 23
R = Me, 23-4y R=H, 23*5 2 (a) NaBII4; (b) MsCl, TEA; TBAC, 80oC; <c) HF-pirydyna, 0°C; (d) esteraza z wątroby królika
130
PL 216 197 B1
PL 216 197 B1
131
Fig. 25
Cl (a) chlorek 4-metoksybenzyIu, NaH; (b) DDQ; (c) TPAP, NMO; (d) RMgX; (e) HF-pirydyna, 0°C; (f) 1 M LiOH, THF; (g) 2-jodopropan, DBU, aceton
PL383422A 2004-12-10 2005-12-08 Analog 12-aryloprostaglandyny, jego zastosowanie w medycynie i zawierająca go okulistycznie dopuszczalna kompozycja ciekła PL216197B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11/009,298 US7091231B2 (en) 2004-12-10 2004-12-10 12-Aryl prostaglandin analogs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL383422A1 PL383422A1 (pl) 2008-03-17
PL216197B1 true PL216197B1 (pl) 2014-03-31

Family

ID=36578246

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL383422A PL216197B1 (pl) 2004-12-10 2005-12-08 Analog 12-aryloprostaglandyny, jego zastosowanie w medycynie i zawierająca go okulistycznie dopuszczalna kompozycja ciekła

Country Status (20)

Country Link
US (3) US7091231B2 (pl)
EP (1) EP1819670B1 (pl)
JP (1) JP5342142B2 (pl)
KR (1) KR101367553B1 (pl)
CN (1) CN101107225B (pl)
AR (1) AR052264A1 (pl)
AU (1) AU2005314000B2 (pl)
BR (1) BRPI0518642A2 (pl)
CA (1) CA2589864C (pl)
DK (1) DK1819670T3 (pl)
ES (1) ES2394838T3 (pl)
IL (1) IL183360A (pl)
MX (1) MX2007006690A (pl)
NO (1) NO20072662L (pl)
NZ (1) NZ555352A (pl)
PL (1) PL216197B1 (pl)
RU (1) RU2439055C2 (pl)
TW (1) TWI392666B (pl)
WO (1) WO2006063179A1 (pl)
ZA (1) ZA200704087B (pl)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7993634B2 (en) 2004-04-30 2011-08-09 Allergan, Inc. Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods
US8722097B2 (en) 2004-04-30 2014-05-13 Allergan, Inc. Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid
US7799336B2 (en) 2004-04-30 2010-09-21 Allergan, Inc. Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods
US9498457B2 (en) 2004-04-30 2016-11-22 Allergan, Inc. Hypotensive prostamide-containing biodegradable intraocular implants and related implants
US8673341B2 (en) 2004-04-30 2014-03-18 Allergan, Inc. Intraocular pressure reduction with intracameral bimatoprost implants
US7674786B2 (en) * 2005-05-06 2010-03-09 Allergan, Inc. Therapeutic β-lactams
WO2007005176A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-11 Allergan, Inc. Pyrrolidinones for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
US7585895B2 (en) * 2005-12-06 2009-09-08 Allergan, Inc. Therapeutic substituted cyclopentanes
US7427685B2 (en) * 2005-12-06 2008-09-23 Allergan, Inc. Therapeutic substituted cyclopentanes
US7592364B2 (en) * 2006-02-28 2009-09-22 Allergan, Inc. Substituted gamma lactams as therapeutic agents
WO2007115103A1 (en) 2006-03-29 2007-10-11 Catholic Healthcare West Microburst electrical stimulation of cranial nerves for the treatment of medical conditions
US20090016981A1 (en) * 2006-05-03 2009-01-15 Allergan, Inc. Therapeutic compounds
US7491844B2 (en) * 2006-05-04 2009-02-17 Allergan, Inc. Therapeutic cyclopentane derivatives
US7476755B2 (en) 2006-05-04 2009-01-13 Allergan, Inc. Therapeutic compounds
US7547727B2 (en) * 2006-05-22 2009-06-16 Allergan, Inc. Therapeutic cyclopentane derivatives
WO2008028032A2 (en) * 2006-09-01 2008-03-06 Allergan, Inc. Therapeutic substituted hydantoins and related compounds
US7429671B2 (en) * 2006-12-06 2008-09-30 Air Products And Chemicals, Inc. Process for the fluorination of boron hydrides
CA2675632A1 (en) * 2007-01-22 2008-07-31 Allergan, Inc. Substituted arylcyclopentenes as therapeutic agents
CA2675981A1 (en) 2007-01-22 2008-07-31 Allergan, Inc. Thiophene derivatives useful as ocular hypotensive agents
US8722726B2 (en) * 2007-01-25 2014-05-13 Allergan, Inc. Substituted arylcyclopentenes as therapeutic agents
US9365485B2 (en) 2007-01-25 2016-06-14 Allergan, Inc. Substituted arylcyclopentenes as therapeutic agents
US8377984B2 (en) * 2008-01-29 2013-02-19 Allergan, Inc. Substituted gamma lactams as therapeutic agents
CA2676291C (en) * 2007-01-31 2017-11-28 Allergan, Inc. Substituted gamma lactams as therapeutic agents
NZ598945A (en) * 2007-02-15 2013-08-30 Allergan Inc Gamma-lactams for the treatment of glaucoma or elevated intraocular pressure
US7589213B2 (en) * 2007-04-27 2009-09-15 Old David W Therapeutic substituted lactams
BRPI0812385A2 (pt) * 2007-05-23 2019-09-24 Allergan Inc lactamas cíclicas para o tratamento de glaucoma ou pressão intraocular elevada
AU2008302667B2 (en) * 2007-06-15 2014-07-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions to inhibit edema factor and adenylyl cyclase
US7662850B2 (en) * 2007-07-13 2010-02-16 Allergan, Inc. Therapeutic substituted chlorocyclopentanols
US7947732B2 (en) 2007-07-13 2011-05-24 Allergan, Inc. Therapeutic substituted chlorocyclopentanols
US20090062361A1 (en) * 2007-08-30 2009-03-05 Allergan, Inc. Therapeutic hydantoins
MX2010005105A (es) * 2007-11-09 2010-05-27 Allergan Inc Ciclopentanos substituidos que comprenden actividad de prostaglandina.
JP5566902B2 (ja) * 2007-11-29 2014-08-06 アラーガン インコーポレイテッド プロスタグランジン活性を有する置換シクロペンタン類
US8063033B2 (en) * 2008-01-18 2011-11-22 Allergan, Inc. Therapeutic beta-lactams
US7956051B2 (en) * 2008-01-24 2011-06-07 Allergan, Inc. Therapeutic amides and related compounds
US8455547B2 (en) * 2008-02-05 2013-06-04 Allergan, Inc. Substituted cyclopentanes having prostaglandin activity
US8633310B2 (en) * 2008-02-19 2014-01-21 Allergan, Inc. Therapeutic substituted lactams
US8440819B2 (en) * 2008-02-22 2013-05-14 Allergan, Inc. Therapeutic substituted beta-lactams
US8487091B2 (en) * 2008-03-04 2013-07-16 Allergan, Inc. Substituted cyclopentanes having prostaglandin activity
US7964596B2 (en) * 2008-03-07 2011-06-21 Allergan, Inc. Therapeutic compounds
US20090233921A1 (en) * 2008-03-11 2009-09-17 Allergan, Inc. Therapeutic cyclopentane derivatives
US7960379B2 (en) * 2008-03-14 2011-06-14 Allergan, Inc. Therapeutic compounds
US8198318B2 (en) * 2008-03-18 2012-06-12 Allergen, Inc. Therapeutic amides
US7705001B2 (en) * 2008-03-18 2010-04-27 Allergan, Inc Therapeutic substituted gamma lactams
US7732443B2 (en) * 2008-03-18 2010-06-08 Yariv Donde Therapeutic substituted cyclopentanes
US7956055B2 (en) * 2008-03-25 2011-06-07 Allergan, Inc. Substituted gamma lactams as therapeutic agents
US20110152328A1 (en) * 2008-04-16 2011-06-23 Whitcup Scott M Combination Therapy For Glaucoma
BRPI0910741A2 (pt) * 2008-04-24 2015-09-29 Allergan Inc arilciclopentenos substituídos como agonistas de prostaglantina ep2
UA103616C2 (ru) * 2008-04-24 2013-11-11 Аллерган, Инк. Замещенные гамма-лактамы как терапевтические агенты
WO2009132087A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Allergan, Inc. Thiophene derivatives useful as ocular hypotensive agents
BRPI0911543A2 (pt) * 2008-04-24 2015-10-13 Allergan Inc arilciclopentenos substituídos como agentes terapêuticos
CA2731279A1 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Allergan, Inc. Therapeutic compounds
US7964634B2 (en) * 2008-04-24 2011-06-21 Allergan, Inc. Therapeutic compounds
EP2303836A1 (en) * 2008-05-09 2011-04-06 Allergan, Inc. Therapeutic cyclopentane derivatives
US7981887B2 (en) 2008-05-09 2011-07-19 Allergan, Inc. Therapeutic compounds
JP2011519937A (ja) * 2008-05-09 2011-07-14 アラーガン インコーポレイテッド 治療用ｎ‐アリールまたはｎ‐ヘテロアリールピラゾリジンおよびピラゾリジノン誘導体
CA2724972A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Allergan, Inc. Therapeutic compounds
US7713967B2 (en) 2008-05-09 2010-05-11 Allergan, Inc. Therapeutic substituted hydantoins, and related compounds
WO2009137412A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Allergan, Inc. Therapeutic compounds
EP2285775B1 (en) * 2008-05-20 2017-03-22 Allergan, Inc. Lactams and their use in the treatment of inter alia ocular hypertension or baldness
CA2724605A1 (en) * 2008-05-27 2009-12-03 Allergan, Inc. Prostaglandin prodrugs as hypotensive agents
US20110293549A1 (en) 2009-02-03 2011-12-01 Athena Cosmetics, Inc. Composition, method and kit for enhancing hair
US8952051B2 (en) * 2009-11-05 2015-02-10 Allergan, Inc. Ophthalmic formulations containing substituted gamma lactams and methods for use thereof
US9090584B2 (en) * 2010-01-26 2015-07-28 Allergan, Inc. Therapeutic agents for treatment of ocular hypertension
US8299068B2 (en) 2010-01-29 2012-10-30 Allergan, Inc. Therapeutically active cyclopentanes
ES2711425T3 (es) * 2012-08-27 2019-05-03 Allergan Inc Espesamiento de la córnea central reducido mediante el uso de profármacos de éster hidrófilos de beta-clorociclopentanos
WO2014194209A1 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Allergan, Inc. Substituted cyclopentenes as therapeutic agents
CN105592851A (zh) 2013-09-30 2016-05-18 帕西昂Api服务公司 利用复分解反应的前列腺素和前列腺素中间体的新合成途径
ES2757798T3 (es) 2014-10-02 2020-04-30 Allergan Inc Profármacos de éster de gamma-lactamas y su uso
KR102069205B1 (ko) * 2017-08-09 2020-01-22 연성정밀화학(주) 라타노프로스틴 부노드의 제조 방법 및 그를 위한 중간체

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4066834A (en) * 1974-01-24 1978-01-03 Miles Laboratories, Inc. Cycloalkenyl analogues of prostaglandins E
US4166452A (en) * 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4168452A (en) * 1976-06-10 1979-09-18 Zenith Radio Corporation Tetrode section for a unitized, three-beam electron gun having an extended field main focus lens
US4256108A (en) * 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
DE3100578A1 (de) * 1980-01-25 1982-02-11 Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano Isoxazolyl- und isoxazolinyl-prostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische mittel
US4265874A (en) * 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
DE4330177A1 (de) * 1993-08-31 1995-03-02 Schering Ag Neue 9-Chlor-prostaglandin-derivate
US5462968A (en) * 1994-01-19 1995-10-31 Allergan, Inc. EP2 -receptor agonists as agents for lowering intraocular pressure
US5902726A (en) * 1994-12-23 1999-05-11 Glaxo Wellcome Inc. Activators of the nuclear orphan receptor peroxisome proliferator-activated receptor gamma
US5698598A (en) 1995-08-04 1997-12-16 Allergan EP2 -receptor agonists as agents for lowering intraocular pressure
US6090874A (en) * 1995-12-13 2000-07-18 Zeon Chemicals L.P. High clarity carboxylated nitrile rubber
JP3162668B2 (ja) * 1997-02-04 2001-05-08 小野薬品工業株式会社 ω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ２誘導体
AU7349298A (en) * 1997-06-23 1999-01-04 Pfizer Inc. Prostaglandin agonists
SE9702706D0 (sv) * 1997-07-11 1997-07-11 Pharmacia & Upjohn Ab Prostaglandin derivatives devoid of side-effects for the treatment of glaucoma
US6090847A (en) * 1997-11-21 2000-07-18 Allergan Sales, Inc. EP2 -receptor agonists as neuroprotective agents for the eye
US6437146B1 (en) * 1998-09-25 2002-08-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxazole compounds as prostaglandin e2 agonists or antagonists
JP2001527063A (ja) * 1998-12-24 2001-12-25 小野薬品工業株式会社 ω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ２誘導体
WO2002012243A2 (en) * 2000-08-09 2002-02-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. SYNTHESIS OF (R)-3-(4-BROMOBENZYL)-1-(3,5-DICHLOROPHENYL)-5-IODO-3-METHYL-1-H-IMIDAZO[1,2-a]IMIDAZOL-2-ONE
NZ532519A (en) * 2001-11-05 2006-11-30 Allergan Inc Omega-cycloalkyl 17-heteroaryl prostaglandin E2 analogs as EP2-receptor agonists
US6747037B1 (en) * 2003-06-06 2004-06-08 Allergan, Inc. Piperidinyl prostaglandin E analogs
GB0329620D0 (en) 2003-12-22 2004-01-28 Pharmagene Lab Ltd EP2 receptor agonists
EP1856042B1 (en) * 2005-03-10 2012-06-27 Allergan, Inc. Substituted gamma lactams as therapeutic agents
US7592364B2 (en) * 2006-02-28 2009-09-22 Allergan, Inc. Substituted gamma lactams as therapeutic agents
EP1996546B1 (en) * 2006-03-20 2014-11-26 Allergan, Inc. Substituted gamma lactams as prostaglandin ep2 agonists

Also Published As

Publication number Publication date
US7091231B2 (en) 2006-08-15
PL383422A1 (pl) 2008-03-17
JP5342142B2 (ja) 2013-11-13
NZ555352A (en) 2011-01-28
JP2008523088A (ja) 2008-07-03
NO20072662L (no) 2007-09-04
US20060148894A1 (en) 2006-07-06
CA2589864A1 (en) 2006-06-15
RU2007120520A (ru) 2009-01-20
AR052264A1 (es) 2007-03-07
TWI392666B (zh) 2013-04-11
RU2439055C2 (ru) 2012-01-10
ZA200704087B (en) 2008-09-25
HK1114832A1 (en) 2008-11-14
US20100317872A1 (en) 2010-12-16
US7799821B2 (en) 2010-09-21
IL183360A0 (en) 2007-09-20
AU2005314000B2 (en) 2012-06-14
MX2007006690A (es) 2007-08-14
DK1819670T3 (da) 2012-09-17
WO2006063179A1 (en) 2006-06-15
AU2005314000A1 (en) 2006-06-15
TW200633966A (en) 2006-10-01
CA2589864C (en) 2015-02-03
BRPI0518642A2 (pt) 2008-12-02
US20060205800A1 (en) 2006-09-14
ES2394838T3 (es) 2013-02-06
EP1819670B1 (en) 2012-08-08
KR101367553B1 (ko) 2014-03-14
KR20070086001A (ko) 2007-08-27
EP1819670A1 (en) 2007-08-22
CN101107225A (zh) 2008-01-16
IL183360A (en) 2010-12-30
CN101107225B (zh) 2012-11-28
US8044092B2 (en) 2011-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL216197B1 (pl) Analog 12-aryloprostaglandyny, jego zastosowanie w medycynie i zawierająca go okulistycznie dopuszczalna kompozycja ciekła
ES2388929T3 (es) Gamma¿lactamas sustituidas como agentes terapéuticos
US7592364B2 (en) Substituted gamma lactams as therapeutic agents
US20070129552A1 (en) Therapeutic Substituted Cyclopentanes
IL184025A (en) Substituted cyclopentanes or cyclopentanones for the treatment of ocular hypertensive conditions
US7405240B2 (en) Substituted cyclopentanes or cyclopentanones as therapeutic agents
CA2712264A1 (en) Therapeutic beta-lactams
HK1114832B (en) 12-aryl prostaglandin analogs
WO2006121822A1 (en) USE OF β-LACTAMS FOR THE TREATMENTOF IBD AND GLAUCOMA
US9000032B2 (en) Substituted cyclopentenes as therapeutic agents
HK1114601B (en) Substituted cyclopentanes or cyclopentanones for the treatment of ocular hypertensive conditions
HK1116168B (en) Substituted gamma lactams as therapeutic agents