PL216213B1 - Zastosowanie związku (R)-2-Acetamido-N-benzylo-3-metoksy-propionoamidu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia bólu ostrego i przewlekłego u ssaków - Google Patents
Zastosowanie związku (R)-2-Acetamido-N-benzylo-3-metoksy-propionoamidu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia bólu ostrego i przewlekłego u ssakówInfo
- Publication number
- PL216213B1 PL216213B1 PL362985A PL36298502A PL216213B1 PL 216213 B1 PL216213 B1 PL 216213B1 PL 362985 A PL362985 A PL 362985A PL 36298502 A PL36298502 A PL 36298502A PL 216213 B1 PL216213 B1 PL 216213B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pain
- group
- use according
- inflammatory
- spm
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 39
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 title abstract description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 57
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N lacosamide Chemical compound COC[C@@H](NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 40
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 abstract description 22
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 5
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000003349 osteoarthritic effect Effects 0.000 abstract 1
- 229960002623 lacosamide Drugs 0.000 description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 21
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 11
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 11
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Chemical group 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 6
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 6
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 6
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- -1 diastereomers Chemical class 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 3
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical group C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical group C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WPLANNRKFDHEKD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-benzyl-3-methoxypropanamide Chemical class COCC(N)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 WPLANNRKFDHEKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010470 Ageusia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 101100134927 Gallus gallus COR8 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000001238 Gaultheria procumbens Species 0.000 description 1
- 235000007297 Gaultheria procumbens Nutrition 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 240000001536 Prunus fruticosa Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 235000019666 ageusia Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie związku peptydowego do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia bólu ostrego i przewlekłego u ssaków.
Stan techniki
Wiadomo, że pewne peptydy wykazują działanie na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) i są użyteczne w leczeniu padaczki i innych zaburzeń OUN. Peptydy te opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 5 378 729 mają wzór (I):
Η Η
I I
Ar—CHaNHO—C—Ν—C—Ri
)) 1 II Ο CHa Ο
I
Rg R w którym:
R stanowi atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkenylową, niższą grupę alkinylową, grupę arylową, grupę arylową niższą alkilową, heterocykliczną, heterocykliczną niższą alkilową, grupę niższą alkilową - heterocykliczną, niższą grupę cykloalkilową, niższą grupę cykloalkilową niższą alkilową, przy czym R jest niepodstawione lub podstawione co najmniej jedną grupą odbierającą elektrony (grupą akceptorową) lub grupą oddającą elektrony (grupą donorową);
R1 stanowi atom wodoru lub niższą grupę alkilową, niższą grupę alkenylową, niższą grupę alkinylową, arylową niższą grupę alkilową, grupę arylową, heterocykliczną niższą grupę alkilową, grupę heterocykliczną, niższą grupę cykloalkilową, niższą grupę cykloalkilową - niższą grupę alkilową, przy czym każda z nich jest niepodstawiona lub podstawiona co najmniej jedną grupą donorową lub grupą akceptorową; a
R2 i R3 stanowią niezależnie od siebie atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkenylową, niższą grupę alkinylową, arylową niższą grupę alkilową, grupę arylową, grupę heterocykliczną, heterocykliczną niższą grupę alkilową, grupę alkilową heterocykliczną, niższą grupę cykloalkilową, niższą grupę cykloalkilową - niższą alkilową lub Z-Y, przy czym R2 i R3 mogą być niepodstawione lub podstawione co najmniej jedną grupą akceptorową lub donorową;
Z stanowi atom tlenu, atom siarki, grupę S(O)2, NR4, PR4 lub wiązanie chemiczne;
Y stanowi atom wodoru, niższą grupę alkilową, grupę arylową, arylową niższą grupę alkilową, niższą grupę alkenylową, niższą grupę alkinylową, atom chlorowca, grupę heterocykliczną, heterocykliczną niższą grupę alkilową, a Y może być niepodstawione lub podstawione grupą donorową lub grupą akceptorową, pod warunkiem, że gdy Y stanowi atom chlorowca, Z jest wiązaniem chemicznym, lub
ZY razem tworzą jedną z grup NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5 lub PR4SR7, NR4PR5R6,
NR4C-R5, SCR5, NR4C-OR5, SC-OR5;
ii I ii 11 00 00
PR4NR5R7,
R4, R5 i R6 stanowią niezależne od siebie atom wodoru, niższą grupę alkilową, grupę arylową, arylową niższą grupę alkilową, niższą grupę alkenylową lub niższą grupę alkinylową, przy czym R4, R5 i R6 mogą być niepodstawione lub podstawione grupą akceptorową lub grupą donorową;
R7 stanowi R6 lub COOR8 lub COR8;
R8 stanowi atom wodoru lub niższą grupę alkilową lub arylową niższą grupę alkilową i grupa arylowa lub alkilowa może być niepodstawiona lub podstawiona grupą akceptorową lub grupą donorową; oraz wartość n wynosi 1-4, a wartość a wynosi 1-3.
PL 216 213 B1
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 5 773 475 opisano również dodatkowe związki korzystne w leczeniu zaburzeń OUN. Związkami tymi są N-benzylo-2-amino-3-metoksy-propionoamidy o wzorze (II):
Η Η Η ! I I
Ar-CHs-N-C-O-N-C-R-i li I 1 ο ch2 ο r3 w którym:
Ar jest grupą arylową niepodstawioną lub podstawioną atomem chlorowca, R3 jest niższą grupą alkoksylową, a R1 jest niższą grupą alkilową, korzystnie grupą metylową.
Opis patentowy US nr 5 773 475 ujawnia związki przeznaczone do leczenia epilepsji, specyficznej choroby związanej z mózgiem. Opis nie ujawnia i nie sugeruje zastosowania związków do leczenia bólów związanych z układem nerwowym obwodowym.
W żadnym z obu powołanych patentów jednak nie opisano zastosowania tych związków jako swoistych środków przeciwbólowych w leczeniu bólu ostrego i przewlekłego, zwłaszcza reumatycznego bólu zapalnego. W szczególności nie opisywano profilu antynocyceptywnego i właściwości antynocyceptywnych tych związków.
Krótki opis wynalazku
Zgodnie z powyższym, przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowe zastosowanie związku o wzorze (II):
Η Η
I !
Ar-CH2NHC-C-N-C-R<
1 » ο ch2 ο ι
Ra Β w którym:
Ar oznacza fenyl,
R3 oznacza grupę metoksy, a
R1 oznacza metyl lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia bólu ostrego i przewlekłego, zwłaszcza nieneuropatycznego bólu w przebiegu procesów zapalnych u ssaków.
Pojęcie to obejmuje przewlekły ból w przebiegu stanów zapalnych, np. ból w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów i/lub wtórny ból w przebiegu zapalenia kości i stawów.
Związki stosowane według niniejszego wynalazku mogą zawierać jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla i mogą istnieć w postaciach racemicznych i w postaciach optycznie czynnych. Konfiguracja wokół każdego asymetrycznego atomu węgla może być konfiguracją D lub L. Ze stanu techniki wiadomo, że konfigurację wokół chiralnego atomu węgla można również opisać jako R lub S w systemie nazewnictwa Cahn-Prelog-Ingold. Niniejszy wynalazek obejmuje wszystkie konfiguracje wokół każdego asymetrycznego atomu węgla, z uwzględnieniem rozmaitych enacjomerów i diastereomerów, jak również mieszanin racemicznych oraz mieszanin enancjomerów, diastereomerów lub enancjomerów i diastereomerów. W głównym łańcuchu istnieje asymetria na poziomie atomu węgla, do którego przyłączona jest grupa R3.
Tak więc, kiedy mowa jest o konkretnej konfiguracji, takiej jak D lub L, należy rozumieć, że chodzi o stereoizomer D lub L na poziomie atomu węgla, do którego przyłączony jest podstawnik R3. Jednakże, zakres niniejszego wynalazku obejmuje również wszelkie możliwe enancjomery i diastereomery na poziomie innych ośrodków chiralnych, jeżeli obecne są w związku.
PL 216 213 B1
Związek stosowany według niniejszego wynalazku jest ukierunkowany na wszystkie izomery optyczne, to znaczy związek stosowany według niniejszego wynalazku może być L-diastereoizomerem lub D-stereoizomerem (w odniesieniu do atomu węgla, do którego przyłączony jest R3). Stereoizomery te mogą znajdować się w mieszaninach stereoizomerów L i D, na przykład mieszaninach racemicznych. Korzystny jest stereoizomer D.
W zależności od podstawników, związek stosowany według niniejszego wynalazku może także tworzyć sole addycyjne. Wszystkie te postacie są objęte zakresem niniejszego wynalazku, również mieszaniny ich postaci stereoizomerycznych.
Wytwarzanie stosowanych związków opisano w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych nr 5 378 729 i nr 5 773 475; treść obu tych opisów włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie.
Związek stosowany według niniejszego wynalazku jest korzystny jako taki, w postaci, którą przedstawia wzór II lub można go stosować w postaci soli, biorąc pod uwagę ich zasadową naturę, wskutek obecności wolnej grupy aminowej. Tak więc, związek o wzorze II tworzy sole z wieloma rodzajami kwasów, nieorganicznych i organicznych, w tym także z kwasami farmaceutycznie dopuszczalnymi. Sole utworzone z kwasami terapeutycznie dopuszczalnymi są oczywiście korzystne przy wytwarzaniu preparatu, jeżeli najbardziej korzystne jest zwiększenie rozpuszczalności w wodzie.
Te farmaceutycznie dopuszczalne sole są również skuteczne w terapii. Do soli takich należą sole kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny, jodowodorowy, bromowodorowy, fosforowy, metafosforowy, azotowy i siarkowy, jak również sole kwasów organicznych, takich jak kwas winowy, octowy, cytrynowy, jabłkowy, benzoesowy, nadchlorowy, glikolowy, glukonowy, bursztynowy, arylosulfonowy (na przykład kwasy p-toluenosulfonowe, benzenosulfonowe), fosforowy, malonowy i tym podobne.
Korzystne jest stosowanie związku według niniejszego wynalazku w ilościach terapeutycznie skutecznych.
Lekarz określi najbardziej odpowiedni sposób dawkowania środków terapeutycznych, który będzie zależał od formy podawania i od doboru konkretnego związku, a ponadto od stanu pacjenta, jego wieku i typu badanej choroby. Lekarz zwykle będzie rozpoczynał leczenie od niewielkich dawek, znacząco niższych od optymalnej dawki związku i podwyższał dawkę o niewielką ilość, aż do uzyskania optymalnego efektu w danych okolicznościach. Zazwyczaj przy podawaniu kompozycji doustnie potrzebne są większe ilości środka czynnego, aby uzyskać taki sam efekt, jak przy podawaniu mniejszych ilości pozajelitowo. Związki są korzystne w taki sam sposób, jak porównywalne środki terapeutyczne, a poziom dawkowania jest tego samego rzędu wielkości, jak powszechnie stosowany w przypadku innych środków terapeutycznych.
W korzystnym wykonaniu, związek stosowany według niniejszego wynalazku podaje się w dawkach od około 1 mg do około 100 mg/kg masy ciała dziennie. Dawki te mogą być korygowane przez lekarza w celu zapewnienia optymalnej odpowiedzi terapeutycznej. Na przykład, lek można podawać w kilku dawkach podzielonych codziennie lub dawkę można proporcjonalnie zmniejszać, jeżeli wymaga tego sytuacja terapeutyczna. Można go podawać w dowolny korzystny sposób, na przykład doustnie, dożylnie (jeżeli jest rozpuszczalny w wodzie), domięśniowo lub podskórnie.
Związek o wzorze (II) można podawać doustnie, np. wraz z obojętnym rozcieńczalnikiem lub przyswajalnym nośnikiem jadalnym lub można go zamykać w twarde lub miękkie kapsułki żelatynowe, prasować w tabletki lub włączać bezpośrednio do pożywienia. Związek o wzorze II przeznaczony do terapeutycznego podawania doustnie miesza się z zaróbkami i wytwarza z niego tabletki dożołądkowe, tabletki podpoliczkowe, kołaczyki, kapsułki, eliksiry, zawiesiny, syropy, opłatki i tym podobne. Takie kompozycje i preparaty powinny zawierać co najmniej 1% związku czynnego o wzorze II. Odsetek kompozycji preparatów może być oczywiście różny i korzystnie wynosi od około 5 do około 80% masy jednostki dawkowej. Ilość związku czynnego o wzorze I w takich terapeutycznie użytecznych kompozycjach jest taki, aby uzyskać odpowiednią dawkę. Korzystne kompozycje lub preparaty stosowane według niniejszego wynalazku zawierają od około 10 mg do 6 g czynnego związku o wzorze I.
Tabletki, kołaczyki, pigułki, kapsułki i tym podobne mogą również zawierać następujące składniki: środek wiążący, taki jak tragakanta, guma arabska, skrobia kukurydziana lub żelatyna; zaróbki, takie jak fosforan dwuwapniowy; środek rozsadzający, taki jak skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, kwas alginowy, itp.; środek poślizgowy, taki jak stearynian magnezowy oraz środek słodzący, taki jak sacharoza, laktoza lub sacharyna, jak również środek poprawiający smak, na przykład olejek miętowy, wintergrinowy lub aromat wiśniowy. Jeżeli preparat wytwarza się w postaci kapsułek, może on zawierać oprócz substancji powyższego typu nośnik płynny.
PL 216 213 B1
Jako powłoka lub inna modyfikacja fizycznej postaci jednostki dawkowej obecne mogą być różne substancje. Na przykład, tabletki, pigułki lub kapsułki można powlekać szelakiem, cukrem lub obiema tymi substancjami. Syrop lub eliksir może zawierać składnik czynny, sacharozę jako środek słodzący, metylo- i propyloparabeny jako środki konserwujące, barwnik i substancje poprawiające smak, np. aromat wiśniowy lub pomarańczowy, oczywiście wszystkie substancje stosowane do wytwarzania jakiejkolwiek postaci dawkowej powinny być farmaceutycznie czyste i w zasadzie nie toksyczne w stosowanych ilościach. Ponadto, związek czynny może wchodzić w skład preparatów o przedłużonym uwalnianiu. W preparatach takich, składnik czynny związany jest z żywicą jonowymienną, która ewentualnie może być powlekana powłoką z bariery dyfuzyjnej w celu modyfikacji właściwości uwalniania żywicy.
Związek czynny można również podawać pozajelitowo lub dootrzewnowo. Można go rozpraszać w glicerolu, cieczy, glikolach polietylenowych i ich mieszaninach oraz w olejach. W zwykłych warunkach przechowywania i stosowania, preparaty te zawierają środek konserwujący w celu uniemożliwienia wzrostu drobnoustrojów.
Do postaci farmaceutycznych nadających się do stosowania w formie wstrzyknięć należą jałowe roztwory wodne (w przypadku związków rozpuszczalnych w wodzie) lub dyspersje i jałowe proszki do przygotowywania ex tempore jałowych roztworów lub zawiesin do wstrzyknięć. We wszystkich przypadkach postać musi być jałowa i płynna na tyle, aby łatwo przechodziła przez strzykawkę. Musi ona wykazywać stabilność w warunkach produkcji i przechowywania i musi być zabezpieczona przed zanieczyszczeniem ze strony drobnoustrojów, takich jak bakterie i grzyby. Nośnik może być rozpuszczalnikiem lub środkiem dyspergującym, zawierającym na przykład wodę, etanol, poliol (na przykład glicerol, glikol propylenowy, ciekły glikol polietylenowy i tym podobne), ich odpowiednie mieszaniny i oleje roślinne. Odpowiednią płynność można utrzymać na przykład poprzez zastosowanie powłoki, takiej jak lecytyna, poprzez utrzymanie odpowiedniej wielkości cząsteczki w przypadku dyspersji i poprzez zastosowanie środków powierzchniowo czynnych. Zahamowanie działania drobnoustrojów można uzyskać na przykład za pomocą rozmaitych środków przeciwbakteryjnych i przeciwgrzybiczych, takich jak parabeny, chlorobutanol, fenol, kwas sorbowy, tiomersal i tym podobne. W wielu przypadkach korzystne jest włączenie w skład preparatu środków izotonizujących, na przykład cukrów lub chlorku sodowego. Wydłużoną absorpcję kompozycji do wstrzyknięć można uzyskać poprzez zastosowanie w kompozycjach środków opóźniających absorpcję, takich jak monostearynian glinu i żelatyna.
Jałowe roztwory do wstrzyknięć wytwarza się poprzez włączenie odpowiedniej ilości związku czynnego do odpowiedniego rozpuszczalnika wraz z wieloma innymi wymienionymi powyżej składnikami, dodawanymi w miarę potrzeby i następnie poprzez wyjaławianie przez filtrację. Ogólnie, dyspersję wytwarza się poprzez włączenie rozmaitych wyjałowionych składników czynnych do jałowego nośnika zawierającego zasadowy ośrodek dyspersji i konieczne inne składniki spośród wymienionych powyżej. W przypadku jałowych proszków do wytwarzania jałowych roztworów do wstrzyknięć korzystnym sposobem wytwarzania jest liofilizacja z dodaniem, ewentualnie, użytecznych składników z ich uprzednio wyjałowionych przez filtrację roztworów.
W rozumieniu niniejszego opisu pojęcie „farmaceutycznie dopuszczalny nośnik” obejmuje wszelkie rozpuszczalniki, środki dyspergujące, powłoki, środki przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze, izotonizujące i opóźniające absorpcję dla substancji farmaceutycznie czynnych, znane ze stanu techniki. Jeżeli tylko dowolny konwencjonalny środek nie wykazuje niezgodności ze składnikiem czynnym, niniejszy wynalazek obejmuje jego zastosowanie w kompozycjach terapeutycznych.
Szczególnie korzystne jest wytwarzanie kompozycji pozajelitowych w postaci jednostek dawkowych dla zapewnienia łatwości podawania i jednolitości dawkowania. Postać jednostki dawkowej oznacza fizycznie oddzielne jednostki, dostosowane do podawania w postaci dawek jednostkowych ssakom, które mają być poddane leczeniu, przy czym każda jednostka zawiera z góry ustaloną ilość środka czynnego, obliczoną tak, aby zapewnić pożądany efekt terapeutyczny, w połączeniu z odpowiednim nośnikiem farmaceutycznym. Specyfika postaci dawek jednostkowych, według niniejszego wynalazku, jest wynikiem i bezpośrednio zależy od: (a) unikalnej charakterystyki substancji czynnej i szczególnego osiąganego efektu terapeutycznego oraz (b) ograniczeń, znanych ze stanu techniki, w zakresie wytwarzania związków, takich jak substancje czynne do leczenia chorób u osobników żywych, cierpiących na chorobę, w której zaburzenie zdrowia jest takie, jak opisano szczegółowo w tym opisie.
Z głównego składnika czynnego wytwarza się związki nadające się do wygodnego i skutecznego podawania, w skutecznych ilościach, z odpowiednim, farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem,
PL 216 213 B1 w postaci dawek jednostkowych, jak to opisano powyżej. Postać dawki jednostkowej może na przykład zawierać główny składnik czynny w ilości od około 10 mg do około 6 g. Przy określeniu proporcjonalnym związek czynny jest zwykle obecny w ilości od około 1 do około 750 mg/ml nośnika.
W rozumieniu niniejszego opisu pojęcia „pacjent” lub „osobnik” odnoszą się do zwierzęcia stałocieplnego, korzystnie ssaka, takiego jak np. kot, pies, koń, krowa, świnia, mysz, szczur i naczelne, w tym człowiek. Korzystnym pacjentem jest człowiek. Pojęcie „leczyć” odnosi się do łagodzenia bólu związanego z chorobą lub stanem, lub uzyskiwania poprawy w przebiegu choroby u pacjenta.
Związek stosowany według wynalazku jest korzystny w leczeniu bólu przewlekłego. W rozumieniu niniejszego opisu pojęcie „ból przewlekły” definiuje się jako ból utrzymujący się przez długi czas, np. dłużej niż 3-6 miesięcy, chociaż charakterystyczne opisane poniżej objawy mogą występować wcześniej lub później niż trwa ten okres. Dochodzi do powstania objawów wegetatywnych, takich jak zmęczenie, zaburzenia snu, osłabienie apetytu, utrata smaku, ubytek masy ciała, obniżenie libido i zaparcia.
Do typów bólu, w którym szczególnie korzystne jest zastosowanie związku, należą ból ostry i przewlekły, zwłaszcza nieneuropatyczny ból zapalny. Pojęcie to obejmuje przewlekły ból zapalny, na przykład ból w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów i/lub wtórny ból zapalny w przebiegu zapalenia kości i stawów. Związek podaje się pacjentowi cierpiącemu na wyżej wymieniony typ bólu w ilości zapewniającej skuteczne działanie przeciwbólowe. Ilość ta jest równoważna ilości terapeutycznie skutecznej zdefiniowanej powyżej.
Poniższe przykłady wykazują działanie antynocyceptywne w znanych modelach zwierzęcych bólu ostrego i przewlekłego.
Stosowaną substancją było SPM 927, zwane inaczej harkoserydem. W standardowej nomenklaturze chemicznej jest to (R)-2-acetoamido-N-benzylo-3-metoksypropionamid.
1. P r z y k ł a d 1. Test formalinowy u szczura
Długotrwały ból zapalny
Wykazano znaczącą i zależną od dawki skuteczność SPM 927 w późnej fazie testu formalinowego u szczura.
Test formalinowy jest modelem chemicznie indukowanego bólu tonicznego, w którym ocenia się dwufazowe zmiany zachowania nocyceptywnego i rdzeniową/nadrdzeniową plastyczność nocycepcji uważa się za podstawę molekularną bólu neuropatycznego, zwłaszcza w drugiej (czyli późnej) fazie testu, w której działa większość stosowanych w klinice leków przeciwko bólowi neuropatycznemu. Z uwagi na to test formalinowy powszechnie przyjmuje się jako model uporczywego bólu klinicznego.
Związek badano pod kątem właściwości antynocyceptywnych poprzez zastosowanie ważonego, behawioralnego sposobu oceny: swobodnie poruszające się zwierzęta były obserwowane klinicznie pod kątem pozycji lewej tylnej łapy, przy czym pozycję tę oceniano w skali od 0 do 3 przed rozpoczęciem doświadczenia oraz w 10, 20, 30 i 40 minut po wstrzyknięciu 0,05 ml jałowej 2,5% formaliny pod skórę, na grzbietowej powierzchni łapy. SPM 927 podawany dootrzewnowo tuż przed wstrzyknięciem formaliny powodowało zależną od dawki redukcję wywołanego formaliną tonicznego, zapalnego zachowania nocyceptywnego, jak to przedstawiono w tabeli 1 (ważona ocena bólu w punktach ± SEM, n = 11-12/grupę).
T a b e l a 1
Ważona skala oceny bólu w teście formalinowym u szczura
| Czas po wstrzyknięciu formaliny i SPM 927 | ||||||
| Dawka (mg/kg) | Liczba zwierząt | Wartości wyjściowe | 10 min | 20 min | 30 min | 40 min |
| 0 | 11 | 0,00 ± 0,00 | 0,30 ± 0,16 | 0,93 ± 0,21 | 1,84 ± 0,19 | 2,10 ± 0,24 |
| 5 | 12 | 0,01 ± 0,01 | 0,31 ± 0,11 | 0,78 ± 0,23 | 1,47 ± 0,20 | 1,46 + 0,19* |
| 10 | 11 | 0,00 ± 0,00 | 0,42 ± 0,17 | 0,33 ± 0,16* | 1,02 ± 0,27* | 1,05 ± 0,19* |
| 20 | 12 | 0,00 ± 0,00 | 0,48 ± 0,18 | 0,57 ± 0,14 | 0,78 ± 0,18* | 1,02 ± 0,24* |
| 40 | 12 | 0,00 ± 0,00 | 0,12 ± 0,05 | 0,10 ± 0,04* | 0,09 ± 0,06* | 0,12 ± 0,06* |
* = znamienna różnica w porównaniu z wstrzyknięciem nośnika (test ANOVA skorygowany dla porównań wielokrotnych) p < 0,05
Skrót ANOVA oznacza „analizę wariancji”
PL 216 213 B1
2. P r z y k ł a d 2. Przewlekły uraz spowodowany zaciśnięciem (CCI; model Bennetta)
Skuteczność SPM 927 w zakresie zmniejszenia samoistnego bólu przewlekłego, allodynii mechanicznej i nadmiernej wrażliwości na bodźce termiczne (hiperalgezjI) badano w modelu neuropatii obwodowej polegającym na wywołaniu przewlekłego urazu poprzez zaciskanie (Chronic Constriction Injury - CCI) - jeden z najlepiej poznanych in vivo modeli zwierzęcych stosowanych do badania bólu przewlekłego związanego z uszkodzeniem nerwu obwodowego. W modelu tym dookoła nerwu kulszowego umieszcza się luźne podwiązki, co powoduje obrzęk aksonów i częściowe pozbawienie unerwienia aferentnego, co objawia się jako znamienna, lecz nie pełna utrata aksonów w dystalnej części nerwu obwodowego. Jednym z najbardziej wyraźnych rodzajów zachowania w przebiegu podwiązania nerwu kulszowego jest pojawienie się oszczędzania tylnej łapy, co uważa się za wskaźnik trwającego samoistnego bólu przewlekłego. Potwierdzenie tego założenia pochodzi z doniesień na temat zwiększenia aktywności neuronów rdzenia kręgowego i zwiększenia spontanicznych wyładowań w neuronach szlaku rdzeniowo-wzgórzowego i w brzuszno-podstawnej części wzgórza, przy braku jawnej stymulacji obwodowej. Poza pojawieniem się spontanicznego zachowania bólowego stwierdza się pewne nieprawidłowości w bólu wywoływanym bodźcami w wyniku CCI: do nieprawidłowości tych należy hiperalgezja termiczna i allodynia mechaniczna. Pojawienie się tych nieprawidłowych rodzajów bólu pobudzanego bodźcami opisywano również w obszarach leżących poza obszarem unerwienia uszkodzonego nerwu, to znaczy w obszarach unerwionych przez nerwy nie uszkodzone.
W celu oceny poszczególnych składowych bólu neuropatycznego wykonano testy behawioralne ukierunkowane na hiperalgezję termiczną i allodynię mechaniczną. Dla każdego testu zebrano dane wyjściowe przed rozpoczęciem procedur doświadczalnych; ponadto wszystkie zwierzęta badano pod kątem powstania zachowania charakterystycznego dla bólu przewlekłego w 13-25 dni po zabiegu CCI, na 1 dzień przed podaniem nośnika (0,04 ml wody jałowej/10 g masy ciała) lub leku oraz po podaniu nośnika lub leku. Badania zachowania związanego z bólem dokonano w następującej kolejności: (1) hiperalgezja termiczna, (2) allodynia mechaniczna, w celu zmniejszenia do minimum wpływu jednego badania na wynik następnego. Procedurę i wyniki badań przedstawiano oddzielnie dla każdego aspektu bólu przewlekłego. W 15 minut przed pierwszym testem behawioralnym podawano dootrzewnowe SPM 927 w dawce 0 (tzn. sam nośnik - 0,04 ml/10 g masy ciała), 5, 10, 20 lub 40 mg/kg (n = 7-23/grupę).
(1) Hiperalgezję termiczną oceniano za pomocą oceny opóźnienia wycofania kończyny w odpowiedzi na promieniujące ciepło przyłożone do powierzchni podeszwy podwiązanej tylnej łapy szczura, metodą opisaną przez Hargreavesa. W porównaniu z opóźnieniem badanym przed wykonaniem doświadczenia (s), znaczące zmniejszenie (pooperacyjne) opóźnienia wycofania łapy w odpowiedzi na bodziec termiczny interpretowano jako wskaźnik występowania hiperalgezji termicznej po przewlekłym uszkodzeniu wywołanym podwiązaniem nerwu.
SPM 927 w sposób zależny od dawki zmniejszało hiperalgezję termiczną, wywoływaną przewlekłym podwiązaniem nerwu, jak to przedstawiono w tabeli 2 [opóźnienie (s) ± SEM]. Znamienny efekt obserwowano jedynie przy najwyższych badanych dawkach (20 i 40 mg/kg dootrzewnowo), przy czym maksymalny efekt obserwowano już przy dawce 20 mg/kg dootrzewnowe.
T a b e l a 2
Hiperalgezja termiczna w modelu CCI u szczura
| Dawka (mg/kg) | Liczba zwierząt | Wartości wyjściowe | Po operacji | Po operacji i podaniu SPM 927 |
| 0 | 13 | 9,7 ± 0,73 | 6,9 ± 0,28 | 7,3 ± 0,42 |
| 5 | 7 | 10,5 ± 0,68 | 8,1 ± 0,59 | 9,1 ± 0,97 |
| 10 | 7 | 9,2 ± 0,58 | 7,0 ± 0,60 | 8,0 ± 0,58 |
| 20 | 8 | 9,9 ± 0,69 | 6,9 ± 0,56 | 9,7 ± 0,95* |
| 40 | 8 | 8,3 ± 0,57 | 7,4 ± 0,47 | 10,2 ± 0,77* |
* = znamienna różnica w porównaniu z wstrzyknięciem nośnika (test ANOVA skorygowany do porównań wielokrotnych)
P < 0,05
Wrażliwość mechaniczną i allodynię w podwiązanej tylnej łapie szczura oceniano ilościowo poprzez szybkie wycofywanie kończyny w odpowiedzi na bodźce mechaniczne, które w warunkach normalnych są obojętne, w sposób opisywany uprzednio. Reaktywność na bodźce mechaniczne badano kalibrowanym, elektronicznym algometrem ciśnieniowym von Freya połączonym ze skomputeryzowa8
PL 216 213 B1 nym systemem zbierania danych on-line. Znamienne obniżenie po operacji (w porównaniu z warto2 ściami wyjściowymi) siły bodźca (w g/mm2) niezbędnego do wywołania szybkiego wycofania kończyny w odpowiedzi na ten bodziec mechaniczny interpretowano jako allodynię mechaniczną.
(2) SPM 927 w sposób zależny od dawki zmniejszał nasilenie allodynii mechanicznej wywołanej 2 przez jednostronne podwiązanie nerwu, jak to przedstawiono w tabeli 3 [nacisk (g/mm2) ± SEM]. Analiza regresji wykazała dodatnią korelację liniową między dawką SPM 927 a zwiększeniem siły niezbędnej do wywołania wycofania kończyny.
T a b e l a 3
Allodynia mechaniczna w modelu CCI u szczura
| Dawka (mg/kg) | Liczba zwierząt | Wartości wyjściowe | Po operacji | Po operacji i podaniu SPM 927 |
| 0 | 20 | 41,6 ± 2,20 | 18,7 ± 2,08 | 20,2 ± 1,89 |
| 5 | 11 | 53,6 ± 3,34 | 16, 4 ± 2,56 | 21,8 ± 2,33 |
| 10 | 17 | 42,9 ± 2,54 | 21,1 ± 2,12 | 29,2 ± 2,84* |
| 20 | 8 | 46,0 ± 2,62 | 24,6 ± 2,78 | 39,5 ± 3,62* |
| 40 | 9 | 48,3 ± 3,83 | 23,8 ± 2,23 | 42,9 ± 5,47* |
* = znamienna różnica w porównaniu z wstrzyknięciem nośnika (test ANOVA skorygowany do porównań wielokrotnych) p < 0,05
3. P r z y k ł a d 3. Test nacisku na łapę według Randalla-Selitto u szczurów
Dalszą potencjalną skuteczność antynocyceptywną SPM 927 oceniano w modelu eksperymentalnym ostrego zapalenia u szczurów, stosując zmodyfikowaną procedurę według Randalla i Selitto. Ostre zapalenie wywoływano poprzez podskórne wstrzykniecie karaginianu (1,0 mg w 0,1 ml soli fizjologicznej/łapę), nieswoistego czynnika wywołującego zapalenie, do powierzchni podeszwowej tylnej łapy zwierzęcia. Wrażliwość mechaniczną i próg nocyceptywny mierzono aparatem algezymetrycznym wywierającym rosnącą w sposób stały siłę mechaniczną (10 mm Hg/s) na tylną łapę, objętą procesem zapalnym. Mechaniczny próg nocyceptywny definiuje się jako nacisk (mm Hg), przy którym szczur lokalizuje lub zaczyna walczyć lub wyrywać łapę. Od czasu pierwszego opisu test nacisku mechanicznego na łapę według Randalla i Selitto stał się standardową metodą badania skuteczności nowych związków do łagodzenia ostrego bólu w przebiegu procesu zapalnego.
W 1 godzinę i 45 minut po podaniu karaginianu, to znaczy na 15-20 minut przed rozpoczęciem badań behawioralnych, podawano dootrzewnowo SPM 927 lub zaróbkę (wodę jałową w ilości 0,04 ml/10 g masy ciała). W porównaniu z progiem reakcji grupy kontrolnej otrzymującej zaróbkę, zwiększenie nacisku niezbędnego do wywołania reakcji behawioralnej interpretowano jako działanie antynocyceptywne. SPM 927 w dawkach 20 i 40 mg/kg dootrzewnowo powodował znamienne zwiększenie nacisku niezbędnego do wywołania cofania łapy w przebiegu ostrego zapalenia wywołanego wstrzyknięciem karaginianu, w teście nacisku na łapę według Randalla-Selitto, co oznacza zmniejszenie hiperalgezji mechanicznej, jak to przedstawiono w tabeli 4 [nacisk (mm Hg) ± SEM, n = 12/grupę].
T a b e l a 4
Hiperalgezja mechaniczna, zmodyfikowana metoda Randalla-Selitto u szczura
| Dawka [mg/kg] | Wartości wyjściowe | Sam karaginian | Karaginian + SPM 927 |
| 0 | 1015238±149666 | 4085714 ± 9319 | 4507143± 5569 |
| 20 | 1425694 ± 12834 | 108222 ±10180 | 1647639±13533* |
| 40 | 1648889 ± 18360 | 89963 ± 7457 | 232741 ± 22034* |
* = znamienna różnica w porównaniu z wstrzyknięciem nośnika (test ANOVA skorygowany do porównań wielokrotnych) p < 0,05
Ze względu na znaczną zmienność reakcji wyjściowej i hiperalgezji mechanicznej po wstrzyknięciu karaginianu, bezpośrednie porównanie bezwzględnego nacisku na łapę, niezbędnego do wywołania reakcji behawioralnej byłoby nieodpowiednie. Stwierdzono jednak, że zaróbka (0 mg/kg, woda jałowa 0,04 ml/10 g masy ciała) wywierał niewielki wpływ na reaktywność behawioralną, natomiast
PL 216 213 B1
SPM 927 w dawkach 20 i 40 mg/kg dootrzewnowo znacznie zmniejszał hiperalgezję mechaniczną wywołaną karaginianem.
Wyniki testów
W kilku różnych doświadczalnych modelach zwierzęcych odzwierciedlających rozmaite typy i objawy bólu udowodniono skuteczność antynocyceptywną harkoserydu. Na wpływ SPM 927 najbardziej podatny okazał się test długotrwałej nocycepcji zapalnej, w przebiegu testu formalinowego u szczurów i allodynii mechanicznej w modelu CCI u szczurów: w modelach tych wykazano, znamienne, zależne od dawki zmniejszenie wyników pomiaru zachowania nocyceptywnego nawet przy dawce 10 mg/kg i. p. Ponadto, w wyższych dawkach SPM 927 powodował statystycznie znamienne zmniejszenie bólu w innych typach nocycepcji, hiperalgezji termicznej (test wycofania łapy według Hargreavesa, model CCI u szczura) i hiperalgezji mechanicznej związanej z ostrym zapaleniem (zmodyfikowany test Randalla-Selitto u szczurów).
Tak więc, profil antynocyceptywny SPM 927 różni się od profilu klasycznych leków przeciwbólowych, takich jak opioidy i standardowych leków przeciwzapalnych typu niesterydowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), ponadto, nieoczekiwanie, profil antynocyceptywny, jaki stwierdzono i przedstawiono w tabelach 1-4 jest nawet odmienny od profilu innych leków przeciwdrgawkowych stosowanych do łagodzenia bólu. Słaby i nie znamienny wpływ na hiperalgezję termiczną i mechaniczna skłonił nas do przeprowadzenia następującego badania.
4. P r z y k ł a d 4. Antynocyceptywne działanie harkoserydu w modelu zwierzęcym reumatoidalnego zapalenia stawów
W poniższym badaniu harkoseryd nazywany jest SPM 927.
Metoda
Doświadczenie przeprowadzono na samicach szczurów szczepu Wistar, o masie ciała 80-90 g w momencie rozpoczynania doświadczenia. Zapalenie stawów wywołano poprzez wstrzyknięcie kompletnego adiuwantu Freunda (FCA, 0,1 ml) do podeszwy jednej tylnej łapy. Leki podawano w dniu 11 po wstrzyknięciu FCA u zwierząt, u których wzrokowo stwierdzono, że rozwinęły się ogólnoukładowe, wtórne objawy zapalenia stawów.
Następnie, szybko zastosowano hiperalgezję mechaniczną i zmierzono ją za pomocą testu nacisku na łapę (metoda Randalla-Selitto), przy czym za biologiczny punkt końcowy reakcji nocyceptywnej przyjęto wokalizację pochodzenia nadrdzeniowego.
Pomiary wykonywano w następujących punktach 0 minut (przed wstrzyknięciem leku) oraz w 15 minut, 30 minut, 60 minut i 24 godziny po wstrzyknięciu leku i wszystkie dane przedstawiono jako odsetek maksymalnego możliwego efektu (% MPE).
Stosowano 10 grup po 15 szczurów, które otrzymały następujące leczenie:
| Lp. | FCA | Lek (dawka [mg/kg]/czas) | Komentarz |
| 1 | Nie | Nie | Grupa kontrolna zwierząt zdrowych |
| 2 | Tak | Nie | Grupa kontrolna zwierząt z zapaleniem stawów |
| 3 | Tak | SPM 927 [5] doraźnie | Grupa terapeutyczna (działanie antynocyceptywne) |
| 4 | Tak | SPM 927 [10] doraźnie | Grupa terapeutyczna (działanie antynocyceptywne) |
| 5 | Tak | SPM 927 [20] doraźnie | Grupa terapeutyczna (działanie antynocyceptywne) |
| 6 | Tak | SPM 927 [30] doraźnie | Grupa terapeutyczna (działanie antynocyceptywne) |
| 7 | Tak | SPM 927 [40] doraźnie | Grupa terapeutyczna (działanie antynocyceptywne) |
| 8 | Tak | SPM 927 [30] we wczesnej fazie (wraz z FCA) | Grupa terapeutyczna (działanie przeciwzapalne) |
| 9 | Nie | Morfina [10] | Grupa kontroli dodatniej (zwierzęta zdrowe) |
| 10 | Tak | Morfina [10] | Grupa kontroli dodatniej (zwierzęta chore) |
PL 216 213 B1
Wyniki
| %MPE | |||||
| Numer grupy | Schemat leczenia | 15 min | 30 min | 60 min | 24 h |
| 1 | Grupa kontrolna | -5 | -2 | + 2 | -5 |
| 2 | FCA/VEH | + 12 | + 2 | 0 | + 3 |
| 3 | FCA/SPM 5 | -5 | -5 | -12 | -14 |
| 4 | FCA/SPM 10 | + 7 | -2 | 0 | -5 |
| 5 | FCA/SPM 20 | + 1 | - 20 | - 9 | - 20 |
| 6 | FCA/SPM 30 | + 58 | + 33 | + 16 | - 8 |
| 7 | FCA/SPM 41 | + 100 | + 100 | + 14 | - 7 |
| 8 | FCA/SPM 30 (podanie wczesne) | - 14 | - 7 | - 3 | - 11 |
| 9 | MOR 10 | + 100 | + 100 | + 100 | + 2 |
| 10 | FCA/MOR 10 | + 100 | + 100 | + 100 | - 7 |
SPM 927 wykazało zależne od dawki działanie antynocyceptywne, jednak bez efektu przeciwzapalnego. Działanie antynocyceptywne rozpoczynało się przy dawce 30 mg/kg i było najbardziej wyrażone w ciągu pierwszych 30 minut trwania badania.
Morfina jako substancja stosowana do kontroli dodatniej wykazywała ewidentne działanie antynocyceptywne u zwierząt z zapaleniem stawów i u zwierząt zdrowych.
Wniosek
Nieoczekiwanie SPM 927 wykazuje zależne od dawki działanie antynocyceptywne u szczurów z zapaleniem stawów wywołanym wstrzyknięciem kompletnego adiuwantu Freunda (działanie to jest zamienne przy dawkach 30 i 40 mg/kg). To działanie antynocyceptywne nie jest wywołane potencjalnym działaniem przeciwzapalnym. W tym stanie przewlekłego bólu zapalnego, antynocyceptywne działanie SPM 927 (zob. fig. 1) wykazywało pełną aktywność wewnętrzną i sugeruje, że SPM 927 jest skuteczne w bólu w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów, jak również we wtórnym bólu zapalnym w przebiegu zapalenia kości i stawów.
Claims (11)
1. Zastosowanie związku (R)-2-Acetamido-N-benzylo-3-metoksy-propionoamidu o wzorze (II):
Η Η
I I
Ar—CH2NHC—C—Ν—C—R8 1 1 ο ch2 ο [
D 13 fig Η w którym:
Ar oznacza fenyl,
R3 oznacza grupę metoksy, a
R1 oznacza metyl lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia bólu ostrego i przewlekłego, zwłaszcza nieneuropatycznego bólu w przebiegu procesów zapalnych u ssaków.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że bólem jest neuropatyczny ból zapalny.
PL 216 213 B1
3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że bólem jest ból ostry.
4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że bólem jest ból przewlekły.
5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że bólem jest przewlekły ból zapalny.
6. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że bólem jest ból w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów.
7. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że bólem jest wtórny ból w przebiegu zapalenia kości i stawów.
8. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że bólem jest ból nienocypetywny.
9. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że bólem jest ból neuropatyczny.
10. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że obwodowym bólem neuropatycznym jest termiczna przeczulica bólowa.
11. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że obwodowym bólem neuropatycznym jest mechaniczna allodynia.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01106891A EP1243262B1 (en) | 2001-03-20 | 2001-03-20 | Novel use of a peptide class of compound for treating non-neuropathic inflammatory pain |
| PCT/EP2002/003034 WO2002074784A2 (en) | 2001-03-20 | 2002-03-19 | Novel use of a peptide class of compound for treating non neuropathic inflammatory pain |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL362985A1 PL362985A1 (pl) | 2004-11-15 |
| PL216213B1 true PL216213B1 (pl) | 2014-03-31 |
Family
ID=8176844
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL362985A PL216213B1 (pl) | 2001-03-20 | 2002-03-19 | Zastosowanie związku (R)-2-Acetamido-N-benzylo-3-metoksy-propionoamidu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia bólu ostrego i przewlekłego u ssaków |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6803481B2 (pl) |
| EP (2) | EP1243262B1 (pl) |
| JP (1) | JP4955906B2 (pl) |
| KR (1) | KR100773100B1 (pl) |
| CN (2) | CN100415225C (pl) |
| AT (2) | ATE327744T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002257681C1 (pl) |
| BR (1) | BR0205823A (pl) |
| CA (1) | CA2419397C (pl) |
| CY (3) | CY1105533T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ20032763A3 (pl) |
| DE (3) | DE60120104T2 (pl) |
| DK (2) | DK1243262T3 (pl) |
| EA (1) | EA007532B1 (pl) |
| ES (2) | ES2262567T3 (pl) |
| FR (1) | FR09C0041I2 (pl) |
| HU (1) | HUP0303600A3 (pl) |
| IL (2) | IL154087A0 (pl) |
| LU (1) | LU91590I2 (pl) |
| MX (1) | MXPA03008467A (pl) |
| NL (1) | NL300399I1 (pl) |
| NO (1) | NO20033629L (pl) |
| NZ (1) | NZ523865A (pl) |
| PL (1) | PL216213B1 (pl) |
| PT (2) | PT1243262E (pl) |
| SI (2) | SI1373300T1 (pl) |
| SK (1) | SK287539B6 (pl) |
| UA (1) | UA82645C2 (pl) |
| WO (1) | WO2002074784A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200300858B (pl) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU8676301A (en) * | 2000-08-25 | 2002-03-04 | Res Corp Technologies Inc | New uses for amino acid anticonvulsants |
| DK1243262T3 (da) * | 2001-03-20 | 2006-10-02 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Hidtil ukendt anvendelse af en peptidklasse af forbindelser til behandling af ikke-neuropatiske, inflammatoriske smerter |
| ES2185606T3 (es) * | 2001-03-21 | 2003-05-01 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Nuevo uso de una clase de compuestos peptidicos para tratamiento de la alodinia u otros tipos diferentes de dolor cronico o fantasma. |
| JP4664924B2 (ja) * | 2003-12-02 | 2011-04-06 | ウーツェーベー ファルマ ゲーエムベーハー | 中枢神経因性疼痛の治療のためのペプチド化合物の新規使用 |
| US20100256179A1 (en) * | 2004-03-26 | 2010-10-07 | Ucb Pharma Gmbh | Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy |
| EP1579858A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-09-28 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating pain in painful diabetic neuropathy |
| US20070042969A1 (en) * | 2004-03-26 | 2007-02-22 | Srz Properties, Inc. | Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy |
| KR20070007931A (ko) * | 2004-04-16 | 2007-01-16 | 쉬바르츠파르마에이지 | 만성 두통의 예방 및 치료를 위한 펩티드 화합물의 용도 |
| EP1604654A1 (en) | 2004-05-18 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating dyskinesia |
| EP1604655A1 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia |
| EP1604656A1 (en) | 2004-06-09 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS) |
| US7427601B2 (en) | 2004-06-24 | 2008-09-23 | Schwarz Pharma Ag | Method for treating tremor |
| PL1781276T3 (pl) * | 2004-08-27 | 2010-11-30 | Ucb Pharma Gmbh | Zastosowanie związków peptydowych do leczenia bólu związanego z rakiem kości, bólu indukowanego przez chemioterapię oraz nukleozydy |
| EP1642889A1 (en) * | 2004-10-02 | 2006-04-05 | Schwarz Pharma Ag | Improved synthesis scheme for lacosamide |
| KR20070096058A (ko) | 2005-01-28 | 2007-10-01 | 쉬바르츠파르마에이지 | 정신분열증의 부가 요법용 ｓｐｍ 927 |
| US20060252749A1 (en) * | 2005-01-28 | 2006-11-09 | Srz Properties, Inc. | Lacosamide for add-on therapy of psychosis |
| EP1754476A1 (en) | 2005-08-18 | 2007-02-21 | Schwarz Pharma Ag | Lacosamide (SPM 927) for treating myalgia, e.g. fibromyalgia |
| US20070043120A1 (en) * | 2005-08-18 | 2007-02-22 | Bettina Beyreuther | Therapeutic combination for painful medical conditions |
| US20070048372A1 (en) * | 2005-08-18 | 2007-03-01 | Srz Properties, Inc. | Method for treating non-inflammatory osteoarthritic pain |
| GB0523550D0 (en) | 2005-11-18 | 2005-12-28 | Hunter Fleming Ltd | Therapeutic uses of steroidal compounds |
| JP2009539792A (ja) * | 2006-06-08 | 2009-11-19 | シュヴァルツ・ファーマ・アーゲー | 疼痛の医学的状態のための治療組合せ |
| EP1873527A1 (en) * | 2006-06-30 | 2008-01-02 | Schwarz Pharma Ag | Method for identifying CRMP modulators |
| EP1920780A1 (en) * | 2006-10-12 | 2008-05-14 | Schwarz Pharma Ag | Peptide compounds for the treatment of hyperexcitability disorders |
| CN101466390B (zh) | 2006-06-15 | 2014-03-12 | 优时比制药有限公司 | 用于治疗难治性癫痫持续状态的肽类化合物 |
| WO2007144195A2 (en) | 2006-06-15 | 2007-12-21 | Schwarz Pharma Ag | Pharmaceutical composition with synergistic anticonvulsant effect |
| CA2774569A1 (en) * | 2009-09-23 | 2011-03-31 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Novel n-benzylamide substituted derivatives of 2-(acylamido)acetic acid and 2-(acylamido)propionic acids: potent neurological agents |
| MX2013005974A (es) | 2010-12-02 | 2013-07-29 | Ucb Pharma Gmbh | Formulacion de lacosamida de administracion una vez al dia. |
| EP2468261A1 (en) | 2010-12-02 | 2012-06-27 | UCB Pharma GmbH | Formulation of lacosamide |
| GB2491118B (en) | 2011-05-20 | 2015-12-30 | Otsuka Pharma Co Ltd | Cannabinoids for use in the treatment of neuropathic pain |
| DK2858496T3 (da) * | 2012-05-10 | 2023-07-24 | Solutex Na Llc | Olier med anti-inflammatorisk aktivitet, som indeholder naturlige specialiserede pro-afhjælpningsmediatorer og deres forløbere |
Family Cites Families (85)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2937698A1 (de) | 1979-09-18 | 1981-04-02 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | N-propionylsarcosinanilide, deren herstellungsverfahren und arzneimittel auf deren basis |
| FR2480747A1 (fr) | 1980-04-17 | 1981-10-23 | Roques Bernard | Derives d'acides amines et leur application therapeutique |
| US4533657A (en) | 1981-07-24 | 1985-08-06 | Sterling Drug Inc. | Analgesic dipeptide amides and method of use and composition thereof |
| FR2518088B1 (fr) | 1981-12-16 | 1987-11-27 | Roques Bernard | Nouveaux derives d'aminoacides, et leur application therapeutique |
| US4510082A (en) | 1983-03-07 | 1985-04-09 | Eli Lilly And Company | Pharmacologically active peptides |
| JPH0680079B2 (ja) | 1984-11-09 | 1994-10-12 | エーザイ株式会社 | ポリペプチド |
| US5654301A (en) * | 1985-02-15 | 1997-08-05 | Research Corporation Technologies, Inc. | Amino acid derivative anticonvulsant |
| US5378729A (en) * | 1985-02-15 | 1995-01-03 | Research Corporation Technologies, Inc. | Amino acid derivative anticonvulsant |
| GB9103454D0 (en) | 1991-02-19 | 1991-04-03 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5656267A (en) * | 1991-08-22 | 1997-08-12 | Sagen; Jacqueline | Implantable cells that alleviate chronic pain in humans |
| TW217417B (pl) | 1991-12-04 | 1993-12-11 | Manyu Seiyaku Kk | |
| US5278729A (en) * | 1992-04-10 | 1994-01-11 | Magnavox Electronic Systems Company | Compact rotatable electrical device |
| US5585358A (en) | 1993-07-06 | 1996-12-17 | Yissum Research Development Corporation Of The Hebrew University Of Jerusalem | Derivatives of valproic acid amides and 2-valproenoic acid amides, method of making and use thereof as anticonvulsant agents |
| EP0905126B1 (en) * | 1994-01-22 | 2002-12-04 | British Biotech Pharmaceuticals Limited | Metalloproteinase inhibitors |
| IL112759A0 (en) * | 1994-02-25 | 1995-05-26 | Khepri Pharmaceuticals Inc | Novel cysteine protease inhibitors |
| GB9504854D0 (en) | 1994-03-31 | 1995-04-26 | Zeneca Ltd | Nitrogen derivatives |
| US5536853A (en) | 1994-04-11 | 1996-07-16 | Chiron Corporation | Opiate receptor ligands |
| MY113062A (en) * | 1994-05-10 | 2001-11-30 | The Wellcome Foundation Ltd | Amide derivatives and their therapeutic use |
| US5508266A (en) | 1994-06-22 | 1996-04-16 | Ciba-Geigy Corporation | Gem-disubstituted amino acid derivatives |
| CZ288436B6 (en) | 1994-10-05 | 2001-06-13 | Darwin Discovery Ltd | Peptidyl derivatives, their therapeutic use as inhibitors of metalloproteinases and pharmaceutical preparation in which they are comprised |
| DE19533023B4 (de) | 1994-10-14 | 2007-05-16 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| US5780589A (en) | 1994-11-30 | 1998-07-14 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Ultraselective opioidmimetic peptides and pharmacological and therapeutic uses thereof |
| US5760038A (en) | 1995-02-06 | 1998-06-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists |
| US5849737A (en) | 1995-04-14 | 1998-12-15 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for treating pain |
| EP0840612A1 (en) | 1995-07-24 | 1998-05-13 | Trustees Of Boston University | Inhibition of nmda receptor activity by pregnenolone sulfate derivatives |
| US6114390A (en) | 1995-11-30 | 2000-09-05 | Karl Thomae Gmbh | Amino acid derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them |
| US6037324A (en) | 1996-01-04 | 2000-03-14 | Leukosite, Inc. | Inhibitors of MAdCAM-1-mediated interactions and methods of use therefor |
| GB9601724D0 (en) | 1996-01-29 | 1996-03-27 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5773475A (en) * | 1997-03-17 | 1998-06-30 | Research Corporation Technologies, Inc. | Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives |
| DE19614533A1 (de) | 1996-04-12 | 1997-10-16 | Basf Ag | Neue alpha-Hydroxysäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE19614542A1 (de) | 1996-04-12 | 1997-10-16 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE19614534A1 (de) | 1996-04-12 | 1997-10-16 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| US6277825B1 (en) * | 1996-07-22 | 2001-08-21 | University Of Utah Research Foundation | Use of conantokins for treating pain |
| PL189872B1 (pl) | 1996-07-24 | 2005-10-31 | Warner Lambert Co | Zastosowanie izobutylogaby i jej pochodnych do wytwarzania leku do leczenia bólu |
| US6589994B1 (en) | 1996-08-30 | 2003-07-08 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Treating a variety of pathological conditions, including spasticity and convulsions, by effecting a modulation of CNS activity with isovaleramide, isovaleric acid, or a related compound |
| US6126939A (en) | 1996-09-03 | 2000-10-03 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Anti-inflammatory dipeptide and pharmaceutical composition thereof |
| DE19636046A1 (de) | 1996-09-05 | 1998-03-12 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten |
| US6034136A (en) * | 1997-03-20 | 2000-03-07 | Novartis Ag | Certain cyclic thio substituted acylaminoacid amide derivatives |
| US5866585A (en) | 1997-05-22 | 1999-02-02 | Synchroneuron, Llc | Methods of treating tardive dyskinesia using NMDA receptor antagonists |
| AU7937298A (en) | 1997-07-08 | 1999-02-08 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd. | Amino acid derivatives |
| US6737408B1 (en) | 1997-08-07 | 2004-05-18 | University Of Cincinnati | Compounds for control of appetite, blood pressure, cardiovascular response, libido, and circadian rhythm |
| WO1999007413A1 (en) * | 1997-08-11 | 1999-02-18 | Algos Pharmaceutical Corporation | Substance p inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain |
| DE19743143A1 (de) | 1997-09-30 | 1999-04-01 | Knoll Ag | Pharmazeutische Kombinationspräparate |
| WO1999023078A2 (de) | 1997-10-31 | 1999-05-14 | Basf Aktiengesellschaft | Neue carbonsäurederivate, die amidseitenketten tragen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten |
| US6028102A (en) * | 1998-02-24 | 2000-02-22 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Anticonvulsant drugs and pharmaceutical compositions thereof |
| EP1137642B1 (en) | 1999-09-03 | 2007-12-05 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Bis-sulfonamides |
| SE0001373D0 (sv) * | 2000-04-13 | 2000-04-13 | Karolinska Innovations Ab | NPY Y1 receptor agonists and antagonists |
| DK1311256T3 (da) | 2000-08-17 | 2005-11-28 | Teva Pharma | Anvendelse af derivater af valproinsyreamider og 2-valproinsyreamider til behandling eller forebyggelse af smerter og/eller hovedpinelidelser |
| AU8676301A (en) * | 2000-08-25 | 2002-03-04 | Res Corp Technologies Inc | New uses for amino acid anticonvulsants |
| AU2002224847A1 (en) | 2000-11-21 | 2002-06-03 | U C B, S.A. | N-alkylated gaba compounds, processes for their preparation and their use as medicaments |
| DK1243262T3 (da) * | 2001-03-20 | 2006-10-02 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Hidtil ukendt anvendelse af en peptidklasse af forbindelser til behandling af ikke-neuropatiske, inflammatoriske smerter |
| ES2185606T3 (es) | 2001-03-21 | 2003-05-01 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Nuevo uso de una clase de compuestos peptidicos para tratamiento de la alodinia u otros tipos diferentes de dolor cronico o fantasma. |
| IL157093A0 (en) | 2001-03-27 | 2004-02-08 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines derivatives as urotensin ii receptor antagonists |
| CA2445290A1 (en) | 2001-04-26 | 2002-11-07 | Chenkou Wei | A pharmaceutical tablet having a high api content |
| ITMI20011308A1 (it) | 2001-06-21 | 2002-12-21 | Nicox Sa | Farmaci per il dolore cronico |
| AU2003243180A1 (en) | 2002-05-17 | 2003-12-12 | Xenoport, Inc. | Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues |
| ATE361289T1 (de) | 2002-08-05 | 2007-05-15 | Lilly Co Eli | Piperazinsubstituierte arylbenzodiazepine |
| WO2004043926A1 (en) | 2002-11-11 | 2004-05-27 | Bayer Healthcare Ag | Phenyl or heteroaryl amino alkane derivatives as ip receptor antagonist |
| CA2544467C (en) | 2002-11-18 | 2014-02-18 | John M. Stewart | Paralytic peptide for use in neuromuscular therapy |
| US7687080B2 (en) | 2002-11-25 | 2010-03-30 | Taraxos Inc. | Treatment of neuropathy |
| EP1575563B1 (en) | 2002-12-19 | 2007-02-14 | Pharmacia Corporation | Non-hygroscopic formulation comprising a hydroscopic drug |
| WO2004066987A2 (en) | 2003-01-30 | 2004-08-12 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Use of sodium channel modulators for treating gastrointestinal tract disorders |
| AU2004207010A1 (en) | 2003-01-30 | 2004-08-12 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating lower urinary tract disorders using sodium channel modulators |
| US20040265375A1 (en) | 2003-04-16 | 2004-12-30 | Platteeuw Johannes J. | Orally disintegrating tablets |
| WO2004100871A2 (en) | 2003-05-09 | 2004-11-25 | Pharmacia Corporation | Combination of an aldosterone receptor antagonist and a renin inhibitor |
| US7320675B2 (en) | 2003-08-21 | 2008-01-22 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Method and apparatus for modulating cellular metabolism during post-ischemia or heart failure |
| JP4664924B2 (ja) | 2003-12-02 | 2011-04-06 | ウーツェーベー ファルマ ゲーエムベーハー | 中枢神経因性疼痛の治療のためのペプチド化合物の新規使用 |
| EP1537862A1 (en) | 2003-12-02 | 2005-06-08 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating central neuropathic pain |
| EP1541138A1 (en) | 2003-12-05 | 2005-06-15 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating status epilepticus or related conditions |
| US20060009384A1 (en) | 2003-12-05 | 2006-01-12 | David Rudd | Novel use of peptide compounds for treating status epilepticus or related conditions |
| US20070042969A1 (en) | 2004-03-26 | 2007-02-22 | Srz Properties, Inc. | Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy |
| EP1579858A1 (en) | 2004-03-26 | 2005-09-28 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating pain in painful diabetic neuropathy |
| US20050227961A1 (en) | 2004-04-08 | 2005-10-13 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of neuropathic pain, fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
| KR20070007931A (ko) | 2004-04-16 | 2007-01-16 | 쉬바르츠파르마에이지 | 만성 두통의 예방 및 치료를 위한 펩티드 화합물의 용도 |
| EP1604654A1 (en) | 2004-05-18 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating dyskinesia |
| EP1604655A1 (en) | 2004-06-09 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia |
| EP1604656A1 (en) | 2004-06-09 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS) |
| US7427601B2 (en) | 2004-06-24 | 2008-09-23 | Schwarz Pharma Ag | Method for treating tremor |
| PL1781276T3 (pl) | 2004-08-27 | 2010-11-30 | Ucb Pharma Gmbh | Zastosowanie związków peptydowych do leczenia bólu związanego z rakiem kości, bólu indukowanego przez chemioterapię oraz nukleozydy |
| EP1642889A1 (en) | 2004-10-02 | 2006-04-05 | Schwarz Pharma Ag | Improved synthesis scheme for lacosamide |
| US20060252749A1 (en) | 2005-01-28 | 2006-11-09 | Srz Properties, Inc. | Lacosamide for add-on therapy of psychosis |
| EP1688137A1 (en) | 2005-01-28 | 2006-08-09 | Schwarz Pharma Ag | SPM 927 for add-on therapy of schizophrenia |
| US20070048372A1 (en) | 2005-08-18 | 2007-03-01 | Srz Properties, Inc. | Method for treating non-inflammatory osteoarthritic pain |
| US20070043120A1 (en) | 2005-08-18 | 2007-02-22 | Bettina Beyreuther | Therapeutic combination for painful medical conditions |
| EP1754476A1 (en) | 2005-08-18 | 2007-02-21 | Schwarz Pharma Ag | Lacosamide (SPM 927) for treating myalgia, e.g. fibromyalgia |
-
2001
- 2001-03-20 DK DK01106891T patent/DK1243262T3/da active
- 2001-03-20 DE DE60120104T patent/DE60120104T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-20 AT AT01106891T patent/ATE327744T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-20 PT PT01106891T patent/PT1243262E/pt unknown
- 2001-03-20 EP EP01106891A patent/EP1243262B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-20 ES ES01106891T patent/ES2262567T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-03-19 UA UA2003109401A patent/UA82645C2/uk unknown
- 2002-03-19 EA EA200300932A patent/EA007532B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-19 ES ES02727437T patent/ES2326627T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-19 MX MXPA03008467A patent/MXPA03008467A/es active IP Right Grant
- 2002-03-19 SI SI200230842T patent/SI1373300T1/sl unknown
- 2002-03-19 DE DE122009000053C patent/DE122009000053I1/de active Pending
- 2002-03-19 KR KR1020037002844A patent/KR100773100B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-19 WO PCT/EP2002/003034 patent/WO2002074784A2/en not_active Ceased
- 2002-03-19 AU AU2002257681A patent/AU2002257681C1/en not_active Ceased
- 2002-03-19 NZ NZ523865A patent/NZ523865A/xx unknown
- 2002-03-19 US US10/344,885 patent/US6803481B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-19 BR BR0205823-5A patent/BR0205823A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-03-19 HU HU0303600A patent/HUP0303600A3/hu unknown
- 2002-03-19 PL PL362985A patent/PL216213B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-03-19 CZ CZ20032763A patent/CZ20032763A3/cs unknown
- 2002-03-19 DK DK02727437T patent/DK1373300T3/da active
- 2002-03-19 JP JP2002573793A patent/JP4955906B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-19 AT AT02727437T patent/ATE431833T1/de active
- 2002-03-19 DE DE60232407T patent/DE60232407D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-19 CN CNB028067614A patent/CN100415225C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-19 SK SK1283-2003A patent/SK287539B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-03-19 PT PT02727437T patent/PT1373300E/pt unknown
- 2002-03-19 SI SI200220008A patent/SI21170A/sl not_active IP Right Cessation
- 2002-03-19 IL IL15408702A patent/IL154087A0/xx unknown
- 2002-03-19 CA CA002419397A patent/CA2419397C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-19 CN CN2008101283801A patent/CN101332292B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-19 EP EP02727437A patent/EP1373300B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-01-22 IL IL154087A patent/IL154087A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-31 ZA ZA200300858A patent/ZA200300858B/xx unknown
- 2003-08-15 NO NO20033629A patent/NO20033629L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-10-08 US US10/962,240 patent/US20050085423A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-08-21 US US11/507,110 patent/US8053476B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-30 CY CY20061101223T patent/CY1105533T1/el unknown
-
2009
- 2009-08-05 LU LU91590C patent/LU91590I2/fr unknown
- 2009-08-06 NL NL300399C patent/NL300399I1/nl unknown
- 2009-08-12 CY CY20091100865T patent/CY1109308T1/el unknown
- 2009-09-07 FR FR09C0041C patent/FR09C0041I2/fr active Active
- 2009-09-16 CY CY2009013C patent/CY2009013I1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL216213B1 (pl) | Zastosowanie związku (R)-2-Acetamido-N-benzylo-3-metoksy-propionoamidu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia bólu ostrego i przewlekłego u ssaków | |
| JP4154237B2 (ja) | 異痛症および他の種々のタイプの慢性疼痛または幻肢痛を治療するための化合物のペプチドクラスの新規使用 | |
| CN1938010B (zh) | 肽化合物在疼痛性糖尿病神经病变中治疗疼痛的用途 | |
| JP7829235B2 (ja) | 行動の変化の治療方法 | |
| US20250152596A1 (en) | Method of treating pain or interstitial cystitis using indole compound | |
| CN106456637B (zh) | (s)-吡吲哚及其药学上可接受的盐的药学用途 | |
| CN115697316B (zh) | 加巴喷丁和酮洛芬的协同掺加物、药物组合物及其医疗用途 | |
| EP1896031B1 (en) | Thiazolopyrimidines for use in therapy | |
| HK40049577B (en) | Indole compound for treating interstitial cystitis | |
| HK40049577A (en) | Indole compound for treating interstitial cystitis | |
| HK1173379B (en) | Compositions comprising tramadol and celecoxib in the treatment of pain | |
| HK1173379A1 (en) | Compositions comprising tramadol and celecoxib in the treatment of pain | |
| HK1143088A (en) | Novel use of a peptide class of compounds for treating diabetic neuropathic pain | |
| HK40005640A (en) | Use of carbamate compound for preventing or treating fibromyalgia or functional syndrome associated with fibromyalgia | |
| HK1049960A (en) | Novel use of a peptide class of compound for treating non-neuropathic inflammatory pain | |
| HK1108842B (en) | Thiazolopyrimidines for use in therapy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140319 |