PL216979B1 - Pochodna arylowinyloazacykloalkanowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania - Google Patents

Pochodna arylowinyloazacykloalkanowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania

Info

Publication number
PL216979B1
PL216979B1 PL378415A PL37841504A PL216979B1 PL 216979 B1 PL216979 B1 PL 216979B1 PL 378415 A PL378415 A PL 378415A PL 37841504 A PL37841504 A PL 37841504A PL 216979 B1 PL216979 B1 PL 216979B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
disorders
compounds
ylvinyl
dementia
Prior art date
Application number
PL378415A
Other languages
English (en)
Other versions
PL378415A1 (pl
Inventor
Jeffrey Daniel Schmitt
Gary Maurice Dull
Arielle Genevois-Borella
Marc Capet
Michel Cheve
Craig Harrison Miller
Original Assignee
Targacept
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Targacept filed Critical Targacept
Publication of PL378415A1 publication Critical patent/PL378415A1/pl
Publication of PL216979B1 publication Critical patent/PL216979B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna arylowinyloazacykloalkanowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania. Związki według wynalazku mogą oddziaływać na nikotynowe receptory acetylocholiny (nAChR), przykładowo jako modulatory specyficznych nikotynowych podtypów receptora, zatem są użyteczne w leczeniu wielu różnych schorzeń i zaburzeń, szczególnie tych związanych z zaburzeniami czynności ośrodkowego i autonomicznego układu nerwowego.
Zaproponowano wiele efektów farmakologicznych działania nikotyny. Patrz, np. Pullan i in., N. Engl. J. Med. 330:811-815 (1994). Niektóre z tych efektów można powiązać z wpływem na uwalnianie neuroprzekaźników. Donoszono o uwalnianiu acetylocholiny, dopaminy, noradrenaliny, serotoniny i glutaminianu po podaniu nikotyny (Rowell i in., J. Neurochem. 43:1593 (1984); Rapier i in., J. Neurochem. 50:1123 (1988); Sandor i in., Brain Res. 567:313 (1991) i Vizi, Br. J. Pharmacol. 47:765 (1973); Hall i in., Biochem. Pharmacol 21:1829 (1972); Hery i in., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 296:91 (1977); i Toth i in., Neurochem Res. 17:265 (1992)). W doniesieniach potwierdzających oraz dodatkowych ostatnich badaniach wspomniano o modulacji glutaminianu, tlenku azotu, GABA, tachykinin, cytokin i peptydów w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) (przegląd, Brioni i in., Adv. Pharmacol. 37:153 (1997)). Ponadto, nikotyna podobno nasila działanie farmakologiczne niektórych kompozycji farmaceutycznych stosowanych w leczeniu pewnych zaburzeń. Patrz, np. Sanberg i in., Pharmacol. Blochem. & Behavior 46:303 (1993); Harsing i in., J. Neurochem. 59:48 (1993) i Hughes, Proceedings from Intl Symp. NIC. S40 (1994). Ponadto, zaproponowano neuroprotekcyjne działanie nikotyny, patrz, np. Sjak-shie i in., Brain Res. 624:295 (1993). Zaproponowano także różne inne korzystne działania farmakologiczne. Patrz, np. Decina i in., Biol Psychiatry 28:502 (1990); Wagner i in., Pharmacopsychiatry 21:301 (1988); Pomerleau i in., Addictive Behaviors 9:265 (1984); Onaivi i in., Life Sci. 54(3):193 (1994); Tripathi i in., J. Pharmacol. Exp. Ther. 221:91 (1982) i Hamon, Trends in Pharmacol Res. 15:36 (1994).
Opisano różne związki ukierunkowane na nAChR, przydatne w leczeniu wielu różnych schorzeń i zaburzeń. Patrz, np. Williams i in., DN&P 7(4):205 (1994); Arneric i in., CNS Drug Rev. 1(1):1 (1995); Arneric i In., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79 (1996); Bencherif i in., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279:1413 (1996); Lippiello i in., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279:1422 (1996); Damaj i in., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291:390 (1999); Chiari i in.. Anesthesiology 91:1447 (1999); Lavand'homme i Eisenbach, Anesthesiology 91:1455 (1999); Holladay i in., J. Med. Chem. 40(28): 4169 (1997); Bannon i in., Science 279: 77 (1998); zgłoszenie WO 94/08992, zgłoszenie WO 96/31475, zgłoszenie WO 96/40682, i opis patentowy US 5583140, Bencherif i in.; 5597919, Dull i in.; 5604231, Smith i in., oraz 5852041, Cosford i in. Doniesiono o szczególnej przydatności związków nikotynowych w leczeniu wielu różnych zaburzeń OUN. Istotnie, opisano wiele różnych związków nikotynowych posiadających właściwości terapeutyczne. Patrz, np. Bencherif i Schmitt, Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4); 349-357 (2002), Levin i Rezvani, Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4): 423-431 (2002), O'Neill, i in., Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4): 399-411 (2002), opis patentowy US 51871166, Kikuchi i in.; 5672601, Cignarella; zgłoszenie WO 99/21834 i zgłoszenie WO 97/40049, brytyjski opis patentowy nr 2295387 i europejskie zgłoszenie patentowe 297858.
Zaburzenia OUN są typem zaburzenia neurologicznego. Zaburzenia OUN mogą być wywołane działaniem leku; można je przypisać predyspozycji genetycznej, infekcji lub urazowi; lub ich etiologia może być nieznana. Zaburzenia OUN obejmują zaburzenia neuropsychiatryczne, choroby neurologiczne oraz choroby umysłowe, i obejmują one choroby neurodegeneracyjne, zaburzenia zachowania, zaburzenia kognitywne i zaburzenia kognitywno-afektywne. Istnieje kilka zaburzeń OUN, których objawy klinicznie przypisano zaburzeniu czynności OUN (tj., zaburzenia spowodowane są nieprawidłowym poziomem uwalniania neuroprzekaźników, niewłaściwymi właściwościami receptorów neuroprzekaźników i/lub niewłaściwym oddziaływaniem pomiędzy neuroprzekaźnikami a receptorami neuroprzekaźników). Kilka zaburzeń OUN można przypisać niedoborowi acetylocholiny, dopaminy, noradrenaliny i/lub serotoniny.
Względnie powszechnymi zaburzeniami OUN są otępienie przedstarcze (choroba Alzheimera o wczesnym początku), starcze otępienie (otępienie typu alzheimerowskiego), otępienie po mikrozawale, otępienie związane z AIDS, otępienie pochodzenia naczyniowego, choroba Creutzfelda-Jakoba, choroba Picka, parkinsonizm w tym choroba Parkinsona, otępienie z ciałami Lewy'ego, postępujące porażenie nadjądrowe, pląsawica Huntingtona, późna dyskineza, hiperkineza, padaczka, stan pobuPL 216 979 B1 dzenia maniakalnego, deficyt uwagi, stany lękowe, dysleksja, schizofrenia, depresja, zaburzenia obsesyjno- kompulsywne oraz zespół Tourette'a.
Różne podtypy nAChR występują zarówno w ośrodkowym jak i obwodowym układzie nerwowym, lecz rozmieszczenie tych podtypów jest heterogeniczne. Na przykład, dominującymi podtypami w mózgu kręgowców są α4β2, α7 i α3β2, podczas gdy w autonomicznych zwojach nerwowych dominuje α3β4 a w połączeniu nerwowo-mięśniowym αϊβίδγ i αϊβίδε (patrz np. Dwoskin i in., Exp. Opin. Ther. Patents 10: 1561 (2000) i Schmitt i Bencherif, Annual Reports in Med. Chem. 35; 41 (2000)). Wadą niektórych związków nikotynowych jest to, że wywołują różne niepożądane działania farmakologiczne ze względu na oddziaływanie z nAChR W tkankach obwodowych (np. stymulując mięśniowe i zwojowe podtypy nAChR). Pożądane byłyby związki, kompozycje i sposoby zapobiegania i/lub leczenia różnych schorzeń lub zaburzeń (np. zaburzeń OUN), w tym łagodzenia objawów tych zaburzeń, wykazujących farmakologię związku nikotynowego o korzystnym wpływie na nAChR w OUN (np. na funkcjonowanie OUN), lecz bez istotnych towarzyszących działań na obwodowe nAChR (związki swoiste dla nAChR w OUN). Ponadto bardzo pożądane byłoby opracowanie związków, kompozycji i sposobów wpływających na funkcjonowanie OUN bez istotnego wpływu na te podtypy receptora, które mogą indukować działania niepożądane (np. o znacznej aktywności wobec miejsc receptorowych w układzie krążenia i mięśniach szkieletowych). Przedmiotem wynalazku są takie związki, kompozycje i sposoby.
Przedmiotem wynalazku są artkiwinyloazacykloalkany o wzorze (I) :
w którym:
linia falista oznacza różne izomery geometryczne (E lub Z) wokół wiązania podwójnego;
X oznacza atom azotu;
1
R1 oznacza atom wodoru;
3
R3 oznacza atom wodoru lub metyl; wartość m wynosi od 1 do 4, korzystnie 2; wartość n wynosi od 1 do 3, korzystnie 1;
i ich izomery, mieszaniny, w tym mieszaniny racemiczne, enancjomery, diastereomery i tautomery, jak również ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
W korzystnej postaci wykonania związek według wynalazku jest wybrany z grupy składającej z:
5-((E)-2-pirolidyn-3-ylowinylo)pirymidyny, (R)- i (S)-5-((E)-2-(1-metylopirolidyn-3-ylo)winylo)pirymidyny, (R)- i (S)-5-((E)-2-piperydyn-3-ylowinylo)pirymidyny, (R)- i (S)-5-((E)-2-(1-metylopiperydyn-3-ylo)winylo)pirymidyny,
5-((E)-2-piperydyn-4-ylowinylo)pirymidyny,
5-((E) -2-(1-metylopiperydyn-4-ylo)winylo)pirymidyny,
5-((E)-2-azetydyn-3-ylowinylo)pirymidyny,
5-((E)-2-(1-metyloazetydyn-3-ylo)winylo)pirymidyny, oraz ich izomerów, mieszanin, w tym mieszanin racemicznych, enancjomerów i tautomerów oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Korzystniej, związek według wynalazku stanowi (R)-5-((E)-2-pirolidyn-3-ylowinylo)pirymidyna lub (S)-5-((E)-2-pirolidyn-3-ylowinylo)pirymidyna lub ich mieszaniną racemiczną lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
W innej korzystnej postaci wykonania przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (I), który ma konfigurację E wiązania podwójnego, a
X oznacza N;
1
R1 oznacza atom wodoru;
PL 216 979 B1 3
R3 oznacza atom wodoru; n jest równe 1; m jest równe 2; i jego izomery, mieszaniny, w tym mieszaniny racemiczne, enancjomery, diastereomery i tautomery, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku według wynalazku jako leku do leczenia zaburzeń neurodegeneracyjnych. W korzystnej postaci wykonania zaburzenie neurodegeneracyjne, do leczenia którego jest stosowany związek według wynalazku, spowodowane jest niewłaściwym poziomem uwalniania neuroprzekaźników, niewłaściwymi właściwościami receptorów neuroprzekaźników, i/lub niewłaściwym oddziaływaniem pomiędzy neuroprzekaźnikami a receptorami neuroprzekaźników, a korzystniej wynika z niedoboru acetylocholiny, dopaminy, noradrenaliny i/lub serotoniny. Również korzystnie związek według wynalazku jest stosowany do leczenia zaburzenia wybranego z grupy obejmującej otępienie przedstarcze (choroba Alzheimera o wczesnym początku), otępienie starcze (otępienie typu alzheimerowskiego), przedwczesne zaburzenia pamięci oraz zaburzenia kognitywne związane z wiekiem lub będące konsekwencją alkoholizmu, otępienie po mikrozawale i otępienie pochodzenia naczyniowego, otępienie związane z AIDS, chorobę Creutzfelda-Jakoba, chorobę Picka, chorobę Parkinsona, otępienie z ciałami Lewy'ego, postępujące porażenie nadjądrowe, pląsawicę Huntingtona, późną dyskinezę, hiperkinezę, stan pobudzenia maniakalnego, padaczkę, deficyt uwagi, stany lękowe, dysleksję, schizofrenię, depresję, zaburzenia obsesyjno-kompulsywne oraz zespół Tourette'a, stwardnienie zanikowe boczne, stwardnienie rozsiane, neuropatie nerwów obwodowych, urazy mózgu lub rdzenia kręgowego, oraz uzależnienie.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania związków według wynalazku jako ligandów receptorów nAChR. Zatem przedmiotem wynalazku jest zastosowanie opisanego wyżej związku według wynalazku jako leku do usuwania bólu i/lub leczenia zapalnych zaburzeń żołądkowo-jelitowych, a korzystnie do leczenia zaburzenia zapalnego wybranego z grupy obejmującej biegunkę, chorobę Crohna, zespół nadwrażliwości jelita grubego i wrzodziejące zapalenie okrężnicy.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania związku według wynalazku, w którym
a) aldehyd o wzorze:
w którym wartość m wynosi od 1 do 4 i wartość n wynosi od 1 do 3; poddaje się reakcji z ylidem fosforanowym o wzorze
Z wytworzeniem winyloazacykloalkanu o wzorze
b) następnie wytworzony winyloazacykloalkan poddaje się reakcji z halogenkiem heteroarylowym o wzorze
Υ 1 w którym X i R1 mają znaczenia określone powyżej, a Y oznacza atom fluorowca,
c) po czym z otrzymanego produktu usuwa się pozostające grupy zabezpieczające.
PL 216 979 B1
Związki o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można stosować do przygotowania kompozycji farmaceutycznych i/lub leków. Termin „do leczenia może obejmować zarówno korzystny wpływ na objawy i/lub na przebieg danego schorzenia.
Szczegółowy opis wynalazku
Rozwiązania według wynalazku staną się bardziej zrozumiałe w oparciu o podane poniżej korzystne rozwiązania. W określeniu zakresu wynalazku przydatne będą następujące definicje:
Stosowany w niniejszym opisie termin, „aromatyczny(a) oznacza 3 do 10, korzystnie 5 i 6-członowy pierścienie aromatycznie i heteroaromatyczne.
Stosowany tutaj termin, „układy zawierające grupę aromatyczną oznacza grupy, które zawierają grupę aromatyczną. Zgodnie z tym, grupy fenylowa i benzylowa objęte są tą definicją jako, że obie zawierają grupę aromatyczną.
Stosowany tutaj termin, rodniki C1-6-alkilowe (niższe rodniki alkilowe) obejmuje rodniki zawierające od 1 do 6 atomów węgla w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i obejmuje także grupy C3-6cykloalkilowe i rodniki alkilowe, które zawierają grupy C3-6cykloalkilowe.
Stosowany tutaj termin, rodniki C1-6alkoksylowe obejmuje rodniki zawierające od 1 do 6 atomów węgla w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i obejmuje także rodniki C3-6cykloalkilowe i alkoksylowe, które zawierają grupy C3-6cykloalkilowe.
Stosowany tutaj termin, rodniki arylowe wybiera się spośród takich grup jak fenyl, naftyl i indenyl.
Stosowany tutaj termin, rodniki heteroarylowe oznacza rodniki zawierające 3 do 10 członowy, korzystnie 5 lub 6-członowy układ zawierający jeden lub więcej heteroatomów wybranych spośród takich heteroatomów jak tlen, siarka i azot. Przykładami odpowiednich 5-członowych pierścieniowych grup heteroarylowych są furyl, tiofenyl, pirolil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, tienyl, tetrazolil i pirazolil. Przykładami odpowiednich 6-członowych pierścieniowych grup heteroarylowych są pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl, gdzie korzystnymi grupami są pirydynyl i pirymidynyl.
Stosowany tutaj termin, atom fluorowca oznacza chlor, jod, fluor lub brom.
Stosowany tutaj termin, rodniki policykloalkilowe oznacza układy skondensowanych pierścieni cyklicznych. Reprezentatywnymi rodnikami policykloalkilowymi są między innymi adamantyl, bornanyl, norbornanyl, bornenyl i norbornenyl. Rodniki policykloalkilowe mogą także zawierać jeden lub więcej heteroatomów, takich jak N, O lub S.
Stosowany tutaj termin, rodniki heterocyklilowe oznacza rodniki zawierające od 3 do 10-członowe układy cykliczne zawierające jeden lub więcej heteroatomów wybranych spośród takich heteroatom jak tlen, siarka i azot. Przykładami odpowiednich grup heterocyklilowych są między innymi piperydynyl, morfolinyl, pirolidynyl, imidazolidynyl, pirazolidynyl, izotiazolidynyl, tiazolidynyl, izoksazolidynyl, oksazolidynyl, piperazynyl, tetrahydropiranyl i tetrahydrofuranyl.
Stosowany tutaj termin, rodniki cykloalkilowe oznacza rodniki zawierające od 3 do 8 atomów węgla. Przykładami odpowiednich rodników cykloalkilowych są między innymi cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl i cykloktyl.
Przykładami odpowiednich farmaceutycznie dopuszczalnych soli są sole addycyjne z nieorganicznymi kwasami, takie jak chlorki, bromki, siarczany, fosforany i azotany; sole addycyjne z kwasami organicznymi, takie jak octany, galaktarany, propioniany, bursztyniany, mleczany, glikolany, jabłczany, winiany, cytryniany, maleiniany, fumarany, metanosulfoniany, p-toluenosulfoniany i askorbiniany; sole z kwasowymi aminokwasami, takie jak asparaginiany i glutaminiany; sole z metalami alkalicznymi, takie jak sole sodowe i sole potasowe; sole z metalami ziem alkalicznych, takie jak sole magnezowe i sole wapniowe; sole amonowe; sole z zasadami organicznymi, takie jak sole trimetyloamoniowe, sole trietyloamoniowe, sole pirydyniowe, sole z pikoliną, sole z dicykloheksyloaminą i sole z N,N'-dibenzyloetylenodiaminą; i sole z zasadowymi aminokwasami, takimi jak sole z lizyną i sole z argininą. W pewnych przypadkach sole te mogą być hydratami lub solwatami z etanolem. Reprezentatywnymi solami są takie, jak podano w opisie patentowym US 5597919 na rzecz Dull i in.; US 5616716 na rzecz Dull i in. oraz US 5663356 na rzecz Ruecroft i in.
Stosowany tu termin, „agonista oznacza substancję stymulującą swojego partnera w wiązaniu, typowo receptor. Stymulację określa się w kontekście indywidualnego testu, lub można wnioskować o niej w oparciu o piśmiennictwo zawarte w tym omówieniu, w którym dokonuje się porównania z czynnikiem lub substancją uznaną za „agonistę lub „antagonistę konkretnego partnera w wiązaniu w zasadniczo podobnych warunkach uznawanych przez fachowców w dziedzinie. Stymulację można określić odnośnie nasilenia konkretnego efektu lub funkcji, które indukowane jest w wyniku oddziały6
PL 216 979 B1 wania agonisty lub częściowego agonisty z partnerem w wiązaniu i obejmować może efekty allosteryczne.
Stosowany tu termin, „antagonista oznacza substancję hamującą swojego partnera w wiązaniu, typowo receptor. Hamowanie określa się w kontekście indywidualnego testu, lub można wnioskować o nim w oparciu o piśmiennictwo zawarte w tym omówieniu, w którym dokonuje się porównania z czynnikiem lub substancją uznaną za „agonistę lub „antagonistę konkretnego partnera w wiązaniu w zasadniczo podobnych warunkach uznawanych przez fachowców w dziedzinie. Hamowanie można określić odnośnie zmniejszenia konkretnego efektu lub funkcji, które indukowane jest w wyniku oddziaływania antagonisty z partnerem w wiązaniu, i obejmować może efekty allosteryczne.
Stosowany tu termin, „częściowy agonista oznacza substancję powodującą poziom stymulacji partnera w wiązaniu pośredni pomiędzy efektem pełnego lub całkowitego antagonisty i agonisty, określonym za pomocą dowolnego akceptowanego standardu aktywności agonisty. Zrozumiałe będzie, że z natury rzeczy stymulację, a zatem, i hamowanie określa się w przypadku każdej substancji, lub kategorii substancji, definiowanych jako agoniści, antagoniści, lub częściowi agoniści. Stosowany tu termin, „wewnętrzna aktywność, lub „skuteczność dotyczy pewnej miary skuteczności biologicznej wiązania kompleksu partnerów. Odnośnie farmakologii receptora, kontekst w jakim powinno się rozpatrywać wewnętrzną aktywność lub skuteczność, zależał będzie od kontekstu kompleksu partnerów w wiązaniu (np. receptor/ligand) oraz aktywności odnoszącej się do konkretnego rezultatu biologicznego. Na przykład, w pewnych okolicznościach, wewnętrzna aktywność może zmieniać się zależnie od konkretnego zaangażowanego układu wtórnych przekaźników. Patrz Hoyer, D. i Boddeke, H., Trends Pharmacol Sci. 14(7):270-5 (1993). Kiedy zastosowanie znajdą takie kontekstowo specyficzne oceny, i jaki mogą mieć związek z kontekstem tego wynalazku, będzie oczywiste dla specjalistów w dziedzinie.
Stosowany tu termin neuroprzekaźniki, w uwalnianiu których pośredniczą opisane tutaj związki, obejmuje między innymi acetylocholinę, dopaminę, noradrenalinę, serotoninę i glutaminian, oraz opisane tutaj związki funkcjonujące jako agoniści lub częściowi agoniści jednego lub więcej nAChR w OUN.
I. Związki
Związki o wzorze (I) zawierają jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla, mogą więc występować w postaci izomerów, mieszanin racemicznych, enancjomerów i diastereomerów. Wszystkie te związki i ich mieszaniny wchodzą w zakres niniejszego wynalazku.
Reprezentatywne związkami o wzorze (I) stanowią:
(R)- i (S)-5-((E)-2-pirolidyn-3-ylowinylo)pirymidyna (R)- i (S)-5-((E)-2-(1-metylopirolidyn-3-ylo)winylo)pirymidyna (R)- i (S)-5-((E)-2-piperydyn-3-ylowinylo)pirymidyna (R)- i (S)-5-((E)-2-(1-metylopiperydyn-3-ylo)winylo)pirymidyna
5-((E)-2-piperydyn-4-ylowinylo)pirymidyna
5-{T)-2-(1-metylopiperydyn-4-ylo)winylo)pirymidyna
5-((E)-2-azetydyn-3-ylowinylo)pirymidyna
5-((E)-2-(1-metyloazetydyn-3-y]o)winylo)pirymidyna.
Dla każdego z tych związków, jego poszczególne izomery, ich mieszaniny, w tym mieszaniny racemiczne, enancjomery, diastereomery i tautomery oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole wchodzą w zakres niniejszego wynalazku.
II. Wytwarzanie związku
Podczas gdy inne drogi (strategie) syntezy są oczywiste dla specjalistów w dziedzinie, to związ3 ki o wzorze (I), w którym R3 oznacza atom wodoru otrzymuje się ze związku o wzorze ogólnym (II) według następującego ogólnego schematu syntezy;
PL 216 979 B1
Zasadniczo schemat syntezy przedstawia się następująco:
a) aldehyd o wzorze ogólnym (II) poddaje sie reakcji z ylidem fosforanowym (III);
b) winylazacykloalkan o wzorze ogólnym (IV) poddaje się reakcji z halogenkiem heteroarylowym o wzorze ogólnym (V, przy czym Y = atom fluorowca);
c) ze związku o wzorze ogólnym (VI) usuwa się grupę tert-butoksykarbonylową; i produkt wydziela się i ewentualnie przekształca w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Reakcja (a) pomiędzy aldehydem o wzorze ogólnym (II) i ylidem fosforanowym (III) przebiega korzystnie w obojętnej atmosferze (np. w atmosferze azotu lub argonu) w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze pomiędzy -10°C, a temperatura wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie w temperaturze pomiędzy od około -5°C do około 22°C.
Reakcja (b) pomiędzy winylazacykloalkanem o wzorze ogólnym (IV) i odpowiednim halogenkiem heteroarylowym o wzorze ogólnym (V) przebiega korzystnie w obojętnej atmosferze w obecności katalizatora, takiego jak octan palladu, zasady takiej jak diizopropyloetyloamina i soli nieorganicznej takiej jak chlorek litu, w obojętnym rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid w temperaturze pomiędzy 20°C, a temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Najkorzystniejszą temperaturą reakcji jest temperatura około 110°C.
W innym rozwiązaniu, reakcję (b) pomiędzy winylazacykloalkanem o wzorze ogólnym (IV) i odpowiednim halogenkiem heteroarylowym o wzorze ogólnym (V) przeprowadza się korzystnie w obojętnej atmosferze (np. w atmosferze azotu lub w atmosferze argonu) w obecności katalizatora, takiego jak octan palladu i fosfiny, takiej jak trifenylofosfina w środowisku zasadowym, np. w obecności zasady takiej jak trietyloamina, w temperaturze pomiędzy 20°C, a temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie w temperaturze około 110°C.
Reakcja (c) przebiega zasadniczo zgodnie z powszechnie stosowanymi metodami, nie działając niekorzystnie na pozostałą część cząsteczki, w szczególności przy zastosowaniu metod opisanych w monografii T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 2gie wyd.), A. Wiley Interscience Publication (1991). Przykładowo, reakcja (c) usuwania grupy tert-butoksykarbonylowej ze związku o wzorze ogólnym (VI) zachodzi korzystnie w obojętnej atmosferze (np. w atmosferze azotu lub w atmosferze argonu) w obecności kwasu, takiego jak kwas trifIuorooctowy w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan w temperaturze pomiędzy -10°C, a temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie w temperaturze pomiędzy -5°C, a temperaturą około 22°C.
Alternatywnie reakcję (c) usuwania grupy tert-butoksykarbonylowej ze związku o wzorze ogólnym (VI) przeprowadza się korzystnie w obojętnej atmosferze (np. w atmosferze azotu lub w atmosferze argonu) działając jodkiem trimetylosililowym w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan w temperaturze pomiędzy -10°C, a temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie w temperaturze około 22°C.
PL 216 979 B1 3
Pochodne o wzorze ogólnym (I), w którym R3 nie oznacza atomu atom wodoru otrzymuje się ze 3 związku o wzorze ogólnym (I), w którym R3 oznacza atom wodoru zgodnie z typowymi metodami alkilowania aminy, w warunkach niewpływających niekorzystnie na pozostałą część cząsteczki, w szczególności stosując metody opisane przez R.C. Larocka, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989).
3
Alternatywnie, pochodne o wzorze ogólnym (I), w którym R3 oznacza metyl otrzymuje się w re3 akcji związku o wzorze ogólnym (I), w którym R3 oznacza wodór, stosując roztwór formaldehydu w kwasie mrówkowym w temperaturze pomiędzy 22°C, a temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
Związki o wzorze ogólnym (II), które nie są dostępne na rynku otrzymuje się stosując lub dostosowując metody opisane w pracy Peschke B. i in., Eur. J. Med. Chem. 34:363-380 (1999).
Związki o wzorze ogólnym (V), który nie są dostępne na rynku otrzymuje się stosując lub dostosowując metody opisane w zgłoszeniu PCT WO 00/75110.
Związki o wzorze ogólnym (I) wydziela się i oczyszcza stosując metody dobrze znane specjalistom w dziedzinie, w tym takie jak np. krystalizacja, chromatografia i/lub ekstrakcja.
Na przedstawionych powyżej schemacie reakcji, jeśli którakolwiek jedna lub więcej z grup R jest grupą reaktywną lub zawiera grupy potencjalnie reaktywne w warunkach reakcji takie jak np. -OH, -SH, -NH2 lub -CO2H, to dla specjalistów w dziedzinie jest oczywiste, że te grupy funkcyjne wymagają zastosowanie odpowiednich „grup zabezpieczających, które podczas reakcji „blokują reaktywność grupy R. Te „grupy zabezpieczające wybiera się, wprowadza i odszczepia zgodnie z procedurami podanymi w monografii T.W. Greene I P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2gie wyd.), A. Wiley - Interscience Publication (1991).
Związki o wzorze ogólnym (I) i związki o wzorze ogólnym (IV) otrzymuje się w optycznie czystej formie rozdzielając racematy typowymi metodami (tj. wydzielając enancjomery) lub biorąc do reakcji optycznie czyste substancje wyjściowe.
Związki o wzorze ogólnym (I) można ewentualnie poddać przekształceniu w sole addycyjne z kwasem mineralnym lub kwasem organicznym działając na związek takim kwasem w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkohol, keton, eter lub rozpuszczalnik chlorowany. Sole te stanowią także część wynalazku.
Reprezentatywnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi solami są między innymi benzenosulfonian, bromek, chlorek, cytrynian, etanosulfonian, fumaran, glukonian, jodan, maleinian, izetionian (2-hydroksyetanosulfonian), metanosulfonian, metyleno-bis(p-oksynaftoesan), azotan, szczawian, palmonian, fosforan, salicylan, bursztynian, siarczan, winian, teofilinooctan, p-toluenosulfonian, hemigalaktaran i galaktaran.
III. Kompozycje farmaceutyczne
Niniejszym ujawniono kompozycje farmaceutyczne zawierające związek o wzorze (I) lub jego sól, w czystej wolnej postaci lub w postaci kompozycji, w której jest on zmieszany z dowolny innym farmaceutycznie dopasowanym produktem, który z kolei może być obojętny lub fizjologicznie czynny. Kompozycje takie można podawać, przykładowo, doustnie, pozajelitowo, doodbytniczo lub miejscowo.
Przykładami kompozycji stałych przeznaczonych do podawania doustnego są między innymi tabletki, pigułki, proszki (kapsułki żelatynowe, kapsułki z opłatka) i granulki. W kompozycjach tych, związek aktywny miesza się, najkorzystniej w strumieniu gazu obojętnego takiego jak argon, z jednym lub większą liczbą obojętnych rozcieńczalników, takich jak skrobia, celuloza, sacharoza, laktoza lub krzemionka.
Kompozycje mogą także zawierać substancje inne niż rozcieńczalniki, np. jeden lub więcej środków poślizgowych, takich jak stearynian magnezu lub talk, barwnik, substancję powlekającą (powlekane tabletki) lub odpowiedni lakier.
Przykładami kompozycji ciekłych przeznaczonych do podawania doustnego są między innymi farmaceutycznie dopuszczalne roztwory, zawiesiny, emulsje, syropy i eliksiry, które typowo zawierają obojętne rozcieńczalniki, takie jak woda, etanol, glicerol, oleje roślinne lub ciekła parafina. Kompozycje te mogą zawierać substancje inne niż rozcieńczalniki, np. środki zwilżające, środki słodzące, zagęszczacze, środki smakowe i stabilizatory.
Sterylnymi kompozycjami przeznaczonymi do podawania pozajelitowego są np. wodne lub niewodne roztwory, zawiesiny i emulsje. Przykładami odpowiednich rozpuszczalników i rozczynników są, lecz nie stanowi to ograniczenia, wodne roztwory, korzystnie buforowane roztwory wodne, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oleje roślinne, zwłaszcza oliwa z oliwek, nadające się do zastrzyków estry organiczne np. oleinian etylu, i inne odpowiednie rozpuszczalniki organiczne. Kompozycje te
PL 216 979 B1 mogą także zawierać środki wspomagające, szczególnie środki zwilżające, środki ustalające izotoniczność, emulgatory, dyspergatory i stabilizatory. Te kompozycje można sterylizować różnymi metodami np. przez filtrację aseptyczną, przez wprowadzanie do kompozycji środków sterylizujących, przez napromieniowanie i przez ogrzewanie. Można je także sporządzić w postaci sterylnych stałych kompozycji, które rozpuszcza się w momencie użycia w sterylnej wodzie lub w dowolnym innym sterylnym nadającym się do wstrzykiwania medium.
Przykładami kompozycji przeznaczonych do podawanie doodbytniczego są między innymi czopki i kapsułki doodbytnicze, które oprócz aktywnego produktu mogą zawierać zaróbk i, taki jak masło kakaowe, półsyntetyczne glicerydy i glikole polietylenowe.
Kompozycjami przeznaczonymi do podawania miejscowego są np. kremy, lotiony, płyny do mycia oczu, płyny do płukania ust (collutoria), krople do nosa lub aerozole.
Kompozycje farmaceutyczne mogą także zawierać różne inne składniki będące dodatkami lub substancjami pomocniczymi. Przykładowymi farmaceutycznie dopuszczalnymi składnikami lub substancjami pomocniczymi, które stosuje się w odpowiednich okolicznościach są przeciwutleniacze, środki wychwytujące wolne rodniki, peptydy, czynniki wzrostu, antybiotyki, środki bakteriostatyczne, środki obniżające odporność (immunosupresory), antykoagulanty, bufory, środki przeciwzapalne, środki przeciwgorączkowe, spoiwa uwalniające związek w określonym czasie, środki znieczulające, steroidy i kortykosterydy. Stosowanie tych składników daje dodatkowe korzyści terapeutyczne lub zapobiega wystąpieniu potencjalnych działań niepożądanych, które mogłyby mieć miejsce w wyniku podania kompozycji farmaceutycznej. W pewnych okolicznościach, związek według niniejszego wynalazku można stosować jako część składową kompozycji farmaceutycznej zawierającej inne związki służące zapobieganiu lub leczeniu konkretnego zaburzenia.
IV. Zastosowanie w medycynie
Związki według wynalazku przydatne są w leczeniu takich typów schorzeń i zaburzeń, dla których jako środki terapeutyczne zaproponowano inne typy związków nikotynowych. Patrz, np. Williams i in., DN&P 7(4):205-227 (1994), Arneric i in., CNS Drug Rev. 1(1):1-26 (1995), Arneric i in., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79-100 (1996), Bencherif i in., J. Pharmacol Exp. Ther. 279:1413 (1996), Lippiello i in., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279:1422 (1996), Damaj i in., Neuroscience (1997), Holladay i in., J. Med. Chem. 40(28): 4169-4194 (1997), Bannon i in., Science 279: 77-80 (1998), zgłoszenie WO 94/08992, zgłoszenie WO 96/31475, i opisy patentowe US 5583140, Bencherif i in.; 5597919, Dull i in.; oraz 5604231, Smith i in.
Związki można także stosować w terapii wspomagającej w połączeniu z istniejącymi terapiami w leczeniu wcześniej wymienionych typów chorób i zaburzeń. W takich sytuacjach, korzystne jest zastosowanie aktywnych składników leku w taki sposób, aby zminimalizować wpływ na takie podtypy nAChR, jak te związane z mięśniami i zwojami nerwowymi. Można to uzyskać za pomocą ukierunk o wanego dostarczania leku i/lub tak regulując dawkowanie, aby uzyskać pożądany efekt bez osiągnięcia progu dawkowania potrzebnego do uzyskania znaczących działań niepożądanych. Kompozycje farmaceutyczne można stosować do złagodzenia wszelkich objawów związanych z tymi schorzeniami, chorobami i zaburzeniami.
Przykładami schorzeń i zaburzeń, które można leczyć są zaburzenia neurologiczne, zaburzenia neurodegeneracyjne, w szczególności, zaburzenia OUN i zaburzenia zapalne. Zaburzenia OUN mogą być wywołane przez leki; przypisane mogą być predyspozycji genetycznej, infekcji lub urazowi; lub ich etiologia może być nieznana. Zaburzenia OUN obejmują zaburzenia neuropsychiatryczne, choroby neurologiczne oraz choroby umysłowe, oraz choroby neurodegeneracyjne, zaburzenia zachowania, zaburzenia kognitywne i zaburzenia kognitywno-afektywne. Istnieje kilka zaburzeń OUN, których objawy kliniczne przypisano zaburzeniu czynności OUN (tj., zaburzenia spowodowane są nieprawidłowym poziomem uwalniania neuroprzekaźników, niewłaściwymi właściwościami receptorów neuroprzekaźników, i/lub niewłaściwym oddziaływaniem pomiędzy neuroprzekaźnikami i receptorami neuroprzekaźników). Kilka zaburzeń OUN można przypisać niedoborowi choliny, dopaminy, noradrenaliny i/lub serotoniny.
Przykłady zaburzeń OUN, które można leczyć stosując związki o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, i kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki, obejmują otępienie przedstarcze (choroba Alzheimera o wczesnym początku), otępienie starcze (otępienie typu alzheimerowskiego), otępienie z ciałami Lewy'ego, otępienie po mikrozawa le, otępienie związane z AIDS, otępienie wywołane infekcją HIV, wielokrotne zawały mózgowe, parkinsonizm w tym choroba Parkinsona, chorobę Picka, postępujące porażenie nadjądrowe, pląsawicę Huntingtona, późną dyskinezę, hiperk i 10
PL 216 979 B1 nezę, padaczkę, stan pobudzenia maniakalnego, deficyt uwagi, stany lekowe, depresję, dysleksję, depresję w schizofrenii, zaburzenia obsesyjno-kompulsywne, zespół Tourette'a, łagodne zaburzenia poznawcze (MCI), związane z wiekiem zaburzenia pamięci (AAMI), przedwczesne zaburzenia pamięci i zaburzenia poznawcze związane z wiekiem lub będące wynikiem alkoholizmu, lub zespołu niedoboru odporności, lub związane z zaburzeniami naczyniowymi, zmianami genetycznymi (takimi jak np. trisomia chromosomu 21) lub z deficytami uwagi lub deficytami zdolności uczenia się, ostre lub przewlekłe schorzenia neurodegeneracyjne, takie jak stwardnienie zanikowe boczne, stwardnienie rozsiane, zaburzenia odżywiania nerwów obwodowych, i uszkodzenia mózgu lub rdzenia kręgowego. Ponadto, związki można stosować w leczeniu uzależnienia od nikotyny i/lub innych zaburzeń zachowania związanych z substancjami uzależniającymi (np. alkoholem, kokainą, heroiną i opłatami, psychostymulantami, benzodiazepinami i barbituranami). Związki można także stosować w leczeniu patologii układu pokarmowego o charakterze zapalnym, takich jak choroba Crohna, zespół nadwrażliwości jelita grubego i wrzodziejące zapalenie okrężnicy, i w biegunkach.
Sposób podawania związków może być różny. Związki można podawać przez inhalację (np. w postaci aerozolu albo donosowo, lub stosując takie wyroby do dostarczania związków jak przedstawiono w opisie patentowym US 4922901, Brooks i in.); miejscowo (np. w postaci lotionu); doustnie (np. w postaci ciekłej w rozpuszczalniku, takim jak ciecz wodna lub niewodna, lub w nośniku stałym); dożylnie (np. w roztworze dekstrozy lub roztworu soli); w postaci wlewu lub zastrzyku (np. jako zawiesina lub emulsja w farmaceutycznie dopuszczalnej cieczy lub mieszaninie cieczy); dooponowo; do komór mózgowych; lub przezskórnie (np. stosując opatrunek przezskórny). Chociaż możliwe jest zastosowanie leczniczych związków w postaci samego aktywnego środka chemicznego, to korzystne jest zastosowanie każdego związku w postaci kompozycji farmaceutycznej lub preparatu, co zapewnia efektywność i skuteczność podawania. Przykładowe sposoby podawania takich związków będą oczywiste dla specjalisty w dziedzinie. Na przykład, związki można podawać w postaci tabletki, twardej kapsułki żelatynowej lub kapsułki o kontrolowanym uwalnianiu. W innym przykładzie, związki można dostarczać przezskórnie stosując takie typy technologii opatrunkowych, jak te dostarczane przez firmy Novartis i Alza Corporation. Kompozycje farmaceutyczne można podawać w sposób przerywany, lub stopniowo, ciągle, w sposób stały lub kontrolowany, zwierzęciu ciepłokrwistemu, (np. ssakowi takiemu jako mysz, szczur, kot, królik, pies, świnia, krowa, lub małpa); lecz korzystnie będą one podawana ludziom. Ponadto, różnić się będą pora dnia oraz częstotliwość podawania preparatu farmaceutycznego w ciągu dnia. Korzystnie preparat farmaceutyczny podaje się tak, aby jego aktywne składniki oddziaływały z tymi miejscami receptorowymi w organizmie pacjenta, które mają wpływ na funkcjonowanie OUN lub przewodu pokarmowego (GI). Dokładniej, w leczeniu zaburzenia OUN środek podaje się korzystnie w taki sposób, aby zoptymalizować wpływ na te stosowne podtypy receptora, które mają wpływ na funkcjonowanie OUN, przy jednoczesnym zmniejszeniu do minimum wpływu na mięśniowe podtypy receptora. Inne odpowiednie sposoby podawania związków według wynalazku podano w opisie patentowym US 5604231, Smith i in.
Odpowiednia dawka związku oznacza ilość skuteczną do zapobiegania wystąpienia objawów zaburzenia lub w leczeniu niektórych objawów zaburzenia, na które cierpi pacjent. Przez „skuteczną ilość, „terapeutyczną ilość lub „skuteczną dawkę rozumie się ilość wystarczającą do wywołania pożądanego efektu farmakologicznego lub terapeutycznego, co prowadzi w rezultacie do skutecznej profilaktyki lub leczenia zaburzenia. Zatem, w przypadku leczenia zaburzenia OUN, skuteczna ilość związku oznacza ilość wystarczającą do przeniknięcia przez barierę krew-mózg pacjenta, do połączenia ze stosownymi miejsca receptorowymi w mózgu pacjenta, i do aktywacji stosownych nikotynowych podtypów receptora (np. prowadząc do wydzielenia neuroprzekaźników, a przez to do skutecznej profilaktyki lub leczenia zaburzenia). Przejawem profilaktyki zaburzenia jest opóźnienie początku wystąpienia objawów zaburzenia. Przejawem leczenia zaburzenia jest złagodzenie objawów związanych z zaburzeniem lub zmniejszenie częstości pojawiania się nawrotów objawów zaburzenia.
Skuteczna dawka może zmieniać się, zależnie od takich czynników jak stan pacjenta, nasilenie objawów zaburzenia, oraz sposób, w który podaje się kompozycję farmaceutyczną. W przypadku ludzi, skuteczna dawka typowych związków na ogół oznacza taką ilość związku, która wystarcza do aktywacji stosownego receptora tak, aby spowodować uwolnienie neuroprzekaźnika (np. dopaminy), lecz ilość ta powinna być niewystarczająca do wywołania jakiegokolwiek efektu w mięśniach szkieletowych i zwojach nerwowych. Skuteczna dawka związków będzie oczywiście różnić się w zależności od pacjenta, lecz na ogół wyjściowo są to ilości, przy których uzyskuje się wpływ na OUN lub występuPL 216 979 B1 ją inne pożądane efekty terapeutyczne, lecz jest to ilość mniejsza niż ta, przy której obserwuje się działanie na mięśnie.
Dawki zależą od pożądanego efektu, czasu trwania leczenia oraz zastosowanego sposobu podawania; mieszczą się one na ogół w granicach pomiędzy 0,05 mg i 100 mg substancji czynnej na dzień dla osoby dorosłej przy podawaniu doustnym. Ogólnie rzecz biorąc, lekarz określi odpowiednie dawkowanie zależnie od wieku, masy ciała i wszystkich innych czynników specyficznych dla pacjenta.
Związki korzystnie wykazują zdolność do przenikania bariery krew-mózg u pacjenta. Jako takie, związki te mają zdolność do przenikania do ośrodkowego układu nerwowego pacjenta. Wartości log P typowych przydatnych związków wynoszą na ogół powyżej około 0, często powyżej około 0,5, i często powyżej około 1. Wartości log P tych typowych związków wynoszą na ogół poniżej około 3,5, często poniżej około 3, i czasem poniżej około 2,5. Wartości log P stanowią wyznacznik zdolności związku do przenikania bariery dyfuzji, takiej jak błona biologiczna. Patrz, Hansch, i in., J. Med. Chem. 11:1 (1968).
Związki posiadają zdolność do łączenia się z, i w większości przypadków, aktywacji receptorów nAChR w mózgu pacjenta (np. takich jak receptory modulujące uwalnianie dopaminy). Jako takie, związki te wykazują farmakologię związku nikotynowego, a w szczególności, działają jak agoniści lub częściowi agoniści receptora nikotynowego. Stałe wiązania z receptorem typowych związków przydatnych w zastosowaniu według wynalazku na ogół przekraczały około 0,1 nM, często przekraczały około 1 nM, i często przekraczały około 10 nM. Stałe wiązania z receptorem tych typowych związków na ogół mają wartość poniżej około 1 μΜ, często poniżej około 100 nM i często poniżej około 50 nM. Stałe wiązania z receptorem stanowią wyznacznik zdolności związku do łączenia się z połową stosownych miejsc receptorowych pewnych komórek mózgowych pacjenta. Patrz, Cheng, i in., Biochem. Pharmacol 22:3099 (1973).
Związki powinny mieć zdolność do wykazywania funkcji nikotyny skutecznie wywołując przepływ jonów przez, i/lub wydzielanie neuroprzekaźników z zakończeń nerwowych w preparatach (np. w synaptosomach wzgórzowych lub z prążkowia). Jako takie, związki te mają zdolność do aktywacji stosownych neuronów a przez to uwalniania lub wydzielania acetylocholiny, dopaminy, lub innych neuroprzekaźników. Na ogół, typowe związki skutecznie aktywują stosowny receptor w stopniu odpowiadającym co najmniej około 30 procent, często co najmniej około 50 procent, i często co najmniej około 75 procent, tego jaki można maksymalnie uzyskać przy zastosowaniu (S)-(-)-nikotyny. Na ogół, typowe związki przydatne w zastosowaniu według wynalazku aktywują silniej niż (S)-(-)-nikotyna stosowny receptor. Na ogół, typowe związki powodują wydzielanie dopaminy w stopniu odpowiadającym co najmniej około 50 procent, często co najmniej około 75 procent, i często co najmniej około 100 procent, tego jaki można maksymalnie uzyskać przy zastosowaniu (S)-(-)-nikotyny. Niektóre związki według wynalazku mogą spowodować wydzielanie dopaminy w stopniu większym niż ten jaki można maksymalnie uzyskać z zastosowaniem (S)-(-)-nikotyny. Na ogół, typowe związki przydatne w zastosowaniu według wynalazku słabiej niż (S)-(-)-nikotyna wywołują wydzielanie neuroprzekaźników takich jak dopamina.
Związki według wynalazku, gdy stosowane w skutecznych ilościach, w żadnym istotnym stopniu nie wywołują aktywacji nAChR w mięśniach człowieka. W tym względzie, związki według wynalazku wykazują słabą zdolność do wywoływania przepływu jonów izotopu rubidu poprzez nAChR w preparatach komórek wyrażających nikotynowe receptory acetylocholiny typu mięśniowego. Zatem, takie związki wykazują bardzo wysokie (tj. powyżej około 100 μΜ) stałe aktywacji receptora lub wartości EC50 (stanowiące wyznacznik stężenia związku potrzebnego do aktywacji połowy stosownych miejsc receptorowych mięśnia szkieletowego pacjenta). Na ogół, typowe korzystne związki aktywują przepływ jonów izotopu rubidu w stopniu mniejszym niż 10 procent, często mniejszym niż 5 procent, tego jaki można maksymalnie uzyskać stosując S(-)nikotynę.
Związki według wynalazku, gdy stosowane w skutecznych ilościach, nie mają zdolności do wywołania w żadnym istotnym stopniu aktywacji nAChR ludzkiego zwoju nerwowego. O takiej selektywności związków według wynalazku względem nAChR odpowiedzialnych za działania niepożądane na układ krążenia może świadczyć brak zdolności tych związków do aktywacji funkcji nikotynowej nadnerczowej tkanki chromochłonnej. Jako takie, związki te w niewielkim stopniu wywołują przepływ jonów izotopu rubidu przez nAChR w preparatach komórek gruczołowych pochodzenia nadnerczowego. Na ogół, typowe przydatne związki maksymalnie aktywują przepływ jonów izotopu rubidu w stopniu mniejszym niż 10 procent, często mniejszym niż 5 procent, tego jaki można maksymalnie uzyskać stosując S(-)nikotynę.
PL 216 979 B1
Związki skutecznie zapobiegają w pewnym stopniu rozwojowi zaburzeń OUN, łagodzą objawy zaburzeń OUN, oraz zmniejszają w pewnym stopniu liczbę nawrotów zaburzeń OUM. Jednakże, skuteczne ilości tych związków nie są wystarczające do wywołania jakichkolwiek znacznych działań niepożądanych, takich jak te wywoływane przez nikotynę, o czym świadczą słabsze rezultaty uzyskiwane w preparatach co, jak przyjmuje się, odzwierciedla wpływ na układ krążenia lub mięśnie szkieletowe. Jako takie, podawanie związków według wynalazku daje okno terapeutyczne, w którym leczy się niektóre zaburzenia OUN, i unika się niepożądanych nikotynowych efektów w tkankach obwodowych/działań niepożądanych. Oznacza to, że skuteczna dawka związku według wynalazku wystarcza do wywołania pożądanego efektu w OUN, lecz nie wystarcza (tj. nie jest wystarczająco duża) do spowodowania działań niepożądanych. Korzystnie, aby skuteczne leczyć zaburzenia OUN związek według wynalazku podaje się w ilości mniejszej o 1/3, często mniejszej niż 1/5, i często mniejszej niż 1/10, niż ta która wystarcza, w jakimkolwiek znaczącym stopniu, do wywołania jakichkolwiek działań niepożądanych.
Przykłady syntetyczne
Poniższe przykłady syntetyczne podano jako ilustrację niniejszego wynalazku i nie powinny być one uważane jako jego ograniczenie. W przykładach tych, jeśli nie zaznaczono inaczej, wszystkie części i procenty odnoszą się do masy materiału, wydajności reakcji podano w procentach molowych.
P r z y k ł a d 1 (przykład referencyjny): Racemiczny hemigalaktaran 3-{(E)-2-pirolidyn-3-ylowinylo)-5-(tetrahydropiran-4-yloksy)pirydyny
Do oziębionego w temperatury 0°C roztworu 0,44 g (1,17 mmola) racemicznego estru tert-butylowego kwasu 3-{(E)-2-[5-(tetrahydropiran-4-yloksy)pirydyn-3-ylo]winylo}pirolidyno-1-karboksylowego 33 w 4,5 cm3 dichlorometanu wkrapla się w atmosferze argonu kwas trifIuorooctowy (0,91 cm3, 11,7 mmola).
Mieszaninę reakcyjną miesza się w tej temperaturze przez 0,5 godziny i następnie w temperaturze około 22°C przez 20 godzin i zatęża do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Oleistą 3 pozostałość rozpuszcza się w 5 cm3 wody i uzyskany roztwór alkalizuje się (do pH=8) dodając 28% 3 wodny roztwór amoniaku, po czym całość ekstrahuje się trzykrotnie 25 cm3 porcjami dichlorometanu. 3
Połączone fazy organiczne przemywa się 25 cm3 wody, suszy nad siarczanem magnezu, sączy się i zatęża do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) otrzymując 0,225 g pomarańczowego oleju, który oczyszcza się metodą chromatografii na żelu krzemionkowym [eluent: dichlorometan/metanol (9/1 następnie 8/2, objętościowo)]. Zatężenie frakcji pod zmniejszonym ciśnieniem 3 (2,7 kPa) daje 0,1 g (0,36 mmola) pomarańczowego oleju. Do roztworu tego oleju w 2 cm3 metanolu, 3 do którego dodaje się 0,5 cm3 wody, dodaje się kwas galaktarowy (0,038 g, 0,18 mmola). Mieszaninę doprowadza się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną i oziębia się do temperatury około 22°C, po czym nierozpuszczalny materiał odsącza się. Przesącz zatęża do suchej masy pod zmniejszonym ciśnie33 niem (2,7 kPa) i oleistą pozostałość rozpuszcza sie w 2 cm3 etanolu. Osad odsącza się, przemywa 2 cm3 3 octanu izopropylu i 2 cm3 eteru diizopropylowego i następnie suszy w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) otrzymując 0,088 g racemicznego hemigalaktaranu 3-((E)-2-pirolidyn-3-ylowinylo)-5-(tetrahydropiran-4-yloksy)pirydyny w postaci beżowego osadu. Widmo masowe (E1): m/z
274 (M+), m/z 232. Widmo 1H NMR (300 MHz, (CDshSO-da z kilkoma kroplami CDsCOOD-d^ δ w ppm) : 1,61 (m: 2H); 1,82 (m: 1H); 1,98 (m: 2H); 2,17 (m: 1H); 2,96 (dd, J=10,5 i 8,5 Hz: 1H); 3,07 (m: 1H); od 3,10 do 3,40 (m: 2H); 3,41 (dd, J=10, 5 i 7,5 Hz: 1H); 3,50 (ddd, J=12 - 9,5 i 3 Hz: 2H); 3,79 (s: 1H); 3,87 (dt, J=12 i 4,5 Hz: 2H); 4,24 (s: 1H); 4,69 (m: 1H); 6,43 (dd, J=16 i 7 Hz: 1H); 6,56 (d, J=16 Hz: 1H); 7,49 (m: 1H); 8,20 (m: 2H).
Racemiczny ester tert-butylowy kwasu 3-( (E)-2-[5-(tetrahydropiran-4-yloksy)pirydyn-3-ylo]winylo}pirolidyno-1-karboksylowego wytwarza się następująco:
Octan palladu (0,117 g, 0,52 mmola), 0,678 g (16 mmoli) chlorku litu i 7,25 cm3 (42 mmola) etylodiizopropyloaminy dodaje się kolejno w atmosferze argonu do roztworu 1,33 g (5,17 mmola) 3-bromo-5-(tetrahydropiran-4-yloksy)pirydyny i 1,2 g (5,17 mmola) racemicznego estru tert-butylowowego 3 kwasu 3-winylopirolidyno-1-karboksylowego w 15 cm3 dimetyloformamidu. Po 3 godzinach ogrzewania i mieszania w temperaturze 110°C, mieszaninę reakcyjną miesza się przez 2 godziny w temperaturze około 22°C i następnie zatęża do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Tę oleistą 3 pozostałość rozpuszcza się w 50 cm3 octanu etylu i uzyskany roztwór przemywa się kolejno po 2 razy
3 3 3 cm3 wody, 25 cm3 nasyconego roztworu wodorowęglanu, 2 razy 25 cm3 wody i 25 cm3 nasyconego roztworu chlorku sodu i następnie suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) otrzymując 1,4 g brunatnego oleju. Pozostałość tą oczyszcza się metodą chromatografii na żelu krzemionkowym [eluent: cykloheksan/octan etylu (8/2 objętościoPL 216 979 B1 wo)]. Zatężenie frakcji pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) daje 0,44 g żółtego oleju, który użyto bez dalszego oczyszczania w dalszej syntezie.
3-bromo-5-(tetrahydropiran-4-yloksy)pirydynę wytwarza się następująco:
3
Azodikarboksylan dietylu (7,1 cm3, 45 mmola) wkrapla się w atmosferze argonu do roztworu
5,22 g (30 mmola) 5-bromopirydyn-3-olu, 4,69 g (45 mmola) tetrahydropiran-4-olu (45 mmola) i 11,8 g 3 (45 mmola) trifenylofosfiny w 150 cm3 toluenu. Po 20 godzinach ogrzewania i mieszania w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury około 22°C i całość przemywa się następnie kolejno po dwa razy 75 cm3 wody, 2 razy 75 cm3 nasyconego roztwo33 ru wodorowęglanu, 2 razy 75 cm3 wody i 75 cm3 nasyconym roztworu chlorku sodu i następnie roztwór organiczny suszy nad siarczanem magnezu, sączy się i zatęża do suchej masy pod zmniejszonym 3 ciśnieniem (2,7 kPa) otrzymując pomarańczowy olej. Pozostałość tę miesza się z 100 cm3 eteru diizo3 propylowego i utworzony osad odsącza się i przemywa się go 2 razy 25 cm3 eteru diizopropylowego. Przesącz zatęża do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) otrzymując 10 g pomarańczowego oleju. Pozostałość tę oczyszcza się metodą chromatografii na żelu krzemionkowym [eluent:cykloheksan/octan etylu (8/2 objętościowo)]. Zatężenie frakcji pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) daje 7,3 g 3-bromo-5-(tetrahydropiran-4-yloksy) pirydyny w postaci żółtego oleju. Widmo 1H NMR (300 MHz, (CD^SO da, δ w ppm): 1,59 (m: 2H); 1,99 (m: 2H); 3,49 (ddd, J=12,5-9,5 i 3 Hz: 2H); 3,87 (dt, J=12,5 i 4,5 Hz: 2H); 4,75 (m: 1H); 7,82 (dd, J=2,5 i 2 Hz: 1H); 8,28 (d, J=2 Hz: 1H); 8,33 (d, J=2,5 Hz: 1H).
Racemiczny ester tert-butylowy kwasu 3-winylopirolidyno-1-karboksylowego wytwarza się następująco:
3
Do zawiesiny 25,5 g (71 mmola) bromku trifenylometylofosfoniowego w 300 cm3 tetrahydrofura3 nu oziębionego w temperatury 0°C wkrapla się w atmosferze argonu n-butylolit w heksanie (44 cm3
1,6 M roztworu). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C przez 0,5 godziny i następnie dodaje się roztwór 7,1 g (35,6 mmola) racemicznego estru tert-butylowego kwasu 3-formylopirolidyno3
-1-karboksylowego w 100 cm3 tetrahydrofuranu. Po 2,5 godzinach prowadzenia reakcji w temperatu3 rze około 22°C mieszaninę wylewa się do 600 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Następnie dodaje się octanu etylu i fazę organiczną oddziela się przez dekantację, przemywa się ją dwukrotnie wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, a następnie suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Uzyskany olej oczyszcza się metodą chromatografii na żelu krzemionkowym [eluent: cykloheksan/octan etylu (95/5, następnie 9/1 objętościowo)]. Zatężenie frakcji pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) daje 6,3 g racemicznego estru tertbutylowego kwasu 3-winylopirolidyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju. Widmo masowe (ES): m/z 198 (MH+), m/z=142.
P r z y k ł a d 2: Racemiczny hemigalaktaran 5-((E)-2-pirolidyn-3-ylowinylo)pirymidyny
Do roztworu 0,43 g (1,56 mmola) racemicznego estru tert-butylowego kwasu 3-((E)-2-pirymidyn3
-5-ylowinylo) pirolidyno-1-karboksylowego w 6 cm3 diehlorometanu oziębionego do temperatury 0°C 3 wkrapla się w atmosferze argonu kwas trifIuorooctowy (1,2 cm3, 15,6 mmola). Mieszaninę reakcyjną miesza się w tej temperaturze przez 0,5 godziny, następnie w temperaturze około 22°C przez 20 godzin i całość zatęża się do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Oleistą pozostałość 3 rozpuszcza się w 5 cm3 wody i uzyskany roztwór alkalizuje się (do pH=8) dodając 28% wodny roztwór 3 amoniaku i następnie ekstrahuje się trzykrotnie 25 cm3 dichlorometanu. Połączone fazy organiczne 3 przemywa się 25 cm3 wody, suszy nad siarczanem magnezu, sączy się i zatęża do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) otrzymując 0,126 g pomarańczowego oleju, który oczyszcza się metodą chromatografii na żelu krzemionkowym [eluent:dichlorometan/metanol (9/1, następnie 8/2 objętościowo)]. Zatężenie frakcji pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) daje 0,1 g (0,57 mmola) pomarańczowego oleju. Do roztworu tego oleju w 2 cm3 metanolu, do którego dodano 0,5 cm3 wody dodaje się kwas galaktarowy (0,06 g, 0,28 mmola). Mieszaninę doprowadza się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną i oziębia do temperatury około 22°C, po czym odsącza sie nierozpuszczalny materiał. Przesącz zatęża do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) i oleistą pozostałość
3 3 rozpuszcza się w 2 cm3 etanolu. Osad odsącza sie, przemywa się go 2 cm3 octanu izopropylu i 2 cm3 eteru diizopropylowego i następnie suszy w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) otrzymując 0,1 g racemicznego hemigalaktaranu 5-((E)-2-pirolidyn-3-ylowinylo)pirymidyny w postaci brunatno-żółtego osadu. Widmo masowe (DCI) : m/z 176 (MH+). Widmo 1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO-d6 z kilkoma kroplami CD3COOD-d4, δ w ppm): 1,82 (m: 1H); 2,18 (m: 1H); 2,98 (dd, J=11 i 8,5 Hz: 1H);
PL 216 979 B1
3,10 (m: 1H); 3,20 (m: 1H); 3,33 (m: 1H); 3,42 (dd, J=11 i 7,5 Hz: 1H); 3,79 (s: 1H)/ 4,24 (s: 1H); 6,55 (układ AB: 2H); 8,87 (s: 2H); 9,0 4 (s: 1H).
Racemiczny ester tert-butylowy kwasu 3-((E)-2-pirymidyn-5-ylowinylo)pirolidyno-1-karboksylowy wytwarza się następująco:
Do roztworu 0,822 g (5,17 mmola) 5-bromopirymidyny i 1,2 g (5,17 mmola) racemicznego estru 3 tert-butylowego kwasu 3-winylopirolidyno-1-karboksylowego w 15 cm3 dimetyloformamidu dodaje się kolejno w atmosferze argonu octan palladu (0,117 g, 0,52 mmola), 0, 678 g (16 mmola) chlorku litu 3 i 7,25 cm3 (42 mmola) etylodiizopropyloaminy. Po 3 godzinach ogrzewania i mieszania w temperaturze 110°C, mieszaninę reakcyjną miesza się przez 2 godziny w temperaturze około 22°C i następnie zatęża do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Oleista pozostałość rozpuszcza się 3 3 3 w 50 cm3 octanu etylu i uzyskany roztwór przemywa się kolejno 2 razy 25 cm3 wody, 25 cm3 nasyco33 nym roztworem wodorowęglanu, 2 razy 25 cm3 wody i 25 cm3 nasyconego roztworu chlorku sodu, a następnie suszy nad siarczanem magnezu, sączy się i zatęża do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) otrzymując 1,1 g brunatnego oleju. Pozostałość tę oczyszcza się metoda chromatografii na żelu krzemionkowym [eluent: cykloheksan/octan etylu (8/2 objętościowo)]. Zatężenie frakcji pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) daje 0,43 g racemicznego estru tert-butylowego kwasu 1
3-((E)-2-pirymidyn-5-ylowinylo) pirolidyno-1-karboksylowego w postaci oleju, widmo 1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ w ppm): 1,42 (s: 9H); 1,78 (m: 1H); 2,05 (m: 1H); od 2,90 do 3,15 (m: 2H); od 3,15 do 3,60 (m: 3H); 6,51 (d, J=16,5 Hz: 1H); 6,64 (dd, J=16,5 i 7 Hz: 1H); 8,89 (s: 2H); 9,04 (s: 1H).
P r z y k ł a d 3: Galaktaran (+)-5-((E)-2-pirolidyn-3-ylowinylo-pirymidyny
Do roztworu estru tert-butylowego kwasu (+)-3-((E)-2-pirymidyn-5-ylowinylo)pirolidyno-1-karbo3 ksylowego 0,26 g (0,944 mmola) w 10 cm3 dichlorometanu dodaje się w atmosferze argonu i w tempe3 raturze około 22°C jodek trimetylosililu (0,2 cm3, 1,4 mmola). Po 2 godzinach mieszania w tej tempera3 turze mieszaninę reakcyjną miesza się z 15 cm3 5% wodnego roztworu amoniaku i całość miesza się przez 1 godzinę w temperaturze około 22°C i pozostawia do zestalenia. Fazę wodną oddziela się i ekstrahuje sie dichlorometanem. Połączone fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i następnie suszy nad siarczanem magnezu, sączy się i zatęża do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) otrzymując 0,06 g pomarańczowego oleju.
Do roztworu tego oleju w 6 cm3 metanolu, do którego dodano 0,6 cm3 dodaje się kwas galaktarowy (0,035 g, 0,16 mmola). Mieszaninę doprowadza się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, oziębia sie do temperatury około 22°C i zatęża do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Oleistą 3 pozostałość rozciera się z 5 cm3 eteru diizopropylowego i utworzony osad odsącza się i następnie suszy w temperaturze 45°C pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) otrzymując 0,072 g galaktaranu (+)-5-((E)-2-pirolidyn-3-ylowinylo) pirymidyny w postaci żółtego ciała stałego. Widmo masowe (DCI):
m/z = 176 (MH+). Widmo 1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO-d6 z kilkoma kroplami CD3COOD d4, δ w ppm): 1,81 (m: 1H); 2,19 (m: 1H); 2,98 (dd, J=11 i 9 Hz: 1H); 3,10 (m: 1H); 3,21 (m: 1H); 3,33 (m: 1H); 3,43 (dd, J=11 i 8 Hz: 1H); 3,79 (s: 2H); 4,25 (s: 2H); 6,56 (układ AB: 2H); 8,88 (s: 2H); 9,05 (s: 1H).
ester (+)-tert-butylowy kwasu 3-((E)-2-pirymidyn-5-ylowinylo)pirolidyno-1-karboksylowego wytwarza się następująco:
Mieszaninę racemicznego estru tert-butylowego kwasu 3-((E)-2-pirymidyn-5-ylowinylo)pirolidyno-1-karboksylowego (0,5 g) nastrzykuje się w dwóch porcjach na kolumnę o średnicy 8 cm zawierającą 1,2 kg chiralnej fazy stacjonarnej Chiralpak AS™ 20 μm [szybkość przepływu: 130 ml/minutę, eluent: heptan/metanol/etanol (98/1/1 objętościowo)]. Zatężenie frakcji pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) daje 0,24 g (+)-estru tert-butylowego kwasu 3-((E)-2-pirymidyn-5-ylowinylo)pirolidyno-1-karboksylowego i 0,27 g (-)-estru tert-butylowego kwasu 3-((E)-2-pirymidyn-5-ylowinylo) pirolidyno-1-karboksylowego. Ester (+)-tert-butylowy kwasu 3-((E)-2-pirymidyn-5-ylowinylo)pirolidyno-1-karboksylowego eluuje pierwszy z czasem retencji 14,2 minuty na kolumnie Chiralpak AS™ 20 /μΜ o średnicy 4,6 mm i długości 250 mm kolumna [szybkość przepływu: 1 ml/minutę, eluent: heptan/metanol/etanol (98/1/1 objętościowo)].
Widmo 1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ w ppm): 1,43 (s: 9H); 1,79 (m: 1H); 2,06 (m: 1H); od 2,95 do 3,15 (m: 2H); od 3,20 do 3,35 (m: 1H); 3,44 (ddd, J=11-8,5 i 3 Hz: 1H); 3,53 (szeroki dd, J=10 i 7,5 Hz: 1H); 6,52 (d, J=16,5 Hz: 1H); 6,63 (dd, J=16,5 i 7 Hz: 1H); 8,89 (s: 2H); 9,04 (s: 1H).
(-)-ester t-butylowy kwasu 3-((E)-2-pirymidyn-5-ylowinylo) pirolidyno-1-karboksylowego eluuje drugi z czasem retencji 17 minut na kolumnie Chiralpak AS™ 20 pm o średnicy 4, 6 mm i długości 250 mm [szybkość przepływu: 1 ml/minutę, eluent: heptan/ metanol/etanol (98/1/1 objętościowo)].
PL 216 979 B1
Widmo 1H NMR (300 MHz, CDs^SO da, δ w ppm): 1,43 (s: 9H); 1,79 (m: 1H); 2,06 (m: 1H); od 2,95 do 3,15 (m: 2H); od 3,20 do 3,35 (m: 1H); 3,44 (ddd, J=11-8,5 i 3 Hz: 1H); 3,53 (szeroki dd, J=10 i 7,5 Hz: 1H); 6,52 (d, J=16,5 Hz: 1H); 6,63 (dd, J=16,5 i 7 Hz: 1H); 8,89 (s: 2H); 9,04 (s: 1H) .
P r z y k ł a d 4: Galaktaran (-)-5-((E)-2-pirolidyn-3-ylowinylo) pirymidyny
Do roztworu 0,29 g (1,053 mmola) estru (-)-tert-butylowego kwasu 3-((E)-2-pirymidyn-5-ylo3 winylo)pirolidyno-1-karboksylowego w 10 cm3 dichlorometanu dodaje się w atmosferze argonu 3 i w temperaturze około 22°C jodek trimetylosililu (0,2 cm3, 1,4 mmola). Po dwugodzinnym mieszaniu 3 w tej temperaturze do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 15 cm3 5% wodnego roztworu amoniaku, całość miesza się przez 1 godzinę w temperaturze około 22°C i pozostawia do zestalenia. Fazę wodną oddziela się i ekstrahuje dichlorometanem. Połączone fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą i nasyconym, wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie suszy nad siarczanem magnezu, sączy się i zatęża do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) otrzymując 0,1 g pomarańczowe33 go oleju. Do roztworu tego oleju w 10 cm3 metanolu, do którego dodano 1 cm3 wody, dodaje się kwas galaktarowy (0,06 g, 0,28 mmola). Mieszaninę doprowadza się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, oziębia do temperatury około 22°C i zatęża do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). 3
Oleistą pozostałość rozciera się z 5 cm3 eteru diizopropylowego i utworzony utworzony osad odsącza się i następnie suszy w temperaturze 45°C pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) otrzymując 0,094 g (-)-galaktaranu 5-((E)-2-pirolidyn-3-ylowinylo)pirymidyny w postaci żółtego ciała stałego. Widmo masowe (DCI): m/z = 176 (MH+). Widmo 1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO-d6 z kilkoma kroplami CD3COOD d4, δ W ppm): 1,82 (m; 1H); 2,19 (m: 1H); 2,98 (dd, J=11 i 9 Hz: 1H); 3,10 (m: 1H); 3,21 (m: 1H); 3,32 (m: 1H); 3,43 (dd, J=11 i 7,5 Hz: 1H); 3,79 (s: 2H); 4,24 (s: 2H); 6,57 (układ AB: 2H); 8,88 (s: 2H); 9,05 (s: 1H).
(-)-ester tert-butylowy kwasu 3-((E)-2-pirymidyn-5-ylowinylo)pirolidyno-1-karboksylowego wytwarza się tak jak to opisano w przykładzie 3.
P r z y k ł a d 5: Określanie wartości log P
Wartości log P, którymi posłużono się do oceny względnej zdolności związków do przenikania bariery krew-mózg (Hansch, i in., J. Med. Chem. ii: 1 (1968)), obliczono stosując pakiet oprogramo2 wania Cerius2 wersja 3,5 firmy Molecular Simulations, Inc.
P r z y k ł a d 6: Ocena różnych właściwości reprezentatywnych związków
Poniższe testy zastosowano w celu określenia powinowactwa wiązania oraz innych właściwości farmakologicznych niektórych opisanych tu związków, i można je stosować, na ogół, do oceny innych związków, tak jak to tu opisano.
Wiązanie znakowanego radioaktywnie ligandu z receptorami n-acetylocholiny (OUN nAChR)
Podtyp α4β2
Szczury (samice, Sprague-Dawley), o masie ciała 150-250 g, trzymano w pomieszczeniu z nieograniczonym dostępem do wody i pożywienia dostarczonego przez firmę PMI Nutrition International, Inc. w 12-godzinnym cyklu światło/ciemność. Zwierzęta znieczulono stosując 70% CO2, po czym zdekapitowano. Mózgi wyizolowano i umieszczono na oziębionej lodem platformie. Wyizolowano korę mózgową i umieszczono w 20 objętościach (masa:objętość) oziębionego lodem buforu do preparatyki (NaCl, 137 mM; KCl, 10,7 mM; KH2PO4, 5,8 mM; Na2HPO4, 8 mM; HEPES (wolny kwas), 20 mM; jodoacetamid, 5 mM; EDTA, 1,6 mM; pH 7,4); dodano PMSF rozpuszczony w metanolu do stężenia końcowego 100 μΜ, i zawiesinę zhomogenizowano posługując się urządzeniem Politron. Homogenat wirowano przy 18000 x g przez 20 minut w temperaturze 4°C i uzyskany osad zawieszono ponownie w 20 objętościach oziębionej lodem wody. Po 60 minutach inkubacji na lodzie, wirując przy 18000 x g przez 20 minut w temperaturze 4°C uzyskano nowy osad. Końcowy osad zawieszono ponownie w 10 objętościach buforu i przechowywano w temperaturze -20°C. W dniu testu, tkankę rozmrożono, wirowano przy 18000 x g przez 20 minut, po czym zawieszono ponownie w oziębionym lodem PBS (solanka buforowana fosforanem firmy Dulbecco, NaCl, 138 mM; KCl, 2,67 mM; KH2PO4, 1,47 mM; Na2HPO4, 8,1 mM; CaCl2, 0,9 mM; MgCl2, 0,5 mM; Invitrogen/Gibco; pH 7,4) do stężenia końcowego w przybliżeniu 4 mg białka/ml. Białko określono metodą Lowry'ego i in., J. Biol. Chem. 193: 265-275 (1951), stosując albuminę surowicy bydlęcej jako wzorzec.
3
Wiązanie [3H]nikotyny zmierzono posługując się zmodyfikowanymi metodami Romano i in.
Sciencce 210: 647-650 (1980) i Marksa i in. Mol Pharmacol. 30; 427-436 (1986). [3H]nikotynę (specy3 ficzna aktywność = 81,5 Ci/mmol) otrzymano z firmy NEN Research Products. Wiązanie [3H]nikotyny zmierzono stosując 3-godzinną inkubację w temperaturze 4°C. Inkubacje przeprowadzono w 48-studzienkowych płytkach do mikromiareczkowania i zawierały one około 400 pg białka na studzienkę koń16
PL 216 979 B1 cowej objętości 300 μΐ inkubowanej mieszaniny. Stosowanym przy inkubacji buforem był PBS a stężenie 3 końcowe [3H]nikotyny wynosiło 5 nM. Reakcję wiązania zakończono odfiltrowując białko zawierające związany ligand na filtrach z włókna szklanego (GF/B, Brandel) stosując urządzenie Brandel Tissue Harvester w temperaturze 4°C. W celu zmniejszenia niespecyficznego wiązania filtry namoczono w dejonizowanej wodzie zawierającej 0,33% polietylenoiminę. Każdy filtr przemyto 3 razy 1 ml oziębionego lodem buforu. Niespecyficzne wiązanie określono oceniając wbudowanie 10 μΜ nieradioaktywnej L-nikotyny (Acros Organics) w wybranych studzienkach.
3
Hamowanie wiązania [3H]nikotyny przez związki testowe określono badając w wybranych studzienkach związek testowy w siedmiu różnych stężeniach. Dia każdego stężenia zastosowano trzy powtórzenia. Wartości IC50 oszacowano jako stężenie związku, przy którym zahamowano 50 procent 3 specyficznego wiązania [3H]nikotyny. Stałe inhibicji (wartości Ki), przedstawione w nM, obliczono w oparciu o wartości IC50 stosując metodę Chenga i in., Blochem. Pharmacol. 22: 3099 (1973).
Podtyp a7
Szczury (samice, Sprague-Dawley), o masie ciała 150-250 g, trzymano w pomieszczeniu z nieograniczonym dostępem do wody i pożywienia dostarczonego przez firmę PMI Nutrition International, Inc. w 12-godzinnym cyklu światło/ciemność. Zwierzęta znieczulono stosując 70% CO2, po czym zdekapitowano. Mózgi wyizolowano i umieszczono na oziębionej lodem platformie. Wyizolowano hipokamp i umieszczono w 10 objętościach (masa:objętość) oziębionego lodem buforu do preparatyki (NaCl, 137 mM; KCl, 10,7 mM; KH2PO4, 5,8 mM; Na2HPO4, 8 mM; HEPES (wolny kwas), 20 mM; jodoacetamid, 5 mM; EDTA, 1,6 mM; pH 7,4); dodano PMSF rozpuszczony w metanolu do stężenia końcowego 100 μΜ, i zawiesinę zhomogenizowano posługując się urządzeniem Politron. Homogenat wirowano przy 18000 x g przez 20 minut w temperaturze 4°C i uzyskany osad zawieszono ponownie w 10 objętościach oziębionej lodem wody. Po 60 minutach inkubacji na lodzie, wirując przy 18000 x g przez 20 minut w temperaturze 4°C uzyskano nowy osad. Końcowy osad zawieszono ponownie w 10 objętościach buforu i przechowywano w temperaturze -20°C. W dniu testu, tkankę rozmrożono, wirowano przy 18000 x g przez 20 minut, po czym zawieszono ponownie w oziębionym jodem PBS (solanka buforowana fosforanem firmy Dulbecco, NaCl, 138 mM; KCl, 2,67 mM; KH2PO4, 1,47 mM; Na2HPO4, 8,1 mM; CaCl2, 0,9 mM; MgCl2, 0,5 mM; Invitrogen/Gibco; pH 7,4) do stężenia końcowego w przybliżeniu 2 mg białka/ml. Białko określono metodą Lowry'ego i in., J. Biol. Chem. 193: 265 (1951), stosując albuminę surowicy bydlęcej jako wzorzec.
3
Wiązanie [3H]MLA zmierzono posługując się zmodyfikowanymi metodami Daviesa i in., Neu3 ropharmacol. 38: 679 (1999). [3H]MLA (specyficzna aktywność = 25-35 Ci/mmol) otrzymano 3 z firmy Tocris. Wiązanie [3H]MLA określono stosując 2-godzinną inkubację w temperaturze 21°C. Inkubacje przeprowadzono w 48-studzienkowych płytkach do mikromiareczkowania i zawierały one g białka na studzienkę w końcowej objętości 300 D około 200 pl). Buforem do inkubacji był PBS a stężenie końcowe [3H]MLA wynosiło 5 nM. Reakcję wiązania zakończono odfiltrowując białko zawierające związany ligand na filtrach z włókna szklanego (GF/B, Brandel) stosując urządzenie Brandel Tissue Harvester w temperaturze pokojowej. W celu zmniejszenia niespecyficznego wiązania filtry namoczono w dejonizowanej wodzie zawierającej 0,33% polietylenoiminę. Każdy filtr przemyto 3 razy 1 ml PBS w temperaturze pokojowej. Niespecyficzne wiązanie określono oceniając wbudowanie 50 μΜ nieradioaktywnego MLA w wybranych studzienkach.
3
Hamowanie wiązania [3H]MLA przez związki testowe określono badając w wybranych studzienkach związek testowy w siedmiu różnych stężeniach. Dla każdego stężenia zastosowano trzy powtórzenia. Wartości IC50 oszacowano jako stężenie związku, przy którym zahamowano 50 procent specy3 ficznego wiązania [3H]MLA. Stałe inhibicji (wartości Ki), przedstawione w nM, obliczono w oparciu o wartości IC50 stosując metodę Chenga i in., Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108 (1973).
Ocena uwalniania dopaminy
Uwalnianie dopaminy oceniono stosując synaptosomy prążkowia otrzymane z mózgu szczura, zgodnie z metodami przedstawionymi przez Rapiera i in., J. Neurochem. 54: 937-45 (1990). Szczury (samice, Sprague-Dawley), o masie ciała 150-250 g, trzymano w pomieszczeniu z nieograniczonym dostępem do wody i pożywienia dostarczonego przez firmę PMI Nutrition International, Inc. w 12-godzinnym cyklu światło/ciemność. Zwierzęta znieczulono stosując 70% CO2, po czym zdekapitowano. Mózgi szybko wyizolowano i wyodrębniono prążkowia. Tkankę prążkowia od każdego spośród 2 szczurów połączono i zhomogenizowano w 5 ml oziębionej lodem 0,32 M sacharozy zawierającej 5 mM HEPES, pH 7,4, stosując szklany homogenizator. Potem tkankę wirowano przy 1000 x g przez 10 minut. Osad odrzucono, a sklarowaną ciecz wirowano przy 12000 x g przez 20 minut. UzyPL 216 979 B1 skany osad zawieszono ponownie w buforze do perfuzji zawierającym inhibitory oksydazy monoaminowej (128 mM NaCl, 1,2 mM KH2PO4, 2,4 mM KCl, 3,2 mM CaCl2, 1,2 mM MgSO4, 25 mM HEPES, 1 mM kwas askorbinowy, 0,02 mM pargylina HCl i 10 mM glukoza, pH 7,4) i wirowano przez 15 minut przy 25,000 x g. Końcowy osad ponownie zawieszono w 1,4 ml buforu do perfuzji do natychmiastowego zastosowania.
W celu przywrócenia aktywności metabolicznej zawiesinę synaptosomów inkubowano przez 10 mi3 nut w temperaturze 37°C. Dodano [3H]dopaminę specyficzna aktywność = 28,0 Ci/mmol, NEN Research Products) w stężeniu końcowym 0,1 μΜ i zawiesinę inkubowano w temperaturze 37°C przez dalsze 10 minut. Próbki tkanki (50 μθ i 100 μl buforu do perfuzji wprowadzono do komór urządzenia Brandel Suprafusion System (seria 2500, Gaithersburg, MD). Przez 8-minutowy okres przemywania bufor do perfuzji (temperatura pokojowa) pompowano do komór z szybkością 3 ml/minutę. Potem na 40 sekund do strumienia perfuzyjnego dodano związek testowy (10 μΜ) lub nikotynę (10 μΜ). W trakcie doświadczenia z każdej komory w sposób ciągły zbierano frakcje (12 sekund każda) w celu wyznaczenia uwalniania podstawowego i wywołanego przez agonistę szczytowego uwalniania oraz do ponownego ustalenia wartości wyjściowych po podaniu agonisty. Perfuzat zebrano bezpośrednio do 3 fiolek scyntylacyjnych, do których dodano płyn scyntylacyjny. Uwalnianie [3H]MLA określono ilościowo za pomocą zliczania scyntylacji. Dla każdej komory, zintegrowaną powierzchnię piku znormalizowano względem jego wartości odniesienia.
Uwalnianie wyrażono jako procent uwalniania otrzymanego przy zastosowaniu równego stężenia L-nikotyny. Dla każdego testu, przeprowadzono powtórzenia prób dla każdego związku testowego wykorzystując 2-3 komory; wartości uzyskane w tych powtórzeniach uśredniono. Gdy było to celowe, określono krzywe odpowiedzi na dawkę dla związku testowego. Maksymalną aktywację dla indywidualnych związków (Emax) określono jako procent maksymalnej aktywacji wywołanej przez L-nikotynę.
Określono również stężenie związku dające połowę maksymalnej aktywacji (EC50) specyficznego przepływu jonów.
Selektywność względem obwodowych receptorów podtypu nAChR występującego w ludzkich mięśniach.
Aktywację nAChR typu mięśniowego wyznaczono posługując się ludzką linią klonalną komórek TE671/RD, która wywodzi się z zarodkowego mięśniakomięsaka prążkowanego (Stratton i in., Carcinogen 10: 899 (1989)). W komórkach tych dochodzi do ekspresji receptorów o biologicznym profilu farmakologicznym (Lukas i in., J. Pharmacol, Exp. Ther. 251: 175-182, 1989), elektrofizjologicznym (Oswald i in., NeuroscL Lett. 96: 207- 212; 1989), i molekularnym (Luther i in., J. Neurosol. 9: 1082-1096,1989) podobnym do takiego jak w nAChR typu mięśniowego.
Komórki TE671/RD utrzymywano w proliferacyjnej fazie wzrostu zgodnie z rutynowymi protokołami (Bencherif i in., Mol. Cell. Neurosci. 2: 52 (1991) i Bencherif i in., J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 946 (1991)). Komórki hodowano w podłożu Eagle'a w modyfikacji Dulbecco (Gibco/BRL) z 10% surowicą końską (Gibco/BRL), 5% płodową surowicą bydlęcą (HyClone, Logan UT), 1 mM pirogronianem sodu, 4 mM L-glutaminą, i 50000 jednostkami penicyliny-streptomycyny (Irvine Scientific). Gdy komórki osiągnęły 80% konfluencji, wysiano je na 6-studzienkowe polistyrenowe płytki (Costar). Doświadczenia przeprowadzono, gdy komórki osiągnęły 100% konfIuencji.
Funkcjonowanie nikotynowego receptora acetylocholiny (nAChR) zbadano oceniając wypływ 86Rb+ zgodnie ze sposobem opisanym przez Lukasa i in., Anal. Biochem. 175: 212-218 (1988). W dniu doświadczenia, delikatnie usunięto ze studzienek pożywki wzrostowe po czym do każdej studzienki dodano pożywki wzrostowe zawierające chlorek rubidu86 (106 pCi/ml). Komórki inkubowano w temperaturze 37°C przez co najmniej 3 godziny. Po okresie obciążania, usunięto nadmiar 86Rb, a komórki przemyto dwukrotnie solanką buforowaną fosforanem firmy Dulbecco bez znacznika (NaCl, 138 mM; KCl, 2,67 mM; KH2PO4, 1,47 mM; Na2HPO4, 8,1 mM; CaCl2, 0,9 mM; MgCl2, 0,5 mM; Invitrogen/Gibco, pH. 7,4), starając się nie naruszyć komórek. Potem, przez okres 4 minut komórki eksponowano na związek testowy 100 μΜ, L-nikotynę 100 μΜ (Acros Organics) lub sam bufor. Po okresie ekspozycji, pobrano supernatant zawierający uwolniony 86Rb i przeniesiono do fiolek scyntylacyjnych. Dodano płyn scyntylacyjny i uwolnioną radioaktywność zmierzono za pomocą cieczowego licznika scyntylacji. W przypadku każdego testu, dla każdego punktu wykonano 2 powtórzenia, których wartości uśredniono. Ilość uwolnionego 86Rb porównano zarówno z kontrolą pozytywną (100 μΜ L-nikotyna) jak i z kontrolą negatywną (sam bufor) w celu określenia procentu uwalniania w porównaniu z wartościami dla samej L-nikotyny.
Gdy było to celowe, określono krzywe odpowiedzi na dawkę związku testowego. Maksymalną aktywację dla indywidualnych związków (Emax) określono jako procent maksymalnej aktywacji wywo18
PL 216 979 B1 łanej przez L-nikotynę. Określono również stężenie związku dające połowę maksymalnej aktywacji (EC50) specyficznego przepływu jonów.
Oddziaływanie na zwojowy podtyp nAChr szczura
Aktywację szczurzych zwojowych receptorów nAChR wyznaczono posługując się linią klonalną barwiaka chromochłonnego PC12, która jest ciągłą linią klonalną komórek wywodzących się z grzebienia nerwowego, pochodzących od guza rdzenia nadnerczy szczura. W komórkach tych dochodzi do ekspresji receptorów nAChr podobnych do tych w zwojach nerwowych (patrz Whiting i in., Nature 327: 515-518 (1987); Lukas i in., J. Pharmacol Exp. Ther. 251: 175-182 (1989); Whiting i in., Mol Brain Res. 10: 61-70 (1990)).
Szczurze komórki PC12 utrzymywano w proliferacyjnej fazie wzrostu zgodnie z rutynowymi protokołami (Bencherif i in., Mol. Cell. Neurosci. 2: 52-65 (1991) I Bencherif i in., J. Pharmacol Exp. Ther. 257: 946-953 (1991)). Komórki hodowano w podłożu Eagle'a w modyfikacji Dulbecco (Gibco/BRL) z 10% surowicą końską (Gibco/BRL), 5% płodową surowicą bydlęcą (HyClone, Logan UT), 1 mM pirogronianem sodu, 4 mM L- glutaminą, i 50000 jednostkami penicyliny-streptomycyny (Irvine Scientific), Gdy komórki osiągnęły 80% konfluencji, wysiano je na 6-studzienkowe płytki Nunc (Nunclon) i powleczono 0,03% poli-L-lizyną (Sigma, rozpuszczoną w 100 mM kwasie borowym). Doświadczenia przeprowadzono, gdy komórki osiągnęły 80% konfluencji.
Funkcjonowanie nikotynowego receptora acetylocholiny (nAChR) zbadano oceniając wypływ zgodnie ze sposobem opisanym przez Lukasa i in., Anal. Biochem. 175: 212-218 (1988). W dniu doświadczenia, delikatnie usunięto pożywki wzrostowe ze studzienek po czym do każdej studzienki dodano pożywki wzrostowe zawierające chlorek rubidu86 (106 Ci/ml). Komórki inkubowano w temperaturze 37°C przez co najmniej 3 godziny. Po okresie obciążania, usunięto nadmiar 86Rb, a komórki przemyto dwukrotnie solanką buforowaną fosforanem firmy Dulbecco bez znacznika (NaCl, 138 mM; KCl, 2,67 mM; KH2PO4, 1,47 mM; Na2HPO4, 8,1 mM; CaCl2, 0,9 mM; MgCl2, 0,5 mM; Invitrogen/Gibco, pH 7,4), starając się nie naruszyć komórek. Potem, przez okres 4 minut komórki eksponowano na związek testowy 100 μΜ, nikotynę 100 μΜ lub sam bufor. Po okresie ekspozycji, pobrano supernatant zawierający uwolniony 86Rb+ i przeniesiono do fiolek scyntylacyjnych. Dodano płyn scyntylacyjny i uwolnioną radioaktywność zmierzono za pomocą cieczowego licznika scyntylacji. W przypadku każdego testu, dla każdego punktu wykonano 2 powtórzenia, których wartości uśredniono. Ilość uwolnionego 86Rb porównano zarówno z kontrolą pozytywną (100 μΜ L-nikotyna) jak i z kontrolą negatywną (sam bufor) w celu określenia procentu uwalniania w porównaniu z wartościami dla samej L-nikotyny.
Gdy było to celowe, określono krzywe odpowiedzi na dawkę związku testowego. Maksymalną aktywację dla indywidualnych związków (Emax) określono jako procent maksymalnej aktywacji wywołanej przez L-nikotynę. Określono również stężenie związku dające połowę maksymalnej aktywacji (EC50) specyficznego przepływu jonów.
Oddziaływanie na zwojowy podtyp nAChr człowieka
Linia komórkowa SH-SY5Y jest ciągłą linią komórkową uzyskaną przez kolejne klonowanie wyjściowej linii komórkowej, SK-N-SH, którą pierwotnie otrzymano z komórek ludzkiego nerwiaka nerwów obwodowych. W komórkach SH-SY5Y dochodzi do ekspresji receptorów nAChr podobnych do tych w zwojach nerwowych (Lukas i in., Mol. Cell. Neurosci. 4: 1-12, 1993).
Ludzkie komórki SH-SY5Y utrzymywano w proliferacyjnej fazie wzrostu zgodnie z rutynowymi protokołami (Bencherif i in., Mol. Cell. Neurosci. 2: 52-65 (1991) i Bencherif i in., J. PharmacoL Exp. Ther. 257: 946-953 (1991)). Komórki hodowano w podłożu Eagle'a w modyfikacji Dulbecco (Gibco/BRL) z 10% surowicą końską (Gibco/BRL), 5% płodową surowicą bydlęcą (HyClone, Logan UT), 1 mM pirogronianem sodu, 4 mM L-glutaminą, i 50000 jednostkami penicyliny-streptomycyny (Irvine Scientific). Gdy komórki osiągnęły 80% konfluencji, wysiano je na 6-studzienkowe polistyrenowe płytki (Costar). Doświadczenia przeprowadzono gdy komórki osiągnęły 100% konfIuencji.
Funkcjonowanie nikotynowego receptora acetylocholiny (nAChR) zbadano oceniając wypływ 86Rb+ zgodnie ze sposobem opisanym przez Lukasa i in. 175: 212-218 (1988). W dniu doświadczenia, delikatnie usunięto pożywki wzrostowe ze studzienek po czym do każdej studzienki dodano pożywki wzrostowe zawierające chlorek rubidu86 (106 (sprawdzić) Ci/ml). Komórki inkubowano w temperaturze 37°C przez co najmniej 3 godziny. Po okresie obciążania, usunięto nadmiar 86Rb+, a komórki przemyto dwukrotnie solanką buforowaną fosforanem firmy Dulbecco bez znacznika (NaCl, 138 mM;
KCl, 2,67 mM; KH2PO4, 1,47 mM; Na2HPO4, 8,1 mM; CaCfe, 0,9 mM; MgCfe, 0,5 mM; Invitrogen/Gibco, pH 7,4), starając się nie naruszyć komórek. Potem, przez okres 4 minut komórki eksponowano na związek testowy 100 μΜ, nikotynę 100 μΜ lub sam bufor. Po okresie ekspozycji, pobraPL 216 979 B1 no supernatant zawierający uwolniony Rb i przeniesiono do fiolek scyntylacyjnych. Dodano płyn scyntylacyjny i uwolnioną radioaktywność zmierzono za pomocą cieczowego licznika scyntylacji.
W przypadku każdego testu, dla każdego punktu wykonano 2 powtórzenia, których wartości uśredniono. Ilość uwolnionego 86Rb porównano zarówno z kontrolą pozytywną (100 μΜ nikotyna) jak i z kontrolą negatywną (sam bufor) w celu określenia procentu uwalniania w porównaniu z wartościami dla samej L-nikotyny.
Gdy było to celowe, określono krzywe odpowiedzi na dawkę związku testowego. Maksymalną aktywację dla indywidualnych związków (Emax) określono jako procent maksymalnej aktywacji wywołanej przez L-nikotynę. Określono również stężenie związku dające połowę maksymalnej aktywacji (EC50) specyficznego przepływu jonów.
Stosując opisane powyżej testy zbadano reprezentatywne związki. Wyniki wskazują, że związki według wynalazku selektywnie łączą się z α4β2 nAChR, a w konsekwencji wywołują uwalnianie dopaminy. Typowo, wartości Ki dla wiązania z α4β2 mieszczą się w zakresie 1-100 nM, a wartości Emax dla uwalniania dopaminy zbliżone są do 100% tych dla nikotyny. W przeciwieństwie, związki według wynalazku nie łączą się dobrze z tymi podtypami nAChR, które są charakterystyczne dla obwodowego układu nerwowego oraz układu mięśniowego. Zatem, związki według wynalazku wykazują potencjał terapeutyczny w leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego bez wywoływania działań niepożądanych związanych z oddziaływaniem na obwodowy układ nerwowy.

Claims (12)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek o wzorze:
    R w którym:
    linia falista oznacza różne izomery geometryczne (E lub Z) wokół wiązania podwójnego;
    X oznacza atom azotu;
    1
    R1 oznacza atom wodoru;
    3
    R3 oznacza atom wodoru lub metyl; wartość m wynosi od 1 do 4, wartość n wynosi od 1 do 3;
    i jego izomery, mieszaniny, w tym mieszaniny racemiczne, enancjomery, diastereomery i tautomery, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że n = 1.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że m = 2.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest wybrany z grupy składającej z: 5-((E)-2-pirolidyn-3-ylowinylo)pirymidyny, (R)- i (S)-5-((E)-2-(1-metylopirolidyn-3-ylo)winylo)pirymidyny.
    (R)- i (S)-5-((E)-2-piperydyn-3-ylowinylo)pirymidyny, (R)- i (S)-5-((E)-2-(1-metylopiperydyn-3-ylo)winylo)pirymidyny, 5-((E)-2-piperydyn-4-ylowinylo)pirymidyny,
    5-((E) -2-(1-metylopiperydyn-4-ylo)winylo)pirymidyny,
    5-((E)-2-azetydyn-3-ylowinylo)pirymidyny,
    5-((E)-2-(1-metyloazetydyn-3-ylo)winylo)pirymidyny, i jego izomerów, jego mieszanin, w tym mieszanin racemicznych, enancjomerów i tautomerów oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
  5. 5. Związek według zastrz. 4, znamienny tym, że jest (R)-5-((E)-2-pirolidyn-3-ylowinylo)pirymidyną lub (S)-5-((E)-2-pirolidyn-3-ylowinylo)pirymidyną lub ich mieszaniną racemiczną lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  6. 6. Związek określony w jednym z zastrz. 1 do 5 do zastosowania jako lek do leczenia zaburzeń neurodegeneracyjnych.
    PL 216 979 B1
  7. 7. Związek według zastrz. 6, znamienny tym, że zaburzenie neurodegeneracyjne spowodowane jest niewłaściwym poziomem uwalniania neuroprzekaźników, niewłaściwymi właściwościami receptorów neuroprzekaźników, i/lub niewłaściwym oddziaływaniem pomiędzy neuroprzekaźnikami a receptorami neuroprzekaźników.
  8. 8. Związek według zastrz. 7, znamienny tym, że zaburzenie wynika z niedoboru acetylocholiny, dopaminy, noradrenaliny i/lub serotoniny.
  9. 9. Związek według zastrz. 6, znamienny tym, że leczone zaburzenie wybrane z grupy obejmującej otępienie przedstarcze (choroba Alzheimera o wczesnym początku), otępienie starcze (otępienie typu alzheimerowskiego), przedwczesne zaburzenia pamięci oraz zaburzenia kognitywne związane z wiekiem lub będące konsekwencją alkoholizmu, otępienie po mikrozawale i otępienie pochodzenia naczyniowego, otępienie związane z AIDS, chorobę Creutzfelda-Jakoba, chorobę Picka, chorobę Parkinsona, otępienie z ciałami Lewy'ego, postępujące porażenie nadjądrowe, pląsawicę Huntingtona, późną dyskinezę, hiperkinezę, stan pobudzenia maniakalnego, padaczkę, deficyt uwagi, stany lękowe, dysleksję, schizofrenię, depresję, zaburzenia obsesyjno-kompulsywne oraz zespół Tourette'a, stwardnienie zanikowe boczne, stwardnienie rozsiane, neuropatie nerwów obwodowych, urazy mózgu lub rdzenia kręgowego, oraz uzależnienie.
  10. 10. Związek według dowolnego z zastrz. 1 do 5 do zastosowania jako lek do usuwania bólu i/lub leczenia zapalnych zaburzeń żołądkowo-jelitowych.
  11. 11. Związek według zastrz. 10, znamienny tym, że leczone zaburzenie zapalne wybrane jest z grupy obejmującej biegunkę, chorobę Crohna, zespół nadwrażliwości jelita grubego i wrzodziejące zapalenie okrężnicy.
  12. 12. Sposób wytwarzania związku określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że
    a) aldehyd o wzorze;
    w którym wartość m wynosi od 1 do 4 i wartość n wynosi od 1 do 3; poddaje się reakcji z ylidem fosforanowym o wzorze
    Z wytworzeniem winyloazacykloalkanu o wzorze
    b) następnie wytworzony winyloazacykloalkan poddaje się reakcji z halogenkiem heteroarylowym o wzorze 1 w którym X i R1 mają znaczenia określone powyżej, a Y oznacza atom fluorowca,
    c) po czym z otrzymanego produktu usuwa się pozostające grupy zabezpieczające.
PL378415A 2003-03-05 2004-03-04 Pochodna arylowinyloazacykloalkanowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania PL216979B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/379,868 US7098331B2 (en) 2003-03-05 2003-03-05 Arylvinylazacycloalkane compounds and methods of preparation and use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL378415A1 PL378415A1 (pl) 2006-04-03
PL216979B1 true PL216979B1 (pl) 2014-06-30

Family

ID=32926772

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL394604A PL215059B1 (pl) 2003-03-05 2004-03-04 Pochodna winyloazacykloalkanowa, jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna
PL09075124T PL2085395T3 (pl) 2003-03-05 2004-03-04 Związki arylowinyloazacykloalkanowe oraz sposoby ich wytwarzania i zastosowania
PL378415A PL216979B1 (pl) 2003-03-05 2004-03-04 Pochodna arylowinyloazacykloalkanowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania
PL394600A PL394600A1 (pl) 2003-03-05 2004-03-04 Związek winyloazacykloalkanowy, sposób jego wytwarzania i jego zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna
PL04717398T PL1601670T3 (pl) 2003-03-05 2004-03-04 Związki arylowinyloazacykloalkanowe oraz sposoby ich wytwarzania i zastosowania

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL394604A PL215059B1 (pl) 2003-03-05 2004-03-04 Pochodna winyloazacykloalkanowa, jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna
PL09075124T PL2085395T3 (pl) 2003-03-05 2004-03-04 Związki arylowinyloazacykloalkanowe oraz sposoby ich wytwarzania i zastosowania

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL394600A PL394600A1 (pl) 2003-03-05 2004-03-04 Związek winyloazacykloalkanowy, sposób jego wytwarzania i jego zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna
PL04717398T PL1601670T3 (pl) 2003-03-05 2004-03-04 Związki arylowinyloazacykloalkanowe oraz sposoby ich wytwarzania i zastosowania

Country Status (31)

Country Link
US (8) US7098331B2 (pl)
EP (3) EP1947100B1 (pl)
JP (3) JP4663627B2 (pl)
KR (4) KR100953150B1 (pl)
CN (3) CN100526308C (pl)
AR (3) AR043469A1 (pl)
AT (3) ATE394394T1 (pl)
AU (3) AU2004217903B2 (pl)
BR (1) BRPI0409576A (pl)
CA (1) CA2516514C (pl)
CL (1) CL2004000452A1 (pl)
CY (2) CY1110391T1 (pl)
DE (2) DE602004031165D1 (pl)
DK (2) DK1601670T3 (pl)
EA (3) EA019240B1 (pl)
ES (3) ES2389106T3 (pl)
GT (1) GT200400033A (pl)
IL (3) IL170155A (pl)
JO (1) JO2488B1 (pl)
MX (1) MXPA05009386A (pl)
NO (3) NO331920B1 (pl)
NZ (1) NZ541795A (pl)
PA (1) PA8597201A1 (pl)
PE (1) PE20040930A1 (pl)
PL (5) PL215059B1 (pl)
PT (2) PT2085395E (pl)
SI (2) SI1601670T1 (pl)
TW (3) TWI339662B (pl)
UY (1) UY28218A1 (pl)
WO (1) WO2004078752A1 (pl)
ZA (1) ZA200506790B (pl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7098331B2 (en) * 2003-03-05 2006-08-29 Targacept, Inc. Arylvinylazacycloalkane compounds and methods of preparation and use thereof
FR2896800B1 (fr) * 2006-01-30 2008-04-11 Servier Lab Nouveaux composes pyridinylaminoalkylene-et pyridinyloxyalkylene-cyclopropanamines polysubstitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
WO2008157365A2 (en) * 2007-06-15 2008-12-24 Targacept, Inc. Vinylazacycloalkanes for treating neuropathic pain
US20110098312A1 (en) * 2008-05-12 2011-04-28 Targacept ,Inc Methods for preventing the development of retinopathy by the oral administration of nnr ligands
TW201024283A (en) * 2008-12-01 2010-07-01 Targacept Inc Synthesis and novel salt forms of (R)-3-((E)-2-(pyrrolidin-3-yl)vinyl)-5-(tetrahydropyran-4-yloxy)pyridine
US9145396B2 (en) 2008-12-01 2015-09-29 Targacept, Inc. Synthesis and novel salt forms of (R)-5-((E)-2-pyrrolidin-3ylvinyl)pyrimidine
WO2010065443A1 (en) * 2008-12-01 2010-06-10 Targacept, Inc. Synthesis and novel salt forms of (r)-5-((e)-2-(pyrrolidin-3-ylvinyl)pyrimidine
WO2010080757A2 (en) 2009-01-07 2010-07-15 Astrazeneca Ab Combinations with an alpha-4beta-2 nicotinic agonist
BRPI1014247A2 (pt) * 2009-06-17 2016-04-12 Targacept Inc reversão da discinesia induzida pela l-dopa por ligantes de receptores nocotínicos neuronais.
US8802694B2 (en) 2009-12-07 2014-08-12 Targacept, Inc. 3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptanes as neuronal nicotinic acetycholine receptor ligands
US20130237550A1 (en) * 2010-03-11 2013-09-12 Targacept, Inc. Arylvinylazacycloalkane compounds for constipation
US20110274628A1 (en) * 2010-05-07 2011-11-10 Borschke August J Nicotine-containing pharmaceutical compositions
US20140081714A1 (en) * 2012-09-19 2014-03-20 Salesforce.Com, Inc. Systems and methods of rewarding users in an on-demand system
US20140278929A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Yahoo! Inc. System and method identifying opportunities for advertising entities based on user goal achievement
MX385698B (es) * 2016-04-07 2025-03-18 Oyster Point Pharma Inc Uso de un compuesto que comprende un grupo pirrolidinilo y pirimidinilo para tratar enfermedades oculares
KR101848601B1 (ko) * 2016-07-27 2018-04-12 송기봉 일회용 위생 티슈
WO2020014217A1 (en) 2018-07-10 2020-01-16 Oyster Point Pharma, Inc. Methods of treating ocular conditions
EP3820443A1 (en) 2018-07-10 2021-05-19 Oyster Point Pharma, Inc. Combinations of positive allosteric modulators and nicotinic acetylcholine receptor agonists for treating ocular conditions
ES3039903T3 (en) 2020-04-28 2025-10-27 Oyster Point Pharma Inc Local administration of nicotinic acetylcholine receptor agonists for the inhibition of coronavirus infections

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989000158A1 (en) 1987-07-02 1989-01-12 Pfizer Inc. Bridged-diazabicycloalkyl quinolone carboxylic acids and esters
US4922901A (en) 1988-09-08 1990-05-08 R. J. Reynolds Tobacco Company Drug delivery articles utilizing electrical energy
US5187166A (en) 1990-07-31 1993-02-16 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Azabicyclo derivatives and their use as antiemetics
IL107184A (en) 1992-10-09 1997-08-14 Abbott Lab Heterocyclic ether compounds that enhance cognitive function
US5852041A (en) 1993-04-07 1998-12-22 Sibia Neurosciences, Inc. Substituted pyridines useful as modulators of acethylcholine receptors
IT1274018B (it) 1994-02-23 1997-07-14 Riace Ets Derivati del 3,8-diazabiciclo(3.2.1.)ottano ad attivita' analgesica
GB2295387A (en) 1994-11-23 1996-05-29 Glaxo Inc Quinazoline antagonists of alpha 1c adrenergic receptors
US5604231A (en) 1995-01-06 1997-02-18 Smith; Carr J. Pharmaceutical compositions for prevention and treatment of ulcerative colitis
US5597919A (en) 1995-01-06 1997-01-28 Dull; Gary M. Pyrimidinyl or Pyridinyl alkenyl amine compounds
US5585388A (en) 1995-04-07 1996-12-17 Sibia Neurosciences, Inc. Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors
US5583140A (en) 1995-05-17 1996-12-10 Bencherif; Merouane Pharmaceutical compositions for the treatment of central nervous system disorders
IL118279A (en) 1995-06-07 2006-10-05 Abbott Lab Compounds 3 - Pyridyloxy (or Thio) Alkyl Heterocyclic Pharmaceutical Compositions Containing Them and Their Uses for Preparing Drugs to Control Synaptic Chemical Transmission
US5616716A (en) 1996-01-06 1997-04-01 Dull; Gary M. (3-(5-ethoxypyridin)yl)-alkenyl 1 amine compounds
AT403803B (de) 1996-04-19 1998-05-25 Sanochemia Ltd Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln
US5663356A (en) 1996-04-23 1997-09-02 Ruecroft; Graham Method for preparation of aryl substituted alefinic secondary amino compounds
US6437138B1 (en) 1996-06-06 2002-08-20 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
US5629325A (en) 1996-06-06 1997-05-13 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
EE04588B1 (et) 1997-10-27 2006-02-15 Neurosearch A/S Heteroarüüldiasatsükloalkaanid kui atsetüülkoliini nikotiinretseptorite kolinergilised ligandid, nende kasutamine ravimitena ning neid sisaldav farmatseutiline kompositsioon
EP1185514A1 (en) 1999-06-07 2002-03-13 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
MXPA02002115A (es) 1999-09-14 2002-10-31 Abbott Lab Compuestos de eter 3-pirrolidiniloxi-3'-piridilico, utiles para controlar la transmision sinaptica quimica. .
EP1225955A1 (en) 1999-11-01 2002-07-31 Targacept, Inc. Aryl olefinic azacyclic, and aryl acetylenic azacyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use as inhibitors of nicotinic cholinergic receptors
US6624167B1 (en) * 2000-08-04 2003-09-23 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
WO2003008559A2 (en) 2001-07-19 2003-01-30 Medical College Of Georgia Research Institute Novel analogs of choline for neuroprotection and cognitive enhancement in neurodegenerative disorders
US7098331B2 (en) * 2003-03-05 2006-08-29 Targacept, Inc. Arylvinylazacycloalkane compounds and methods of preparation and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
KR101018083B1 (ko) 2011-03-02
AR043469A1 (es) 2005-07-27
ES2389106T3 (es) 2012-10-23
WO2004078752A1 (en) 2004-09-16
HK1084949A1 (en) 2006-08-11
NO20054120L (no) 2005-10-03
PL394600A1 (pl) 2011-07-18
ATE496046T1 (de) 2011-02-15
EP2085395B1 (en) 2011-01-19
DK1601670T3 (da) 2008-08-25
CN1756754A (zh) 2006-04-05
US20140107164A1 (en) 2014-04-17
IL197890A (en) 2013-11-28
KR20090021228A (ko) 2009-02-27
CN101255155A (zh) 2008-09-03
KR20060006006A (ko) 2006-01-18
UY28218A1 (es) 2005-06-30
US20150164894A1 (en) 2015-06-18
ES2385941T3 (es) 2012-08-03
EA200501425A1 (ru) 2006-02-24
KR20120014236A (ko) 2012-02-16
KR20090021227A (ko) 2009-02-27
NO20092231L (no) 2005-10-03
DE602004013553D1 (de) 2008-06-19
ATE517893T1 (de) 2011-08-15
US20060094732A1 (en) 2006-05-04
IL170155A (en) 2013-08-29
US20110152293A1 (en) 2011-06-23
IL197889A (en) 2013-03-24
ES2309507T3 (es) 2008-12-16
PL378415A1 (pl) 2006-04-03
EP1947100B1 (en) 2011-07-27
CY1110391T1 (el) 2015-04-29
NZ541795A (en) 2008-03-28
EP1947100A1 (en) 2008-07-23
TWI339662B (en) 2011-04-01
EA019240B1 (ru) 2014-02-28
EA200900706A1 (ru) 2009-10-30
CN101550132B (zh) 2012-03-28
HK1116800A1 (en) 2009-01-02
JP2010001296A (ja) 2010-01-07
US8063068B2 (en) 2011-11-22
CA2516514A1 (en) 2004-09-16
TW200927745A (en) 2009-07-01
DK2085395T3 (da) 2011-04-18
DE602004031165D1 (de) 2011-03-03
TW200927746A (en) 2009-07-01
US7098331B2 (en) 2006-08-29
EA014714B1 (ru) 2011-02-28
US20100010042A1 (en) 2010-01-14
US7714001B2 (en) 2010-05-11
AR070570A2 (es) 2010-04-21
PL394604A1 (pl) 2011-07-18
JP2006519868A (ja) 2006-08-31
EP2085395A1 (en) 2009-08-05
NO332293B1 (no) 2012-08-20
JO2488B1 (en) 2009-10-05
SI1601670T1 (sl) 2008-10-31
EP1601670B1 (en) 2008-05-07
PE20040930A1 (es) 2005-02-18
CN100526308C (zh) 2009-08-12
AU2008258188A1 (en) 2009-01-15
HK1130254A1 (en) 2009-12-24
KR101185541B1 (ko) 2012-09-24
EP1601670A1 (en) 2005-12-07
ATE394394T1 (de) 2008-05-15
ZA200506790B (en) 2006-05-31
US20080293778A1 (en) 2008-11-27
AU2008258187B2 (en) 2010-08-05
AU2004217903A1 (en) 2004-09-16
AU2008258188B2 (en) 2011-02-24
US20040176348A1 (en) 2004-09-09
US8067443B2 (en) 2011-11-29
JP5537084B2 (ja) 2014-07-02
AU2004217903B2 (en) 2010-03-04
NO20091888L (no) 2005-10-03
SI2085395T1 (sl) 2011-05-31
AR070569A2 (es) 2010-04-21
TWI377204B (en) 2012-11-21
TW200505909A (en) 2005-02-16
PT2085395E (pt) 2011-04-20
KR100953150B1 (ko) 2010-04-19
CL2004000452A1 (es) 2005-05-20
NO20054120D0 (no) 2005-09-05
US20100267776A1 (en) 2010-10-21
AU2008258187A1 (en) 2009-01-15
PL1601670T3 (pl) 2008-10-31
PT1601670E (pt) 2008-07-11
EA200801764A1 (ru) 2008-12-30
MXPA05009386A (es) 2005-11-04
NO331920B1 (no) 2012-04-30
CY1111615T1 (el) 2015-10-07
JP2009292825A (ja) 2009-12-17
PL2085395T3 (pl) 2011-05-31
JP5537085B2 (ja) 2014-07-02
GT200400033A (es) 2005-05-29
JP4663627B2 (ja) 2011-04-06
PL215059B1 (pl) 2013-10-31
PA8597201A1 (es) 2004-09-28
BRPI0409576A (pt) 2006-04-18
US8633222B2 (en) 2014-01-21
CN101550132A (zh) 2009-10-07
EA010870B1 (ru) 2008-12-30
CA2516514C (en) 2012-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8633222B2 (en) Arylvinylazacycloalkane compounds and methods of preparation and use thereof
HK1116800B (en) Arylvinylazacycloalkane compounds and methods of preparation and use thereof
HK1130254B (en) Arylvinylazacycloalkane compounds and methods of preparation and use thereof
HK1084949B (en) Arylvinylazacycloalkane compounds and methods of preparation and use thereof