PL217629B1 - Pochodne pirazolu i kompozycje farmaceutyczne zawierające je oraz ich zastosowanie - Google Patents

Pochodne pirazolu i kompozycje farmaceutyczne zawierające je oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL217629B1
PL217629B1 PL398536A PL39853602A PL217629B1 PL 217629 B1 PL217629 B1 PL 217629B1 PL 398536 A PL398536 A PL 398536A PL 39853602 A PL39853602 A PL 39853602A PL 217629 B1 PL217629 B1 PL 217629B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
compounds
diethyl
pyrazol
Prior art date
Application number
PL398536A
Other languages
English (en)
Other versions
PL398536A1 (pl
Inventor
Lyn Howard Jones
Charles Eric Mowbray
David Anthony Price
Matthew Duncan Selby
Paul Anthony Stupple
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0108999A external-priority patent/GB0108999D0/en
Priority claimed from GB0127426A external-priority patent/GB0127426D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL398536A1 publication Critical patent/PL398536A1/pl
Publication of PL217629B1 publication Critical patent/PL217629B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne pirazolu, kompozycje farmaceutyczne zawierające je i zastosowania takich pochodnych do leczenia infekcji HIV.
Związki według niniejszego wynalazku wiążą się z enzymem odwrotną transkryptazą i są modulatorami, zwłaszcza jej inhibitorami. Odwrotna transkryptaza jest zaangażowana w zakaźny cykl życiowy HIV, i związki przeszkadzające działaniu tego enzymu wykazały przydatność w leczeniu stanów, w tym AIDS. Istnieje ciągłe zapotrzebowanie na wytwarzanie nowych i lepszych modulatorów, zwłaszcza inhibitorów, odwrotnej transkryptazy HIV, ponieważ wirus jest zdolny do mutowania, uzyskując odporność na wpływy znanych modulatorów.
Związki według niniejszego wynalazku są przydatne w leczeniu wielu zaburzeń, w tym tych, w które zaangażowana jest inhibicja odwrotnej transkryptazy. Interesujące zaburzenia obejmują te powodowane przez ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) i genetycznie pokrewne retrowirusy, takie jak zespół nabytego upośledzenia odporności (AIDS).
Europejskie zgłoszenie patentowe nr EP 0 786 455 A1 ujawnia klasę związków imidazolowych, które hamują wzrost HIV. Klasę N-fenylopirazoli, które działają jako inhibitory odwrotnej transkryptazy, ujawniono w J. Med. Chem., 2000, 43, 1034. Przeciwwirusową aktywność przypisuje się klasie pochodnych N-(hydroksyetylo)pirazolu w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3303200.
Przedmiotem wynalazku są pochodne pirazolu wybrane spośród następujących związków: 3-{[3,5-dietyIo-1-(2-hydroksyetylo)-1H-pirazol-4-il]oksy}-5-fluorobenzonitryl; 3-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo)-1H-pirazol-4-il]oksy}-5-metylobenzonitryl; 3-chloro-5-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo)-1H-pirazol-4-il]oksy}benzonitryl; 5-[(3,5-dietylo-1H-pirazol-4-ilo)oksy]izoftalonitryl;
3-[(3,5-dietylo-1H-pirazol-4-ilo)oksy]-5-metylobenzonitryl;
3-chloro-5-[(3,5-dietylo-1H-pirazol-4-il)oksy]benzonitryl;
3-{[1-(2-aminoetylo)-3,5-dietylo-1H-pirazol-4-ilo]oksy}-5-metylobenzonitryl;
3-{[1-(2-aminoetylo)-3,5-dietylo-1H-pirazol-4-il]oksy}-5-chlorobenzonitryl;
5-{[1-(2-aminoetylo)-3,5-dietylo-1H-pirazol-4-il]oksy}izoftalonitryl;
lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna, która jako związek aktywny zawiera związek taki jak określono powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, wraz z jedną lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, rozcieńczalników lub nośników.
Przedmiotem wynalazku jest również związek taki jak to określono powyżej, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, lub kompozycja farmaceutyczna taka jak określono powyżej do stosowania jako lek.
Przedmiotem wynalazku jest także związek taki jak to określono powyżej, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, lub kompozycja farmaceutyczna taka jak to określono powyżej do stosowania w leczeniu HIV, lub genetycznie pokrewnej infekcji retrowirusowej lub wynikowego zespołu nabytego upośledzenia odporności (AIDS).
Wynalazek dotyczy także zastosowania związku takiego jak określono powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub kompozycji farmaceutycznej takiej jak określono powyżej do wytwarzania leku do leczenia HIV, lub genetycznie pokrewnej infekcji retrowirusowej lub wynikowego zespołu nabytego upośledzenia odporności (AIDS).
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków według wynalazku obejmują sole addycyjne kwasów i sole zasad.
Odpowiednie sole addycyjne kwasów powstają z kwasów, które tworzą nietoksyczne sole, i przykładami są chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan, wodorosiarczan, azotan, fosforan, wodorofosforan, octan, maleinian, fumaran, mleczan, winian, cytrynian, glukonian, bursztynian, sacharynian, benzoesan, metanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian, paratoluenosulfonian i pamoesan.
Odpowiednie sole zasad powstają z zasad, które tworzą nietoksyczne sole, i przykładami są sole sodu, potasu, glinu, wapnia, magnezu, cynku i dietanoloaminy.
Przegląd odpowiednich soli podaje Berge i in., J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977.
Związki według wynalazku można modyfikować z wytworzeniem jego farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych na dowolnych grupach funkcyjnych w związkach.
PL 217 629 B1
Przykłady takich pochodnych opisano w: Drugs of Today, tom 19, nr 9, 1983, str. 499-538; Topics in Chemistry, rozdz. 31, str. 306-316; i w „Design of Prodrugs” H. Bundgaarda, Elsevier, 1985, rozdz. 1 (ich opisy dołącza się niniejszym jako odnośniki literaturowe) i obejmują one: estry, estry węglanów, półestry, estry fosforanowe, estry nitrowe, estry siarczanowe, sulfotlenki, amidy, sulfonamidy, karbaminiany, związki azowe, fosfamidy, glikozydy, etery, acetale i ketale.
Związek według wynalazku może zawierać jeden lub większą liczbę asymetrycznych atomów węgla, a więc występować w dwu lub większej liczbie postaci stereoizomerycznych. Niniejszy wynalazek obejmuje indywidualne stereoizomery związków według wynalazku, łącznie, gdzie to właściwe, z ich indywidualnymi tautomerami, i ich mieszaniny.
Rozdzielanie diastereoizomerów można osiągnąć konwencjonalnymi technikami, np. przez krystalizację frakcyjną, chromatografię lub wysokowydajną cieczową chromatografię (HPLC) stereoizomerycznej mieszaniny związku według wynalazku lub jego odpowiedniej soli lub pochodnej. Indywidualny enancjomer związku według wynalazku można również wytworzyć z odpowiedniego optycznie czystego związku pośredniego lub przez rozdzielanie, takie jak metodą HPLC, odpowiedniego racematu z użyciem odpowiedniego chiralnego nośnika lub przez frakcyjną krystalizację soli diastereoizomerycznych powstających w reakcji odpowiedniego racematu z odpowiednim optycznie czynnym kwasem lub zasadą, jak to właściwe.
Wszystkie związki o wzorze (I) zdefiniowane poniżej, włączając związki według wynalazku, można wytwarzać konwencjonalnymi drogami, takimi jak procedury opisane w ogólnych sposobach zaprezentowane poniżej lub specyficznych sposobach opisanych w dziale przykładów, lub podobnymi do nich sposobami.
Wzór ogólny (I):
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym: albo R1 oznacza H, C1-C6-alkil, C3-C7-cykloalkil, fenyl, benzyl, halogen, -CN, -OR7, -CO2R10, -CONR5R10, R8 lub R9, przy czym C1-C6-alkil, C3-C7cykloalkil, fenyl i benzyl są ewentualnie podstawione halogenem, -CN, -OR10, S(O)xR10, -CO2R
-CONR5R10
-OCONR5R10, NR 10R11,
-NR5COR10, -SO NR5R10, -NR5CONR5R10, -NR5SO R1
-NR5CO R10, 2R , -NR R , -NR COR , -SO2NR R , -NR CONR R , -NR SO2R 1-C6-alkil, C3-C6-alkenyl, C3-C7-alkinyl, C3-C7-cykloalkil, C3-C7-cykloalkenyl, przy czym C1-C6-alkil, C3-C7-cykloalkil, fenyl i benzyl są ewentualnie podstawione halogenem,
-CONR5NR5R5, -NR6R6, -NR R , -NR COR , -NR COR , -NR COR , -NR CO2R
-SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -NR5SO2NR5R5, R8 lub R9; albo R1 i R2, wzięte razem, oznaczają nierozgałęziony C3-C4-alkilen, ewentualnie podstawiony okso, w którym ewentualnie jedna grupa metylenowa
C3-C4-alkilenu jest zastępowana atomem tlenu lub atomem azotu, przy czym atom azotu jest ewentu10 alnie podstawiony R10;
R3 oznacza H, C1-C6-alkil, C3-C7-cykloalkil, fenyl, benzyl, halogen, -CN, -OR7, -CO2R5, -CONR5R5, R8 lub R9, przy czym C1-C6-alkil, C3-C7-cykloalkil, fenyl i benzyl są ewentualnie podstawione halogenem, -CN, -OR5, -CO2R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5CO2R5, -NR6R6, -NR5COR5, -SO2NR5R5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5, R8 lub R9;
R4 oznacza fenyl, naftyl lub pirydyl, każdy ewentualnie podstawiony R8, halogenem, CN, C1-C6alkilem, C1-C6-halogenoalkilem, C3-C7-cykloalkilem, C1-C6-alkoksylem, -CONR5R5, OR13, SOxR6,
O-(C1-C6-alkileno)-CONR5R5, O-(C1-C6-alkileno)-NR5R5 lub O-(C1-C6-alkiIeno)-OR6; 55 każda R5 oznacza niezależnie albo H, C1-C6-alkil lub C3-C7-cykloalkil lub, gdy dwie R5 grupy są związane z tym samym atomem azotu, te dwie grupy wzięte razem z atomem azotu, z którym są związane, oznaczają azetydynyl, pirolidynyl, piperydynyI, homopiperydynyl, piperazynyl, homopiperazynyl lub morfolinyl, przy czym azetydynyl, pirolidynyl, piperydynyI, homopiperydynyl, piperazynyl, homopiperazynyl i morfolinyl są ewentualnie podstawione C1-C6-alkilem lub C3-C7-cykloalkilem; każda R6 oznacza niezależnie H, C1-C6-alkil lub C3-C7-cykloalkil;
R7 oznacza C1-C6-alkil lub C3-C7-cykloalkil;
R8 oznacza pięcio- lub sześcio-członową, aromatyczną heterocykliczną grupę zawierającą (i) od 1 do 4 heteroatomów azotu lub (ii) 1 lub 2 heteroatomów azotu i 1 heteroatom tlenu lub 1 heteroatom lub R10; i R2 oznacza H, C fenyl, benzyl, R8 lub R9
-OR5, -OR12, -CN, -CO2R7, -OCONR5R5, -CONR5R5, -C(=NR5)NR5OR5,
-NR5R12,
-NR5COR5,
-NR5COR8,
-NR5COR12,
-NR5CO R5,
-NR5CONR5R5,
PL 217 629 B1 siarki lub (iii) 1 lub 2 heteroatomy tlenu lub siarki, przy czym grupa heterocykliczna jest ewentualnie podstawiona halogenem, okso, -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5,
-(C1-C6-alkileno)NR5R5, C1-C6-alkil, fluoro(C1-C6)alkil lub C3-C7-cykloalkil;
R9 oznacza cztero- do siedmio-członową, nasyconą lub częściowo nienasyconą grupę heterocykliczną zawierającą (i) 1 lub 2 heteroatomów azotu lub (ii) 1 heteroatom azotu i 1 heteroatom tlenu lub 1 heteroatom siarki lub (iii) 1 heteroatom tlenu lub siarki, przy czym grupa heterocykliczna jest ewentualnie podstawiona przez okso, C1-C6-alkil, C3-C7-cykloalkil, -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, 55
-CO-(C1-C6-alkileno)OR5 lub -COR5 i ewentualnie podstawiona na atomie węgla nie sąsiadującym z heteroatomem halogenem, -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5 lub -CN;
9 13
R10 oznacza H, R8, R9, R13, C1-C6-alkil, C3-C7-cykloalkil lub -(C1-C6-alkilo)-(C3-C7-cykloalkil), przy czym C1-C6-alkil i C3-C7-cykloalkil są ewentualnie podstawione -OR5, -OR13, R8, R9, R13 lub -COR13;
R11 oznacza H, C1-C6-alkil lub C3-C7-cykloalkil, przy czym C1-C6-alkil i C3-C7-cykloalkil są ewentualnie podstawione -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -CONR5R5, R8 lub R9;
R12 oznacza C1-C6-alkil podstawiony R8, R9, -OR5, -CONR5R5, -NR5COR5 lub -NR5R5;
R13 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony halogenem, -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(C1-C6-alkileno)-NR5R5, C1-C6-alkil, halogeno(C1-C6)alkil lub C3-C7-cykloalkil; i x oznacza 0, 1 lub 2;
3 2 pod warunkiem, że (a) gdy obie R1 i R3 oznaczają fenyl, R2 nie oznacza metylu; i (b) gdy 1 3 2
R1 oznacza etoksyl i R3 oznacza etoksykarbonyl, R2 nie oznacza fenylu. W powyższych definicjach, halogen oznacza fluor, chlor, brom lub jod. O ile nie podano inaczej, grupy alkilowe, alkenylowe, alkinylowe, alkilenowe i alkoksylowe zawierające podaną liczbę atomów węgla mogą być nierozgałęzione lub rozgałęzione.
W następujących ogólnych sposobach R1, R2, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano poprzednio dla związku o wzorze (I), o ile nie podano inaczej.
Poza tym, że gdy R1 lub R3 oznacza halogen, -OR8 lub -CN, związki o wzorze (I) można wytwarzać stosując drogę pokazaną na poniższym schemacie 1.
Na schemacie 1, związki o wzorze (I) można wytwarzać przez kondensację związku o wzorze (II) ze związkiem o wzorze
H2NNHR2 (V), lub jego solą lub hydratem, ewentualnie w obecności kwasu lub zasady, przy czym zasada korzystnie jest trzeciorzędową aminą taką jak trietyloamina i kwas korzystnie jest kwasem octowym. W typowej procedurze, roztwór związku o wzorze (II) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol, traktuje się związkiem o wzorze (V), lub jego solą lub hydratem, i jeśli go zastosowano, odpowiednim kwasem lub zasadą, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury refluksu rozpuszczalnika. W korzystnej procedurze, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod refluksem.
PL 217 629 B1
Można również stosować w tej reakcji funkcyjne równoważniki związków o wzorze (II). Obejmu12 ją one związki o wzorze (VI) lub (VII), w których L1 i L2, odpowiednio, oznaczają odpowiednie grupy opuszczające, korzystnie -N(C1-C6-alkilo)2, najkorzystniej -N(CH3)2.
Tak więc, związek o wzorze (I) można wytwarzać przez kondensację związku o wzorze (VI) lub (VII) ze związkiem o wzorze (V), lub jego solą lub hydratem, ewentualnie w obecności kwasu lub zasady, przy czym zasada korzystnie jest trzeciorzędową aminą taką jak trietyloamina i kwas korzystnie jest kwasem octowym. W typowej procedurze, roztwór związku o wzorze (VI) lub (VII) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol, traktuje się związkiem o wzorze (V), lub jego solą lub hydratem, i, jeśli użyto ich, odpowiednim kwasem lub zasadą, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury refluksu rozpuszczalnika. W korzystnej procedurze, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod refluksem. Związki o wzorze (VI) lub (VII) są szczególnie odpowiednie do syntezy związków o wzorze (I), 13 w których R1 lub R3, odpowiednio, oznacza H.
Związki o wzorze (VI), w których R1 oznacza H i L1 oznacza grupę dimetyloaminową, można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (VIII) z dimetyloacetalem dimetyloformamidu w podwyższonej 1 temperaturze, korzystnie w temperaturze około 100°C. Związki o wzorze (VII), w których R oznacza H 1 i L1 oznacza grupę dimetyloaminową, można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (IX) w tych sa12 mych warunkach. Inne związki o wzorze (VI) lub (VII), w których L1 lub L2 oznacza grupę dimetyloaminową, można wytwarzać analogicznie.
Związki o wzorze (VIII) są albo dostępne w handlu, albo można je wytwarzać w reakcji związku o wzorze
R3COCH2Br (X) ze związkiem o wzorze
R4OH (XI)
W typowej procedurze, roztwór związku o wzorze (XI) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak aceton, traktuje się odpowiednią zasadą, taką jak węglan cezu, i związkiem o wzorze (X). W korzystnej procedurze, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się, np. pod refluksem. Ewentualnie można dodać nukleofilowy katalizator, taki jak jodek sodu lub jodek tetrabutyloamoniowy.
Związki o wzorze (IX) są albo dostępne w handlu, albo można je wytwarzać ze związku o wzorze R1COCH2Br (XII) i związku o wzorze (XI) w taki sam sposób, jak związek o wzorze (VIII) można wytwarzać ze związku o wzorze (X).
Związki o wzorze (II) można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (III) ze związkiem o wzorze (XI).
W typowej procedurze, roztwór związku o wzorze (III) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak aceton, traktuje się związkiem o wzorze (XI) i odpowiednią zasadą, taką jak węglan potasu lub cezu, i ogrzewa, korzystnie pod refluksem. Ewentualnie, można dodać nukleofilowy katalizator, taki jak jodek sodu lub jodek tetrabutyloamoniowy.
Związki o wzorze (III) są albo dostępne w handlu, albo można je wytwarzać w reakcji związku o wzorze (IV) z reagentem chlorującym. W typowej procedurze, ochłodzony roztwór związku o wzorze (IV)
PL 217 629 B1 w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, traktuje się najpierw bromkiem tetrabutyloamoniowym i chlorotrimetylosilanem, a następnie suchym dimetylosulfotlenkiem. W innej typowej procedurze, związek o wzorze (IV) traktuje się chlorkiem sulfurylu, ewentualnie w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak dichlorometan.
Związki o wzorze (I), w których R1 lub R3 oznacza -OR8, można wytwarzać stosując drogę poa3 kazaną na poniższym schemacie 2, w którym Ra oznacza C1-C6-alkil i L3 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, korzystnie trifluorometanosulfonian.
Na schemacie 2, związki o wzorze (I), w których R1 oznacza QR8, można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (XIII) z alkoholem o wzorze
R8OH (XXI) w obecności odpowiedniego palladowego katalizatora i tlenku węgla. W typowej procedurze mieszaninę związku o wzorze (XIII), odpowiedniego palladowego katalizatora takiego jak chlorek 1,1'-bis(difenylofosfino)ferrocenopalladu(II), alkoholu o wzorze (XXI) i ewentualnie odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak N,N-dimetyloformamid ogrzewa się, korzystnie do około 50°C, w atmosferze tlenku węgla, korzystnie pod ciśnieniem 345 kPa.
PL 217 629 B1
Związki o wzorze (XIII) można wytwarzać przez derywatyzację związku o wzorze (XV). W przy3 padku, gdy L3 oznacza trifluorometanosulfonian, odpowiednim środkiem derywatyzującym jest fenylo3 triflamid. W typowej procedurze, gdy L3 oznacza trifluorometanosulfonian, roztwór związku o wzorze (XV) i odpowiednią zasadę, korzystnie zasadę trialkiloaminową, taką jak trietyloamina, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, traktuje się fenylotriflamidem.
Związek o wzorze (XV) można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (XVII) ze związkiem o wzorze (V), lub jej solą lub hydratem, ewentualnie w obecności kwasu lub zasady, przy czym zasada korzystnie jest trzeciorzędową aminą, taką jak trietyloamina i kwas jest korzystnie kwasem octowym. W typowej procedurze, roztwór związku o wzorze (XVII) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol, traktuje się związkiem o wzorze (V), lub jego solą lub hydratem, i, jeśli użyto ich, odpowiednim kwasem lub zasadą, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury refluksu rozpuszczalnika. W korzystnej procedurze, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod refluksem.
Związki o wzorze (XVII) można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (XIX) ze związkiem o wzorze (XI). W typowej procedurze, roztwór związku o wzorze (XVII) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak aceton, traktuje się związkiem o wzorze (XI) i odpowiednią zasadą, taką jak węglan potasu lub cezu, i ogrzewa, korzystnie pod refluksem. Ewentualnie, można dodać nukleofilowy katalizator, taki jak jodek sodu lub jodek tetrabutyloamoniowy.
Na schemacie 2, związki o wzorze (I), w którym R3 oznacza -OR8, można wytwarzać ze związku o wzorze (XX) w taki sam sposób, jak związek o wzorze (I), w którym oznacza -OR8 wytwarza się ze związku o wzorze (XIX), jak przedstawiono powyżej, mutatis mutandis.
Chloroketoestry o wzorze (XIX) i (XX) są albo dostępne w handlu, albo można wytwarzać je przez chlorowanie odpowiednich ketoestrów, na przykład stosując chlorek sulfonylu.
Alternatywnie, związki o wzorze (I), w których R1 lub R3 oznacza -OR8, można wytwarzać ze związków o wzorze (XV) lub (XVI), odpowiednio, w reakcji ze związkiem o wzorze (XXI) w warunkach odwadniających, np. stosując reakcję Mitsunobu. W typowej procedurze, roztwór związku o wzorze (XV) lub (XVI) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, traktuje się dietyloazodikarboksylanem, trifenylofosfiną i związkiem o wzorze (XXI).
Związki o wzorze (I), w których R1 lub R3 oznacza halogen, można wytwarzać w reakcji, odpowiednio, związku o wzorze (XV) lub związku o wzorze (XVI) z odpowiednim środkiem halogenującym. W typowej procedurze, związek o wzorze (XV) lub (XVI) traktuje się POCI3, ewentualnie w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak dimetyloformamid, z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym R1 lub R3, odpowiednio, oznacza chlor.
Specjaliści w dziedzinie zrozumieją, że w wielu przypadkach związki o wzorze (I) można przekształcić w inne związki o wzorze (I) przez przekształcenia grup funkcyjnych. Na przykład:
2 (a) związki o wzorze (I), w których R2 oznacza H, można przekształcić w związki o wzorze (I), 2 w których R2 oznacza ewentualnie podstawiony C1-C6-alkil, w reakcji z odpowiednim środkiem alkilu2 jącym. W typowej procedurze, roztwór związku o wzorze (I), w którym R2 oznacza H, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol lub N,N-dimetyloformamid, traktuje się bromkiem alkilu i zasadą, taką jak etanolan sodu lub wodorek sodu i ogrzewa w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury refluksu rozpuszczalnika. Korzystną kombinacją jest Ν,Ν-dimetyloformamid jako rozpuszczalnik, wodorek sodu jako zasada i temperatura pokojowa jako temperatura. Przykłady konkretnych środków alkilujących obejmują bromoacetonitryl, 4-chloroacetooctan etylu, bromooctan metylu i chlorowodorek chloroetyloaminy. Zastosowanie dalszych konkretnych środków alkilujących ilustrują przykłady poniżej;
2 3 (b) związki o wzorze (I), w których R1, R2 lub R3 zawiera funkcję estrową, można zredukować odpowiednim środkiem redukującym, takim jak wodorek glinowo-litowy, z wytworzeniem odpowiednich
2 3 związków o wzorze (I), w których R1, R2 lub R3 zawiera grupę hydroksylową. W typowej procedurze,
2 3 roztwór związku o wzorze (I), w którym R1, R2 lub R3 zawiera grupę estrową, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak eter dietyIowy, traktuje się wodorkiem glinowo-litowym, korzystnie z chłodzeniem do temperatury od -78°C do 0°C;
2 3 6 (c) związki o wzorze (I), w którym R1, R2 lub R3 są podstawione heterocyklem o wzorze R6 można wytwarzać w standardowych tworzących heterocykl reakcjach dobrze znanych specjaliście (patrz, np., Advanced Organic Chemistry, wyd. 3, Gerry March lub Comprehensive Heterocyclic Chemistry,
A. R. Katritzky, C. W. Rees, E. F. V. Scriven, tomy 1-11). Na przykład związki o wzorze (I), w których 2
R2 oznacza (2-amino-6-hydroksypirymidyn-4-ylo)metyl, można wytwarzać w sekwencji reakcji związku
PL 217 629 B1 2 o wzorze (I), w których R2 oznacza H, z chloroacetooctanem, a następnie chlorowodorkiem guanidyny. Te i inne podobne tworzące heterocykl reakcje są zilustrowane przykładami poniżej; i
3 5 5 (d) związki o wzorze (I), w których R1 lub R3 oznacza -CO2R5, gdzie R5 jest inna niż H, można 13 przekształcić w związki o wzorze (I), w których R1 lub R3, odpowiednio, oznacza -CO2H, przez hydrolizę. Typowo reakcję będzie się prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak wodny roztwór etanolu, lub wodny roztwór 1,4-dioksanu i w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek sodu. Taki kwas można przekształcić w pierwszorzędowy amid w reakcji z amoniakiem i odpowiednim środkiem sprzęgającym, takim jak karbodiimid, np. dicykloheksylokarbodiimid. Taki pierwszorzędowy amid można następnie przekształcić do nitrylu przez odwodnienie odpowiednim środkiem odwadniającym, takim jak chlorek fosforylu.
(e) związki o wzorze (I), w których R1 lub R3 oznacza C1-C6-alkil, można przekształcić w związki 13 o wzorze (I), w których R1 lub R3, odpowiednio, oznacza C1-C6-alkil podstawiony halogenem (takim jak brom), przez halogenowanie, stosując odpowiedni środek halogenujący. Dogodnie reakcję prowadzi się w obecności rozpuszczalnika, takiego jak halogenoalkan (np. dichlorometan) i w temperaturze otoczenia. Odpowiednie środki halogenujące obejmują halogeny (np. brom) lub N-halogenosukcynimidy (np. N-bromosukcynimid).
Związki o wzorze (I) zawierające grupę -OH, -NH- lub -NH2 można wytwarzać przez odbezpie1 1 1 1 czenie odpowiedniego związku niosącego grupę -OP1, -NP1- lub -NHP1, odpowiednio, gdzie grupa P1 oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą. Przykłady odpowiednich grup zabezpieczających będą oczywiste dla specjalisty [patrz, na przykład, 'Protecting Groups in Organic Synthesis (wyd. 2)', The1 odora W. Green i Peter G. M. Wuts, 1991, John Wiley and Sons]. Takie związki niosące grupę -OP1, 11
-NP1- lub -NHP1 można wytwarzać stosując drogi opisane powyżej, mutatis mutandis.
Związki o wzorze (IV), (V) i (XXI) są albo dostępne w handlu, albo łatwo je wytwarzać sposobami dobrze znanymi specjalistom w dziedzinie.
Związki według wynalazku można podawać same, lecz będzie się je ogólnie podawać w mieszance z odpowiednią farmaceutyczną zaróbką, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem wybranym ze względu na zamierzaną drogę podawania i standardową farmaceutyczną praktykę.
Np., związki według wynalazku można podawać doustnie, policzkowo lub podjęzykowo w postaci tabletek, kapsułek, substancji rozdrobnionych, żeli, filmów, kulek, eliksirów, roztworów lub zawiesin, które mogą zawierać środki zapachowe lub barwiące, do zastosowań natychmiastowego, opóźnionego, zmodyfikowanego, przedłużonego, impulsowego lub kontrolowanego uwalniania. Związki według wynalazku można również podawać jako szybko dyspergujące lub szybko rozpuszczalne postaci dawek lub w postaci wysokoenergetycznej dyspersji lub jako powlekane cząstki. Odpowiednie preparaty związków według wynalazku mogą być w miarę potrzeby w postaci powlekanej lub niepowlekanej.
Takie stałe kompozycje farmaceutyczne, np., tabletki, mogą zawierać zaróbki, takie jak mikrokrystaliczna celuloza, laktoza, cytrynian sodu, węglan wapnia, dwuzasadowy fosforan wapnia, glicyna i skrobia (korzystnie kukurydziana, ziemniaczana lub tapiokowa), środki dezintegrujące, takie jak skrobioglikolan sodu, kroskarmeloza sodu i pewne kompleksowe krzemiany, oraz środki wiążące granulaty, takie jak poliwinylopirolidon, hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), hydroksypropyloceluloza (HPC), sacharoza, żelatyna i guma arabska. Dodatkowo można dołączać środki smarujące, takie jak stearynian magnezu, kwas stearynowy, behenian glicerylu i talk.
Ogólny przykład
Preparat tabletki może typowo zawierać od 0,01 mg do 500 mg związku czynnego, a wielkość wypełnienia tabletki może wynosić od 50 mg do 1000 mg. Przykład preparatu na tabletkę 10 mg zilustrowano poniżej:
Składnik % wagowych
Związek według wynalazku lub sól 10,000*
Laktoza 64,125
Skrobia 21,375
Kroskarmeloza sodu 3,000
Stearynian magnezu 1,500 * Ilość dopasowywana w zależności od aktywności leku.
Tabletki wytwarza się w standardowym procesie, np., bezpośredniej kompresji lub procesie granulacji na mokro lub sucho. Rdzenie tabletek można powlekać odpowiednimi wierzchnimi powłokami.
PL 217 629 B1
Stałe kompozycje podobnego typu można również stosować jako wypełniacze w żelatynie lub kapsułkach HPMC. Korzystne zaróbki w tym względzie obejmują laktozę, skrobię, celulozę, cukier mlekowy lub poli(glikole etylenowe) o wysokiej masie cząsteczkowej. Dla wodnych zawiesin i/lub eliksirów, związki według wynalazku można łączyć z różnymi słodzącymi lub zapachowymi środkami, środkami barwiącymi lub barwnikami, ze środkami emulgującymi i/lub tworzącymi zawiesiny i z rozcieńczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy i gliceryna, i ich kombinacjami.
Związki według wynalazku można również podawać pozajelitowo, np., dożylnie, dotętniczo, dootrzewnowo, dooponowo, dokomorowo, docewkowo, śródmostkowo, śródczaszkowo, śródmięśniowo lub podskórnie, lub można je podawać przez infuzję lub technikami bezigłowej iniekcji. Dla takiego pozajelitowego podawania najlepiej stosuje się je w postaci sterylnego roztworu wodnego, który może zawierać inne substancje, np., dość soli lub glukozy dla izotoniczności roztworu z krwią. Roztwory wodne powinny być dogodnie buforowane (korzystnie do pH od 3 do 9), jeśli to konieczne. Wytwarzanie odpowiednich pozajelitowych preparatów w sterylnych warunkach łatwo prowadzi się stosując standardowe farmaceutyczne techniki dobrze znane specjalistom w dziedzinie.
Dla doustnego i pozajelitowego podawania ludziom, dziennie poziomy dawkowania związków według wynalazku będą zwykle wynosiły od 0,01 do 30 mg/kg, korzystnie od 0,01 do 5 mg/kg (w pojedynczej lub podzielonych dawkach).
Tak więc tabletki lub kapsułki związku według wynalazku mogą zawierać od 1 do 500 mg związku czynnego do podawania pojedynczo albo dwu lub wielu jednocześnie, jak to będzie właściwe. Lekarz w każdym przypadku określi rzeczywiste dawkowanie, które będzie najodpowiedniejsze dla dowolnego indywidualnego pacjenta i będzie się wahać z wiekiem, masą ciała i reakcją konkretnego pacjenta. Powyższe dawki są przykładowe dla przeciętnego przypadku. Mogą oczywiście występować indywidualne przypadki, gdy wskazane są wyższe lub niższe zakresy dawek i takie zakresy mieszczą się w zakresie niniejszego wynalazku. Specjalista zauważy, że w leczeniu pewnych stanów związki według wynalazku można pobierać jako pojedynczą dawkę stosownie do potrzeb lub życzeń.
Związki według wynalazku można również podawać donosowo lub przez inhalację i są one dogodnie podawane w postaci suchego wdychanego proszku lub rozpylanego aerozolu z ciśnieniowego pojemnika, pompki, rozpylacza, atomizera lub nebulizatora, z użyciem lub bez zastosowania odpowiedniego propelentu, np. dichlorodifluorometanu, trichlorofluorometanu, dichlorotetrafluoroetanu, hydrofluoroalkanu takiego jak 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA 134A [znak handlowy]) lub 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (HFA 227EA [znak handlowy]), dwutlenek węgla lub inny odpowiedni gaz. W przypadku ciśnieniowego aerozolu, jednostkę dawki można określić umieszczając zawór dla dostarczania odmierzonej ilości. Ciśnieniowy pojemnik, pompka, rozpylacz, atomizer lub nebulizator mogą zawierać roztwór lub zawiesinę czynnego związku, np. przy stosowaniu mieszaniny etanolu i propelentu jako rozpuszczalnika, który może dodatkowo zawierać środek smarujący, np. trioleinian sorbitanu. Kapsułki i wkłady (wytworzone, np., z żelatyny) do stosowania w inhalatorze lub insuflatorze można komponować tak, aby zawierały mieszankę proszku związku według wynalazku i odpowiedniej podstawy proszku, takiej jak laktoza lub skrobia.
Alternatywnie, związki według wynalazku można podawać w postaci czopka lub pesarium, lub można stosować miejscowo w postaci żelu, hydrożelu, płynu kosmetycznego, roztworu, kremu, maści lub proszku do opylania. Związki według wynalazku można również podawać na skórę lub przezskórnie, np., stosując plaster na skórę. Można je również podawać drogą płucną lub odbytową.
Można je również podawać drogą przez oczy. Dla zastosowania ocznego, związki można komponować jako mikrocząsteczkowe zawiesiny w izotonicznej, sterylnej solance z ustawionym pH, lub korzystnie jako roztwory w izotonicznej, sterylnej solance z ustawionym pH, ewentualnie w kombinacji z konserwantem, takim jak chlorek benzyloalkoniowy. Alternatywnie, można je komponować w maść, taką jak wazelinową.
Dla stosowania miejscowo na skórę, związki według wynalazku można komponować jako odpowiednią maść zawierającą czynny związek w zawiesinie lub rozpuszczony np., w mieszaninie z jednym lub kilkoma spośród następujących substancji: oleju mineralnego, ciekłej wazeliny, białej wazeliny, glikolu propylenowego, polioksyetylenopolioksypropylenu, emulgującego wosku i wody. Alternatywnie, można je komponować jako odpowiedni płyn lub krem, w zawiesinie lub rozpuszczony, np., w mieszaninie jednego lub kilku z następujących substancji: oleju mineralnego, monostearynianu sorbitanu, poli(glikolu etylenowego), ciekłej parafiny, polisorbatu 60, wosku z estrów cetylowych, alkoholu cetearylowego, 2-oktylododekanolu, alkoholu benzylowego i wody.
PL 217 629 B1
Związki według wynalazku można również stosować w kombinacji z cyklodekstryną. Cyklodekstryny są znane z wytwarzania związków włączeniowych i niewłączeniowych z cząsteczkami leku. Tworzenie kompleksu lek-cyklodekstryna może modyfikować rozpuszczalność, szybkość roztwarzania, biodostępność i/lub trwałość cząsteczki leku. Kompleksy lek-cyklodekstryna są ogólnie przydatne dla większości postaci dawek i dróg podawania. Jako alternatywę dla bezpośredniego kompleksowania lekiem cyklodekstrynę można stosować jako pomocniczy dodatek, np. jako nośnik, rozcieńczalnik lub solubilizator. Cyklodekstryny alfa, beta i gamma są najczęściej stosowane i odpowiednie przykłady opisano w publikacjach patentowych nr WO-A-91/11172, WO-A94/02518 i WO-A-98/55148.
Należy zauważyć, że wszystkie odniesienia w wynalazku do leczenia obejmują terapię leczniczą, łagodzącą i zapobiegawczą.
Doustne podawanie jest korzystne.
Aktywność związków według wynalazku jako inhibitorów odwrotnej transkryptazy i jako środków do leczenia infekcji HIV można zmierzyć stosując następujące testy.
A. Inhibicja enzymu odwrotnej transkryptazy HIV-1
Aktywność odwrotnej transkryptazy związków według wynalazku można testować następująco. Stosując oczyszczoną rekombinacyjną odwrotną transkryptazę HIV-1 (RT, EC, 2.7.7.49) otrzymaną z ekspresji w Escherichia coli, ustawiono układ testowy z 96-dołkową płytką dla testowania wielkiej liczby próbek stosując układ testowy enzymu Poly(rA)-oligo(dT) Reverse Transcriptase [3H]-SPA (Amersham NK9020) lub układ testowy [3H]-FlashPlate Enzyme (NEN SMP 103) i zgodnie z zaleceniami wytwórcy. Związki rozpuszczono w 100% DMSO i rozcieńczono odpowiednim buforem do 5% końcowego stężenia DMSO. Aktywność hamującą wyrażono w procentach inhibicji w odniesieniu do kontrolnego DMSO. Stężenie, przy którym związek hamował odwrotną transkryptazą o 50% wyrażono jako IC50 związku. Związki z przykładów 7, 20 i 51, przy testowaniu według powyższej procedury, miały wartości IC50 odpowiednio 39000, 3200 i 248 nM.
B. Test kultury komórek przeciw ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV-1)
Aktywność przeciw HIV wybranych związków z przykładów według wynalazku testowano w następujących procedurach.
1) komórki SupT1 hodowano w pożywce RPMI-1640 uzupełnionej 10% płodowej surowicy wołowej i dzielono tak, że były w fazie wzrostu w dniu stosowania.
2) Związki rozpuszczono w 100% DMSO i rozcieńczono powyższą pożywką kultury do określonych stężeń, i rozprowadzono w porcjach 20 μΐ na 96-dołkowy płytce mikromiareczkowej (końcowe stężenie 0,1% DMSO).
3) Dla wytworzenia zainfekowanych komórek, 100 μΐ wirusów RF (TCID50 107/ml) dodano do
106 komórek i inkubowano przez 1 godzinę w temperaturze 37°C. Komórki przemyto następnie dwu5 krotnie PBS i zawieszono w pożywce kultury przy gęstości 2,2 x 105 komórek/ml. 180 μΐ tych zainfekowanych komórek przeniesiono do dołków 96-dołkowej płytki zawierających związki.
4) Płytkę inkubowano w inkubatorze CO2 w temperaturze 37°C przez 4 dni. Stopień przeżywał® ności komórek mierzono zgodnie z zaleceniami wytwórcy (CellTiter 96 AQueous Non-Radioactive Assay-Promega (nr kat. G5430)). Stężenie, przy którym związek hamował cytotoksyczne działanie wirusa o 50%, wyrażono jako EC50.
Poniższe przykłady ilustrują wytwarzanie związków według wynalazku. Syntezę pewnych związków pośrednich użytych w wynalazku opisano w części preparatyki następującej po przykładach.
1
Widma jądrowego rezonansu magnetycznego 1H (NMR) były we wszystkich przypadkach zgodne z proponowanymi strukturami. Charakterystyczne przesunięcia chemiczne (8) podano w częściach na milion w dół pola od tetrametylosilanu stosując konwencjonalne skróty określające główne piki: np. s, singlet; d, dublet; t, tryplet; q, kwartet; m, multiplet; br, szeroki. Użyto poniższych skrótów: HRMS, wysokorozdzielcza spektrometria masowa; hplc, wysokowydajna cieczowa chromatografia; nOe, jądrowy efekt Overhausera; m. p., temperatura topnienia; CDCl3, deuterochloroform; D6-DMSO, deuterodimetylosulfotlenek; CD3OD, deuterometanol. Stosowana cienkowarstwowa chromatografia (TLC) odnosi się do TLC na żelu krzemionkowym z użyciem płytek F254 z żelem krzemionkowym 60, Rf jest odległością przebywaną przez związek podzieloną przez odległość przebywaną przez front rozpuszczalnika na płytce TLC.
PL 217 629 B1
P r z y k ł a d 3 (porównawczy)
4-(3,5-dichlorofenoksy)-3,5-dietylo-1H-pirazol
C1
CH.
Mieszaninę chloroketonu z przykładu preparatywnego 2 (5 g, 30,8 mmol), 3,5-dichlorofenolu (5 g, 30,8 mmol), węglanu cezu (10 g, 30,8 mmol) i acetonu (40 ml) ogrzewano pod refluksem przez 18 godzin. Po ochłodzeniu, substancję stałą odsączono i przemyto dichlorometanem (100 ml). Połączone przesącze zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt rozpuszczono w etanolu (20 ml), dodano hydrat hydrazyny (1,5 ml, 30,8 mmol) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C przez 30 minut pod azotem. Po ochłodzeniu, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując eterem:pentanem (1:1, objętościowo) otrzymując tytułowy związek (5,5 g) jako żółty olej, który zestalił się po odstawieniu z pozostawieniem żółtej substancji stałej, temp. topnienia 114-115°C.
1H-NMR (300 MHz, CDCfe): δ = 1,15 (6H, t), 2,48 (4H, q), 6,78 (2H, s), 6,95 (1H, s).
LRMS (termorozpylanie): m/z [MH+] 285.
Mikroanaliza: znaleziono: C, 54,93; H, 5,05; N, 9,94. C13H14Cl2N2O wymaga C, 54,75; H, 4,95; N, 9,82%.
P r z y k ł a d 13 (porównawczy)
2-[4-(3,5-dichlorofenoksy)-3,5-dietylo-1H-pirazol-1-ilo]etyloamina ci.
NH,
Mieszaninę pirazolu (390 mg, 1,37 mmol) z przykładu 3 i chlorowodorku chloroetyloaminy (238 mg, 2,05 mmol) mieszano i ogrzewano w temperaturze 150°C przez 24 godziny.
Po ochłodzeniu, mieszaninę podzielono pomiędzy nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (100 ml) i dichlorometan (2 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką (30 ml), osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały brunatny olej oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując dichlorometanem:metanolem (90:10, objętościowo) otrzymując tytułowy związek (244 mg) jako brunatny olej.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,09 (6H, m), 2,41 (2H, q), 2,52 (2H, q), 3,18 (2H, t), 4,02 (2H, t), 6,78 (2H, s), 6,99 (1H, s).
LRMS (elektrorozpylanie): m/z [MH+] 330.
Mikroanaliza: znaleziono: C, 52,28; H, 5,70; N, 11,75. C15H19CI2N3O^H2O wymaga C, 52,03; H, 6,11; N, 12,14%.
P r z y k ł a d 43 (porównawczy)
4-{2-[4-(3,5-dichlorofenoksy)-3,5-dietylo-1H-pirazol-1-ilo]etylo}morfolina
CH,
o
PL 217 629 B1
Czterotlenek osmu (1,00 ml 2,5% (wagowo) roztworu w t-butanolu) dodano kroplami do mieszanego roztworu pirazolu z przykładu 64 (3,00 g, 9,23 mmol) i nadjodanu sodu (4,93 g, 23,1 mmol) w acetonie (90 ml) i wodzie (30 ml) w temperaturze pokojowej. Biały osad powstał po 5 minutach i zawiesinę mieszano przez dalsze 3 godziny. Substancję stałą odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu (300 ml) i wodę (100 ml) i fazę organiczną oddzielono, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pośredni aldehyd. Porcję aldehydu (100 mg, 0,305 mmol) rozpuszczono w dichlorometanie (5 ml) i dodano morfolinę (30 mg, 0,344 mmol) i lodowaty kwas octowy (17,1 μ|, 0,305 mol). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 5 minut dodano triacetoksyborowodorek sodu (95 mg, 0,451 mmol) w jednej porcji i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Po tym czasie powstałą mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem (20 ml) i podzielono pomiędzy wodę (30 ml) i dichlorometan (20 ml). Fazę organiczną przemyto 2M wodnym roztworem wodorotlenku sodu (10 ml), osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując dichlorometanem:metanolem:amoniakiem (95:4:1, objętościowo) otrzymując tytułowy związek (125 mg) jako bezbarwny olej.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1,06 (m, 6H), 2,12 (m, 8H), 2,75 (t, 2H), 3,64 (m, 4H), 4,04 (t, 2H), 6,73 (s, 2H), 6,95 (s, 1H).
LRMS (termorozpylanie): m/z [MH+] 398.
Mikroanaliza: znaleziono: C, 57,18; H, 6,31; N, 10,36. C19H25Cl2N3O2 wymaga C, 57,29; H, 6,33; N, 10,55%.
P r z y k ł a d y 44 do 46 (porównawcze)
Związki z następujących stablicowanych przykładów o wzorze ogólnym:
wytworzono w sposób podobny do sposobu z przykładu 43 stosując odpowiedni substrat aminowy i pirazol z przykładu 64.
Przykład nr R LRMS (termorozpylanie) Dane analityczne
44 (porównawczy) CH, m/z [MH+] 386. 1H-NMR (300 MHz, CDCfe): δ = 1,09-1,17 (m, 6H), 2,40-2,47 (q, 2H), 2,50-2,56 (q, 2H), 2,80-2,82 (t, 2H), 3,07-3,11 (t, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,47-3,51 (t, 2H), 4,09-4,11 (t, 2H), 6,81 (s, 2H), 7,01 (s, 1H).
45 (porównawczy) Λ~λ //° -*-N N—'7 \-/ CH, m/z [MH+] 439. 1H-NMR (400 MHz, CDCfe): δ = 1,04 (m, 6H), 2,00 (s, 3H), 2,38 (m, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,77 (q, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 6,71 (s, 2H), 6,92 (s, 1H).
46 (porównawczy) / -*-N \ m/z [MH+] 356. 1H-NMR (400 MHz, CDCfe): δ = 1,05 (m, 6H), 2,23 (s, 6H), 2,38 (q, 2H), 2,45 (q, 2H), 2,69 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 6,75 (s, 2H), 6,95 (s, 1H).
PL 217 629 B1
P r z y k ł a d 64 (porównawczy)
1-allilo-4-(3,5-dichlorofenoksy)-3,5-dietylo-1H-pirazol
Wodorek sodu (60% dyspersja w oleju, 770 mg, 19,2 mmol) dodano do mieszanego roztworu bromku allilu (1,70 ml, 19,2 mmol) i pirazolu z przykładu 3 (5,00 g, 17,5 mmol) w N,N-dimetyloformamidzie (20 ml) w temperaturze 0°C pod azotem. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zalano dodając wodę (100 ml) i fazę wodną ekstrahowano eterem (2 x 50 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodą (30 ml) i solanką (30 ml), osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z pozostawieniem brunatnego oleju. Surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując pentanem:octanem etylu (80:20, objętościowo), otrzymując tytułowy związek (5,00 g) jako żółty olej.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1,11 (m, 6H), 2,46 (m, 4H), 4,65 (d, 2H), 5,04 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 5,99 (m, 1H), 6,79 (s, 2H), 6,99 (s, 1H).
LRMS (termorozpylanie): m/z [MH+] 325.
P r z y k ł a d 76 (porównawczy)
3-chloro-5-[(3,5-dimetylo-1H-pirazol-4-ilo)oksy]benzonitryl
Hydrat hydrazyny (1,10 ml, 21,9 mol) dodano do mieszanego roztworu β-diketonu z przykładu preparatywnego 16 (5,50 g, 21,9 mmol) w lodowatym kwasie octowym (22 ml) i powstały roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując dichlorometanem i następnie dichlorometanem:octanem etylu (85:15, objętościowo) otrzymując tytułowy związek (4,80 g) jako żółtą substancję stałą, temp. topnienia 136-140°C.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 2,09 (s, 6H), 7,02 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,25 (m, 1H).
LRMS (elektrorozpylanie): m/z [MH+] 248.
Mikroanaliza: znaleziono: C, 57,91; H, 4,03; N, 16,79. C12H10N3OCl wymaga C, 58,19; H, 4,07; N, 16,97%.
P r z y k ł a d 114 (porównawczy)
3-chloro-5-{[1-(2-hydroksyetylo)-3,5-dimetylo-1H-pirazol-4-ilo]oksy}benzonitryl
PL 217 629 B1
2-hydroksyetylohydrazynę (1,80 g, 24,0 mol) dodano do mieszanego roztworu β-diketonu z przykładu preparatywnego 16 (5,80 g, 23,0 mmol) w lodowatym kwasie octowym (30 ml) i powstały roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i powstały brunatny olej oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując pentanem:octanem etylu (50:50, objętościowo), otrzymując tytułowy związek (4,80 g) jako żółtą substancję stałą, temp. topnienia 114-116°C.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 2,04 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 3,24 (s, 1H), 4,08 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,28 (s, 1H).
LRMS (termorozpylanie): m/z [MH+] 292.
Mikroanaliza: znaleziono: C, 57,40; H, 4,86; N, 14,14. C14H14N3O2Cl wymaga C, 57,69; H, 4,84; N, 14,40%.
P r z y k ł a d y 117 do 120
Związki z następujących stablicowanych przykładów o wzorze ogólnym:
wytworzono w sposób podobny do sposobu z przykładu 114 stosując odpowiedni diketonowy substrat i 2-hydroksyetylohydrazynę.
Przykład nr (Diketon nr) R LRMS Dane analityczne
117 (Wytw. 43) F m/z [MH+] 303. (termorozpylanie) 1H-NMR (300 MHz, CDCla): δ = 1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,49 (q, 2H), 4,04 (m, 4H), 6,85 (dd, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,00 (dd, 1H). Mikroanaliza: znaleziono: C, 62,96; H, 5,94; N, 13,75. C16H18N3O2F wymaga C, 63,35; H, 5,98; N, 13,85%.
118 (Wytw. 44) Me m/z [MH+] 300. (elektrorozpylanie) 1H-NMR (400 MHz, CDCla): δ = 1,09 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,39 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), 3,70 (s, 1H), 4,60 (m, 4H), 6,91 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,10 (s, 1H).
119 (Wytw. 45) (porównawczy) CN m/z [MH+] (elektrorozpylanie) 311. 1H-NMR (400 MHz, CDCla): δ = 1,13 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 3,53 (m, 1H), 4,11 (m, 4H), 7,40 (s, 2H), 7,58 (s, 1H). Mikroanaliza: znaleziono: C, 65,64; H, 5,84; N, 18,05. C17H18N4O2 wymaga C, 65,79; H, 5,85; N, 18,05%. temp. topnienia 120-121°C.
120 (Wytw. 46) Cl m/z [MH+] 320. (termorozpylanie) 1H-NMR (400 MHz, CDCla): δ = 1,08 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), 4,01 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,24 (s, 1H). Mikroanaliza: znaleziono: C, 59,67; H, 5,71; N, 12,99. C16H18NaO2Cl wymaga C, 60,09; H, 5,67; N, 13,14%.
PL 217 629 B1
P r z y k ł a d y 121 do 124
Związki z następujących stablicowanych przykładów o wzorze ogólnym:
wytworzono w sposób podobny do sposobu z przykładu 76 stosując odpowiedni diketonowy substrat i hydrazynę.
Przykład nr (Diketon nr) R LRMS Dane analityczne
121 (Wytw. 43) (porównawczy F m/z [MH+] 260. (termorozpylanie) 1H-NMR (400 MHz, CDCis): δ = 1,18 (t, 6H), 2,47 (q, 4H), 6,85 (dd, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,01 (dd, 1H) .
122 (Wytw. 45) CN m/z [MH+] 267. (termorozpylanie) 1H-NMR (400 MHz, CDCla): δ = 1,20 (6H, m), 2,47 (q, 4H), 7,39 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).
123 (Wytw. 44) Me m/z [MH+] 256. (elektrorozpylanie) 1H-NMR (400 MHz, CDCla): δ = 1,17 (t, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,48 (q, 4H), 6,92 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,10 (s, 1H).
124 (Wytw. 46) Cl m/z [MH+] 276. (termorozpylanie) 1H-NMR (400 MHz, CDCls): δ = 1,18 (t, 6H), 2,49 (q, 4H), 7,07 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,27 (s, 1H).
P r z y k ł a d y 125 do 128
Związki z następujących stablicowanych przykładów o wzorze ogólnym:
wytworzono w sposób podobny do sposobu z przykładu 13 stosując odpowiedni pirazolowy substrat i chlorowodorek chloroetyloaminy.
Przykład nr (pocz. pirazol nr) R LRMS Dane analityczne
1 2 3 4
125 (Przykład 123) Me m/z [MH+] 299. (elektrorozpylanie) 1H-NMR (400 MHz, CDCls): δ = 1,10 (m, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,39 (q, 2H), 2,43 (q, 2H), 3,17 (t, 2H), 4,04 (t, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,09 (s, 1H) .
126 (Przykład 124) Cl m/z [MH+] 319. (termorozpylanie) 1H-NMR (400 MHz, CDCls): δ = 1,09 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 3,15 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,28 (s, 1H).
PL 217 629 B1 cd. przykładów
1 2 3 4
127 (Przykład 122) CN m/z [MH+] 310 (termorozpylanie) 1H-NMR (400 MHz, CDCis): δ = 1,09 (m, 6H), 2,38 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), 3,15 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 7,39 (s, 2H), 7,57 (s, 1H).
128 (Przykład 121) (porównawczy) F m/z [MH+] 303. (termorozpylanie) 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1,06 (m, 6H), 2,37 (q, 2H), 2,48 (q, 2H), 3,13 (t, 2H), 4,03 (t, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,97 (d, 1H).
Poniższe przykłady preparatywne opisują wytwarzanie pewnych związków pośrednich użytych w poprzednich przykładach.
P r z y k ł a d p r e p a r a t y w n y 2
4-chloro-3,5-heptanodion
Chlorotrimetylosilan (29,7 ml, 0,234 mol) dodano kroplami do mieszanego bladożółtego roztworu bromku tetrabutyloamoniowego (1,26 g, 3,9 mmol) w suchym acetonitrylu (116 ml) w temperaturze pokojowej pod azotem. Powstały roztwór ochłodzono na lodzie i 3,5-heptanodion (10,6 ml, 78,0 mmol) i następnie dodano kroplami suchy dimetylosulfotlenek (16,6 ml, 0,234 mol) w czasie 5 minut wytwarzając żółty roztwór, który pozostawiono do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej, z mieszaniem, w czasie 4 godzin. Mieszaninę rozcieńczono wodą (1 I), mieszano przez 10 minut i następnie ekstrahowano eterem (1 x 500 ml, 2 x 250 ml). Połączone warstwy eterowe osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z pozostawieniem żółtego oleju. Surowy produkt oczyszczono przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek (5,5 g) jako bladożółty olej, temp. wrzenia 102-105 C/54 mmHg zawierający ok. 10% 4,4-di1 chloro-3,5-heptanodionu, jak oszacowano w mikroanalizie. H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,12 (t, 6H), 2,59 (q, 4H), 4,77 (s, 0,2H, diketon), 15,50 (s, 0,8H, enol).
LRMS (termorozpylanie): m/z [MNH4+] 180 dla tytułowego związku i 214 dla dichlorowanego zanieczyszczenia.
P r z y k ł a d p r e p a r a t y w n y 16
3-(1-acetylo-2-oksopropoksy)-5-chlorobenzonitryl
Mieszaninę 3-chloro-2,4-pentanodionu (6,73 g, 50,0 mmol), fenolu z przykładu preparatywnego 36 (7,67 g, 50,0 mmol), węglanu cezu (18,0 g, 55,4 mmol) i acetonu (40 ml) ogrzewano pod refluksem przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temper atu ry pokojowej, dodano N,N-dimetyloformamid (6 ml) i aceton (30 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 70°C przez dalsze 12 godzin. Po ochłodzeniu, substancję stałą odsączono i rozpuszczono w 1M wodnym roztworze kwasu chlorowodorowego (150 ml). Powstały roztwór ekstrahowano dichlorometanem (3 x 100 ml) i połączone fazy organiczne przemyto solanką (30 ml), osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek (5,50 g) jako brunatną substancję stałą, temp. topnienia 105-108°C.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 2,04 (s, 6H), 7,13 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 14,40 (s, 1H).
PL 217 629 B1
P r z y k ł a d p r e p a r a t y w n y 32 1-bromo-3-chloro-5-metoksybenzen
Metanolan sodu (2,20 ml 4,5M roztworu w metanolu, 10,0 mmol) dodano kroplami do mieszanego roztworu 1-fluoro-3-chloro-5-bromobenzenu (1,00 g, 4,77 mmol) w metanolu (28 ml) w temperaturze pokojowej pod azotem. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod refluksem przez 3 dni i ochłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i powstały żółty olej rozpuszczono w dichlorometanie (30 ml). Powstały roztwór przemyto wodą (2 x 20 ml), osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując cykloheksanem, otrzymując tytułowy związek (302 mg) jako bezbarwny olej .
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 3,77 (s, 3H), 6,82 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,09 (s, 1H).
Mikroanaliza: znaleziono: C, 37,94; H, 2,75. C7H6BrClO wymaga C, 37,96; H, 2,73%.
P r z y k ł a d p r e p a r a t y w n y 35 3-chloro-5-metoksybenzonitryl
Tetrakis(trifenylofosfino)pallad (174 mg, 0,150 mol) dodano w jednej porcji do mieszanego roztworu bromku z przykładu preparatywnego 32 (500 mg, 2,26 mmol) i cyjanku cynku (146 mg, 1,24 mmol) w N,N-dimetyloformamidzie (3 ml) w temperaturze pokojowej pod azotem. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 100°C przez 14 godzin i ochłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując cykloheksanem:octanem etylu (95:5, objętościowo), otrzymując tytułowy związek (380 mg) jako żółty olej.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3,82 (3H, s), 7,04 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,23 (s, 1H).
Mikroanaliza: znaleziono: C, 57,50; H, 3,63; N, 8,16. C8H6NOCl wymaga C, 57,33; H, 3,61; N, 8,36%.
P r z y k ł a d p r e p a r a t y w n y 36
3-chloro-5-hydroksybenzonitryl
Trichlorek boru (26,0 ml 1,0M roztworu w dichlorometanie, 26,0 mmol) dodano kroplami do mieszanego roztworu nitrylu z przykładu preparatywnego 35 (1,80 g, 10,0 mmol) i jodku tetrabutyloamoniowego (4,36 g, 11,0 mmol) w dichlorometanie (50 ml) w temperaturze -78°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C, ostrożnie zalano lodem i rozcieńczono dichlorometanem (100 ml). Fazę organiczną przemyto wodą (3 x 40 ml) i solanką (40 ml), osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując cykloheksanem:octanem etylu (80:20, objętościowo), otrzymując tytułowy związek (900 mg) jako białą substancję stałą.
1H-NMR (400 MHz, d6DMSO): δ = 7,12 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 10,65 (s, 1H).
Mikroanaliza: znaleziono: C, 54,76; Η, 2,81; N, 8,94. C7H4NOCI wymaga C, 54,75; H, 2,63;

Claims (5)

1. Związek, którym jest
3-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo)-1H-pirazol-4-il]oksy}-5-fluorobenzonitryl;
3-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo)-1H-pirazol-4-il]oksy}-5-metylobenzonitryl;
3-chloro-5-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo)-1H-pirazol-4-il]oksy}benzonitryl;
5-[(3,5-dietylo-1H-pirazol-4-ilo)oksy]izoftalonitryl;
3-[(3,5-dietylo-1H-pirazol-4-ilo)oksy]-5-metylobenzonitryl;
3-chloro-5-[(3,5-dietylo-1H-pirazol-4-il)oksy]benzonitryl;
3-{[1-(2-aminoetylo)-3,5-dietylo-1H-pirazol-4-ilo]oksy}-5-metylobenzonitryl;
3-{[1-(2-aminoetylo)-3,5-dietylo-1H-pirazol-4-il]oksy}-5-chlorobenzonitryl;
5-{[1-(2-aminoetylo)-3,5-dietylo-1H-pirazol-4-il]oksy}izoftalonitryl;
lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól.
2. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako związek aktywny zawiera związek taki jak określono w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, wraz z jedną lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, rozcieńczalników lub nośników.
3. Związek taki jak to określono w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, lub kompozycja farmaceutyczna taka jak określono w zastrz. 2 do stosowania jako lek.
4. Związek taki jak to określono w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, lub kompozycja farmaceutyczna taka jak określono w zastrz. 2 do stosowania w leczeniu HIV, lub genetycznie pokrewnej infekcji retrowirusowej lub wynikowego zespołu nabytego upośledzenia odporności (AIDS).
5. Zastosowanie związku takiego jak określono w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub kompozycji farmaceutycznej takiej jak określono w zastrz. 2 do wytwarzania leku do leczenia HIV, lub genetycznie pokrewnej infekcji retrowirusowej lub wynikowego zespołu nabytego
PL398536A 2001-04-10 2002-04-04 Pochodne pirazolu i kompozycje farmaceutyczne zawierające je oraz ich zastosowanie PL217629B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0108999A GB0108999D0 (en) 2001-04-10 2001-04-10 Pyrazole derivatives
GB0127426A GB0127426D0 (en) 2001-11-15 2001-11-15 Pyrazole derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL398536A1 PL398536A1 (pl) 2012-06-04
PL217629B1 true PL217629B1 (pl) 2014-08-29

Family

ID=26245955

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL398536A PL217629B1 (pl) 2001-04-10 2002-04-04 Pochodne pirazolu i kompozycje farmaceutyczne zawierające je oraz ich zastosowanie
PL365026A PL216985B1 (pl) 2001-04-10 2002-04-04 Pochodne pirazolu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca je oraz ich zastosowania
PL396946A PL217224B1 (pl) 2001-04-10 2002-04-04 Kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL365026A PL216985B1 (pl) 2001-04-10 2002-04-04 Pochodne pirazolu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca je oraz ich zastosowania
PL396946A PL217224B1 (pl) 2001-04-10 2002-04-04 Kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie

Country Status (42)

Country Link
US (4) US7109228B2 (pl)
EP (2) EP1377556B1 (pl)
JP (1) JP3806090B2 (pl)
KR (1) KR100569324B1 (pl)
CN (1) CN100408564C (pl)
AR (2) AR037319A1 (pl)
AT (2) ATE556059T1 (pl)
AU (1) AU2002242926B2 (pl)
BG (1) BG66349B1 (pl)
BR (1) BRPI0208811B8 (pl)
CA (1) CA2443449C (pl)
CR (1) CR7069A (pl)
CY (2) CY1107626T1 (pl)
CZ (1) CZ305099B6 (pl)
DE (1) DE60219292T2 (pl)
DK (2) DK1762567T3 (pl)
DO (1) DOP2002000378A (pl)
EA (1) EA007184B1 (pl)
EE (1) EE05400B1 (pl)
ES (2) ES2283532T3 (pl)
GE (1) GEP20053619B (pl)
HR (1) HRP20030783B1 (pl)
HU (1) HU229025B1 (pl)
IL (2) IL157875A0 (pl)
IS (1) IS2734B (pl)
MA (1) MA27009A1 (pl)
ME (1) ME00558A (pl)
MX (1) MXPA03009380A (pl)
MY (1) MY146669A (pl)
NO (1) NO326518B1 (pl)
NZ (1) NZ529403A (pl)
OA (1) OA12501A (pl)
PA (1) PA8543601A1 (pl)
PE (1) PE20021056A1 (pl)
PL (3) PL217629B1 (pl)
PT (2) PT1762567E (pl)
RS (1) RS51166B (pl)
SI (2) SI1762567T1 (pl)
SK (1) SK287858B6 (pl)
TW (1) TWI333488B (pl)
UY (1) UY27248A1 (pl)
WO (1) WO2002085860A1 (pl)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002242926B2 (en) * 2001-04-10 2007-10-11 Pfizer Inc. Pyrazole derivatives for treating HIV
MXPA04006184A (es) * 2001-12-28 2004-12-06 Bayer Pharmaceuticals Corp Compuestos derivados de 1h-pirazolilo, para el uso en enfermedades asociadas con el receptor 5-ht2c.
JP4228587B2 (ja) 2002-05-22 2009-02-25 昭和電工株式会社 アミノメチル基含有ベンズアミド化合物の製造方法
GB0221477D0 (en) * 2002-09-16 2002-10-23 Pfizer Ltd Chemical compounds
US20040132793A1 (en) * 2002-09-16 2004-07-08 Pfizer Inc. Pyrazole derivatives
GB0223234D0 (en) * 2002-10-07 2002-11-13 Pfizer Ltd Chemical compounds
GB0223232D0 (en) * 2002-10-07 2002-11-13 Pfizer Ltd Chemical compounds
US6933312B2 (en) 2002-10-07 2005-08-23 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives
TW200423930A (en) * 2003-02-18 2004-11-16 Hoffmann La Roche Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP1608629A1 (en) 2003-03-24 2005-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzyl-pyridazinons as reverse transcriptase inhibitors
WO2005013888A2 (en) * 2003-05-14 2005-02-17 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
US7220772B2 (en) 2003-09-05 2007-05-22 Pfizer, Inc. Pyrazole derivatives
US7102001B2 (en) * 2003-12-12 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine
AU2005214167B2 (en) 2004-02-13 2008-08-07 Warner-Lambert Company Llc Androgen receptor modulators
CA2563291A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Warner-Lambert Company Llc 4-cyano-phenoxy-alkyl carboxyl derivatives as androgen modulators
BRPI0509980A (pt) 2004-04-22 2007-10-16 Warner Lambert Co moduladores de androgênio
AR048650A1 (es) * 2004-05-04 2006-05-10 Tibotec Pharm Ltd Derivados de (1,10b-dihidro-2-(aminocarbonil-fenil)-5h-pirazolo[1,5 c][1,3]benzoxazin-5-il)fenil metanona como inhibidores de la replicacion viral del vih
BRPI0513020A (pt) 2004-07-08 2008-04-22 Warner Lambert Co moduladores de andrÈgenio, seus usos, composição farmacêutica, formulação farmacêutica tópica e artigo de fabricação
CA2604218A1 (en) 2005-04-20 2006-10-26 Pfizer Limited Pyrazole derivatives as progesterone receptor antagonists
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
AR057455A1 (es) * 2005-07-22 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la transcriptasa reversa de vih y composicion farmaceutica
CA2628844C (en) * 2005-11-08 2011-12-06 Pfizer Limited Pyrazole derivatives and their medical use
KR20080108539A (ko) * 2006-04-12 2008-12-15 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 피리딜 아미드 ｔ-형 칼슘 채널 길항제
DK2057125T3 (da) 2006-08-16 2011-05-16 Hoffmann La Roche Ikke-nucleosid revers transkriptase-inhibitorer
US20080096950A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Karl Richard Gibson Compounds Useful In Therapy
US9280685B2 (en) * 2006-12-08 2016-03-08 Johnnie R. Jackson System and method for portable medical records
WO2008135824A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Pfizer Limited Oxyalkylpyrazole compounds useful in therapy
BRPI0813404A2 (pt) 2007-06-22 2014-12-30 Hoffmann La Roche Derivados de uréia e carbamato como inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo
JP2011500808A (ja) * 2007-10-24 2011-01-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 複素環アミドｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト
WO2009054984A1 (en) 2007-10-24 2009-04-30 Merck & Co., Inc. Heterocycle phenyl amide t-type calcium channel antagonists
RU2495878C2 (ru) 2007-12-21 2013-10-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Гетероциклические антивирусные соединения
RS54123B1 (sr) 2010-01-27 2015-12-31 Viiv Healthcare Company Terapeutska kombinacija koja sadrži dolutegravir, abacavir i lamivudine
AU2011241104B2 (en) * 2010-04-13 2014-10-30 Atricure, Inc. Methods and devices for accessing and delivering devices to a heart
US20140031250A1 (en) 2010-10-07 2014-01-30 David Tsai Ting Biomarkers of Cancer
JP5886310B2 (ja) * 2010-12-06 2016-03-16 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｌｐ−ＰＬＡ２により媒介される疾患または状態の処置における使用のためのピリミジノン化合物
WO2013050873A1 (en) 2011-10-07 2013-04-11 Phivco Uk Limited Process for the preparation of lersivirine
WO2013050884A1 (en) 2011-10-07 2013-04-11 Phivco Uk Limited Process for the preparation of lersivirine
WO2013057593A1 (en) 2011-10-07 2013-04-25 Phivco Uk Limited Process for the preparation of lersivirine
EP2716632A1 (en) * 2012-10-05 2014-04-09 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
WO2014074628A1 (en) * 2012-11-08 2014-05-15 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Compounds for treating hiv and methods for using the compounds
US10026064B2 (en) 2013-09-13 2018-07-17 Microsoft Technology Licensing, Llc Automatically recommending updates based on stored lifecycle information
TW201605858A (zh) * 2013-10-23 2016-02-16 大日本住友製藥股份有限公司 縮合吡唑衍生物
CN106458925A (zh) * 2014-05-06 2017-02-22 杜邦公司 杀真菌吡唑类
EP3760208B1 (en) 2014-06-25 2024-05-29 The General Hospital Corporation Targeting human satellite ii (hsatii)
JP6626885B2 (ja) * 2014-10-31 2019-12-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新しいピリジニルオキシ及びフェニルオキシピラゾリル化合物
US9925190B2 (en) 2015-02-16 2018-03-27 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Small molecules targeting HIV-1 Nef
JOP20180092A1 (ar) * 2017-10-13 2019-04-13 Gilead Sciences Inc مثبطات hiv بروتياز
US20210213041A1 (en) 2018-02-06 2021-07-15 The General Hospital Corporation Repeat rna as biomarkers of tumor immune response
KR102114389B1 (ko) * 2018-05-02 2020-05-25 이화여자대학교 산학협력단 신규 소듐채널 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 소듐채널 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2020056564A1 (zh) 2018-09-17 2020-03-26 南通纺织丝绸产业技术研究院 基于金属氢化物/钯化合物体系制备1,3-二羰基化合物的方法
CA3116425A1 (en) * 2018-10-18 2020-04-23 Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. Compound as tgf-.beta. r1 inhibitor and application thereof
CN113527306B (zh) * 2020-04-17 2025-06-24 南京圣和药物研发有限公司 喹啉类TGF-β1抑制剂的晶型
CN113527304B (zh) * 2020-04-17 2025-08-12 南京圣和药物研发有限公司 喹啉类TGF-β1抑制剂的制备方法
CN119487005A (zh) 2022-06-15 2025-02-18 日产化学株式会社 吡唑化合物、其制造中间体、以及有害生物防除剂
EP4692065A1 (en) 2023-03-31 2026-02-11 Nissan Chemical Corporation Pyrazole compound and harmful organism control agent

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3303200A (en) * 1963-11-05 1967-02-07 American Home Prod Pyrazole-1-ethanol derivatives
US3963742A (en) * 1974-07-12 1976-06-15 American Cyanamid Company 1,2-Dialkyl-3,4,5-trisubstituted pyrazolium salts as herbicidal agents
US4009277A (en) * 1975-01-17 1977-02-22 American Cyanamid Company 1,2-Dialkyl-3,4,5-trisubstituted pyrazolium salts as fungicidal agents
US4041046A (en) 1975-06-06 1977-08-09 American Cyanamid Company 1,2-Dialkyl-3,4,5-trisubstituted pyrazole compounds
US4000301A (en) 1975-11-14 1976-12-28 American Cyanamid Company Fungicidal use of 4-alkoxypyrazoles
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
JPH0565237A (ja) 1991-09-10 1993-03-19 Mitsubishi Heavy Ind Ltd メタノールを媒体としたエネルギ供給方法
FR2682379B1 (fr) 1991-10-09 1994-02-11 Rhone Poulenc Agrochimie Nouveaux phenylpyrazoles fongicides.
WO1994022830A1 (en) 1993-03-31 1994-10-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
FR2707295A1 (fr) 1993-06-07 1995-01-13 Rhone Poulenc Agrochimie Fongicides pyrazoles substitués en position 3 par un hétérocycle.
DE69408950T2 (de) 1993-12-14 1998-10-15 Mitsubishi Chem Corp N-Pyrazolylcarbamatderivate und Fungizide für Landwirtschaft und Gartenbau, die diese als aktive Bestandteile erhalten, Produktion und Zwischenprodukte
FR2722369B1 (fr) 1994-07-13 1998-07-10 Rhone Poulenc Agrochimie Compositions fongicides a base de derives 3-phenyl-pyrazoles pour le traitement du materiel vegetal de multiplication, nouveaux derives 3-phenyl-pyrazoles et leurs applications fongicides
KR100387157B1 (ko) 1994-09-26 2003-09-29 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 이미다졸유도체
TW343232B (en) * 1994-10-13 1998-10-21 Chisso Corp Difluorooxymethane derivative and liquid crystal composition
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
KR100840816B1 (ko) * 2000-05-12 2008-06-23 젠자임 코포레이션 ＴＮＦ-α시그널링의 조절물질
GB0016787D0 (en) 2000-07-07 2000-08-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
AU2002242926B2 (en) * 2001-04-10 2007-10-11 Pfizer Inc. Pyrazole derivatives for treating HIV

Also Published As

Publication number Publication date
PT1762567E (pt) 2012-07-16
NZ529403A (en) 2005-06-24
DK1762567T3 (da) 2012-06-25
CR7069A (es) 2007-12-17
IS6939A (is) 2003-09-04
NO20034523L (no) 2003-12-09
CY1113515T1 (el) 2016-06-22
KR20040007496A (ko) 2004-01-24
JP2004531535A (ja) 2004-10-14
HUP0303735A2 (hu) 2004-03-01
US8063044B2 (en) 2011-11-22
GEP20053619B (en) 2005-09-26
US20060020012A1 (en) 2006-01-26
PE20021056A1 (es) 2002-12-03
SI1377556T1 (sl) 2007-08-31
SI1762567T1 (sl) 2012-08-31
DK1377556T3 (da) 2007-07-16
NO326518B1 (no) 2008-12-22
ES2385659T3 (es) 2012-07-27
PL365026A1 (pl) 2004-12-27
PL396946A1 (pl) 2012-01-02
BR0208811A (pt) 2004-03-09
BRPI0208811B8 (pt) 2021-05-25
YU77503A (sh) 2006-05-25
IL157875A0 (en) 2004-03-28
US7109228B2 (en) 2006-09-19
PL398536A1 (pl) 2012-06-04
MA27009A1 (fr) 2004-12-20
WO2002085860A1 (en) 2002-10-31
BRPI0208811B1 (pt) 2018-03-13
CA2443449A1 (en) 2002-10-31
CZ20032676A3 (cs) 2004-11-10
SK12442003A3 (sk) 2004-12-01
IL157875A (en) 2010-05-17
EE200300497A (et) 2004-02-16
ES2283532T3 (es) 2007-11-01
HU229025B1 (en) 2013-07-29
IS2734B (is) 2011-04-15
EA007184B1 (ru) 2006-08-25
EP1762567A1 (en) 2007-03-14
KR100569324B1 (ko) 2006-04-07
PL216985B1 (pl) 2014-06-30
AU2002242926B2 (en) 2007-10-11
DOP2002000378A (es) 2002-10-15
EA200300943A1 (ru) 2004-08-26
US20120029192A1 (en) 2012-02-02
HRP20030783A2 (en) 2005-08-31
MXPA03009380A (es) 2004-04-21
HUP0303735A3 (en) 2004-07-28
ATE358669T1 (de) 2007-04-15
PA8543601A1 (es) 2002-10-31
US7435728B2 (en) 2008-10-14
HRP20030783B1 (hr) 2011-11-30
AR076259A2 (es) 2011-06-01
MY146669A (en) 2012-09-14
HK1063781A1 (zh) 2005-01-14
EP1377556A1 (en) 2004-01-07
US20030100554A1 (en) 2003-05-29
CN100408564C (zh) 2008-08-06
CZ305099B6 (cs) 2015-05-06
RS51166B (sr) 2010-10-31
EE05400B1 (et) 2011-04-15
EP1762567B1 (en) 2012-05-02
DE60219292D1 (de) 2007-05-16
PT1377556E (pt) 2007-06-06
OA12501A (en) 2006-05-26
BG108244A (bg) 2005-04-30
ATE556059T1 (de) 2012-05-15
TWI333488B (en) 2010-11-21
CY1107626T1 (el) 2013-04-18
NO20034523D0 (no) 2003-10-09
DE60219292T2 (de) 2008-04-10
JP3806090B2 (ja) 2006-08-09
UY27248A1 (es) 2002-11-29
BG66349B1 (bg) 2013-08-30
PL217224B1 (pl) 2014-06-30
SK287858B6 (sk) 2012-01-04
CA2443449C (en) 2008-11-04
AR037319A1 (es) 2004-11-03
CN1514828A (zh) 2004-07-21
US20090215712A1 (en) 2009-08-27
EP1377556B1 (en) 2007-04-04
ME00558A (en) 2011-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL217629B1 (pl) Pochodne pirazolu i kompozycje farmaceutyczne zawierające je oraz ich zastosowanie
US6750230B2 (en) Pyrazole derivatives
JP4426660B2 (ja) ピラゾール誘導体、その製法および医薬としてのその使用
US20040133002A1 (en) Pyrazole derivatives
WO1995027699A1 (en) Aminostilbazole derivative and medicine
EP1551828B1 (en) Pyrazole derivatives
CN101282926B (zh) S1p3受体拮抗剂
JPWO2004031180A1 (ja) キナゾリン−４−オン誘導体
DE60319254T2 (de) Pyrazolamide zur behandlung von hiv-infektionen
JP2006504803A (ja) ピラゾール誘導体
EP1542679B1 (en) 4-(3,5-dicyanophenoxy) pyrazole derivatives for use as transcriptase modulators in the treatment of i.a. hiv
CN110156704B (zh) 1,2,4-三唑硫醚衍生物及其晶体结构与应用
EP1556359B1 (en) Pyrazole derivatives and their use as therapeutic agents for hiv mediated diseases
US20040132793A1 (en) Pyrazole derivatives
WO2016188421A1 (zh) 含丙炔酰胺基的2-苯基咪唑类衍生物及其制法和药物组合物与用途